KR101706784B1 - 2－플루오로－Ｎ－메틸－４－[7－（퀴놀린－6－일－메틸)－이미다조[1,2-ｂ][１,２,４]트리아진－２－일]벤즈아미드의 염 및 이의 제조 방법 - Google Patents

2－플루오로－Ｎ－메틸－４－[7－（퀴놀린－6－일－메틸)－이미다조[1,2-ｂ][１,２,４]트리아진－２－일]벤즈아미드의 염 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암, 및 키나아제 경로의 조절곤란과 관련된 다른 질환의 치료에 유용한 c-Met 키나아제 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드의 2염산 및 디벤젠설폰산 염, 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 및 이의 염의 제조 방법 및 그 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.

Description

2－플루오로－Ｎ－메틸－４－[7－（퀴놀린－6－일－메틸)－이미다조[1,2-ｂ][１,２,４]트리아진－２－일]벤즈아미드의 염 및 이의 제조 방법 {SALTS OF 2-FLUORO-N-METHYL-4-[7-(QUINOLIN-6-YL-METHYL)-IMIDAZO[1,2-b][1,2,4]TRIAZIN-2-YL]BENZAMIDE AND PROCESSES RELATED TO PREPARING THE SAME}
본 발명은 암, 및 키나아제 경로의 조절곤란과 관련된 다른 질환의 치료에 유용한 키나아제 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드의 2염산 및 디벤젠설폰산 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 및 이의 염의 제조 방법 및 그 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
단백질 키나아제(PK)는 특히 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 형태발생(morphogenesis), 신혈관형성(neovascularization), 조직 복구 및 재생을 포함하는, 다양하고 중요한 생물학적 과정을 조절하는 효소의 그룹이다. 단백질 키나아제는, 단백질(또는 기질)의 인산화에서 촉매로 작용하고 이에 따라 다양한 생물학적 상황에서 기질의 세포 활성을 조절하는 것을 통해 생리학적 기능을 수행한다. 정상 조직/기관에서의 기능 이외에도, 많은 단백질 키나아제는 또한 암을 포함하는 인간 질환의 숙주에서 더욱 전문적인 역할을 한다. 단백질 키나아제의 하위집합(subset)(종양원성(oncogenic) 단백질 키나아제로도 지칭됨)는, 조절되지 않는 경우, 종양 형성 및 성장을 야기할 수 있으며, 나아가 종양 유지 및 진행의 원인이 된다(Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365). 지금까지, 종양원성 단백질 키나아제는 암 개입과 약물 개발을 위한 가장 크고 가장 흥미로운 단백질 표적의 그룹 중 하나이다.
원암유전자(proto-oncogene)인 c-Met는 Met, Ron, 및 Sea를 포함하는 이종이합체성(heterodimeric) 수용체 티로신 키나아제의 독특한 하위 패밀리(subfamily)의 구성원이다(Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). c-Met에 대한 유일한 고친화성 리간드는 분산 인자(scatter factor, SF)로도 알려진 간세포 성장 인자(HGF)이다. HGF의 c-Met로의 결합은 자가인산화를 거쳐 상기 수용체의 활성화를 유도하고, 결과적으로 수용체 의존성 신호전달을 증가시킨다. c-Met 및 HGF 둘 모두는 다양한 기관에서 광범위하게 발현되지만, 이들의 발현은 보통 각각 상피 및 중간엽 유래의 세포에 국한된다. 정상 조직 및 암과 같은 인간 악성 종양에서의 c-Met(또는 c-Met 신호전달 경로)의 생물학적 기능은 잘 기재되어 있다(Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292).
HGF 및 c-Met는 각각 정상 포유동물의 발달에 필요하며, HGF- 및 c-Met-결여(null) 마우스에서 보고된 비정상(abnormality)은 기관 형태발생 동안 배아 발현 및 상피-중간엽 전환(epithelial-mesenchymal transition) 결함과 근접하여 일치한다(Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). 이러한 발견과 일치하게도, 신호전달 및 이후의 HGF/c-Met 경로의 생물학적 효과가 발달 동안의 상피-중간엽 상호작용 및 세포 이동, 침윤, 세포 증식과 생존의 조절, 혈관신생, 형태발생 및 3차원 관상 구조체의 조직화(예컨대, 신장 관상 세포, 샘 형성)에 중요한 것으로 나타났다. 소정의 세포/조직에서 c-Met 경로 활성화의 특이적 결과는 상황에 상당히 의존한다.
조절곤란한 c-Met 경로는 종양 형성, 성장, 유지 및 진행에 있어 중요하고 때로는 원인이 되는(유전적 변화의 경우) 역할을 한다(Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). HGF 및/또는 c-Met은 대부분의 인간 암의 중요 부분에서 과발현되며, 종종 보다 파괴적인 질환, 질환 진행, 종양 전이 및 환자의 생존 단축과 같은 불량한 임상학적 결과와 관련된다. 나아가, 높은 수준의 HGF/c-Met 단백질을 갖는 환자들은 화학요법 및 방사선요법에 대한 내성이 크다. 비정상적인 HGF/c-Met 발현 이외에도, c-Met 수용체는 또한 유전적 돌연변이(생식계열(germline) 및 체세포(somatic) 모두) 및 유전자 증폭를 통해 암 환자에서 활성화될 수 있다. 유전자 증폭 및 돌연변이는 환자에서 보고되어 온 가장 흔한 유전적 변이임에도 불구하고, 상기 수용체는 또한 비정상적인 수용체 가공 및 결손된 음성 조절 기전뿐만 아니라 결실, 절단, 유전자 재배열에 의해 활성화될 수 있다.
c-Met가 관여하는 다양한 암에는 암종(carcinoma)(예컨대, 방광, 유방, 자궁, 담관암종, 결장, 식도, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 비인두, 난소, 췌장, 전립선, 갑상선); 근골격 육종(예컨대, 골육종, 활막 육종, 횡문근육종); 연조직 육종(예컨대, MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시 육종); 조혈성 악성종양(예컨대, 다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병); 및 기타 신생물(neoplasm)(예컨대, 교아종, 성상세포종, 흑색종, 중피종 및 윌름스 종양(www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
활성화된 c-Met 경로가 종양 형성 및 진행에 기여하며 효과적인 암 개입을 위한 우수한 표적일 수 있다는 개념이 많은 임상전 연구에 의해 더욱 확고해졌다(Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292). 예를 들어, 연구에 따르면, tpr - met 융합 유전자, c- met 및 활성화된 c- met 돌연변이의 과발현 모두는 다양한 모델 세포주의 종양원성 형질전환을 야기하고, 마우스에서 종양 형성 및 전이를 발생시키는 것으로 나타났다. 보다 중요하게는, 현저한 항-종양(때때로 종양 퇴행) 및 항-전이 활성이 HGF/c-Met 신호전달을 특이적으로 손상 및/또는 차단하는 제제를 이용하여 시험관내 및 생체내에서 입증되었다. 이들 제제는 항-HGF 및 항-c-Met 항체, HGF 펩타이드 길항제, 유인(decoy) c-Met 수용체, c-Met 펩타이드 길항제, 우성 음성 c-Met 돌연변이, c-Met 특이적 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 리보자임, 및 선택적 소분자 c-Met 키나아제 억제제를 포함한다(Christensen, J.G. et al., 암 Lett. 2005, 225(1):1-26).
암에서 확립된 역할 이외에도, 비정상적인 HGF/c-Met 신호전달은 또한 죽상경화증, 폐섬유화증, 신장 섬유화증 및 재생, 간 질환, 알러지성 장애, 염증성 및 자가면역 질환, 뇌혈관 질환, 심혈관 질환, 장기 이식과 관련된 상태와 연관되어 있다(Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544).
c-Met 및 다른 키나아제의 억제제는 미국특허출원 제11/942,130호에 보고되어 있고, 아래에 나타낸 구조를 갖는 화합물 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 (I)를 포함한다.
[화학식 I]
Figure 112010084492844-pct00001
키나아제 예컨대 c-Met를 억제하는 현존 제제의 신규 또는 개선된 형태는 암 및 다른 질환을 치료하기 위한 더 효과적인 제약을 개발하기 위해 계속적으로 요구된다. 본 명세서에 기재된 염, 조성물, 및 방법은 이들 요구 및 다른 목적에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 2염산 염인 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 디벤젠설폰산 염인 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 키나아제를 본 발명의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 수용체 또는 비(non)-수용체 티로신 키나아제의 활성의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 세포를 본 발명의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 HGF/c-Met 키나아제 신호전달 경로의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 세포를 본 발명의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 증식 활성의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 치료적 유효량의 본 발명의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 종양 성장의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 치료적 유효량의 본 발명의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 종양 전이의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 치료적 유효량의 본 발명의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환의 치료 방법을 제공하고, 여기서, 상기 질환은 HGF/c-MET 신호전달 경로의 조절곤란과 관련된다.
본 발명은 추가로, 치료적 유효량의 본 발명의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 환자에 투여하는 것을 포함하는 환자의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 치료에 사용하기 위한 본 발명의 염을 제공한다.
본 발명은 추가로, 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로, a) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 및 물을 포함하는 제1 혼합물을, 물을 포함하는 용매 중의 적어도 2 당량의 염산과 반응시켜 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및 b) 제2 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 조합시키는 단계를 포함하는, 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드의 2염산 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, a) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 및 메탄올을 포함하는 제1 혼합물을, 이소프로판올을 포함하는 용매 중의 적어도 2 당량의 염산과 반응시켜 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및 b) 제2 혼합물을 아세톤과 조합시키는 단계를 포함하는, 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드의 2염산 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, a) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 및 메탄올을 포함하는 제1 혼합물을, 이소프로판올을 포함하는 용매 중의 적어도 2 당량의 벤젠설폰산과 반응시켜 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및 b) 제2 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 조합시키는 단계를 포함하는, 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드의 디벤젠설폰산 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112010084492844-pct00002
Figure 112010084492844-pct00003
Figure 112010084492844-pct00004
상기 식에서, X1은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
본 발명은 추가로, a) 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 VⅡ의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계: 및 b) 화학식 VI의 화합물을 촉매의 존재하에서 Zn(CN)2 및 Zn과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112010084492844-pct00005
Figure 112010084492844-pct00006
Figure 112010084492844-pct00007
Figure 112010084492844-pct00008
상기 식에서, X6은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
본 발명은 추가로, 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure 112010084492844-pct00009
본 발명은 추가로, 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다:
Figure 112010084492844-pct00010
상기 식에서, X1은 클로로, 아이오도, 또는 브로모이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 그 중에서도, c-Met 키나아제 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드의 2염산 및 디벤젠설폰산 염 (상기 화학식 I을 참조)을 제공한다. 본 발명의 염은, 이들이 약제학적 제형에 사용하기에 특히 적합한 결정성 형태로 얻을 수 있다는 점에서 유익하다.
디하이드로클로릭산 염
디하이드로클로릭산 염은 하기 실시예 1에 기술된 바와 같이, 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아마이드를 몰 과량의 하이드로클로릭산과 결합함으로써 제조될 수 있다. 디하이드로클로릭산 염은 도 1에 나타난 XRPD 패턴에 의해 입증된 바와 같이 결정성 고체로 수득될 수 있다(또한, 하기 실시예 2 참조). 디하이드로클로릭산 염은 또한 도 3에 나타난 TGA 결과에 근거하여, 수화물로 수득될 수도 있다. DSC는 디하이드로클로릭산 염이 약 220 내지 약 224℃, 또는 보다 구체적으로 약 222℃에서 녹는다는 것을 보여준다(도 2 및 실시예 3 참조). 25℃에서의 용해도는 물에서 대략 4.5 mg/mL이고, pH 7.4 완충액에서 0.002 mg/mL이며, pH 8.0 완충액에서 0.002 mg/mL이고, 0.1 N 수성 HCl에서 약 24 mg/mL인 것으로 밝혀졌다. 실시예 1의 방법에 의해 제조된 염은 우수한 용해도 성질을 가지고 바람직하게 재현될 수 있음이 밝혀졌다.
일부 구체예에서, 디하이드로클로라이드 염은 약 26.0에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디하이드로클로라이드 염은 약 24.7에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디하이드로클로라이드 염은 약 18.2에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디하이드로클로라이드 염은 약 29.3에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디하이드로클로라이드 염은 약 26.0 및 24.7에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디하이드로클로라이드 염은 약 7.8에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디하이드로클로라이드 염은 약 26.0, 24.7, 18.2 및 29.3에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디하이드로클로라이드 염은 약 7.8, 26.0, 24.7, 18.2, 및 29.3에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
디벤젠설폰산 염
디벤젠설폰산 염(디-베실레이드 염)은 하기 실시예 5에서 기술된 바와 같이 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아마이드를 몰 과량의 벤젠설폰산과 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 디벤젠설폰산 염은 도 4에 나타난 XRPD 패턴에 의해 입증된 바와 같이 결정성 고체로 수득될 수 있다(또한, 하기 실시예 5 참조). DSC는 디벤젠설폰산 염이 약 268 내지 약 272℃, 또는 보다 구체적으로 약 270℃에서 녹는다는 것을 보여준다(도 5 및 실시예 7 참조). 25℃에서의 용해도는 물에서 대략 3.9 mg/mL이고, pH 7.4 완충액에서 0.003 mg/mL이며, pH 8.0 완충액에서 0.003 mg/mL이고, 0.1 N 수성 HCl에서 적어도 29 mg/mL인 것으로 밝혀졌다.
일부 구체예에서, 본 발명은 약 20.2에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 특정 형태의 디벤젠술포네이트 염을 제공한다. 일부 구체예에서, 디벤젠술포네이트 염은 약 15.0에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디벤젠술포네이트 염은 약 16.3에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디벤젠술포네이트 염은 약 18.3에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디벤젠술포네이트 염은 약 23.8에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디벤젠술포네이트 염은 약 4.9에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디벤젠술포네이트 염은 약 15.0, 16.3, 18.3, 20.2, 및 23.8에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 디벤젠술포네이트 염은 약 15.0, 16.3, 18.3, 20.2, 23.8, 및 4.9에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
정의 및 추가의 구체예
본 발명은 상기 기술된 염의 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 용매화물은 결정성 격자의 성분 내에 또는 결정성 격자의 성분으로서 용매를 함유하는 염을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "수화물"은 용매가 물인 특정 용매화물이며, 수화수(water of hydration)를 갖는 물질을 지칭하는 것을 의미한다. 수화물의 예에는 반수화물, 일수화물, 이수화물 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 염은 결정성이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "결정성" 물질은 적어도 일부의 결정성 소재를 함유하는 물질을 지칭한다. 결정성 물질의 존재는, 예를 들어 XRPD를 통해 검출될 수 있다. 본 발명의 염은 상이한 결정성 격자를 갖는 상이한 결정성 형태로 결정화할 수 있으며, 따라서 상이한 물리적 성질을 가질 수 있다. 일부 결정성 형태는 상이한 물 또는 용매 함량을 가질 수 있다. 상이한 결정성 격자는 X-선 분말 회절과 같은 고체 상태 특성평가 방법에 의해 확인될 수 있다. 다른 특성평가 방법, 예를 들어, 시차주사열량계(DSC), 열중량분석법(TGA), 동적 증기 흡착(DVS) 등이 결정성 형태를 확인하는데 추가로 도움을 줄 뿐만 아니라 안정성 및 용매/물 함량을 결정하는데 도움을 준다.
본 발명의 염과 같이, 특정 물질의 상이한 결정성 형태는 상기 물질의 무수 형태 및 상기 물질의 용매화된/수화된 형태 모두를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 무수 형태 및 용매화된/수화된 형태 각각은 상이한 XRPD 패턴에 의해 서로 구분됨으로써 상이한 결정성 격자를 나타낸다. 일부 경우, (예컨대, 독특한 XRPD 패턴에 의해 확인된) 단일 결정성 형태는 가변적인 물 또는 용매 함량을 가질 수 있으며, 여기서 물 및/또는 용매에 관한 조성 변화에도 불구하고 격자는 (XRPD에서와 같이) 실질적으로 변화되지 않게 된다.
XRPD 반사 패턴(피크)은 일반적으로 특정 결정성 형태의 지문(fingerprint)로 여겨진다. XRPD 피크의 상대적 강도가, 그 중에서도, 시료 제조 기법, 결정 크기 분포, 사용된 다양한 필터, 시료 마우틴(mounting) 과정, 및 사용된 특정 기기에 따라 크게 달라질 수 있음은 잘 알려져 있다. 일부 경우, 기기나 설정 유형에 따라, 새로운 피크가 관찰되거나 존재하던 피크가 사라질 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피크"는 최대 피크 높이/강도의 적어도 4%의 상대적 높이/강도를 갖는 반사를 지칭한다. 더욱이, 기기 편차 및 다른 인자가 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본 명세서에 보고된 것과 같이, 피크 할당(assignment)은 ± 약 0.2°(2-θ)까지 달라질 수 있고, 본 명세서에서 XRPD의 문맥 내에 사용된 용어 "실질적으로"는 상기 언급된 편차를 포함하는 것을 의미한다.
같은 방식으로, DSC, TGA, 또는 다른 열 실험장치와 관련된 온도 측정값은 기기, 특정 설정, 시료 준비 등에 따라 약 ±3℃ 달라질 수 있다. 따라서, 도면 중 어느 하나에 나타나 있는 바와 같이 "실질적으로" DSC 온도기록도를 갖는, 본 명세서에 보고된 고체 또는 결정성 형태는 상기 편차를 수용하는 것으로 이해된다.
본 발명의 염은, 염에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자번호는 동일하지만 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소(tritium) 및 중수소(deuterium)를 포함한다.
본 발명의 염, 및 그의 고체 형태는 다른 물질과 함께 발견되거나 분리될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 염, 또는 그의 고체 형태는 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된"은, 염이 형성되거나 검출된 환경과 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어, 본 발명의 염이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 발명의 염을 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 적어도 약 99중량%로 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 분리하는 방법은 본 기술분야에서 통상적이다.
방법
단백질 키나아제를 발현하는 세포(시험관내 또는 생체내)를 본 발명의 염으로 처리하면 리간드/키나아제 신호전달 경로를 억제하고, 신호전달 경로와 관련된 하부 사건(downstream event), 예를 들어, 세포 증식 및 증가된 세포 운동을 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 염은 c-Met 키나아제 활성화(예컨대 c-Met 인산화) 및 신호전달(Gab1, Grb2, Shc 및 c-Cbl과 같은 세포 기질의 활성화 및 동원(recruitment) 및 PI-3 키나아제, PLC-γ, STATs, ERK1/2 및 FAK를 포함하는 수많은 신호 변환기(signal transducer)의 후속적 활성화), 세포 증식 및 생존, 세포 운동, 이동 및 침윤, 전이, 혈관신생 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 c-Met 경로 활성화로부터 발생하는 생화학적 및 생물학적 과정을 차단 및/또는 손상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 세포를 본 발명의 염과 접촉시킴으로써 세포에서 리간드/키나아제 신호전달 경로, 예를 들어, HGF/c-Met 키나아제 신호전달 경로를 억제하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 세포를 본 발명의 염과 접촉시킴으로써 세포의 증식활성을 억제하거나 세포 운동을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 개체(예컨대, 환자)에 치료적 유효량 또는 투여량의 본 발명의 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써, 개체에서 단백질 키나아제의 비정상적인 활성 및/또는 과발현을 포함하는 조절곤란한 키나아제 신호전달 경로와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 조절곤란한 키나아제는 Met 패밀리(예컨대, c-Met, Ron, 또는 Sea)이다. 일부 구체예에서, 조절곤란한 키나아제는 환자의 질환 조직에서 과발현된다. 일부 구체예에서, 조절곤란한 키나아제는 환자의 질환 조직에서 비정상으로 활성이다. c-Met 및 HGF/c-Met 신호전달 경로의 조절장애는, 이에 제한되지 않지만, HGF-의존성 자가분비(autocrine) 및 측분비(paracrine) 활성화, c- met 유전자 과발현 및 증폭, 점 돌연변이, 결실, 절단, 재배열 뿐만 아니라 비정상적인 c-Met 수용체 가공 및 결손된 음성 조절 기전을 포함하는 다양한 기전을 통한 효소의 활성화를 포함하는 것을 의미한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 염은 암, 죽상경화증, 폐섬유증, 신장 섬유증 및 재생, 간질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 뇌혈관 질환, 심혈관 질환, 또는 기관 이식과 관련된 상태와 같은 질환을 치료하는데 유용하다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 환자에서 종양 성장 또는 종양의 전이를 억제하는 방법에 유용할 수 있다.
본 명세서에서의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 예는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암, 결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 비인두암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 활막 육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 교아종, 성상세포종, 흑색종, 중피종, 또는 윌름스 종양(wilm's tumor) 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 존재하는 세포를 지칭하는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 생체외 세포는 포유동물과 같은 유기체로부터 절개된 조직 시료의 일부일 수 있다. 일부 구체예에서, 시험관내 세포는 세포 배양액 중의 세포일 수 있다. 일부 구체예에서, 생체내 세포는 포유동물과 같은 유기체 내에 생존하고 있는 세포이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템이나 생체내 시스템에서 지시된 부분을 함께 모으는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 단백질 키나아제를 "접촉시키는 것"은 본 발명의 화합물을 인간과 같은 개체 또는 환자에 투여하는 것 뿐만 아니라, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 세포성 또는 정제된 단백질 키나아제 제형을 함유하는 시료 내로 도입하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상호 교환적으로 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 예방하는 것, 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 취약할 수 있지만 질환의 병리 또는 징후(symptomatology)를 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 것; (2) 질환을 억제하는 것, 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 취약할 수 있지만 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것; 및 (3) 질환을 개선하는 것, 예를 들어, 질환의 중증도를 감소시키는 것과 같이, 질환, 상태 또는 장애의 병리학 또는 징후학을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 개선하는 것(즉, 병리학 및/또는 징후학을 역전시키는 것) 중 하나 이상을 지칭한다.
병용 요법
하나 이상의 부가적인 약제학적 제제 또는 치료 방법, 예를 들어, 화학치료제, 항암제, 세포독성 치료제(cytotoxic agent), 또는 항암 치료요법(예컨대, 방사선, 호르몬 등)이, 본 명세서에 기술된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 본 발명의 염과 병용하여 사용될 수 있다. 제제나 치료요법은 본 발명의 염과 함께 투여될 수 있거나(예컨대, 단일 투여 형태로 조합됨), 또는 제제 또는 치료요법은 별개의 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
적합한 항암제는 키나아제 억제제, 예를 들어, 트라스투주맙(trastuzumab, Herceptin), 이마티닙(imatinib, Gleevec), 제피티닙(gefitinib, Iressa), 에를로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride, Tarceva), 세툭시맙(cetuximab, Erbitux), 베바시주맙(bevacizumab, Avastin), 소라페닙(sorafenib, Nexavar), 수니티닙(sunitinib, Sutent) 및, 예를 들어, WO 2005/004808호, WO 2005/004607호, WO 2005/005378호, WO 2004/076412호, WO 2005/121125호, WO 2005/039586호, WO 2005/028475호, WO 2005/040345호, WO 2005/039586호, WO 2003/097641호, WO 2003/087026호, WO 2005/040154호, WO 2005/030140호, WO 2006/014325호, WO 2005/070891호, WO 2005/073224호, WO 2005/113494호, 및 US 특허출원 공개 제2005/0085473호, 제2006/0046991호, 및 제2005/0075340호에 기술된 RTK 억제제를 포함한다.
적합한 화학치료제 또는 기타 항암제는 추가로, 예를 들어, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드(CytoxanTM), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 피포브로만(pipobroman), 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부술판(busulfan), 카무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조신(streptozocin), 다카바진(dacarbazine) 및 테모졸로미드(temozolomide)와 같은 알킬화제(질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로우레아 및 트리아젠을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)를 포함한다.
적합한 화학치료제 또는 기타 항암제는 추가로, 예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플우오로우라실, 플록수리딘(floxuridine), 시타라빈(cytarabine), 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 젬시타빈과 같은 항대사산물(폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나아제 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함한다.
적합한 화학치료제 또는 다른 항암제는 추가로, 예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀(TaxolTM), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포사이드, 및 테니포사이드와 같은, 특정 천연 생성물 및 이의 유도체(예를 들어, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 항종양성 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin))를 포함한다.
기타 세포독성 치료제는 나벨벤(navelbene), CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 레록사핀, 사이클로포스포파미드, 이포사미드, 및 드롤록사핀을 포함한다.
에피도필로톡신과 같은 세포독성 치료제; 항종양성 효소; 토포이소머라아제 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론(mitoxantrone); 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 배위 착화합물; 생물학적 반응 조절물질; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 루코보린(leucovorin); 테가푸르(tegafur); 및 조혈 성장 인자가 또한 적합하다.
기타 항암제는 트라스투주맙(Herceptin)과 같은 항체 치료제, CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1과 같은 보조자극 분자에 대한 항체, 또는 사이토카인(IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체를 포함한다. 추가의 항체 치료제는 항-HGF 항체 및/또는 항-c-Met 항체와 같은, 티로신 키나아제 및/또는 이의 리간드에 대한 항체를 포함한다. 용어 "항체"는 전체 항체(예컨대, 단일클론, 다클론, 키메릭, 인간화, 인간 등) 뿐만 아니라 이의 항원-결합 단편을 포함하는 것을 의미한다.
기타 항암제는 또한 CCR2 및 CCR4를 포함하는, 케모카인 수용체에 대한 길항제와 같이 면역 세포 이동을 차단하는 것을 포함한다.
기타 항암제는 또한 보조제(adjuvant) 또는 입양(adoptive) T 세포 전달과 같이 면역계를 증대시키는 것을 포함한다.
기타 항암제는 수지상 세포, 합성 펩타이드, DNA 백신 및 재조합 바이러스와 같은 항암 백신을 포함한다.
상기 제제의 대부분을 안전하고 효과적으로 투여하는 방법은 본 기술분야의 숙련자에게 알려져 있다. 또한, 이의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 많은 화학치료제의 투여는 "Physicians' Desk Reference" (PDR, 예컨대, 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)에 기술되어 있으며, 상기 내용은 전문이 제시된 것처럼 전체가 참조로써 본 명세서에 통합되어 있다.
중간체 및 방법
일부 구체예에서, 본 발명은 a) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 및 물을 포함하는 제1 혼합물을, 물을 포함하는 용매 중의 적어도 2 당량의 염산과 반응시켜 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및 b) 제2 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 조합시키는 단계를 포함하는 방법으로 특정 형태의 디하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 단계 a)는 약 20 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 단계 a) 및 b)는 약 실온에서 수행된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 a) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 및 메탄올을 포함하는 제1 혼합물을, 이소프로판올을 포함하는 용매 중의 적어도 2 당량의 염산과 반응시켜 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및 b) 제2 혼합물을 아세톤과 조합시키는 단계를 포함하는 방법으로 특정 형태의 디하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 단계 a) 및 b)는 약 50 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 단계 a) 및 b)는 약 55 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 a) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 및 메탄올을 포함하는 제1 혼합물을, 이소프로판올을 포함하는 용매 중의 적어도 2 당량의 벤젠설폰산과 반응시키는 단계; 및 b) 제2 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 조합시키는 단계를 포함하는 특정 형태의 디벤젠설폰산 염의 제조 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 단계 a) 및 b)는 약 50 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 a) 및 b)는 약 55 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명은 또한, 그 중에서도, 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 및 본 발명의 염을 포함하는 그의 염의 제조 방법, 및 그 제조에 유용한 중간체를 제공한다.
예를 들어,일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure 112010084492844-pct00011
본 발명은 또한 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다:
Figure 112010084492844-pct00012
상기 식에서, X1은 클로로, 아이오도, 또는 브로모이다.
일부 구체예에서, X1은 클로로이다.
본 발명은 추가로, 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112010084492844-pct00013
Figure 112010084492844-pct00014
Figure 112010084492844-pct00015
상기 식에서, X1은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, X1은 클로로이다.
일부 구체예에서, 반응은 용매 예컨대 에틸렌 글리콜에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 약 120℃ 내지 약 150℃, 또는 약 130℃ 내지 약 140℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 약 3 내지 약 4시간 동안 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 추가로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 강산과 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112010084492844-pct00016
일부 구체예에서, 산은 염산 또는 브롬화수소산이다. 일부 구체예에서, 산은 농축 염산이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물과 강산과의 반응은 약 80℃ 내지 약 120℃, 약 90℃ 내지 약 110℃, 또는 약 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 약 15 내지 약 24시간, 또는 약 18시간 동안에 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 추가로, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 CH3NH2과, 적어도 하나의 커플링제의 존재하에서 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 것을 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00017
일부 구체예에서, 커플링제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC), N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), (벤조트리아졸-1-일옥실)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 및 이의 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 IV의 화합물과 CH3NH2과의 반응은 약 15 ℃ 내지 약 40℃, 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃, 약 30℃의 온도, 또는 약 실온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 아세토니트릴을 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민을 비제한적으로 포함하는 염기의 존재하에서 수행된다. 일부 구체예에서, CH3NH2는 약 1 내지 약 10 당량, 약 2 내지 약 8 당량, 또는 약 3 내지 약 6 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 추가로, a) 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계: 및 b) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 CH3NH2과 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112010084492844-pct00018
Figure 112010084492844-pct00019
; 및
Figure 112010084492844-pct00020
상기 식에서, X2 는 할로겐이다.
일부 구체예에서, X2은 클로로이다.
일부 구체예에서, 할로겐화제는 티오닐클로라이드이다. 일부 구체예에서, 할로겐화제는 옥살릴 클로라이드이다.
일부 구체예에서, 화학식 IV의 화합물과 할로겐화제와의 반응은 약 50℃ 내지 약 80℃, 약 60℃ 내지 약 75 ℃, 또는 약 72 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 톨루엔을 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 할로겐화제는 약 1 내지 약 20 당량, 약 8 내지 약 12 당량, 또는 약 10 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 화학식 VI의 화합물과 CH3NH2과의 반응은 약 0℃ 내지 약 35 ℃, 약 0 내지 약 10℃의 온도, 또는 약 실온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 테트라하이드로푸란을 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, CH3NH2 은 약 1 내지 약 20 당량, 약 8 내지 약 12 당량, 또는 약 10 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 단계 b)는 염기 (예, 3차 아민)의 존재하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 Ⅱa의 화합물을 화학식 Ⅱb의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00021
Figure 112010084492844-pct00022
Figure 112010084492844-pct00023
상기 식에서, X1은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, X1은 클로로이다.
일부 구체예에서, 반응은 프롤린의 존재하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 프롤린 및 벤조산의 존재하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 화학식 Ⅱa의 화합물의 화학식 Ⅱb의 화합물과의 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃, 약 20℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 메틸렌 클로라이드를 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 화학식 Ⅱb의 화합물은 약 1 내지 약 2 당량, 약 1 내지 약 1.5 당량, 약 1 내지 약 1.2 당량, 또는 약 1.05 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 프롤린은 약 0.1 내지 약 0.5 당량, 또는 약 0.1 내지 약 0.2 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 프롤린은 약 0.1 당량의 양으로 존재하고, 벤조산은 약 0.1 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 Ⅱc의 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 프로프-2-엔-1-올과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 Ⅱa의 화합물의 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00024
상기 식에서, X3은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, X3 는 브로모이다.
일부 구체예에서, 헥크(Heck) 커플링 반응 조건이 팔라듐(0) 또는 팔라듐(Ⅱ) 촉매를 사용하여 이용되고, 본 기술분야에 공지된 조건 하에서 수행된다 (참조, 예, Melpolder 및 Heck, J. Org. Chem.1976, 41, 265-272, 또는 Littke 및 Fu, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6989-7000, 이는 그의 전체가 본 명세서에 통합됨). 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0))이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 약 0.01 내지 약 0.1 당량, 약 0.01 내지 약 0.05 당량, 약 0.01 내지 약 0.02 당량, 또는 약 0.015 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 반응은 포스핀 리간드, 또는 이의 염의 존재하에서 반응시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 포스핀 리간드, 또는 이의 염은 트리스(t-부틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트이다. 일부 구체예에서, 리간드는 약 0.01 내지 약 0.05 당량, 또는 약 0.03 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 유기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 N-메틸-N-시클로헥실시클로헥실아민을 비제한적으로 포함하는 3차 아민이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 약 1 내지 약 5 당량, 약 1 내지 약 2 당량, 약 1 내지 약 1.5 당량, 또는 약 1.2 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 화학식 Ⅱc의 화합물과 프로프-2-엔-1-올과의 반응은 약 40℃ 내지 약 80℃, 약 50℃ 내지 약 70℃, 또는 약 50℃ 내지 약 55 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 디옥산을 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 프로프-2-엔-1-올은 약 1 내지 약 3 당량, 또는 약 2 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 Ⅱd의 화합물을 화학식 HX'의 산과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 Ⅱa의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00025
상기에서, X'은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, X'은 클로로이다.
일부 구체예에서, 화학식 Ⅱd의 화합물과 산과의 반응은 약 0℃ 내지 약 20℃, 약 0℃ 내지 약 10℃, 또는 약 0℃ 내지 약 5 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 에틸 아세테이트를 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 Ⅱe의 화합물을 수소화 촉매의 존재하에서 수소 가스와 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 Ⅱd의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00026
일부 구체예에서, 수소화 촉매는 탄소상 팔라듐이다. 일부 구체예에서, 수소 가스는 약 1 기압의 압력이다. 일부 구체예에서, 일부 구체예에서, 화학식 Ⅱe의 화합물과 수소 가스와의 반응은 약 실온에서 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 Ⅱc의 화합물을 화학식 Ⅱf의 화합물과, 커플링 촉매 및 염기의 존재하에서 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 Ⅱe의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다 (Sonogashira coupling using, e.g., the method of Ziesel 또는 Kelly, Suffert 및 Ziesel, tetrahedron Lett. 1991, 32, 757; Kelly, Lee, 및 Mears, J. Org. Chem. 1997, 62, 2774.):
Figure 112010084492844-pct00027
일부 구체예에서, 커플링 촉매는 팔라듐 아세테이트를 비제한적으로 포함하는 팔라듐 촉매이다. 일부 구체예에서, 촉매는 팔라듐 아세테이트와 CuI의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 유기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 트리에틸아민을 비제한적으로 포함하는 3차 아민이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 약 2 내지 약 10 당량, 약 4 내지 약 9 당량, 약 6 내지 약 8 당량, 또는 약 7.2 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 반응은 트리페닐포스핀을 비제한적으로 포함하는 포스핀 리간드, 또는 이의 염의 존재하에서 반응시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 팔라듐 아세테이트는 약 0.01 내지 약 0.05 당량, 또는 약 0.03 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 구리(I) 아이오다이드는 약 0.005 내지 약 0.2 당량, 또는 약 0.01 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 포스핀 리간드, 또는 이의 염은 약 0.005 내지 약 0.2 당량, 또는 약 0.012 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 반응은 약 70℃ 내지 약 100℃, 약 80℃ 내지 약 100℃, 또는 약 90℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 디메틸포름아미드를 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 화학식 Ⅱf의 화합물은 약 1 내지 약 3 당량, 또는 약 2 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 Ⅱg의 화합물을 9-보라비시클로[3.3.1]노난(9-BBN)과 반응시킨 다음, 커플링 촉매의 존재하에서 화학식 Ⅱc의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅱd의 화합물을 형성시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 Ⅱd의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00028
Figure 112010084492844-pct00029
Figure 112010084492844-pct00030
상기 식에서, X3은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, X3은 클로로이다.
일부 구체예에서, 9-BBN은 직접 첨가된다. 일부 구체예에서, 9-BBN은 원위치에서 산출된다 (Soderquist 및 Negron, J. Org . Chem ., 1987, 52, 3441-3442). 일부 구체예에서, 화학식 Ⅱg의 화합물은 약 1 내지 약 3 당량, 또는 약 1.5 내지 약 2.5 당량, 또는 약 1.75 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 커플링 반응 조건은 팔라듐(0) 또는 팔라듐(Ⅱ) 촉매를 사용하여 이용되고, 본 기술분야에 공지된 조건 하에서 수행된다 (참조, 예, Miyaura 및 Suzuki, Chem . Rev . 1995, 95, 2457-2483, 이는 그의 전체가 본 명세서에 포함됨). 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 약 0.01 내지 약 0.1 당량, 약 0.01 내지 약 0.1 당량, 약 0.02 내지 약 0.07 당량, 또는 약 0.05 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 반응은 포스핀 리간드, 또는 이의 염의 존재하에서 반응시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 포스핀 리간드는 트리시클로헥실포스핀이다. 일부 구체예에서, 포스핀 리간드, 또는 이의 염은 약 0.05 내지 약 0.2 당량, 또는 약 0.1 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 제2 단계은 테트라하이드로푸란, 물, 또는 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다.
일부 구체예에서, 제2 단계은 환류 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 추가로, 화학식 Ⅲa의 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 화학식 Ⅲb의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00031
Figure 112010084492844-pct00032
상기 식에서,
X4은 클로로, 브로모 또는 아이오도이고;
각각의 Ra 는 독립적으로 C1 -6 알킬이고; 또는
각각의 Ra는, 2개의 산소 원자 및 보론 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 C1 -4 알킬 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, X4 는 브로모이다.
일부 구체예에서, 화학식 Ⅲb의 화합물은 하기 화학식 Ⅲb-1의 화합물이다:
Figure 112010084492844-pct00033
일부 구체예에서, X4 는 브로모이다.
일부 구체예에서, 스즈키(Suzuki) 커플링 반응 조건은 팔라듐(0) 또는 팔라듐(Ⅱ) 촉매를 사용하여 이용되고, 본 기술분야에 공지된 조건 하에서 수행된다 (참조, 예, Miyaura 및 Suzuki, Chem . Rev . 1995, 95, 2457-2483, 이는 그의 전체가 본 명세서에 포함됨). 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(Ⅱ) (Pd(dppf)2Cl2)이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 약 0.1 내지 약 0.5 당량, 약 0.2 내지 약 0.4 당량, 또는 약 0.3 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 유기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 3차 아민이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 카보네이트 (예, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 카보네이트)이다.
일부 구체예에서, 반응은 약 60℃ 내지 약 100℃, 약 70℃ 내지 약 90℃, 약 80℃ 내지 약 90℃, 또는 약 86 ℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 디옥산을 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 화학식 Ⅲb 또는 Ⅲb-1의 화합물은 약 1 내지 약 2 당량, 또는 약 1.3 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 1,2,4-트리아진-3-아민을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, X4 는 브로모이고; 할로겐화제는 N-브로모숙신아미드이다. 일부 구체예에서, 할로겐화제는 약 1 내지 약 2 당량, 또는 약 1 내지 약 1.1 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 글리옥살을 아미노구아니딘, 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 1,2,4-트리아진-3-아민을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 a) 화학식 Ⅲc의 화합물 화학식 R1MgY의 시약과 반응시킨 다음, 화학식 B(OR2)3의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅲd의 화합물을 형성하는 단계; 및 b) 단계 a)에서의 반응 후, 화학식 Ⅲd의 화합물을 산과 반응시킨 다음, 피나콜과 반응시켜 화학식 Ⅲb-1의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법으로 화학식 Ⅲb-1의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00034
Figure 112010084492844-pct00035
상기 식에서,
R1은 C1 -6 알킬이고;
각각의 R2 는 독립적으로 C1 -6 알킬이고;
X5은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, X5 는 브로모이다. 일부 구체예에서, R1 은 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R2 는 메틸이다. 일부 구체예에서, B(OR2)3는 약 1 내지 약 2 당량, 또는 약 1.4 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 단계 a)는 약 0 내지 약 25 ℃, 또는 약 7 내지 약 16 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 피나콜은 약 1 내지 약 3 당량, 또는 약 2 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 단계 b)는 약 실온 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b)는 시클로헥산을 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다.
본 발명은 추가로, a) 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 VⅡ의 화합물과 반응시켜 화학식 VIa의 화합물을 형성하는 단계; 및 b) 화학식 VIa의 화합물을 Zn(CN)2 및 Zn 과, 촉매의 존재하에서 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112010084492844-pct00036
Figure 112010084492844-pct00037
Figure 112010084492844-pct00038
Figure 112010084492844-pct00039
상기 식에서, X6은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 공정 단계들에 의해 화학식 V로 전환된다.
일부 구체예에서, X6 는 브로모이다.
일부 구체예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물 및 화학식 VⅡ의 화합물은 각각 약 1.1 내지 약 0.67 당량으로 존재한다. 일부 구체예에서, 단계 a)는 1-부탄올을 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 a)는 약 100℃ 내지 약 120℃, 또는 약 110℃의 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 촉매는 팔라듐(Ⅱ) 또는 팔라듐(0) 촉매이다. 일부 구체예에서, 촉매는 추가로 포스핀 리간드를 포함한다. 일부 구체예에서, 촉매는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(Ⅱ) (Pd(dppf)2Cl2)이다. 일부 구체예에서, Zn은 약 0.1 내지 약 0.3 당량, 또는 약 0.2 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, Zn(CN)2는 약 0.5 내지 약 1 당량, 또는 약 0.6 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 촉매는 약 0.03 내지 약 0.1 당량, 또는 약 0.06 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 단계 b)는 디메틸아세트아미드, 물, 또는 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b)는 약 100℃ 내지 약 120℃, 또는 약 110℃의 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 VⅢ의 화합물을 아미노구아니딘, 또는 이의 염, 및 염기와 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 VⅡ의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00040
상기 식에서, X6은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, X6 는 브로모이다.
일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 히드록시드 (예, 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드)이다. 일부 구체예에서, 염기는 칼륨 히드록시드이다. 일부 구체예에서, 아미노구아니딘, 또는 이의 염은 약 1 내지 약 3 당량, 또는 약 2 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 염기는 약 3 내지 약 5 당량, 또는 약 4 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 반응은 약 60℃ 내지 약 80℃, 또는 약 75 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 IX의 화합물과 트리에틸 오르토포르메이트를, 산의 존재하에서 반응시켜 화학식 VⅢ의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법으로 화학식 VⅢ의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00041
상기 식에서, X6은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, X6 는 브로모이다.
일부 구체예에서, 산은 p-톨루엔설폰산이다. 일부 구체예에서, 반응은 약 100℃ 내지 약 120℃, 또는 약 110℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 트리에틸 오르토포르메이트는 약 1 내지 약 4 당량, 약 2 내지 약 3 당량, 또는 약 2.5 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 산은 약 0.1 내지 약 1 당량, 약 0.2 내지 약 0.6 당량, 또는 약 0.4 당량의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 X의 화합물을 강산과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법으로 화학식 IX의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00042
상기 식에서, X6은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, X6 는 브로모이다. 일부 구체예에서, 산은 화학식 HX'로 표시되고, 상기에서, X'은 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 일부 구체예에서, X' 는 브로모이다. 일부 구체예에서, 반응은 제한적이지 않지만 디메틸설폭시드를 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 산은 하기에 기재된 바와 같이 DMSO와 조합된 HBr이다: Floyd, Du, Fabio, Jacob, 및 Johnson J. Org . Chem ., 1985, 50, 5022-5027. 일부 구체예에서, 강산의 첨가는 약 실온에서 수행된 다음, 반응 혼합물은 약 50℃ 내지 약 70℃, 또는 약 60℃의 온도로 가열된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 XI의 화합물을 CH3MgBr과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법으로 화학식 X의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112010084492844-pct00043
상기 식에서, X6은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, CH3MgBr은 약 1 내지 약 3 당량, 또는 약 1.7 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 반응은 약 0℃ 내지 약 15℃, 약 0℃ 내지 약 5 ℃, 또는 약 0℃의 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 XⅡ의 화합물을 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐클로라이드와 반응시킨 다음, 디메틸 히드록실아민, 또는 이의 염으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법으로 화학식 XI의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
Figure 112010084492844-pct00044
일부 구체예에서, 반응은 옥살릴 클로라이드로 수행된다. 일부 구체예에서, the 옥살릴 클로라이드는 약 1 내지 약 2 당량, 또는 약 1.4 내지 약 1.5 당량의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 반응은 메틸렌 클로라이드를 비제한적으로 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 약 실온에서 수행된다.
일부 구체예에서, 본 명세서의 구체예에 기재된 임의의 중간체는 유리 염기로서 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서의 구체예에 기재된 임의의 중간체는 염으로서 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 중간체는 수화물 또는 용매화물 형태이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상기 기재된 개별적인 공정 단계 또는 중간체 화합물들 중 어떤 것을 제공한다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 화합물의 치환기는 그룹으로 또는 범위로 개시되어 있다. 상기 화합물은 상기 그룹 및 범위의 구성원 각각과 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 특히 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1 -6 알킬"은 개별적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개시하는 것으로 특히 의도된다.
명확성을 위하여 각 구체예의 문맥에 기술되어 있는 일부 특징은 또한 각 구체예에서 조합되어 제공될 수 있다는 것이 추가로 인식된다. 반대로, 간결성을 위하여 하나의 구체예의 문맥에 기술되어 있는 다양한 특징이 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 문구 "임의 치환된"은 비치환되거나 치환된 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되어 치환기로 바뀐 것을 의미한다. 제시된 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것이 이해된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 용어와 결합되어 사용된 용어 "Cn -m 알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지된, 포화된 탄화수소 그룹을 지칭한다. 일부 구체예에서, 상기 알킬 그룹은 1 내지 12, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 부분의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 화학적 그룹을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 화학식 -B(ORa)2의 부분의 문맥 내에서 용어 "5-원(membered) 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리"는 두 개의 산소 원자 및 한 개의 보론 원자를 포함하는 5 또는 6 고리 멤버를 가지며 남은 2 또는 3개의 링 멤버는 탄소 원자인, 포화된 모노사이클릭 고리를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 수치의 ±10%를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 "주위 온도" 및 "실온"은 본 기술분야에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예컨대 반응 온도, 즉 반응이 수행되는 방의 대략 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다.
본 명세서에 기술된 공정은 본 기술분야에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 관찰될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵자기 공명 분광법(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 또는 분광광도법(예컨대, UV-가시광선)과 같은 분광학적 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피(TLC)와 같은 크로마토그래피에 의해 관찰될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "반응"은 본 기술분야에서 알려진 바와 같이 사용되며, 일반적으로 분자 수준에서의 이들의 상호작용이 화학적 또는 물리적 변형을 달성하게 하기 위하여, 그러한 방식으로 화학적 제제들을 모으는 것을 지칭한다. 일부 구체예에서, 상기 반응은 두 가지 제제를 포함하며, 여기서 제1 제제와 관련하여 제2제제의 하나 이상의 등가물(equivalent)이 사용된다. 본 명세서에 기술된 공정의 반응 단계는 잠시 동안 그리고 확인된 생성물을 제조하는데 적합한 조건 하에서 수행될 수 있다.
본 화합물은 또한 본 명세서에 기술된 화합물 및 중간체의 염 형태를 포함할 수 있다. 염 (또는 염 형태)의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 상기 염 형태는 적합한 용매 또는 다양한 조합의 용매 중에서, 자유 염기 또는 산을 화학량론적 량(stoichiometric amount) 또는 과량의 원하는 염-형성 무기 또는 유기산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 화합물 및 중간체는 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에 개시된 화합물에 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 첨가함으로써 형성된 염을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 문구 "약제학적으로 허용가능한"은 독성학적 관점에서 약제학적 분야에서의 사용을 위해 허용가능하고 활성 성분과 불리하게 상호작용을 하지 않는 물질을 지칭한다. 모노- 및 바이-염을 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 염은, 이에 제한되지는 않으나, 아세트산, 락트산, 시트르산, 시남산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산, 및 유사하게 알려진 허용가능한 산과 같은 유기산과 무기산으로부터 유래된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 찾을 수 있으며, 이들 각각은 전체가 참조로써 본 명세서에 포함된다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호 그룹의 선택은 본 기술분야에서 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은, 예를 들어, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌은 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 명세서에 기술된 보호 그룹에 대한 조정 및 형성 및 절단 방법은 다양한 치환기를 고려하여 필요한 경우 조정될 수 있다.
본 명세서에 기술된 공정의 반응은 본 유기 합성 분야에서의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 범위가 용매의 어는 온도부터 용매의 끓는 온도까지일 수 있는 온도에서, 출발 물질(반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 무반응일 수 있다. 제시된 반응은 하나의 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매가 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 반응은, 적어도 하나의 시약이 액체 또는 기체인 경우와 같이, 용매의 부존재 중에서 수행될 수 있다.
적합한 용매는 할로겐화 용매, 예를 들어, 탄소 테트라클로라이드, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 1,1,1-트리플루오로톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 이의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
적합한 에테르 용매는 디메톡시메탄, 테트라하이드로퓨란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 퓨란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔, t-부틸 메틸 에테르, 이의 혼합물 등을 포함한다.
적합한 양성자성 용매는, 실시예를 통해 그리고 제한없이, 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2-, 또는 3-펜탄올, 네오-펜틸 알콜, t-펜틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 사이클로헥사놀, 벤질 알콜, 페놀, 또는 글리세롤을 포함할 수 있다.
적합한 비양성자성 용매는, 실시예를 통해 그리고 제한없이, 테트라하이드로퓨란(THF), N,N-디메틸포름아마이드(DMF), N,N-디메틸아세트아마이드(DMA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸피롤리디논(NMP), 포름아마이드, N-메틸아세트아마이드, N-메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭사이드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 술폴란, N,N-디메틸프로피온아마이드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠, 또는 헥사메틸포스포르아마이드를 포함한다.
적합한 탄화수소 용매는 벤젠, 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o-, 또는 p-자일렌, 옥탄, 인단, 노난, 또는 나프탈렌을 포함한다.
초임계 이산화탄소 및 이온성 액체가 또한 용매로 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 공정의 반응은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어, 만약 존재하는 경우, 시약 및 용매의 녹는점 및 끓는점; 반응의 열역학(예컨대, 격렬한 발열 반응은 감소된 온도에서 수행될 필요가 있을 수 있다); 및 반응의 동역학(예컨대, 높은 활성화 에너지 장벽은 상승된 온도를 필요로 할 수 있다)에 따라 달라질 것이다. "상승된 온도"는 실온(약 22℃)을 초과하는 온도를 지칭한다.
본 명세서에 기술된 공정의 반응은 공기 중에서 또는 불활성 분위기 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 공기와 실질적으로 반응성인 시약 또는 생성물을 함유하는 반응은 당업자에게 잘 알려져 있는 공기-민감성 합성 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물의 제조는, 예를 들어, 원하는 반응의 촉매작용 또는 산부가염과 같은 염 형태의 형성을 가져오기 위한, 산 또는 염기의 부가를 포함할 수 있다.
산의 예는 무기산 또는 유기산일 수 있다. 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 벤조산, 4-니트로벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 프로피올산, 부티르산, 2-부티노산, 비닐 아세트산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산 및 데칸산을 포함한다.
염기의 예는 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 리튬 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 및 칼륨 카보네이트를 포함한다. 강염기의 일부 예는 하이드록사이드, 알콕사이드, 금속 아마이드, 금속 하이드라이드, 금속 디알킬아마이드 및 아릴아민을 포함하고, 여기서 알콕사이드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥사이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함하고; 금속 아마이드는 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드 및 리튬 아마이드를 포함하고; 금속 하이드라이드는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드 및 리튬 하이드라이드를 포함하고; 금속 디알킬아마이드는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 트리메틸실릴 및 사이클로헥실 치환된 아마이드의 나트륨 및 칼륨 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 기술된 공정에 따라 화합물의 제조를 수행할 때, 원하는 생성물을 분리하기 위하여, 농축, 여과, 추출, 고체상 추출, 재결정화, 크로마토그래피 등과 같은 통상의 분리 및 정제 작업이 사용될 수 있다.
약제학적 제형 및 투여 형태
제약으로 사용될 경우, 본 발명의 염은 약제학적 조성물의 형태로, 예를 들어, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 결합된 본 발명의 염으로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있으며, 국소 또는 전신 치료가 필요한지 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(눈, 및 비내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐(예컨대, 분무기(nebulizer), 기관내, 비내, 표피 및 경피에 의함을 포함하는, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 흡입제에 의함), 안구, 경구 또는 비경구일 수 있다. 안구 전달 방법은 국소 투여(점안약), 결막낭(conjunctival sac) 내에 수술적으로 위치된 풍선 카테터 또는 안과 삽입물에 의한, 결막하(subconjunctival), 안구 주위 또는 유리체내(intravitreal) 주사 또는 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입을 포함하며, 또는 두개내(intracranial), 예컨대, 수강내(intrathecal) 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스(bolus) 투여 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어 연속적인 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점액(drop), 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된 상기 본 발명의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물 제조시, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어, 캡슐, 사셋(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태로 상기 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로 작용할 경우, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 이는 활성 성분을 위한 운반체, 담체 또는 매질로 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지(lozenge), 사셋(sachet), 카셋(cachet), 엘릭서(elixir), 현탁제, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제형 제조시, 활성 화합물은 다른 성분과 결합시키기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위하여 제분될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 200 메쉬 미만의 입자 크기로 제분될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성일 경우, 제형 내에 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어, 약 40 메쉬를 제공하기 위하여, 입자 크기가 제분에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 염은 정제 형성 및 다른 제형 타입을 위한 특정 크기를 얻기 위하여 습식 제분(wet milling)과 같이 알려진 제분 공정을 이용하여 제분될 수 있다. 본 발명의 염의 세분된(나노 입자) 제형은 본 기술분야에서 알려진 공정, 예를 들어, 국제특허출원 공개 제 WO 2002/000196을 참조하여 제조될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형은 부가적으로 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 본 기술분야에 알려진 공정을 이용하여 환자에게 투여 후, 활성 성분의 신속방출, 서방출 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 각 투여량은 활성 성분을 약 5 내지 약 100 mg, 보다 일반적으로는 약 10 내지 약 30 mg을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상 및 기타 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하도록 산출된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
본 활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 하지만, 실제 투여된 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여된 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도를 포함하는, 관련 상황에 따라, 의사에 의해 통상적으로 결정될 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 활성 성분은 통상적으로 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 환약 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산된다. 그리고 나서, 이 고체 예비제형은, 예를 들어, 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 500 mg 함유하는, 상기 기술된 타입의 단일 투여 형태로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환약은 코팅되거나 또는 혼합되어, 연장된 작용 이점을 부여하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 대한 외피 형태이다. 상기 두 개의 성분은 위장에서의 붕해를 견디는 작용을 하고 내부 성분이 그대로 십이지장으로 지나가거나 지연 방출되도록 작용하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 수많은 중합성 산, 및 중합성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함하는, 그러한 다양한 물질이 상기 장용성 피막 또는 코팅을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여로 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 적절하게 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 식용유, 예를 들어, 면실유, 참기름, 야자유, 또는 땅콩유로 향미된 유화액 뿐만 아니라, 엘릭서 및 유사한 약제학적 운반체(vehicle)를 포함한다.
흡입 또는 흡입제를 위한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 위에 기술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트나 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 비내 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 물질, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 적용에서, 본 조성물은 이미 질환으로 고통받고 있는 환자에게 질환 및 그 합병증 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 투여량은 치료될 질환 상태 뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 상태와 같은 인자에 따라 임상의의 판단에 의해 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 본 조성물은 상기 기술된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균되거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그 자체로 사용되기 위해 포장되거나 또는 동결건조될 수 있으며, 상기 동결건조된 조제물은 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합될 수 있다. 화합물 조제물의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 앞서 말한 부형제, 담체 또는 안정제 중 특정의 것의 사용이 약제학적 염의 형성을 야기할 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 염의 치료적 투여량은, 예를 들어, 치료가 수행되는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 발명의 염의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예컨대, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는, 수많은 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 염은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 통상적 투여량 범위는 하루당 체중의 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg이다. 일부 구체예에서, 투여량 범위는 하루당 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 상기 투여량은 아마도 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 그 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것이다. 유효 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 도출된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 염은 또한 항-바이러스제, 백신, 항체, 면역 향상제, 면역 억제제, 항-염증제 등과 같은 임의의 약제학적 제제를 포함할 수 있는 하나 이상의 부가적인 활성 성분과 조합되어 제형화될 수 있다.
표지된 화합물 및 분석 방법
본 발명의 또 다른 실시형태는 인간을 포함하는 조직 시료에서 단백질 키나아제 표적의 위치를 알아내고 정량화하기 위한, 그리고 표지된 화합물의 결합을 억제함으로써 키나아제 리간드를 확인하기 위한, 시험관내 및 생체내 영상화 뿐만 아니라 분석에 유용할, 형광 염료, 스핀 표지(spin label), 중금속 또는 방사선 표지된 본 발명의 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 표지된 염을 함유하는 키나아제 효소 분석을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 동위원소적으로 표지된 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소적으로" 또는 "방사선 표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연상에서 통상적으로 발견되는(자연상에 존재하는) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종(radionuclide)은 2H (중수소의 경우 D로도 기재됨), 3H (삼중수소의 경우 T로도 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방사선 표지된 화합물에 혼입된 방사성 핵종은 방사선 표지된 화합물의 특정 용도에 좌우될 것이다. 예를 들어, 시험관내 표지 및 경쟁 분석의 경우, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S를 혼입하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사선-영상화 분석의 경우, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사선 표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성 핵종을 혼입한 화합물인 것으로 이해된다. 일부 구체예에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
방사선 동위원소를 유기 화합물 내로 혼입시키기 위한 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용가능하며, 본 기술분야에 잘 알려져 있다.
본 발명의 방사선 표지된 염은 화합물을 확인/평가하는 스크리닝 분석에 사용될 수 있다. 일반적인 방법으로, 새롭게 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)은 본 발명의 방사선 표지된 염의 효소에의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, 효소에 결합하는 방사선 표지된 염과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 직접적으로 그 결합 친화도와 직접 상호관련된다.
키트
본 발명은 또한, 예를 들어, 본 명세서에 언급된 암 및 기타 질환과 같은 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함하며, 이는 치료적 유효량의 본 발명의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 그러한 키트는 추가적으로, 필요한 경우, 예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분을 포함할 수 있으며, 이는 본 기술분야에서의 숙련자에게 용이하게 자명하다. 투여되는 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분의 혼합에 대한 지침을 나타내는, 삽입물 또는 라벨로서의 지침서가 또한 상기 키트 내에 포함될 수도 있다.
본 발명에 따르면, 암, 및 키나아제 경로의 조절곤란과 관련된 다른 질환의 치료에 유용한 키나아제 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드의 2염산 및 디벤젠설폰산 염이 제공된다. 또한 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 및 이의 염의 제조 방법 및 그 제조를 위한 중간체가 제공된다.
도 1은 실시예 1의 공정에 따라 제조된 본 발명의 디하이드로클로릭산(dihydrochloric acid) 염의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 특성을 나타낸다.
도 2는 실시예 1의 공정에 따라 제조된 본 발명의 디하이드로클로릭산 염의 시차주사열량계(DSC) trace 특성을 나타낸다.
도 3은 실시예 1의 공정에 따라 제조된 본 발명의 디하이드로클로릭산 염의 열중량분석(thermogravimetric analysis: TGA) 온도기록(thermogram) 특성을 나타낸다.
도 4는 실시예 1의 공정에 따라 제조된 본 발명의 디벤젠설폰산 염의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 특성을 나타낸다.
도 5는 실시예 1의 공정에 따라 제조된 본 발명의 디벤젠설폰산 염의 시차주사열량계(DSC) trace 특성을 나타낸다.
본 발명은 특정 실시예를 통해 보다 상세하게 기술될 것이다. 하기의 실시예는 단지 예시적인 목적에서 제공되는 것으로서, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 기술분야의 숙련자라면 변경하거나 변형시켜 본질적으로 동일한 결과를 수득할 수 있는 다양한 중요하지 않은 변수를 용이하게 인지할 것이다.
실시예
실시예 1
2- 플루오로 - N - 메틸 -4-[7-(퀴놀린-6- 일메틸 ) 이미다졸로 [1,2- b ][1,2,4] 트리아진 -2-일] 벤즈아미드 2염산 염의 제조
메탄올 (MeOH, 6600 mL) 중 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다졸로[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 (421.2 g, 1.021 mol) (제조를 위한 미국특허출원 제11/942,130호 참조, 이의 기재내용은 그 전체가 여기서 참고로 포함됨)의 현탁액을 55 ℃로 가열한 후, 이소프로필 알콜 (IPA, 1510 mL) 중 수성 농축 염산 (농축 HCl, 37 중량%, 12 M, 420 mL, 5.10 mol, 5.0 당량)의 예비혼합된 용액을 55 ℃에서 적가했다. 수득한 맑은 용액을 55 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 6750 mL)를 추가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 첨가했다. 고형물을, 메틸 tert-부틸 에테르의 첨가 후에 서서히 침전시켰다. 수득한 혼합물을 55 ℃에서 추가 1시간 동안 첨가한 후, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 3×500 mL)로 세정하고, 진공 오븐에서 45 - 55 ℃에서 건조시켜 일정한 중량이 되도록 했다. 목적 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다졸로[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 디하이드로클로라이드 (470.7 g, 495.5 g 이론치, 95% 수율)을 회백색의 담황색 결정질 고형물로 얻었다. M.p. (분해) 222 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.46 (s, 1H), 9.25 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 1.4 Hz), 9.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.51 (m, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz), 8.09-8.02 (m, 3H), 7.79 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 8.3 Hz), 4.77 (s, 2H), 2.78 (s, 3H, J = 4.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) d ppm 163.4, 159.4 (d, J = 249.9 Hz), 145.8, 145.4, 144.5, 143.8, 140.4, 138.8, 136.8, 135.9, 135.7 (J = 8.6 Hz), 131.2 ( J = 3.1 Hz), 130.7, 128.7, 128.2, 126.2 (J = 14.9 Hz), 126.0, 123.1 (J = 3 Hz), 122.5, 121.0, 114.9 (J = 5.6 Hz), 28.4, 26.3; 19F NMR (376.3 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -113.2; C23H17FN6O (유리 염기, MW 412.42), LCMS (EI) m/e 413.1 (M+ + H) 및 435.0 (M+ + Na).
실시예 2
2염산 염의 X-선 파우더 회절
XRPD를, Rigaku MiniFlex X선 분말 회절분석 기기 (X선 조사는 Kβ 필터로1.054056 Å에서 구리(Cu)로부터이다, 개시 각 - 3; 멈춤 - 45; 샘플추출 - 0.02; 스캔 속도 - 2)를 사용하여 수행했다. 샘플 파우더를 제로백그라운드(zero-background) 샘플 홀더 상에 분산시켰다. 실시예 1의 공정으로 제조된 2염산 염의 XRPD 패턴은 도 1에 제공된다. 2θ 피크 값은 하기 표 1에 제공된다.
[표 1]
Figure 112010084492844-pct00045

실시예 3
2염산 염의 시차주사열량측정
실시예 1의 공정으로 제조된 2염산 염은 도 2에 나타나 있는 DSC trace에 의해 특성화된다. DSC 온도계측도는 216.1 ℃에서 피크 개시 및 221.91 ℃에서 피크를 갖는 흡열 사건을 나타낸다. 실험을, 10℃/min의 가열속도를 사용하는, 알루미늄 샘플 팬 (40 ㎕) 및 30℃의 초기 온도 내지 280℃의 최종 온도로 Mettler Toledo 시차주사열량측정 (DSC) 822 기기 상에서 수행했다.
실시예 4
2염산 염의 열중량분석
실시예 1의 공정으로 제조된 2염산 염은 도 3에 나타나 있는 TGA로 특성화된다. TGA는, 샘플이 20 ℃/min의 가열속도에서 20℃ 내지 600 ℃에서 가열될 때, 150 ℃에서 상당한 중량 손실을 보여주었다. 이는 융점 피크라고 생각되는 221.9℃ 에서의 피크를 갖는 발열 사건이 뒤따랐다. 실험은 TA 기기 Q500 상에서 수행되었다.
실시예 5
2- 플루오로 - N - 메틸 -4-[7-(퀴놀린-6- 일메틸 ) 이미다졸로 [1,2- b ][1,2,4] 트리아진 -2-일] 벤즈아미드 디벤젠설폰산 염의 제조
메탄올 (MeOH, 12 mL) 중 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다졸로[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 (500 mg, 1.212 mmol)의 서스펜션을 55 ℃로 가열한 후, 이소프로필 알콜 (IPA, 3.66 mL) 중 벤젠설폰산 (578 mg, 3.65 mmol, 3.01 당량)의 예비혼합된 용액을 55 ℃의 온도에서 적가했다. 수득한 맑은 용액을 55 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 12 mL)를 추가 깔때기로 적가했다. 고형물을, 메틸 tert-부틸 에테르의 첨가 후에 서서히 침전시켰다. 수득한 혼합물을 55 ℃에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 2×10 mL)로 세정하고, 진공 오븐에서 45 - 55 ℃에서 건조하여 일정한 중량이 되도록 했다. 목적 디벤젠설폰산 생성물 (848 mg, 883.3 mg 이론치, 96% 수율)을 회백색 결정질 고형물로서 얻었다. M.p. (분해) 270.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 9.30 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 1.4 Hz), 9.13 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.45 (m, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd, 2H, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz), 8.10 - 8.04 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 8.3 Hz), 7.62 - 7.56 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 2.78 (d, 3H, J = 4.5 Hz); 19F NMR (376.3 MHz, DMSO-d6) δ ppm -113.2; C23H17FN6O (유리 염기, MW 412.42), LCMS (EI) m/e 413.0 (M+ + H) 및 435.0 (M+ + Na).
실시예 6
디벤젠설폰산 염의 X-선 파우더 회절
XRPD를, Rigaku MiniFlex X선 분말 회절분석 기기 (X선 조사는 Kβ 필터로1.054056Å 에서 구리(Cu)로부터이다, 개시 각 - 3; 멈춤 - 45; 샘플추출 - 0.02; 스캔 속도-2)를 사용하여 수행했다. 샘플 파우더를 제로백그라운드(zero-background) 샘플 홀더 상에 분산시켰다. 실시예 5의 공정으로 제조된 디벤젠설폰산 염의 XRPD 패턴은 도 4에 제공된다. 2θ 피크 값은 하기 표2에 제공된다.
[표 2]
Figure 112010084492844-pct00046

실시예 7
디벤젠설폰산 염의 시차주사열량측정
실시예 5의 공정으로 제조된 디벤젠설폰산 염은 도 5에 나타나 있는 DSC 자취에 의해 특성화된다. DSC 온도계측도는 269.4 ℃에서 피크 개시를 갖는 하나의 흡열 사건, 그 다음 270.45 ℃에서 피크를 갖는 발열 사건을 나타낸다. 실험을, 10℃/min의 가열속도를 사용하는, 30℃의 초기 온도 내지 280℃의 최종 온도로 Mettler Toledo 시차주사열량측정 (DSC) 822 기기 상에서 수행했다.
실시예 7A
디벤젠설폰산 염의 물리적 특성
디벤젠설폰산 염은 일반적으로 백색 백그라운드에 대해 육안검사에서 회백색 내지 담황색 분말이다.
실시예 7B
디벤젠설폰산 염의 용해도
디벤젠설폰산 염은 일반적으로 백색 백그라운드에 대해 육안검사에서 회백색 내지 담황색 분말로서 얻는다. 25℃에서의 디벤젠설폰산 염의 용해도는 물에서 대략 3.9 mg/mL; pH 7.4 완충액에서 0.003 mg/mL; pH 8.0 완충액에서 0.003 mg/mL; 및 0.1 N 수성 HCl에서 적어도 29 mg/mL인 것으로 발견되었다.
평형 용해도는 선택된 수성 용매 (0.1 N HCl, 물, pH 7.4 완충액, 및 pH 8.0 완충액)에서 샘플을 적어도 12시간 동안 혼합하여 측정되었다. 그때, 샘플 농도는 단일점 교정을 사용하는 HPLC로 측정되었다.
실시예 8
4- 브로모 -3- 플루오로 - N - 메톡시 - N - 메틸벤즈아미드 (3)
디클로로메탄 (5.9 L) 및 DMF (21 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤조산 (1, 967.9 g, 4.4 mol)의 서스펜션에 디클로로메탄 (520 mL) 중 옥살릴 클로라이드 ((COCl)2, 560 mL, 6.4 mol, 1.45 당량)의 용액을 실온에서 서서히 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 빙수욕으로 0 ℃로 냉각했다. N,O-디메틸 히드록실아민 하이드로클로라이드 (826 g, 8.4 mol, 1.9 당량)을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (TEA, 2.5 L, 17.7 mol, 4.0 당량)을 0 ℃에서 서서히 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고, 실온에서 밤새 교반했다. 일단 커플링 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (NaHCO3, 2 L)로 세정했다. 수성상을 디클로로메탄 (1 L)로 역추출했다. 조합된 유기 층을 물 (1 L), 염수 (1 L)로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 수득한 고형 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 5 L)에 용해시키고, 연속적으로 물 (5×1 L), 염수 (1 L)로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 (Na2SO4) 상에서 건조했다. 여과된 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 고형물을 진공 오븐에서 45 ℃에서 건조하여 4-브로모-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (3, 1106 g, 1153 g 이론치, 95.9% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 추후 반응에 사용했다. 3의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (t, 1H, J = 7.47 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 9.3, 1.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.53 (s, 3H), 3.25(s, 3H); C9H9BrFNO2 (MW 262.08), LCMS (EI) m/e 262.0/ 264.0 (M+ + H).
반응식 1 ( 실시예 8-14)
Figure 112010084492844-pct00047

실시예 9
1-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 ) 에타논 (4)
무수 테트라하이드로푸란 (THF, 11 L) 중 조 4-브로모-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (3, 1106 g, 4.2 mol)의 용액에 THF 중 메틸마그네슘 클로라이드 (MeMgCl, 2.5 L, 7.5 mol, 1.7 당량)의 3.0 M 용액을 서서히 0 ℃에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 암모늄 클로라이드 (NH4Cl, 1.5 L)로 아주 조심해서 급랭시켰다. 수득한 용액을 감압 하에서 농축하여 대부분의 THF를 제거했다. 그 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 5 L)로 희석하고, 수득한 용액을 물 (2 L)로 세정했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2×2 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 L), 염수 (2 L)로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 (Na2SO4) 상에서 건조했다. 여과된 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 고형물을 진공 오븐에서 45 ℃에서 건조하여 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)에타논 (4, 890.8 g, 911.6 g 이론치, 97.7% 수율)을 추가 정제없이 추후 반응에서 사용되는 고형물로서 얻었다. 4의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.89-7.84 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.30, 1.87 Hz), 2.57 (s, 3H).
실시예 10
2-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-2- 옥소아세트알데히드 (5)
DMSO (4 L) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)에타논 (4, 890.8 g, 4.1 mol)의 용액에 48% 수성 수소 브로마이드 (HBr, 1420 mL, 12.5 mol, 3.0 당량)의 용액을 서서히 첨가했다. 반응 온도는 첨가의 과정 동안에 20 ℃로부터 50 ℃로 서서히 상승되었다. 반응 혼합물을 그 후에 60 ℃로 가열하고, 60 ℃에서 밤새 교반했다. 수득한 디메틸 설파이드를 증류로 제거하고, 잔류물을 빙수 (28 L)에 부었다. 수득한 황색 침전물을 여과 (여과물 절약)로 수집하고, 물 (5 L)로 세정했다. 황색 고형물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 5 L)에 용해시키고, 염수 (1 L)로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 (Na2SO4) 상에서 건조했다. 그 다음, 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 고형물을 진공 오븐에서 45 ℃에서 건조하여 목적 생성물, 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소아세트알데히드를 그의 수화물 (5의 수화물, 730.6 g, 1020.9 g 이론치, 71.6% 수율)로서 얻었다. 수성상 (여과물)을 에틸 아세테이트 (3×5 L)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물 (2×2 L), 염수 (2 L)로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 (Na2SO4) 상에서 건조했다. 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 고형물을 진공 오븐에서 45 ℃에서 건조하여 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소아세트알데히드 수화물의 제2 수확물 (5의 수화물, 289.4 g, 1020.9 g 이론치, 28.3% 수율; 총 1020 g, 1020.9 g 이론치, 99.9% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 추후 반응에 사용했다. 5의 수화물의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.00-7.70 (m, 3H), 6.69 (br s, 2H), 5.59 (s, 1H).
실시예 11
1-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-2,2- 디에톡시에타논 (6)
22 L 플라스크에 (4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소아세트알데히드 (5, 1020 g, 4.41 mol)의 수화물, 톨루엔 (7.5 L), 트리에틸 오르토포르메이트 (1633 g, 1.8 L, 11.04 mol, 2.5 당량), 파라-톨루엔 설폰산 (33.5 g, 0.176 mol, 0.4 당량)을 실온에서 충전하고, 수득한 반응 혼합물을 110 ℃ 로 가열하고, 110 ℃에서 6시간 동안 교반했다. HPLC가 반응의 완료를 보여줄 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (7.5 L) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (NaHCO3, 3 L)와 함께 50 L 분별 깔때기에 부었다. 혼합물을 교반하고, 층을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (4 L)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2,2-디에톡시에타논 (6, 1240 g, 1345.7 g 이론치, 92.1% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 추후 반응에 사용했다. 6의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.94-7.94 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H, J = 8.51, 2.08 Hz), 5.40 (s, 1H), 3.77-3.60 (m, 4H), 1.16-1.14 (m, 6H).
실시예 12
6-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-1,2,4- 트리아진 -3-아민 (7)
22 L 플라스크에 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2,2-디에톡시에타논 (6, 1240 g, 4.07 mol), 에탄올 (11 L), 물 (1.4 L), 칼륨 히드록시드 (KOH, 910 g, 16.3 mol, 4.0 당량), 및 아미노구아니딘 바이카보네이트 (1105 g, 8.13 mol, 2.0 당량)을 실온에서 충전했다. 이어서, 수득한 반응 혼합물을 14시간 동안 75 ℃로 가열했다. HPLC가 축합 반응이 완료된 것으로 보여줄 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과했다. 이어서 여과물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 용매를 제거했다. 잔류 수용액을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 3×6 L)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 감압 하에서 농축하여 암갈색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 에탄올 (4 L)에 용해시키고, 수득한 용액을 0.2 M 수성 염산 용액 (4 L)의 용액으로 처리했다. 수득한 슬러리를 연속해서 6시간 동안 50 ℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (NaHCO3, 2 L)의 용액을 슬러리에 서서히 첨가한 다음, 수득한 혼합물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 용매를 제거했다. 수성 그 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 L)로 처리하여 고형물을 용해시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×2 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 감압 하에서 농축했다. 암갈색 고형물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 4 L)로 처리하고 수득한 슬러리를 30 ℃로 가열하고, 30 ℃에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 고형물 (녹색에서 오렌지색으로 색 변화)를 수집하고(여과물 절약), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 2 L)로 세정하여 조 목적 생성물 (7)의 제1 수확물을 얻었다. 여과물을 감압 하에서 증발시키고, 수득한 암갈색 고형물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 2 L)로 처리했다. 수득한 슬러리를 30 ℃로 가열하고, 30 ℃에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하여 조 목적 생성물 (7)의 제2 수확물을 얻었고, 이를 MTBE (1 L)로 세정했다. 조합된 고형물을 40 - 45 ℃에서 진공에서 건조하여 6-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (7, 585 g, 1095.1 g 이론치, 53.4 % 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 추후 반응에 사용했다. 7에 대해: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 10.79 Hz), 7.81 (m, 2H), 7.52 (br s, 2H); C9H6BrFN4 (MW 269.07), LCMS (EI) m/e 269.0/271.1 (M+ + H).
실시예 13
6-((2-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 ) 이미다조 [1,2- b ][1,2,4] 트리아진 -7-일) 메틸 )퀴놀린 (12)
1-(2-클로로-1-히드록시-3-(퀴놀린-6-일)프로필)피롤리딘-2,5-디온 (11, 228 g, 0.74 mol, 1.1 당량) 및 6-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (7, 181g, 0.673mol)를 1-부탄올 (1800mL)에 현탁시키고, 수득한 서스펜션을 110 ℃로 가열하고, 110 ℃에서 18시간 동안 교반했다 (반응 혼합물은 이 시점에서 균질화된다). 그 다음, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 냉각시킨 후, 빙욕에서 10 ℃로 추가 냉각시킨다. 수득한 황색 고형물을 여과로 수집하고 (1-부탄올 여과물 절약), 차가운 1-부탄올 (3×100 mL)로 세정하고, 흡입으로 건조시켰다. 그 다음, 이 고형물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (NaHCO3, 500 mL)에 현탁시키고, 수득한 서스펜션을 실온에서 1시간 동안 교반하여 상응하는 하이드로클로라이드 염을 중화시켰다. 그 다음, 유리 염기를 여과하고, 물 (500 mL)로 세정하고, 진공 오븐에서 45 ℃에서 18시간 동안 건조하여 조 6-((2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)퀴놀린 (12, 125.1 g, 292.3 g 이론치, 42.8% 수율)의 제1 수확물을 얻었다. 그 다음, 1-부탄올 여과물을 감압 하에서 농축하고, 수득한 고형물을 디클로로메탄 (CH2Cl2, 2 L)에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (NaHCO3, 1 L)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 그 다음, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 10% MeOH-CH2Cl2 구배 용리)로 정제하여 6-((2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)-퀴놀린의 제2 수확물 (12, 19.7 g, 292.3 g 이론치, 6.7% 수율; 총 144.8 g, 292.3 g 이론치, 49.5% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. 12의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 9.11 (dd, 1H, J = 4.98, 1.55 Hz), 8.85 (d, 1H, J = 8.09 Hz), 8.25 - 8.18 (m, 2H), 8.12 - 8.00 (m, 3H), 7.93 - 7.86 (m, 3H), 4.70 (s, 2H); C21H13BrFN5 (MW 434.26), LCMS (EI) m/e 434.00/435.95 (M+ + H).
실시예 14
2- 플루오로 -4-(7-(퀴놀린-6- 일메틸 ) 이미다조 [1,2- b ][1,2,4] 트리아진 -2-일) 벤조니트릴 (13)
6-((2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)퀴놀린 (12, 200 g, 0.461 mol), 시안화아연 (ZnCN2, 32.7 g, 0.277 mol, 0.6 당량), 아연 분말 (Zn, 6.0 g, 0.093 mol, 0.2 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2 (22.6 g 0.028 mol, 0.06 당량)를 N,N-디메틸 아세트아미드 (DMAC, 2000 mL) 및 물 (H2O, 40 mL)의 예비혼합된 용액에 현탁시켰다. 그 다음, 수득한 서스펜션을 질소의 흐름으로 20분 동안 탈가스한 후, 110 ℃로 가열하고, 110 ℃에서 1 내지 2시간 동안 교반했다(균일한 용액이 관찰됨). LC/MS가 반응이 완료된 것으로 나타낼 때, 반응 혼합물을 먼저 실온으로 냉각하고, 그 다음, 빙욕에서 5 ℃로 냉각했다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (수성 NH4Cl), 농축 암모늄 히드록시드 수용액 (수성 NH4OH), 및 물 (4:1:4 부피, 8.1 L)의 혼합물로 희석하고, 수득한 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 수득한 고형물을 여과로 수집하고, 진공 오븐에서 밤새 45 ℃에서 건조시켜 조 목적 생성물 (13)을 얻었다. 그 다음, 이 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 연속적으로 디클로로메탄 중 1% 트리에틸아민, 디클로로메탄 중 2.5 % 아세톤 및 1% 트리에틸아민, 디클로로메탄 중 5.0 % 아세톤 및 1% 트리에틸아민, 및 디클로로메탄 중 10.0 % 아세톤 및 1% 트리에틸아민에 의한 구배 용리)로 정제하여 순수한 2-플루오로-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤조니트릴 (13, 127.4 g, 175.4 g 이론치, 72.6% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. 13의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H, J = 4.15, 1.66 Hz), 8.26 - 8.12 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, J = 8.71, 2.08 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.70, 4.15 Hz), 4.62 (s, 2H); C22H13FN6 (MW 380.38), LCMS (EI) m/e 381.0 (M+ + H).
실시예 15
6-(3,3- 디에톡시프로프 -1- 이닐 )퀴놀린 (22)
N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 15.6 mL, 202 mmol) 중 6-브로모퀴놀린 (8, 2.63 g, 12.6 mmol), 프로파르길알데히드 디에틸 아세탈 (3.73 mL, 25.2 mmol, 2.0 당량), 트리에틸아민 (TEA, 12.7 mL, 90.8 mmol, 7.2 당량), 구리(I) 아이오다이드 (CuI, 24.0 mg, 0.126 mmol, 0.01 당량), 및 트리페닐포스핀 (PPh3, 0.39716 g, 1.5142 mmol, 0.12 당량)의 혼합물을, 5분 동안 질소 거품으로 탈가스했다. 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2, 0.08499 g, 0.3786 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 질소 거품으로 탈가스했다. 반응 혼합물을, 교반하면서 질소 하에서 90℃로 가열했다. 3시간 10분 후, HPLC는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 100 mL)로 희석하고, 물 (H2O, 2×100 mL)로 세정했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 20 mL)로 추출했다. 그 다음, 조합된 유기 추출물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 흑색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 40% EtOAc, 헥산 구배 용리 중에서)로 정제하여 6-(3,3-디에톡시프로프-1-이닐)퀴놀린 (22, 3.2 g, 3.22 g 이론치, 99% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 22의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (dd, 1H, J = 4.35 Hz, 1.86 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 8.40 Hz, 1.66 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 1.78 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.71 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 8.71 Hz, 1.87 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.09 Hz, 4.05 Hz), 5.58 (s, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 4H), 1.17 (t, 6H, J = 7.16 Hz); C16H17NO2 (MW 255.31), LCMS (EI) m/e 256.0 (M+ + H).
반응식 2 ( 실시예 15-18)
Figure 112010084492844-pct00048
실시예 16
6-(3,3- 디에톡시프로필 )퀴놀린 (23)
방법 A. 3,3-디에톡시-1-프로펜 (548 g, 4.2 mol, 1.75 당량)을, 테트라하이드로푸란 중 9-보라비시클로[3.3.1] 노난의 0.5 M 용액(THF 중 9-BBN 용액, 8.4 L, 4.2 mol, 1.75 당량)이 충전된 22 L 플라스크에 실온에서 (내부 온도는 40 ℃로 상승됨) 1시간에 걸쳐 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이때, 반응 혼합물의 분취량의 1H NMR는, 모든 3,3-디에톡시-1-프로펜이 소비되었다는 것을 나타내었다. 6-브로모퀴놀린 (8, 500 g, 2.4 mol, 1.0 당량), 칼륨 카보네이트 (K2CO3, 662 g, 4.8 mol, 2.0 당량), 트리시클로헥실포스핀 (67.4 g, 0.24 mol, 0.1 당량), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2, 27 g, 0.12 mol, 0.05 당량) 및 물 (90 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 질소로 0.5시간 동안 탈가스했다. 그 다음, 반응 혼합물을 4시간 동안 가열, 환류했다. 일단 TLC 및 LC/MS이, 개시물질이 소비되었다는 것을 보여줄 때, 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각한 후, 물 (7.5 L) 및 에틸 아세테이트 (EtOAc, 7.5 L)로 급랭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 4 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 염수 용액 (NaCl, 4 L)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 10 - 60%의 에틸 아세테이트, 헵탄 구배 용리 중에서)로 정제하여 6-(3,3-디에톡시프로필)퀴놀린 (23, 520 g, 622.4 g 이론치, 83.5% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 23의 경우: 1HNMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ ppm 8.81 (dd, 1H, J = 4.23 Hz, 1.73 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.62 Hz ), 7.75 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J = 8.63 Hz, 1.92 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.25 Hz, 4.22 Hz), 4.46 (t, 1H, J = 5.60 Hz), 3.61 - 3.38 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 8.53 Hz), 1.95 -1.85 (m, 2H), 1.11 (t, 6H, J = 6.84 Hz); C16H21NO2 (MW 259.34), LCMS (EI) m/e 260.2 (M+ + H).
방법 A-대안. 9-BBN를 원위치에서 산출하고 사용하여 하기의 기재와 같이 화합물 23을 제조했다: 질소 분위기 하에서 무수 1,2-디메톡시에탄 (DME, 47.0 mL)를 증류 장치가 구비된 500 mL 3목 플라스크에 충전했다. 보란-디메틸 설파이드 착체 (12.1 g, 151 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 용액 온도는 20℃에서 22 ℃로 상승되었다. 이 용액에, 1,5-시클로옥타디엔 (16.3 g, 151 mmol, 2 당량)을 30분에 걸쳐 적가하고 반응 온도 50 - 60 ℃를 유지하고, 그 동안에, 소량의 디메틸 설파이드를 증류 장치로 수집했다. 그 다음, 반응 혼합물을, 증류액 온도가 84 ℃에 도달할 때까지 질소 하에서 증류했다. 수집된 증류액은 부피 ~ 21 mL을 가졌다. 오일욕을 제거하고, 무수 THF (49 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물의 작은 샘플을 1H NMR 분석을 위해 취하고, 그 결과는, 올레핀이 소비되었다는 것을 나타내었다. 이 9-BBN 용액을 다음 단계에 직접 사용했다.
상기 9-BBN 용액에, 3,3-디에톡시-1-프로펜 (19.3 g, 142 mmol, 1.89 당량)을, 30 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가했다. 반응은 약간 발열이고, 백색 침전물이 서서히 용해되었다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다.
상기에서 제조된 용액에, 6-브로모퀴놀린 (8, 15.7 g, 75.4 mmol, 1 당량), 트리시클로헥실포스핀 (1.27 g, 4.52 mmol, 0.06 당량), 칼륨 카보네이트 (20.8 g, 151 mmol, 2 당량), 및 물 (0.421 mL, 23.4 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 10 내지 15분 동안 질소 거품으로 탈가스했다. 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2, 0.508 g, 2.26 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 질소 거품을 추가 10분 동안 계속 일으켰다. 반응 혼합물을 75 ℃로 가열하고, 75 - 78 ℃에서 2 내지 3시간 동안 유지했다. HPLC가 반응의 완결을 보여줄 때, 가열을 중지하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 에틸 아세테이트 (EtOAc, 162 mL) 및 물 (H2O, 162 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2×60 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0 - 40% EtOAc, 헥산 구배 용리 중에서)로 정제하여 6-(3,3-디에톡시프로필)퀴놀린 (23, 17.6 g, 19.6 g 이론치, 90% 수율)을 맑은 오일로서 얻고, 이는, 모든 비교 측면에서 방법 A로부터 만들어진 물질과 동일한 것으로 발견되었다.
방법 B. THF (5 mL) 중 6-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)퀴놀린 (22, 56 mg, 0.22 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소 (5 mg)의 혼합물을 H2 하에서 1기압에서 6시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 THF (2×2 mL)로 세정했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하여 6-(3,3-디에톡시프로필)퀴놀린 (23, 56 mg, 57 mg 이론치, 98% 수율)을 맑은 오일로서 얻고, 이는 추가 정제없이 추후 반응에서 사용될 만큼 충분히 순수하고, 모든 비교 측면에서 방법 A로부터 만들어진 물질과 동일한 것으로 발견되었다.
실시예 17
3-(퀴놀린-6-일) 프로파날 (9)
방법 1. 22 L 플라스크에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (70.0 g, 0.076 mol, 0.015 당량), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (44 g, 0.152 mol, 0.03 당량), 및 디옥산 (12 L)을 실온에서 충전했다. 그 다음, 수득한 용액을 정상 흐름의 질소로 20분 동안 탈가스한 후, 6-브로모퀴놀린 (8, 1055 g, 5.07 mol, 1.0 당량), 알릴 알콜 (588 g, 10.1 mol, 2.0 당량), 및 N-메틸-N-시클로헥실시클로헥실아민 (1186 g, 6.08 mol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 8 내지 12시간 동안 교반했다. TLC 및 LC/MS가, 반응이 완료된 것으로 나타내었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 10 L)를 반응 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 20 - 80 % 에틸 아세테이트, 헵탄 구배 용출)로 정제하여 3-(퀴놀린-6-일)프로파날 (9, 495 g, 939.1 g 이론치, 52.7%)를 황색 오일로서 얻고, 이는 0 - 5 ℃에서 정치시 부분적으로 고형화되었다. 9의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.75 (t, 1H, J = 1.24 Hz), 8.83 (dd, 1H, J = 4.15 Hz, 1.66 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.3, 1.03 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.71 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 1.45 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 8.72 Hz, 2.08 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.30 Hz, 4.36 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 7.26 Hz); C12H11NO (MW 185.22), LCMS (EI) m/e 186 (M+ + H).
방법 2. 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2.2 L) 중 6-(3,3-디에톡시프로필)퀴놀린 (23, 실시예 16의 방법 A, 520 g, 2.08 mol, 1.0 당량)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 2N 수성 염산 (HCl) 용액 (2.2 L)를, 반응 온도를 5 ℃ 미만을로 유지하면서 1시간에 걸쳐 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 0 - 5 ℃에서 교반했다. TLC 및 HPLC/MS가 반응의 완결을 나타낼 때, 반응물을, pH가 8 내지 9일 때까지 빙냉의 3 N 수성 나트륨 히드록시드 (NaOH) 용액으로 0 ℃에서 급랭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (2 L)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 3-(퀴놀린-6-일)프로파날 (9, 385.3 g, 385.3 g 이론치, 100%)를 황색 오일로서 얻고, 이를, 모든 비교 측면에서 방법 1로부터 얻은 물질과 동일한 것으로 발견했다. 이러한 조 물질이 충분히 순수한 것으로 발견되었기 때문에, 추가 정제없이 추후 반응에서 직접 사용되었다.
방법 3. 테트라하이드로푸란 (9-BBN, 5.75 L, 2.89 mol, 2.0 당량) 및 테트라하이드로푸란 (THF, 6 L) 중 9-보라비시클로[3.3.1] 노난의 0.5 M 용액이 충전된 22 L 플라스크를 3,3-디에톡시-1-프로펜 (393 g, 3.02 mol, 2.10 당량)으로 0 - 5 ℃에서 처리하고, 수득한 반응 혼합물을 그 후에 실온으로 따뜻하게 하고, 실온에서 14시간 동안 교반했다. 6-브로모퀴놀린 (8, 300 g, 1.44 mol, 1.0 당량), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2, 16.1 g, 0.072 mol, 0.05 당량), 칼륨 카보네이트 (K2CO3, 398 g, 2.89 mol, 2.0 당량), 트리시클로헥실포스핀 (22.3 g, 0.079 mol, 0.055 당량), 및 물 (52 g, 2.8 mol)를 반응 혼합물에 실온에서 첨가한 후, 질소로 1시간 동안 탈가스했다. 수득한 반응 혼합물을 1시간 동안 75 ℃로 가열했다. TLC 및 LC/MS가, 반응이 완료된 것으로 나타낼 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (2 L)를 첨가하여 염을 용해시켰다. 그 다음, 수득한 혼합물을 감압 하에서 대략 4 L의 부피로 농축한 후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 셀라이트 플러그를 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2 L)로 세정했다. 여과물을 감압에서 대략 2 L의 부피로 농축하고, 그 다음, 이 잔류 용액을, 2.0 M 수성 염산 (HCl) 용액 (2 L)을 함유하는 플라스크에 0 - 5 ℃에서 5분에 걸쳐 서서히 첨가했다. 수득한 용액을 0 - 5 ℃에서 14시간 동안 교반한 후, pH가 8 내지 9일 때까지 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 (NaHCO3) 용액으로 0 ℃에서 급랭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (1 L)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 조 3-(퀴놀린-6-일)프로파날 (9)를 함유하는 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 20 - 80 % 에틸 아세테이트, 헵탄 구배 용리 중에서)로 정제하여 3-(퀴놀린-6-일)프로파날 (9, 139 g, 266.7 g 이론치, 52.1%)를 황색 오일로서 얻고, 이를 방법 1 및 2로부터 얻은 물질과 동일한 것으로 발견했다.
실시예 18
1-(2- 클로로 -1-히드록시-3-(퀴놀린-6-일)프로필) 피롤리딘 -2,5- 디온 (11)
방법 I. 클로로포름 (CHCl3, 1700 mL) 중 3-(퀴놀린-6-일)프로파날 (9, 407 g, 2.2 mol, 1.0 당량)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 프롤린 (52 g, 0.44 mol, 0.2 당량) 및 N- 클로로숙신아미드 (NCS, 303 g, 2.31 mol, 1.05 당량)를 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻하게 하고 (균질화됨), 실온에서 밤새 교반했다. 반응물은, 실온에 도달할 때 약 40 ℃로 발열되었고, 이 시점에서 침전물이 형성되었다. 일단 TLC 및 LC/MS이, 반응이 완료된 것으로 나타낼 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 1700 mL)로 희석하고, 수득한 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 수집된 습성 고형 케이크를 플라스크에 넣고, 물 (750 mL)로 분쇄했다. 수득한 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 고형물을 여과로 수집했다. 수집된 고형물을 물 (250 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 500 mL)로 세정하고, 진공 오븐에서 45 ℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 1-(2-클로로-1-히드록시-3-(퀴놀린-6-일)프로필)피롤리딘-2,5-디온 (11, 378.7 g, 701.3 g 이론치, 54 % 수율)을 회백색 분말로서 얻었다. 11의 경우: 1HNMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ ppm 8.86 (dd, 1H, J = 4.15 Hz, 1.66 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 8.51 Hz, 1.04 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.72 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 1.66 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 8.51 Hz, 1.87 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8.29 Hz, 4.15 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.05 Hz), 5.28 (dd, 1H, J = 9.54 Hz, 6.85 Hz), 5.07 (dt, 1H, J = 9.75 Hz, 2.70 Hz), 3.65 (dd, 1H, J = 14.52 Hz, 2.49 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 14.52 Hz, 9.75 Hz), 2.64 (s, 4H); C16H15ClN2O3 (MW 318.75), LCMS (EI) m/e 319.2 (M+ + H).
방법 Ⅱ. 아세토니트릴 (202 mL, 3.87 mol) 중 3-퀴놀린-6-일프로파날 (9, 74.8 g, 0.404 mol)의 용액을 0℃로 냉각한 후, L-프롤린 (4.70 g, 0.0404 mol, 0.10 당량), 벤조산 (4.96 g, 0.0404 mol, 0.10 당량), 및 N- 클로로숙신아미드 (NCS, 57.8 g, 0.424 mol, 1.05 당량)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 수득한 맑은 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물은 증점된 서스펜션이 되었고, LCMS은 반응의 완결을 보여주었다. 에틸 아세테이트 (EtOAc, 202 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc, 100 mL)로 세정하고, 진공 하에서 40 - 45 ℃에서 일정한 중량으로 건조하여 1-(2-클로로-1-히드록시-3-(퀴놀린-6-일)프로필)피롤리딘-2,5-디온 (11, 88.8 g, 128.8 g 이론치, 69 % 수율)을 회백색 분말로서 얻었고, 이는 모든 비교 측면에서, 방법 1로부터 제조된 물질과 동일한 것으로 발견되었다.
반응식 3 ( 실시예 19-21)
Figure 112010084492844-pct00049

실시예 19
2- 플루오로 -4-(7-(퀴놀린-6- 일메틸 ) 이미다조 [1,2- b ][1,2,4] 트리아진 -2-일)벤조산 (14)
농축 염산 (2500 mL) 및 물 (250 mL) 중 2-플루오로-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤조니트릴 (13, 277.5 g, 0.73 mol, 1.0 당량)의 서스펜션을 100 ℃로 가열하고 (이 시점에서 균질화됨), 약 100 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LC/MS가 반응이 완료된 것으로 나타낼 때, 반응 혼합물을 70 - 80 ℃로 냉각시킨 후, 물 (2500 mL)로 희석했다. 그 다음, 수득한 희석된 반응 혼합물을 실온으로 냉가시킨 다음 (황색 고형물이 40 - 50 ℃에서 형성됨), 추후에 0 - 5 ℃로 냉각시켰다. 그 다음, 고형물을 여과로 수집하고, 소량의 1N 수성 HCl (100 mL)로 세정하고, 진공 오븐에서 45 ℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 2-플루오로-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤조산 (14, 271 g, 291.5 g 이론치, 93% 수율)을 황색 내지 담황색 분말로서 얻었다. 14의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.34 (s, 1H), 9.23 (dd, 1H, J = 5.19 Hz, 1.45 Hz), 9.08 (d, 1H, J = 8.29 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 8.92 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 1.24 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 8.72 Hz, 1.87 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 4H), 4.75 (s, 2H); C22H16Cl2FN5O2 (MW 472.30), C22H14FN5O2 (유리 염기: MW 399.38), LCMS (EI) m/e 400.0 (M+ + H).
실시예 20
2- 플루오로 - N - 메틸 -4-(7-(퀴놀린-6- 일메틸 ) 이미다조 [1,2- b ][1,2,4] 트리아진 -2-일) 벤즈아미드 (15).
N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 3700 mL) 중 2-플루오로-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤조산 (14, 431.4 g, 0.914 mol, 1.0 당량) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP, 570 g, 1.1 mol, 1.2 당량)의 현탁액을 THF (1830 mL, 3.656 mol, 4.0 당량) 중 2 M 메틸아민의 용액으로 15분에 걸쳐 실온에서 처리했다. 반응 온도는, 메틸아민의 첨가 동안에 30 ℃로 상승되었고, 반응 혼합물은, 메틸아민의 첨가의 완료시 균질하게 되었다. 그 다음, 트리에틸아민 (TEA, 382 mL, 2.742 mol, 3.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2 - 4시간 동안 교반했다. LC/MS가, 커플링 반응이 완료된 것으로 나타날 때, 반응 혼합물을 물 (950 mL)로 처리했다. 수득한 현탁액을 빙욕에서 0 - 5 ℃로 냉각시키고, 0 - 5 ℃에서 30분 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 (200 mL)로 세정했다. 그 다음, 습성 고형 케이크를 물 및 아세토니트릴 (1/1 부피, 2000 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 수득한 서스펜션을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 및 아세토니트릴로 세정하고, 진공 오븐에서 40 - 45 ℃에서 일정한 중량으로 건조하여 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (15, 322 g, 377 g 이론치, 85.4% 수율)을 황색 내지 담황색 분말로서 얻었다. 15의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H, J = 4.05, 1.56 Hz), 8.38 (br m, 1H), 8.27 (dd, 1H, J = 8.50 Hz, 1.25 Hz), 8.06 - 7.93 (m, 5H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.40 Hz, 4.35 Hz), 4.62 (s, 2H), 2.78 (d, 3H, J = 4.36 Hz); C23H17FN6O (MW 412.42), LCMS (EI) m/e 413.1 (M+ + H).
실시예 21
2- 플루오로 - N - 메틸 -4-(7-(퀴놀린-6- 일메틸 ) 이미다조 [1,2- b ][1,2,4] 트리아진 -2-일) 벤즈아미드 디하이드로클로라이드 (21, 디하이드로클로라이드 )
메탄올 (MeOH, 6600 mL) 중 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다졸로[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 (15, 421.2 g, 1.021 mol)의 서스펜션을 55 ℃로 가열한 후, 이소프로필 알콜 (IPA, 1510 mL) 중 수성 농축 염산 (농축 HCl, 37 wt.%, 12 M, 420 mL, 5.10 mol, 5.0 당량)의 예비혼합된 용액을 55 ℃에서 적가했다. 수득한 맑은 용액을 55 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 6750 mL)를 추가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 첨가했다. 고형물을, 메틸 tert-부틸 에테르의 첨가 후에 서서히 침전시켰다. 수득한 혼합물을 55 ℃에서 추가 1시간 동안 첨가한 후, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 3×500 mL)로 세정하고, 진공 오븐에서 45 - 55 ℃에서 건조시켜 일정한 중량이 되도록 했다. 목적한 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다졸로[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 디하이드로클로라이드 (21, 디하이드로클로라이드, 470.7 g, 495.5 g 이론치, 95% 수율)을 회백색 내지 담황색 결정질 고형물로서 얻었다. 21 (디하이드로클로라이드)의 경우: Mp (분해) 222℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.46 (s, 1H), 9.25 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 1.4 Hz), 9.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.51 (m, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz), 8.09-8.02 (m, 3H), 7.79 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 8.3 Hz), 4.77 (s, 2H), 2.78 (s, 3H, J = 4.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 163.4, 159.4 (d, J = 249.9 Hz), 145.8, 145.4, 144.5, 143.8, 140.4, 138.8, 136.8, 135.9, 135.7 (J = 8.6 Hz), 131.2 ( J = 3.1 Hz), 130.7, 128.7, 128.2, 126.2 (J = 14.9 Hz), 126.0, 123.1 (J = 3 Hz), 122.5, 121.0, 114.9 (J = 5.6 Hz), 28.4, 26.3; 19F NMR (376.3 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -113.2; C23H17FN6O (유리 염기, MW 412.42), LCMS (EI) m/e 413.1 (M+ + H) 및 435.0 (M+ + Na).
반응식 4 ( 실시예 22-25)
Figure 112010084492844-pct00050

실시예 22
1,2,4- 트리아진 -3-아민 (16)
글리옥살의 수용액(57 Kg의 40 wt% 수용액, 393 mol, 0.73 당량)을 물 (400 L) 중 아미노구아니딘 바이카보네이트 (73 Kg, 536.3 mol)의 서스펜션에 실온에서 첨가했다. 직후에, 이산화탄소 (CO2)의 발생이 시작되었다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 가스의 발생이 약 2시간 후에 멈춘 것을 시각적으로 확인했다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 그 다음, 잔류물을 차가운 메탄올 (MeOH, 3×120 L)로 추출하고, 조합된 메탄올 용액을 0 - 5 ℃로 냉각시킨 후, 잔류 고형물을 여과 제거했다. 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴에서 재결정화하여 1,2,4-트리아진-3-아민 (16, 34 Kg, 37.76 Kg 이론치, 90% 수율)을 미세 백색 침상으로서 얻었다. 16의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.54 (d, 1H, J = 2.33 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2.33 Hz), 7.15 (br s, 2H).
실시예 23
6- 브로모 -1,2,4- 트리아진 -3-아민 (17)
물 (500 L) 및 아세토니트릴 (300 L) 중 1,2,4-트리아진-3-아민 (16, 33 Kg, 343.4 mol)의 용액을 N-브로모숙신아미드 (NBS, 66 Kg, 370 mol, 1.08 당량)으로 5 - 15 ℃에서 처리하고, 수득한 반응 혼합물을 10 - 15 ℃에서 1 - 4시간 동안 교반했다. TLC 및 LC/MS가, 브롬화 반응이 완료된 것으로 나타날 때, 반응 혼합물을 포화 나트륨 카보네이트 (Na2CO3)의 수용액으로 처리했다. 그 다음, 수득한 용액을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 3×500 L)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2×100 L)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민 (17, 10.3 Kg, 60 Kg 이론치, 17.2% 수율)을 황색 내지 갈색 분말로서 얻었다. 17의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.39 (s, 1H), 7.47 (br, 2H); C3H3BrN4 (MW 174.99), LCMS (EI) m/e 175.0/176.9 (M+ + H).
실시예 24
2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤조니트릴 (19)
단계 1. 무수 테트라하이드로푸란 (THF, 30 L) 중 2-플루오로-4-브로모벤조니트릴 (18, 12.5 Kg, 62.5 mol)의 용액을 마그네슘 (Mg, 1.8 Kg, 150 mol, 1,2 당량), THF (20 L) 중 2-클로로프로판 (7.2 Kg, 92 mol, 1.47 당량) 및 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N,N-디메틸에탄아민 (11 Kg, 69 mol, 1.1 당량)으로부터 산출된 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액으로 실온에서 처리했다. 그 다음, 수득한 혼합물을 12 - 20 ℃에서 추가 2시간 동안 교반한 후, 트리메틸보레이트 (9 Kg, 86.7 mol, 1.4 당량)으로 10 - 15 ℃에서 처리했다. 반응 혼합물을 7 - 16 ℃에서 40분 동안 교반했다. TLC 및 LC/MS가, 반응이 완결된 것으로 보여주었을 때, 반응 혼합물을 1 N 수성 염산 (HCl, 35 Kg)로 실온에서 급랭시켰다. 그 다음, 급랭된 수성 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 4×35 L)롤 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (50 L)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 그 다음, 잔류 고형물을 아세토니트릴 (20 L) 및 헥산 (45 L)로부터 재결정화하여 상응하는 조 3-플루오로-4-시아노페닐 보론산 (5.0 Kg, 48% 수율)을 얻었다.
단계 2. 시클로헥산 (150 L) 중 조 3-플루오로-4-시아노페닐 보론산 (9.2 Kg, 55.8 mol)의 서스펜션을 피나콜 (13.2 Kg, 111.6 mol, 2.0 당량)으로 실온에서 처리하고, 수득한 반응 혼합물을 40 ℃로 4시간 동안 따뜻하게 했다. TLC 및 LC/MS가, 반응이 완결된 것으로 보여주었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (2×75 L)로 세정했다. 그 다음, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (19, 11.8 Kg, 13.8 Kg 이론치, 85.6% 수율)을 담황색 고형물로서 얻었다. 19의 경우: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.92 (t, 1H, J = 7.00 Hz), 7.62 (m, 2H), 1.29 (s, 12 H).
실시예 25
4-(3-아미노-1,2,4- 트리아진 -6-일)-2- 플루오로벤조니트릴 (20).
1,4-디옥산 (1200 mL) 중 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민 (17, 100.0 g, 571.47 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (19, 145.43 g, 588.61 mmol, 1.03 당량)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 물 (600 mL) 중 칼륨 카보네이트 (K2CO3, 355.4 g, 2572 mmol)을 첨가하여 심적색 용액을 얻었다. 혼합물을 10분 동안 질소 거품으로 탈가스한 후, 디클로로메탄 (1:1) (Pd(dppf)2Cl2, 14.14 g, 17.14 mmol, 0.03 당량)과의 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센 디클로로팔라듐(Ⅱ) 착체를 실온에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 10분 동안 질소 거품으로 탈가스한 다음, 질소 하에서 86 ℃에서 가열했다. 2시간 후, HPLC는, 반응이 완료된 것으로 보여주었고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그 다음, 빙수욕으로 0 - 5 ℃로 냉각시켰다. 1,4-디옥산 (400 mL)를 냉각된 반응 혼합물에 첨가한 후, 3.3 M 수성 염산 용액 (HCl, 1900 mL)의 용액을 교반하면서 첨가하여 pH를 0.40-0.93으로 조정했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과했다. 수집된 고형물을 1,4-디옥산 (260 mL)로 교반한 다음, 1N HCl (400 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 여과했다. 여과물을, 초기에 얻은 여과물과 조합하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2×2 L)로 세정했다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 1 N 수성 염산 용액 (HCl, 3×200 mL)으로 추출했다. 이어서, 조합된 수용액을 활성탄 (20 g)으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 빙수욕으로 0 - 5 ℃로 냉각시켰다. 물 (NaOH, 240 mL, 4500 mmol) 중 나트륨 히드록시드의 50%의 용액을 5-12 ℃에서 적가하여 pH를 10.6 - 11.6으로 조정했다. 혼합물을 0 - 5 ℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 여과했다. 수집된 고형물을 수성 암모늄 히드록시드 (1 : 3의 28% 농축 NH4OH : 물, 1900 mL)으로 세정하고, 진공 하에서 40 - 45 ℃에서 일정한 중량으로 건조하여 4-(3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)-2-플루오로벤조니트릴 (20, 101.2 g, 122.9 g 이론치, 82.3% 수율)을 회백색 분말로서 얻었다. 20의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 11.41 Hz), 8.08 - 8.00 (m, 2 H), 7.71 (br s, 2 H); C10H6FN5 (MW 215.19), LCMS (EI) m/e 215.9 (M+ + H).
반응식 5 ( 실시예 26)
Figure 112010084492844-pct00051

실시예 26
2- 플루오로 -4-(7-(퀴놀린-6- 일메틸 ) 이미다조 [1,2- b ][1,2,4] 트리아진 -2-일) 벤조니트릴 (13).
단계 1. 오버헤드 교반기, 열전대, 증류 장치, 및 질소 주입구가 구비된 22 L 반응기를 질소로 퍼지한 후, 4-(3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)-2-플루오로벤조니트릴 (20, 300 g, 1.39 mol), 1-(2-클로로-1-히드록시-3-(퀴놀린-6-일)프로필)피롤리딘-2,5-디온 (11, 635 g, 1.99 mol, 1.43 당량), 및 에틸렌 글리콜 (3.0 L)를 반응기에 실온에서 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 질소 거품으로 계속해서 130-140℃로 가열했다. 증류물을 증류 장치로 수집했다. 3 내지 4시간 후, HPLC는, 반응이 완료된 것으로 나타내었다 (개시물질 20의 <1.5%의 존재). 반응 혼합물을 서서히 실온으로 냉각했다. 2.5% 수성 나트륨 카보네이트 용액 (Na2CO3, 14.1 L)를, 반응기를 교반하면서 60분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 고형물을 물 (9.6 L)로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 목적 조 생성물 (13, 980.4 g)을 얻었고, 이를, 하기에 기재된 바와 같이 정제를 위한 몇 개의 다른 배치와 조합했다.
단계 2. 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 37.8 L) 및 메탄올 (0.54 L) 중 조 생성물 (13, 2754 g)의 용액을 실리카겔 (SiO2, 2700 g)로 실온에서 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 (18 L) 및 메탄올 (0.26 L)의 혼합물로 세정했다. 조합된 여과물을 실리카겔 (SiO2,1800 g)로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 여과했다. 필터 케이크를 CH2Cl2 (18 L) 및 메탄올 (0.26 L)의 혼합물로 세정했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 20 - 60 ℃에서 약 8 - 12 L로 농축했다. 잔류물을 이소프로판올 (IPA) 및 물 (1:1, 9 L)의 혼합물로 나누어서 처리하고, 증류를, 온도가 68 - 75 ℃에 도달할 때까지 1 기압에서 계속했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고형물을 여과로 수집했다. 수집된 고형물을 이소프로판올 (IPA, 3.6 L)로 세정하고, 진공 하에서 40 - 45 ℃에서 일정한 중량으로 건조하여 순수한 2-플루오로-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤조니트릴 (13, 940.27g)을 밝은 황색 분말로서 얻었다. 상기 반응 및 정제 공정으로 생성물 13을 59 - 64% 수율로 얻었다. 이 합성 공정으로 제조된 화합물 13의 분광 데이타는 이전에 기재된 화합물 12의 시안화로 제조된 물질로부터 얻을 것과 동일한 것으로 발견되었다. 13의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H, J = 4.15, 1.66 Hz), 8.26 - 8.12 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, J = 8.71, 2.08 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.70, 4.15 Hz), 4.62 (s, 2H); C22H13FN6 (MW 380.38), LCMS (EI) m/e 381.0 (M+ + H).
반응식 6 ( 실시예 27-29)
Figure 112010084492844-pct00052
실시예 27
2- 플루오로 -4-(7-(퀴놀린-6- 일메틸 ) 이미다조 [1,2- b ][1,2,4] 트리아진 -2-일)벤조산 (14).
오버헤드 교반기, 열전대, 및 질소 주입구가 구비된 22 L 반응기에 화합물 13 (900 g, 2.37 mol), 물 (0.9 L), 및 농축 HCl (9.1 L)를 실온에서 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 가열했다. HPLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 90 ℃로 냉각하고, 물 (4.9 L)를, 온도를 65 - 90 ℃로 유지하면서 15분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 추가 냉각하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 (1.2 L)로 세정하고, 40 - 45 ℃에서 진공에서 일정한 중량으로 건조하여 2-플루오로-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤조산 (14, 945 g, 946.5 g 이론치, 99.8% 수율)을 담황색 고형물로서 얻고, 이를, 이전의 방법으로 제조된 물질과 동일한 것으로 발견했다. 14의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.34 (s, 1H), 9.23 (dd, 1H, J = 5.19 Hz, 1.45 Hz), 9.08 (d, 1H, J = 8.29 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 8.92 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 1.24 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 8.72 Hz, 1.87 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 4H), 4.75 (s, 2H); C22H16Cl2FN5O2 (MW 472.30), C22H14FN5O2 (유리 염기: MW 399.38), LCMS (EI) m/e 400.0 (M+ + H).
실시예 28
2- 플루오로 - N - 메틸 -4-(7-(퀴놀린-6- 일메틸 ) 이미다조 [1,2- b ][1,2,4]트리아진-2-일) 벤즈아미드 (15).
방법 A. 아세토니트릴 (5 L) 및 CH2Cl2 (10 L) 중 2-플루오로-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤조산 (14, 1000 g, 2.12 mol)의 교반된 용액에 HOBt (358 g, 2.65 mol, 1.25 당량), 및 EDC 하이드로클로라이드 (508.4 g, 2.65 mol, 1.25 당량)를 실온에서 충전했다. 그 다음, CH2Cl2 (10 L)의 다른 부분을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. THF (3.44 L, 6.88 mol, 3.25 당량) 중 메틸아민 (MeNH2)의 2.0 M 용액을, 온도를 15 - 30 ℃로 유지하면서 교반과 함께 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, THF (1.06 L, 2.12 mol, 1 당량) 중 메틸아민 (MeNH2)의 2.0 M 용액의 추가 부분을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EDC 하이드로클로라이드 (406 g, 2.12 mol, 1 당량)의 제2 부분을 첨가하고, 6시간 동안 계속 교반했다. HPLC가, 개시물질 (14)의 1% 미만이 남아 있다는 것을 보여주었을 때, 반응 혼합물을 감압 하에서 < 50 ℃에서 농축했다. 증류 동안에, 아세토니트릴 (20 L)를 첨가하고, 증류를, 잔류 부피가 약 20 L일 때까지 계속했다. 잔류물을 2.5% 나트륨 카보네이트 (Na2CO3, 40 L)의 수용액으로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 (3×4.0 L)로 세정하고, 필터 상에 진공을 가하여 공기 건조시켜 조 목적 생성물 (15)을 얻었다. 조 고형물을 CH2Cl2 (17.6 L) 및 MeOH (5.2 L)로 실온에서 처리하고, 수득한 혼합물을, 맑은 용액을 얻을 때까지 교반했다. 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거했다. 격렬히 교반하면서, 나트륨 카보네이트 (Na2CO3, 17.6 L)의 2.5% 수용액을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하여 서스펜션을 얻었다. 헵탄 (20 L)를 첨가하고, 혼합물을 추가 60분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 물 (3×4.0 L) 및 헵탄 (4.0 L)로 연속적으로 세정하고, 진공에서 건조하여 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (15, 1095.3 g, 874.3 g, 이론적)을 밝은 황색 고형물로서 얻고, 이는 완전히 건조되지 않고 ~ 25% 잔류 용매를 함유하는 것으로 발견했다. 이 습성 고형물을, 추가 건조없이 추후의 디하이드로클로라이드 염 (21) 형성 반응에 직접 사용했다. 작은 샘플을 분광 분석을 위해 완전히 건조시키고, 데이터는 이전 방법으로 얻을 것과 일치하였다: 15의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H, J = 4.05, 1.56 Hz), 8.38 (br m, 1H), 8.27 (dd, 1H, J = 8.50 Hz, 1.25 Hz), 8.06 - 7.93 (m, 5H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.40 Hz, 4.35 Hz), 4.62 (s, 2H), 2.78 (d, 3H, J = 4.36 Hz); C23H17FN6O (MW 412.42), LCMS (EI) m/e 413.1 (M+ + H).
방법 B. 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조산 디하이드로클로라이드 (14, 50.00 g, 0.1059 mol)에 톨루엔 (300 mL), 그 다음, 티오닐클로라이드 (SOCl2, 77.2 mL, 1.06 mol, 10.0 당량)을 실온에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 질소 하에서 72 ℃에서 가열하고, 반응물에 대해 개시물질 벤조산 (14)의 소멸의 HPLC 분석을 수행했다. 48시간 후, HPLC는 잔류 ~4% 개시물질을 나타내었고, 반응을 멈추었다. 반응 혼합물을 40-50℃에서 진공 증류로 농축 건조했다. 잔류 고형물에 톨루엔 (300 mL)을 첨가하고, 용매를 40-50℃에서 진공 증류로 제거했다. THF (250 mL)를 첨가하고, 혼합물을 빙수욕으로 냉각했다. THF (529 mL, 1.06 mol, 10 당량) 중 2.0 M의 메틸아민 (MeNH2)을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 실온에서 17시간 동안 교반했다. 물 (600 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, THF (400 - 500 mL)를 40℃에서 진공 증류로 제거했다. 나트륨 카보네이트 (15.60 g, 0.147 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 물 (3×30 mL)로 세정하고, 건조했다. 고형물을 예비혼합된 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 1000 mL) 및 메탄올 (MeOH, 300 mL)에 용해시켰다. 격렬히 교반하면서, 물 (1000 mL) 중 0.236 M의 나트륨 카보네이트 (Na2CO3)의 용액을 적가했다. 고형물은, 나트륨 카보네이트 (Na2CO3)의 수용액의 첨가 후에 서서히 침전되었다. 그 다음, 헥산 (1000 mL)를, 교반하면서 적가했다. 혼합물을 실온에서 30 - 40분 동안 교반하고, 고형물을 여과로 수집했다. 수집된 고형물을 물 (3×200 mL)로 세정하고, 40 - 50 ℃에서 일정한 중량으로 진공에서 건조하여 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (15, 42.2 g, 43.67 g 이론치, 96.6% 수율)을 밝은 황색 고형물로서 얻었고, 이를, 모든 비교 측면에서 방법 A 로 얻을 물질과 동일한 것으로 발견했다. 15의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H, J = 4.05, 1.56 Hz), 8.38 (br m, 1H), 8.27 (dd, 1H, J = 8.50 Hz, 1.25 Hz), 8.06 - 7.93 (m, 5H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.40 Hz, 4.35 Hz), 4.62 (s, 2H), 2.78 (d, 3H, J = 4.36 Hz); C23H17FN6O (MW 412.42), LCMS (EI) m/e 413.1 (M+ + H).
실시예 29
2- 플루오로 - N - 메틸 -4-(7-(퀴놀린-6- 일메틸 ) 이미다조 [1,2- b ][1,2,4]트리아진-2-일) 벤즈아미드 디하이드로클로라이드 (21, 디하이드로클로라이드 )
2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (15, 2100 g, ~25% 잔류 용매 함유) 및 여과된 USP 물 (7.6 L)를 50 L 반응기에 실온에서 충전했다. 교반하면서, 6 M 수성 염산 (HCl, 3 L)의 용액을 추가 깔때기로 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 아세톤 (30.5 L)를, 1시간 동안 교반하면서 반응기에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 아세톤 (2×4.3 L)으로 세정하고, 진공에서 일정한 중량으로 건조하여 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 (21, 디하이드로클로라이드, 1629.2 g, 1830.6 g 이론치, 89%)을 담황색 결정질 분말로서 얻었고, 이를, 모든 비교 측면에서 이전의 방법으로 제조한 물질과 동일한 것으로 발견했다. 21 (디하이드로클로라이드)의 경우: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.46 (s, 1H), 9.25 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 1.4 Hz), 9.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.51 (m, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 9.0, 1.8 Hz), 8.09 - 8.02 (m, 3H), 7.79 (dd, 1H, J = 7.5, 8.3 Hz), 4.77 (s, 2H), 2.78 (s, 3H, J = 4.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 163.4, 159.4 (d, J = 249.9 Hz), 145.8, 145.4, 144.5, 143.8, 140.4, 138.8, 136.8, 135.9, 135.7 (J = 8.6 Hz), 131.2 ( J = 3.1 Hz), 130.7, 128.7, 128.2, 126.2 (J = 14.9 Hz), 126.0, 123.1 (J = 3 Hz), 122.5, 121.0, 114.9 (J = 5.6 Hz), 28.4, 26.3; 19F NMR (376.3 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -113.2; C23H17FN6O (유리 염기, MW 412.42), LCMS (EI) m/e 413.1 (M+ + H) 및 435.0 (M+ + Na).
실시예 30
2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 염 (21)의 물리적 특성
2염산 염은 백색 백그라운드에 대해 육안검사로 확인된 바와 같이 회백색 내지 담황색 분말이다.
실시예 31
용해도 연구
25℃에서의 디하이드로클로라이드 (21, 실시예 21 참조)의 용해도는 물에서 대략 4.9 mg/mL; pH 7.4 완충액에서 0.002 mg/mL; pH 8.0 완충액에서 0.002 mg/mL; 및 0.1 N 수성 HCl 에서 대략 24 mg/mL인 것으로 발견되었다. 평형 용해도를, 선택된 수성 용매 (0.1 N HCl, 물, pH 7.4 완충액, 및 pH 8.0 완충액)에서 샘플들을 적어도 12시간 동안 혼합하여 측정했다. 그 다음, 샘플 농도를, 단일점 교정을 사용하여 HPLC로 측정했다.
실시예 A
시험관내 c- Met 키나아제 효소 분석
c-Met 키나아제 활성을 억제하는 능력에 대해 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다졸로[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아마이드를 대상으로 시험관내에서 스크리닝하였다. c-Met 키나아제 억제에 대한 IC50 값은 일부 변형하여문헌에 기술된 바와 같이 측정하였다(Wang, X. et al, Mol. 암 Ther. 2003, 2(11):1085-1092; Calic, M. et al., Croatica Chemical ACTA. 2005, 78(3):367-374). 요약하면, 히스티딘-표지된(tagged) c-Met 촉매 영역 융합 단백질 (Invitrogen, # PV3143)을 분석에 사용하였다. IC50는 96-웰 마이크로플레이트(R&D systems, # DY990) 상에 코딩된(0.01 mg/웰) 폴리 Glu-Tyr(Sigma-Aldrich, # P0275)의 인산화 정도에 기초하여 측정하였다. 반응은 50 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 100 μM Na3VO4, 5 μM ATP(Cell Signaling Technology, # 9804) 및 연속 희석된 시험 화합물을 함유하는 50 μL 용액 중에서 수행하였다. 상기 반응은 30℃에서 25분 동안 지속하였다. 반응이 완료된 후, 플레이트의 내용물을 버렸다. 그리고 나서, 플레이트를 TBS-T(250 μL/웰, 5×)로 세척한 다음, 1% BSA를 함유하는 TBS-T로 2시간 동안 차단시켰다. 플레이트의 내용물을 버리고, 1% BSA 함유 TBS-T에서 희석(1:60,000)시킨 100 μL(웰당)의 퍼옥시다아제-표지된 항-포스포-티로신 항체(Sigma, # A5964)를 첨가하고 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 TBS-T(250 μL/웰, 5×)로 세척한 다음, H2O2 및 테트라메틸벤지딘(R&D Systems, # DY999) 100 μL(1:1 혼합물)를 이용하여 발색 반응을 수행하였다. 100 μL의 2N H2SO4를 이용하여 수분 내에 반응을 정지시켰다. 540 nm에서 파장 보정으로 450 nm에서 마이크로플레이트 리더를 이용하여 광학 밀도를 즉시 측정하였다. IC50 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism software)로 산출하였다. 선형 범위(즉, 초기 속도와 동등한 속도를 유지하는 기간)를 키나아제에 대해 결정하고, IC50 결정은 이 범위 내에서 수행하였다
문헌 참조 [Potent and selective inhibitors of the Met [hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) receptor] tyrosine kinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasion. Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085-1092].
문헌 참조 [Calic, M., et al. Flavonoids as inhibitors of Lck and Fyn kinases. Croatica Chemica ACTA. 2005, 78(3):367-374].
2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다졸로[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아마이드는 500 nM 미만의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 참조[예컨대, 미국특허출원 제11/942,130호].
실시예 B
세포 증식/생존 분석
다양한 인간 암을 나타내는 세포주(SNU-1 및 SUN-5 위암, A549 및 NCI-H441 폐암, U-87 교아종암, HT-29 대장암, 786-O 신장암, PC-3 췌장암)는 미국미생물보존센터(ATCC)에서 입수할 수 있으며, ATCC에 의해 권장되는 배양 배지 및 조건에서 통상적으로 유지할 수 있다. 증식/생존 분석에서 사용된 최적 세포 밀도는 개개 세포주에 대해 미리 결정할 수 있다. 화합물을 세포 증식/생존을 억제하는 능력에 대해 스크리닝하고, IC50 값을 결정한다. 하기는 SNU-5 및 SNU-1 세포 증식/생존 분석을 위한 시료 프로토콜이다. SNU-5 및 SNU-1 세포를 96 웰 세포 플레이트에 2% FBS를 함유하고 최종 부피 100 μL/웰로 연속 희석된 개개 화합물이 보충된 적절한 배지 중에서 각각 4000 세포/웰 및 2000 세포/웰로 접종한다. 72시간 배양 후, 각 웰에 24 μL의 CellTiter 96® AQueous One Solution 시약(Promega, # G3581)을 첨가하고(최종 농도 = 333μg/mL), 플레이트를 2시간 이상 동안 37℃ 배양기에서 배양한다. 광학 밀도를 650 nm에서의 파장 보정으로 450 nm에서 마이크로플레이트 리더를 이용하여 선형 범위로 측정한다. IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism software)로 산출한다. A549, NCI-H441, U-87, HT-29, 786-0 및 PC-3 세포를 이용한 증식 분석의 경우, 세포를 먼저 낮은 혈청 조건(적절한 배양 배지 중에서 0.1-0.5 % FBS)에서 48시간 동안 결핍시킨 다음, 상이한 농도의 화합물로 2시간 동안 처리한다. 세포를 HGF(50 ng/mL)(R&D, # 294-HGN)로 24시간 동안 처리한 후, CellTiter 96® AQueous One Solution 시약을 첨가하고 플레이트를 2시간 동안 배양한다. 결과를 플레이트 리더로 기록한다.
실시예 C
세포 기반의 c-Met 인산화 분석
관련 세포주(SNU-5 위암, A549 및 NCI-H441 폐암, U-87 교아종암, HT-29 대장암, 786-O 신장암 및 PC-3 췌장암 세포주 및 HUVEC 세포주)에서의 c-Met 인산화에 대한 화합물의 억제 효과는 면역 블롯팅 분석 및 ELISA 기반의 c-Met 인산화 분석을 이용하여 평가될 수 있다. 세포를 적절한 배양 배지에서 성장시키고 다양한 농도의 개개 화합물로 처리한다. SNU-5, HT-29, 786-0 세포의 경우, 세포를 0.2 % 또는 2 % FBS로 보충된 적절한 배지에서 성장시키고, 3-4시간 동안 화합물로 처리한다. 전체 세포 단백질 추출물을 바이오소스 인터내셔널(Biosource International)로부터 얻은 시약 및 프로토콜(# FNN0011)을 일부 변형하여 사용하여 제조한다. 요약하면, 단백질 추출물을 4℃에서 프로테아제 및 포스파타아제 억제제를 갖는 용해 완충액[50 mM HEPES (pH 7.5), 100 mM 염화나트륨, 1.5 mM 염화마그네슘, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 1 mM 나트륨 플루오라이드, 아프로티닌(2 μg/mL), 류펩틴(2 μg/mL), 펩스타틴 A (2 μg/mL), 및 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (1 mM)]에서 배양하여 제조한다. 단백질 추출물은 14,000×g에서 20분 동안 원심분리하여 세포 파편(debris)을 제거한다. A549, H441, U-87 및 PC-3 세포의 경우, 세포를 적어도 24시간 동안 혈청(0.2% FBS)이 결핍되게 한 다음, 다양한 농도의 화합물로 1시간 동안 예비처리한다. 전체 세포 추출물은 세포를 10분 동안 HGF(50 ng/mL)로 처리한 후 제조한다.
면역블롯팅 분석
관련 항체는 시판 공급원: 토끼 다클론 항체 함유 항-인간 c-Met(Santa Cruz Biotechnology, # sc-161) 및 항-인산화된 c-Met (Biosource International, pY1230/4/5 및 pY1003)으로부터 입수한다. 면역 블롯팅의 경우, 각 처리 조건으로부터 얻은 10-20 μg의 단백질 추출물을 10% SDS-PAGE 상에서 전기영동에 의해 분리하고, 니트로셀룰로오스(또는 PVDF) 막으로 전기이전시킨다. 막을 3% 우유 및 0.1% 트윈-20을 함유하는 PBS에서 1시간 동안 차단시킨 다음, 1시간 동안 차단 용액에서 일차 항-c-Met 항체와 함께 배양한다. 3회 세척 후, 막을 적절한 호스래디쉬-결합된 이차 항체와 함께 1시간 동안 배양한다. 최종 세척 후, 블롯을 5분 동안 화학발광 검출 시약과 함께 배양하고 X-선 필름에 노출시킨다. 영상을 스캔하고, 정량하고, 총 c-Met으로 보정하고, IC50 값을 산출한다. 10 μM 이하의 IC50를 갖는 화합물을 활성인 것으로 간주한다.
ELISA
세포 단백질 추출물은 제조사의 지시(R&D Systems, #DYC2480)에 따라 인간 포스포-c-Met ELISA 키트를 이용하여 분석한다. 단백질 추출물의 최적 함량은 개개 세포주에 대해 미리 결정한다. 요약하면, 분석을 위하여, 적절한 양의 단백질 추출물을 96 웰 마이클로플레이트에서 2시간 동안 포획(capture) 항-인간 c-Met 항체로 포획한다. 세척 후, 검출 항체(HRP-결합된 항-포스포-티로신 항체)를 첨가하고 2시간 동안 배양한다. 추가 세척 후, 각 웰에 100 μL의 기질 용액(H2O2 및 테트라메틸벤지딘의 1:1 혼합물)을 첨가하고, 발색 동안 적절한 시간 내에 2 N H2SO4로 반응을 정지시킨다. 광학 밀도를 650 nm에서의 파장 보정으로 450 nm에서 마이크로플레이트 리더를 이용하여 선형 범위로 측정한다. IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism software)로 산출한다.
본 명세서에 기술된 것 외에도, 본 발명의 다양한 변형은 상기 상세한 설명으로부터 본 기술분야에서의 숙련자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 언급된 모든 특허, 특허출원 및 공개를 포함하는 각 참고문헌은 전체가 참조로써 본 명세서에 포함된다.

Claims (83)

  1. 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 2염산 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
  2. 제1항의 염의 수화물.
  3. 제2항에 있어서, 220 내지 224 ℃의 융점을 특징으로 하는 염의 수화물.
  4. 제2항에 있어서, 약 222 ℃의 융점을 특징으로 하는 염의 수화물.
  5. 삭제
  6. 제2항에 있어서, 약 222 ℃의 온도에서 흡열성 피크를 특징으로 하는 DSC 온도계측도를 갖는 염의 수화물.
  7. 제2항에 있어서, 약 216.1 ℃에서 흡열성 피크 개시 및 약 221.9 ℃에서 피크를 특징으로 하는 DSC 온도계측도를 갖는 염의 수화물.
  8. 제2항에 있어서, 샘플이 20 ℃/min의 가열속도에서 20℃ 내지 600 ℃에서 가열될 때, 약 150 ℃에서 시작되는 현저한 중량 손실에 이어서 약 221.9 ℃ 에서의 피크를 갖는 발열 사건을 특징으로 하는 TGA 온도계측도를 갖는 염의 수화물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제2항에 있어서, 약 26.0, 24.7, 18.2, 및 29.3에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 파우더 회절 패턴을 갖는 염의 수화물.
  15. 제2항에 있어서, 약 26.0, 24.7, 18.2, 29.3, 및 7.8에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 파우더 회절 패턴을 갖는 염의 수화물.
  16. 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 디벤젠설폰산 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 염은 무수인 염.
  18. 제16항에 있어서, 268 내지 272 ℃의 융점을 특징으로 하는 염.
  19. 제16항에 있어서, 약 270℃의 융점을 특징으로 하는 염.
  20. 삭제
  21. 제16항에 있어서, 약 270℃에서 흡열성 피크를 특징으로 하는 DSC 온도계측도를 갖는 염.
  22. 제16항에 있어서, 약 269.4 ℃에서 흡열성 피크 개시 및 약 270.5 ℃에서 발열성 피크를 특징으로 하는 DSC 온도계측도를 갖는 염.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제16항에 있어서, 약 15.0, 16.3, 18.3, 20.2, 및 23.8에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 파우더 회절 패턴을 갖는 염.
  29. 제16항에 있어서, 약 15.0, 16.3, 18.3, 20.2, 23.8, 및 4.9에서 각 2θ로 표시되는 특성 피크를 포함하는 X-선 파우더 회절 패턴을 갖는 염.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제8항, 제14항 내지 제19항, 제21항, 제22항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 종양 성장 또는 전이 억제용 약학적 조성물.
  36. 삭제
  37. 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제8항, 제14항 내지 제19항, 제21항, 제22항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는, HGF/c-MET 신호전달 경로의 조절곤란과 관련된 질환의 치료용 약학적 조성물로서, 상기 질환은 암, 죽상경화증, 폐섬유화증, 신장 섬유화증 또는 자가면역장애인 약학적 조성물.
  38. 삭제
  39. 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제8항, 제14항 내지 제19항, 제21항, 제22항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항의 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 암은 암종, 근골격 육종, 연조직 육종, 조혈성 악성종양, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암, 결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 비인두암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 활막 육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 교아종, 성상세포종, 흑색종, 중피종, 또는 윌름스 종양(wilm's tumor)인 약학적 조성물.
  41. 삭제
  42. a) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 및 물을 포함하는 제1 혼합물을, 물을 포함하는 용매 중의 적어도 2 당량의 염산과 반응시켜 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및
    b) 제2 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 조합시키는 단계를 포함하는, 제2항의 수화물의 제조 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 단계 a)는 20 내지 30℃의 온도에서 수행되는 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 단계 a) 및 b)는 약 실온에서 수행되는 방법.
  45. a) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 및 메탄올을 포함하는 제1 혼합물을, 이소프로판올을 포함하는 용매 중의 적어도 2 당량의 염산과 반응시켜 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및
    b) 제2 혼합물을 아세톤과 조합시키는 단계를 포함하는, 제2항의 수화물의 제조 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 단계 a) 및 b)는 50 내지 60℃의 온도에서 수행되는 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 단계 a) 및 b)는 약 55 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
  48. a) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 및 메탄올을 포함하는 제1 혼합물을, 이소프로판올을 포함하는 용매 중의 적어도 2 당량의 벤젠설폰산과 반응시켜 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및
    b) 제2 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 조합시키는 단계를 포함하는, 제16항의 염의 제조 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 단계 a) 및 b)는 50 내지 60℃의 온도에서 수행되는 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 단계 a) 및 b)는 약 55 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
  51. 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    Figure 112014046942251-pct00053

    Figure 112014046942251-pct00054

    Figure 112014046942251-pct00055

    상기 식에서, X1은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
  52. 제51항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 강산과 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112014046942251-pct00056
    .
  53. 제52항에 있어서, 상기 산은 농축 염산인 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 적어도 하나의 커플링제의 존재하에서 CH3NH2와 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112014046942251-pct00057
    .
  55. 제54항에 있어서, 상기 커플링제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, N-히드록시벤조트리아졸, (벤조트리아졸-1-일옥실)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 이의 염으로부터 선택되는 방법.
  56. 제52항 또는 제53항에 있어서, a) 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:및 b) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 CH3NH2와 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112014046942251-pct00058

    Figure 112014046942251-pct00059

    Figure 112014046942251-pct00060

    상기 식에서, X2 는 할로겐이다.
  57. 제56항에 있어서, 상기 할로겐화제는 티오닐클로라이드인 방법.
  58. 제51항에 있어서, 화학식 Ⅱa의 화합물을 화학식 Ⅱb의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112016036403580-pct00061

    Figure 112016036403580-pct00062

    Figure 112016036403580-pct00063

    상기 식에서, X1은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
  59. 제58항에 있어서, 화학식 Ⅱa의 화합물을 화학식 Ⅱb의 화합물과 반응시키는 단계는 프롤린의 존재하에서 수행되는 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, X1은 클로로인 방법.
  61. 제58항 또는 제59항에 있어서, 화학식 Ⅱc의 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 프로프-2-엔-1-올과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 Ⅱa의 화합물의 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112014046942251-pct00064

    Figure 112014046942251-pct00065

    상기 식에서, X3은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
  62. 제61항에 있어서, 화학식 Ⅱd의 화합물을 화학식 HX'의 산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 Ⅱa의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112014046942251-pct00066

    Figure 112014046942251-pct00067

    상기에서, X'은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
  63. 제62항에 있어서, 화학식 Ⅱe의 화합물을 수소화 촉매의 존재하에서 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 Ⅱd의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112014046942251-pct00068

    Figure 112014046942251-pct00069
    .
  64. 제63항에 있어서, 상기 수소화 촉매는 탄소상 팔라듐인 방법.
  65. 제63항에 있어서, 화학식 Ⅱc의 화합물을 커플링 촉매 및 염기의 존재하에서 화학식 Ⅱf의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 Ⅱe의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112016036403580-pct00070
    .
  66. 제65항에 있어서, 상기 촉매는 팔라듐 아세테이트와 CuI의 혼합물인 방법.
  67. 제63항에 있어서, 화학식 Ⅱg의 화합물을 9-보라비시클로[3.3.1]노난과 반응시킨 다음, 커플링 촉매의 존재하에서 화학식 Ⅱc의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅱd의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 Ⅱd의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112014046942251-pct00071

    Figure 112014046942251-pct00072

    Figure 112014046942251-pct00073

    상기 식에서, X3은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
  68. 제67항에 있어서, 상기 커플링 촉매는 팔라듐(Ⅱ)디아세테이트인 방법.
  69. 제51항에 있어서, 화학식 Ⅲa의 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 화학식 Ⅲb의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112016036403580-pct00074

    Figure 112016036403580-pct00075

    상기 식에서,
    X4은 클로로, 브로모 또는 아이오도이고;
    각각의 Ra 는 독립적으로 C1-6 알킬이고; 또는
    각각의 Ra는 2개의 산소 원자 및 보론 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 그룹으로 임의 치환된다.
  70. 제69항에 있어서, 상기 화학식 Ⅲb의 화합물이 화학식 Ⅲb-1의 화합물인 방법:
    Figure 112014046942251-pct00076
    .
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 1,2,4-트리아진-3-아민을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  72. 제70항에 있어서, a) 화학식 Ⅲc의 화합물을 화학식 R1MgY의 시약과 반응시킨 다음, 화학식 B(OR2)3의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅲd의 화합물을 형성시키는 단계: 및 b) 단계 a)에서의 반응 후, 화학식 Ⅲd의 화합물을 산과 반응시킨 다음, 피나콜과 반응시켜 화학식 Ⅲb-1의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 Ⅲb-1의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112014046942251-pct00077

    Figure 112014046942251-pct00078

    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬이고;
    각각의 R2 는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    X5은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
  73. 삭제
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  82. 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112014046942251-pct00088
    .
  83. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    Figure 112014046942251-pct00089

    상기 식에서, X1은 클로로, 아이오도, 또는 브로모이다.
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