JPH02193951A - フルオキセチン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、予期しない優れた特性を有する新規なフルオ
キセチンの類似体に関する。 （従来の技術および発明が解決しようとする課題）過去
１０年間、モノアミン摂取と種々の疾病と健康状態との
相互関係が評価され、研究されてきた。例えば、フルオ
キセチン［ｄｌ−Ｎ−メチル−３−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシコー３−フェニルプロピルアミン
】の塩酸塩は、選択的なセロトニン

【５−ヒドロキシト
リプタミン】摂取阻害剤である。フルオキセチン・塩酸
塩は衝病の治療用として市販されている。この化合物は
、米国特許第４．０１８．８９５号、第４，１９４，０
０９号、および第４，３１４，０８１号において、セロ
トニン摂取の有効な選択的遮断薬として教示されている
多くのもののうちの一つである。 フルオキセチンは２つの鏡像異性体のラセミ体である。 各鏡像異性体の生物学的および薬理学的活性は、本質的
に同一であることがわかっている［ロバートソン等（Ｒ
ｏｂｅｒｔｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊ　、Ｍｅｄ。 ｑ回り、旺、　１４１２　（１９８８））参照コ。 ノルフルオキセチン［３−（４−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン】は、フルオ
キセチンの代謝産物であり、モノアミン、特にセロトニ
ンの摂取を遮断することが知られている［米国特許第４
，３１３，８９６号参照コ。 ノルフルオキセチンはラセミ体として評価されているだ
けであり、これはフルオキセチンの代謝産物であるので
、この化合物は、フルオキセチンの長期に渡る投与によ
って見られる生物学的活性にある程度貢献していると思
われる。フルオキセチンに関するニーデイスミツク比（
ｅｕｄｉｓｍｉｃ　ｒａｔｉｏ）、即ち、フルオキセチ
ンの２つの鏡像異性体の親和性比または活性比はほぼ一
致しているので、通常の知識者は、ノルフルオキセチン
の個々の鏡像異性体は同様に同等の活性を有すると示唆
するであろう。本発明者等は、ノルフルオキセチンの（
Ｓ）−鏡像異性体が実質的にその（Ｒ）−同性質体（ｃ
ｏｇｎａｔｅ）よりも活性であることを、思いがけなく
発見した。 で示される（Ｓ）〜ノルフルオキセチン化合物、ならび
にその医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する
ものである。 また、本発明は、セロトニンの神経伝達を増大すること
が必要な哺乳動物に、（Ｓ）−ノルフルオキセチンまた
はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量
を投与することからなる、哺乳動物におけるセロトニン
摂取阻害方法を提供するものでもある。 さらに、本発明は、１またはそれ以上の医薬的に許容さ
れる担体、希釈剤、または賦形剤とともに、活性成分と
して（Ｓ）−ノルフルオキセチン、またはその医薬的に
許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬製剤を提
供するものである。 本発明は、（Ｓ）−ノルフルオキセチンの医薬的に許容
される塩を含む。（Ｓ）−ノルフルオキセチンはアミン
であるので、事実上塩基性であり、従って、多くの無機
酸および有機酸と反応して医薬的に許容される酸付加塩
を形成する。このような塩形成に一般に用いられる酸と
しては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸および
リン酸のようす無機酸、ならびにパラ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェ
ニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸
および酢酸のような有機酸が挙げられる。 このような医薬的に許容される塩としては、硫酸塩、ピ
ロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩
、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ビ
ロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩
、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、
プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩
、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６二酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩
、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロ牛シ安息香酸塩、メトキ
シ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン
酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿ａ塩、グルコン酸
塩、ラクトビオン酸塩などが挙げられる。好ましい医薬
的に許容される塩としては、塩酸および臭化水素酸のよ
うな鉱酸によって形成された塩、および特に、フマル酸
およびマレイン酸のような有機酸によって形成された塩
が挙げられる。 （Ｓ）−ノルフルオキセチンの医薬的に許容される塩は
、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド
等によるような種々の溶媒和物としても存在し得る。こ
のような溶媒和物の混合物を製造することもできる。水
和物が特に有用であり、特に（Ｓ）−ノルフルオキセチ
ンのルイン酸塩の水和物が有用である。（Ｓ）−ノルフ
ルオキセチン・マレイン酸塩・半水和物は、その結晶特
性のために特に有用である。 （Ｓ）−ノルフルオキセチンは、当技術分野において一
般的に知られている多くの方法のいずれかによって製造
することができる。例えば、ノルフルオキセチンのラセ
ミ体を製造するための文献に示された方法がいくつかあ
る［米国特許第４，３１３．８９６号参照］。次に、標
準的な方法によって、ノルフルオキセチンのラセミ体を
（Ｓ）および（Ｒ）成分に分割することができる。特に
、ノルフルオキセチンと鏡像異性体的に純粋なキラル誘
導剤（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）とを反
応させ、各ジアステレオマー誘導体の異なる物理化学的
特性に基づいて分割し、次いで、ノルフルオキセチンの
２つの鏡像異性体に分離することができる。この誘導を
遂行するための特に好ましい方法の１つは、ロバートソ
ン等［Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　　３１゜１４１２（１９８８）］
に開示されている方法、即ち、フルオキセチンと１−（
１−ナフチル）エチルイソシアナートの光学的活性形と
を反応させてフルオキセチンの尿素誘導体を形成する方
法に類似している。 ノルフルオキセチン誘導体の類似混合物は、高速液体ク
ロマトグラフィーを介して個々のジアステレオマーに分
離することができる。次に、個々のジアステレオマーを
フルフルオキセチンの個々の鏡像異性体に加水分解する
ことができる。 （Ｓ）−ノルフルオキセチンの好ましい製造法は、ロバ
ートソン等の文献において式■として示されているもの
と類似している。（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フ
ェニルプロパツール（ＩＩ）は、市販されていて利用可
能であるか、または３−クロロプロピオフェノンのキラ
ル還元（ｃｈｉｒａｌ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）によって
製造することができる。この化合物■は、（Ｓ）−３−
アミノ−１−フェニルプロパツール（ＩＩＩ）に転換す
ることができる。クロリド中間体をアミノ化合物に転換
することができる多くの方法が使用できるが、好ましい
方法は、クロリドを、目的の一級アミノ中間体■に転換
することができる中間体Ｎ−置換フタルイミドに転換す
る方法である。 この反応法は、好ましくはジメチルホルムアミドまたは
ジメチルスルホキシドのような非反応性溶媒の存在下で
、フタルイミドのカリウム塩と（Ｓ）−（−）−３−ク
ロロ−１−フェニルプロパツールとを反応させて（Ｓ）
−３−フタルイミド−１−フェニルプロパツール中間体
を製造することができるガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ）
合成法である。フタルイミド中間体を加水分解して目的
のアミノ中間体■を得る。しかし、起こり得る中間体の
ラセミ化を防止するため、エタノールのような非反応性
溶媒中でフタルイミド中間体をヒドラジンで処理し、目
的の（Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルプロパツール中
間体■を得ることが望ましい。次いで、この後者の化合
物を、ジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミ
ドのような非反応性溶媒中、水素化ナトリウムと反応さ
せてアルコキシドを生成し、これを４−クロロ−または
４−フルオローベンゾトリフルオリドで処理することに
よって手軽な求核芳香族置換を行って（Ｓ）−ノルフル
オキセチンを得ることができる。 すなわち、本発明は、（Ｓ）−ノルフルオキセチン、ま
たはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造
法であって、 で示される（Ｓ　）−３−アミノ−１−フェニル−１−
プロパノールまたはそのアミノが保護された化合物の陰
イオンを生起させて、式（■）：で示される化合物の遊
離基Ｘと置換し、得られた生成物に存在することもある
アミノ保護基を除去し、適切に塩化または溶媒和化する
製造法を提供する。 本発明の新規な鏡像異性体は、式（■）：で示される化
合物から生成した陰イオンを、式（式中、Ｘは遊離基で
ある） で示される（Ｒ）−異性体またはそのアミノを保護され
た化合物の遊離基Ｘと置換し、得られた生成物に存在す
ることもある保護基を除去し、適切に塩化または溶媒和
化することによって製造することもできる。 代表的なアミノ保護基は、アシルまたはベンジル誘導体
であり、常法で形成し、除去することができる。アミ７
基は、酸付加塩を形成することによっても保護し得る。 Ｘは、好ましくはフッ素、塩素または臭素のようなハロ
ゲン原子である。陰イオンは、好ましくは水素化ナトリ
ウムを用いて生起させる。遊離基の置換は、好ましくは
５０〜１００°Ｃの温度で行われる。極性非プロトン性
溶媒が好ましく、特にジメチルスルホキシドが好ましい
。 式（ＶＩ）で示される（Ｒ）−異性体は、Ｘがハロゲン
原子である化合物を製造するためには５ｏＣ１２ｔのよ
うなハロゲン化剤と、Ｑがトシルオキシまたはメシルオ
キシである化合物を製造するためには臭化トシルまたは
塩化メシルと、３−アミノ−１−フェニル−１−プロパ
ツールの適当な鏡像異性体との反応によって製造するこ
とができる。テトラヒドロフラン、塩化メチレンのよう
な適切な不活性有機溶媒を用いて置換を行うことができ
る。 適切な反応温度は２０〜１００°Ｃの温度である。 また、本発明化合物は、式（■）： （式中、Ｑは、ハロゲン原子またはトシルオキシのよう
な適切な遊離基である） で示される化合物をアミン化することによって製造する
こともできる。 アミノ化は、エタ／−ルまたは水のような適切な溶媒に
溶解したアンモニアとの反応によって、またはアジ化ナ
トリウムとの反応後に例えばトリフェニルホスフィンま
たは発生水素（ｎａｓｃｅｎｔ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ）を
用いて還元することによって行うことができる。エタノ
ールのような適切な不活性有機溶媒を用いて転換を行う
ことができる。適切な反応温度は２０〜ｉｏｏ’ｃの範
囲である。 式（■）で示される化合物は、例えば水素化ナトリウム
を用いて、式（■）： で示される化合物の陰イオンを生起し、式（Ｖ）で示さ
れる化合物を用いて求核置換を行うことによって製造す
ることができる。 本発明の医薬的に許容される酸付加塩は、代表的には、
（Ｓ）−ノルフルオキセチンと等モル量または過剰量の
酸とを反応させることによって形成される。通常、ジエ
チルエーテルまたはベンゼンのような相互溶媒中で各反
応物を混合すると約１分〜１０日以内に溶液から塩が沈
澱するので、濾過によって単離することができる。 本発明の（Ｓ）−ノルフルオキセチンは、対応する（Ｒ
）−異性体を実質的に含んでいない。すなわち、対応す
る（Ｒ）−異性体を１０重量％以下、好ましくは７重量
％以下、最も好ましくは５重量％以下含んでいる。 以下に実施例を挙げて、本発明の化合物およびその製造
法についてさらに詳細に説明する。本実施例は、本発明
の範囲を限定するものではない。 実施例１　：　（Ｓ　）−ノルフルオキセチンＡ、（Ｓ
）−３−フタルイミド−１−フェニルプロパツールの製
造 ジメチルホルムアミド４ＲＱに（Ｓ）−（−）−３クロ
ロ−１−フェニルプロパツール４７０１１ｇヲ溶解【７
た溶液に、ジメチルホルムアミド４酎中の７タルイミド
カリウム６１２ｘ９を添加した。混合物を１００°Ｃで
６時間加熱し、次に室温に冷却し、−晩撹拌した。混合
物を濾過し、濾液を水で希釈し、溶液を酢酸エチルで抽
出した。有機相を水で１回、０．２Ｎ水酸化ナトリウム
で１回、水でさらに１回、塩化ナトリウム飽和水溶液で
１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、
不透明な油状物を得た。これは固化した。酢酸エチル／
ヘキサンから結晶化して白色粉末状の標記中間体３５０
１９を得たく融点８０〜８２．５°Ｃ）。 元素分析［Ｃ、、Ｈ、、ＮＯ３コ 理論値；Ｃ７２，５８：　Ｈ５，３８；　Ｎ　４．９ｇ
測定値：　Ｃ７２，５７：　Ｈ５，４０、Ｎ　４．９６
゜Ｂ、（Ｓ）−３−アミノ−１−フェニル−１−プロパ
ツールの製造 エタノール１００ｍｇに（Ｓ　）−３−フタルイミド１
−フェニル−１−プロパツール４．０４６ｇを溶解した
溶液に無水ヒドラジン２．５ｘＱを添加した。窒素雰囲
気下で３．５時間、混合物を加熱還流し、室温に冷却し
、−晩撹拌した。得られた沈澱物を濾過によって除去し
、濾液を真空濃縮した。 得られた油状物をジエチルエーテルおよび５Ｎ水酸化ナ
トリウム２５ｘＱで処理した。各相を分離し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して不透明な油状
物１．９２９を得た。この油状物２００１９を酢酸エチ
ル中、シ二つ酸で処理し、酢酸エチル／メタノールから
結晶化し、シュウ酸塩として標記中間体２１０ｕを得た
（融点１６１〜１６２°Ｃ）。　元素分析［Ｃ，、Ｈ，
５ＮＯ６］：理論値：　Ｃ５４，７７；　Ｈ６，２７；
　Ｎ　５．８Ｌ測定値：　Ｃ５４，９６；　Ｈ６，１５
；　Ｎ　５．７９Ｃ，（Ｓ）−ノルフルオキセチンの製
造ジメチルアセトアミド１０ＭＱに入れた６０％（油中
）水素化ナトリウム４８４１１９のスラリーに、ジメチ
ルアセトアミド４０Ｒ（ｌ中の（Ｓ）−３−アミノ−１
−フェニル−１−プロパツール１．７４９を添加した。 混合物を７０°Ｃで１０分間加熱した。反応混合物に４
−フルオロペンゾトリフルオリド（１，５１Ｑ）を添加
し、この溶液を１００°Ｃで３時間加熱した。混合物を
水氷に注ぎ、ジエチルエーテル中に抽出した。有機抽出
物を水で３回、塩化す）　ＩＪウムの飽和水溶液で１回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して黄色
の油状物２、９６９を得た。この油状物を、０．５％水
酸化アンモニウムを添加した塩化メチレン中１０％メタ
ノールまで勾配させる塩化メチレン勾配液で溶離するシ
リカゲル高速液体クロマトグラフィーによって精製した
。所望の分画を合わせて、真空濃縮し、琥珀色油状体の
標記生成物１．５９を得た。 この残留物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルにシュウ
酸４５１ｍｇを溶解した溶液を添加した。得られた沈澱
物を酢酸エチル／メタノールから結晶化して、シュウ酸
塩として目的の標記生成物１゜６７９を得た（融点１４
８〜１５０℃）。同様の方法で、（Ｓ）−ノルフルオキ
セチン・塩酸塩（融点１２８〜１３０°Ｃ）、（Ｓ）−
ノルフルオキセチン・フマル酸塩（融点１５６〜１５７
°Ｃ）および（Ｓ）−ノルフルオキセチンかマレイン酸
塩−半水和物（融点９４〜９６°Ｃ）（この場合、酸と
遊離塩基との反応は、酢酸エチルの代わりにジエチルエ
ーテル中で行い、生成物は冷却により反応混合液から結
晶化した）を製造した。 元素分析［Ｃ１，Ｈｌ、ＦｓＮＯ−ＨＣｅ］（（Ｓ）−
ノルフルオキセチン・塩酸塩）： 理論値：　Ｃ５７，９３；　Ｈ５，１７；　Ｎ　４．２
２測定値：　Ｃ５７，８６；　Ｈ４，９４；　Ｎ　４．
１５元素分析［Ｃ２゜Ｈ２゜Ｆ、ＮＯ５］（（Ｓ）−ノ
ルフルオキセチン・フマル酸塩）： 理論値：Ｃ５８，３９；Ｈ４，９０；Ｎ　３．４１測定
値：　Ｃ５ｇ、６３：　Ｈ４，９０；　Ｎ　３．５７元
素分析［Ｃ！ＯＨ！０ＦＩＮＯ５］（（Ｓ）−ノルフル
オキセチン・マレイン酸塩・半水和物、乾燥させた塊状
物）； 理論値：　Ｃ５ｇ、３９；　Ｈ４，９０；　Ｎ　３．４
１測定値：　Ｃ５８，１８；　Ｈ４，７６；　Ｎ　３．
５０上記半水和物をジエチルエーテルから結晶化し、乾
燥させる前に熱重量分析を行うことによって、水を２．
２％含有していることがわかった。 水から（Ｓ）−ノルフルオキセチン・マレイン酸塩・半
水和物を結晶化して結晶性（Ｓ）−ノルフルオキセチン
・マレイン酸塩・水和物（１：　１）を得たく融点９７
〜１０１’Ｃ）。これは熱重量分析によって水を３．６
％有することが算出された。 真空乾燥型中、４５℃で１時間、半水和物を乾燥させて
（Ｓ）−ノルフルオキセチン・マレイン酸塩の無水物を
得た（融点９６〜９７℃）。これは熱重量分析によって
０．０２％の量の水が示された。 （Ｒ）−（＋）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロ
パツールを用いて開始する同様の製造法に従って、（Ｒ
）−ノルフルオキセチンを製造した。（Ｒ）−ノルフル
オキセチンのマレイン酸塩は９５〜９７°Ｃの融点を有
していた。 （Ｓ）−ノルフルオキセチンならびにその医薬的に許容
される塩および溶媒和物はセロトニンの摂取を阻害する
のに有用である。従って、本発明は、セロトニンの神経
伝達の増大を必要とする哺乳動物に、（Ｓ）−ノルフル
オキセチンまたはその医薬的に許容される塩の医薬的に
有効な量を投与することからなる、哺乳動物におけるセ
ロトニン摂取を阻害する方法を提供するものでもある。 本明細書において用いる「医薬的に有効な量」とは、セ
ロトニン摂取を阻害することができる（Ｓ）−ノルフル
オキセチンの量を示している。もちろん、本発明におい
て投与する化合物の個々の投与量は、投与経路、治療し
ようとする症状、および類似の理由を含む、その時々の
状況によって決定されるであろう。（Ｓ）−ノルフルオ
キセチンは、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉
内または鼻腔内を含む種々の経路で投与することができ
る。代表的な日用量としては、（Ｓ）−ノルフルオキセ
チン約０．０１ｘｖ／ｋｖ〜約２０１９７に９が挙げら
れる。好ましい日用量としては、約０．０５〜約１０＊
ｃｉ／に９、理想的には約０．１〜約５　Ｍｇ２に９で
ある。 （Ｓ）−ノルフルオキセチンは、哺乳動物における種々
の疾病、ならびに肥満症、病的飢餓、強迫疾患、し病、
アルコール中毒症、疼痛、月経前症候群、記憶喪失、不
安、喫煙、睡眠無呼吸、および片頭痛のようなセロトニ
ン作動系における機能不全を処置する能力を有している
。本化合物は、血栓崩壊または血管形成治療後の再疎通
率の増大を助ける役目として用いることができ、血栓崩
壊または血管形成治療後の再狭窄または血管痙彎を予防
するのに用いることができる。また、（Ｓ）−ノルフル
オキセチンは、フルオキセチンに非類似のパルピッレー
トまたは三環式抗置薬のような同時に投与される薬物の
代謝にあまり影響を及ぼさない。（Ｓ）−ノルフルオキ
セチンは、比較的無毒性であり、優れた治療指数を有し
ている。従って、本発明は、哺乳動物におけるセロトニ
ン摂取を阻害するために前記の投与割合で上記疾患を治
療する方法を提供するものでもある。 以下の試験を行い、（Ｓ）−ノルフルオキセチンと、そ
れに関連する鏡像異性体、ラセミ体および比較可能なフ
ルオキセチン類似物とを比較して（Ｓ）−ノルフルオキ
セチンのセロトニン摂取を阻害する能力を示した。この
一般的な方法は、ワンプ等［１１ｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ、
＋　　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ
５ｅａｒ吐６：３９７−４０：（（１９８５）］によっ
て記載されている。 バーラン・インダストリーズ［Ｈａｒｌａｎ　Ｉｎｄｕ
ｓｔｒｉｅｓ（Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ、　　ＩＮ）］か
ら入手した雄性のスブラーグードウーレイ種ラット（１
１０〜１５０ｙ）に、試験に用いる前に少なくとも３日
間、任意にプリナ・チャウ（Ｐｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｗ）
を与えた。ラットを断頭して殺した。脳を全部取り出し
、解剖した。０゜３２Ｍスクロースおよび１０ｚＭグル
コースヲ含有している媒質９容量に大脳皮質をホモジナ
イズした。１．０００９で１０分間および１７．０００
９で２８分間、分画遠心にかけ、粗シナブトソマール櫟
本を分離した。最終ペレットを同じ媒質に懸濁し、同日
のうちに用いるまで水中に維持した。 ３Ｈ−セロトニン（’Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミン
、’Ｈ−５ＨＴ）のシナブトソームによる摂取を以下の
ように測定した。１．ＯｘＭグルコース、０．１１Ｍイ
ブロニアジド、１４Ｍアスコルビン酸、０．１７ｚＭ　
ＥＤＴＡ、および５０　ｎＭ　”Ｈ−５ＨＴを含有して
いるクレブス−炭酸水素培地１１ｉ２中で、皮質のシナ
ブトソーム（プロティンｌｘｙと等価）を３７℃で５分
間インキュベートした。次いで反応混合物を水冷したク
レブス−炭酸水素緩衝液２ｔｔｔ（ｌで希釈し、セルハ
ーベスタ−（Ｂｒａｎｄｅｌ、　Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕ
ｒｇ＋　ＭＤ）を用いて、真空濾過した。フィルターを
水冷した０、９％食塩水約５２１２で２回洗浄し、シン
チレーション液（ＰＳＣ，＾ｍｅｒｓｈａｍ、＾ｒｌｉ
ｎｇｔｏｎ　Ｈｅｉｇｈｔｓ、　ＩＬ）　１０＊Ｑを含
んでいる計数バイアルに移した。液体シンチレーション
分光光度計によって放射活性を測定した。４°Ｃでの３
Ｈ−５ＨＴの累積をバックグランドとし、全ての試料か
ら引いた。 ２つの並行試験による（Ｓ）−ノルフルオキセチンおよ
び関連する化合物の評価の結果を下記第１表に示す。こ
の第１表において、第１欄には被験化合物を示し、第２
欄には、セロトニン（５ＨＴ）の摂取を５０％阻害する
のに必要な被験化合物の量を濃度［１０−’Ｍ（ｎＭ）
］で示しており、これをＩＣ，。とじて表中に示す。最
初の試験は、分子中にトリチウム原子を含む５ＨＴの比
較的古いロフトを用い、第２の試験は、３Ｈ−５ＨＴの
新しいロフトを用いた。 第１表 インビトロでの５ＨＴ摂取の阻害 （Ｒ，Ｓ）−ノルフルオキセチン （Ｒ）−ノルフルオキセチン （Ｓ）−ノルフルオキセチン （Ｒ，Ｓ）−フルオロキセチン （Ｒ）−フルオロキセチン （Ｓ）−フルオロキセチン ５５．８ ４８４．１ ２９．８ ３４．４ ３９．７ ２５．０ 本発明の化合物ならびに塩および溶媒和物は、投与前に
製剤化するのが好ましい。すなわち、本発明は、（Ｓ）
−ノルフルオキセチン、またはその医薬的に許容される
塩もしくは溶媒和物、および１またはそれ以上の医薬的
に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬
製剤を提供するものである。 本発明の医薬製剤（組成物）は、良（知られかつ容易に
入手できる成分を用いる既知の方法で調製される。本発
明の組成物を調製するに際し、活性成分を、通常、担体
と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サ
シエ、紙もしくは他の容器の形態をしている担体内に入
れてもよい。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は
固体、半固体または液体であってよく、活性成分に対し
てビヒクル剤、賦形剤または媒質として作用する。 すなわち、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロ
ゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液
、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、
または液体媒質中）、例えば活性化合物を１０重量％ま
で含有する軟膏剤、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カ
プセル、全開、無菌性注射用溶液および無菌包装した粉
末の形態とすることができる。 好適な担体、賦形剤および希釈剤としては、例えば、ラ
クトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール
、マンニトール、スターチ、アラビアガム、リン酸カル
シウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ
酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリ
ドン、セルロース、ウォーター・シロップ、メチルセル
ロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香
酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油が挙げられる。本発明の製剤は、さらに滑沢剤、湿
潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、またはフレ
ーバー剤を含むことができる。 本発明の組成物は、当技術分野における周知の方法を用
いて、患者に投与した後、活性成分を瞬時的、持続的ま
たは遅延的に放出するように製剤化することができる。 カプセルまたは錠剤のような経口的に許容される製剤が
好ましい。 本発明の組成物は、各投薬が、通常、活性成分を約５〜
約５００ｘｙ、さらに一般的には約２５〜約３００ｉｖ
含んでいる単回投薬形態に製剤化するのが好ましい。「
単回投薬形態Ｊとは、ヒトおよび他の哺乳動物用として
、１回の投薬に好適な物理的に分離している単位を表し
ており、各単位は、所望の治療効果を得るために算出し
て予め決められた量の活性物質および好適な医薬担体を
含有している。 以下に実施例を挙げて、本発明の適切な製剤について説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 製剤例１ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製した： （Ｓ）−ノルフルオキセチン・ マレイン酸塩・半水和物　　　　　　１，４４デンプン
粉末　　　　　　　　　２２６．６上記の各成分を混合
し、２３０．０４Ｒ９の量をゼラチン硬カプセルに充填
した。各カプセルは（Ｓ）−ノルフルオキセチン（塩基
）ＩＲ９と等量を含有していた。 製剤例２ 以下の成分を用いて、２０ｍ９（等量の（Ｓ）−ノルフ
ルオキセチン塩基）を含むカプセルを調製した：デンプ
ン粉末　　　　　　　　　１９９．２シリコン・フルイ
ド３５０Ｃ３２，００合　　　　計　　　　　　　　２
２９．９８ｇ９上記の各成分を混合し、２２９．９８１
９の量をゼラチン硬カプセルに充填した。 製剤例３ 以下のように、各々、活性成分を６０ｏ含有する錠剤を
調製する： ム 計 ２３０．０４ｕ 成　　　分　　　　　　　　　　　　使用量（Ｓ）−ノ
ルフルオキセチン・リン酸塩６０ｍ９デンプン　　　　
　　　　　　　　　　　　４５Ｒ９微結晶性セルロース
　　　　　　　　　　　３５１９ポリビニルピロリドン
　　　　　　　　　　　４巧（１０％水溶液として） カルボキシメチルデンプンナトリウム　　　４．５ｍ９
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．５ｘｙ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍ９合
　　　　計　　　　　　　　　　　　１５０＋９活性成
分、デンプンおよびセルロースをＮｏ、４５メツシュＵ
、Ｓ、シーブに通し、完全に混合する。 得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液とを混合し
、次いで、Ｎｏ、１４メツシュＵ、Ｓ、シーブに通す。 得られた顆粒を５０’Ｃで乾燥させ、Ｎｏ。 １８メツシュＵ、Ｓ、シーブに通す。カルボキシメチル
デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮｏ、６０メツシュＵ、Ｓ。 シーブに通し、次に、上記顆粒に加え、混合した後、錠
剤製剤器で打錠して各型ＩＬ１５０！Ｒ９の錠剤を得る
。 製剤例４ 以下のように、各々、活性成分を２２５ｘ９含有する全
開を調製することができる： 成　　　分　　　　　　　　　　使用量（Ｓ）−ノルフ
ルオキセチン　　　　　　２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセ
リド　　　　　　２，０ＯＯａ＋ｙ合　　計　　　　　
　　　　　２，２２５ｍ９活性成分をＮｏ、６０メツシ
ュＵ、Ｓ、シーブに通し、必要最少の熱を用いて予め溶
かした飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混
合物を表示容量２９の全開型に注ぎ、冷却する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ｓ）−ノルフルオキセチン、またはその医薬的に
   許容される塩もしくは溶媒和物。 ２、（Ｓ）−ノルフルオキセチン、またはその医薬的に
   許容される塩である請求項１に記載の化合物。 ３、（Ｓ）−ノルフルオキセチン・マレイン酸塩・半水
   和物である請求項１に記載の化合物。 ４、１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈
   剤または賦形剤とともに、活性成分として（Ｓ）−ノル
   フルオキセチンまたはその医薬的に許容される塩もしく
   は溶媒和物を含有する医薬製剤。 ５、活性成分として（Ｓ）−ノルフルオキセチンまたは
   その医薬的に許容される塩を含有する請求項４に記載の
   医薬製剤。 ６、活性成分が（Ｓ）−ノルフルオキセチン・マレイン
   酸塩・半水和物である請求項４に記載の医薬製剤。 ７、カプセルまたは錠剤の形態である、請求項４〜６の
   いずれかに記載の医薬製剤。 ８、（Ｓ）−ノルフルオキセチン、またはその医薬的に
   許容される塩もしくは溶媒和物の製造法であって、 （Ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される（Ｓ）−３−アミノ−１−フェニル−１−プ
   ロパノールまたはそのアミノが保護された化合物の陰イ
   オンを生起させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の遊離基Ｘと置換し、得られた生成物
   に存在することもあるアミノ保護基を除去し、適切に塩
   化または溶媒和化するか、 （Ｂ）式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示される化合物から生成した陰イオンを、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｘは遊離基である） で示される（Ｒ）−異性体またはそのアミノを保護され
   た化合物の遊離基Ｘと置換し、得られた生成物に存在す
   ることもある保護基を除去し、適切に塩化または溶媒和
   化するか、 （Ｃ）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｑは適切な遊離基である） で示される化合物をアミノ化するか、または（Ｄ）ラセ
   ミ・ノルフルオキセチンを分割することからなる製造法
   。 ９、請求項８記載の製造法によって製造された（Ｓ）−
   ノルフルオキセチン、またはその医薬的に許容される塩
   もしくは溶媒和物。