CN102459232B - 7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途 - Google Patents

7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中：R2为氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团；m、n、o和p独立地为数值0至3，条件是m+n≤7且o+p≤7；A为共价键、氧原子或C1-6亚烷基或-O-C1-6亚烷基，其中氧原子表示的末端连接至R1基团且亚烷基表示的末端连接至双环化合物的碳上；R1为任选被取代的芳基或杂芳基；R3为氢或氟原子、C1-6-烷基或三氟甲基；R4为任选被取代的5-元杂环化合物；其中该化合物可为碱的状态或酸加成盐的状态。本发明可用于治疗。

Description

7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途
本发明的主题是7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途。
仍然需要发现并开发抑制酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的产品。本发明的化合物满足了这一目的。
本发明的化合物对应于通式(I)：
Figure BDA0000130003930000011
其中
R2表示氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团；
m、n、o和p彼此独立地表示0至3的数值；其中2≤m+n≤5且2≤o+p≤5；
A表示共价键、氧原子、C1-6-亚烷基或-O-C1-6-亚烷基，其中氧原子表示的末端连接至基团R1且亚烷基表示的末端连接至双环系统的碳；
R1表示任选被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示选自苯基、吡啶基，哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基的基团；
R6表示卤素原子、氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基(thioalkyl)、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基(halothioalkyl)、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O基团；
R7表示选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基的基团，基团R7可以被一个或多个可彼此相同或不同的基团R6取代；
R3表示氢或氟原子、C1-6-烷基或三氟甲基；
R4表示选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000130003930000021
唑基、异
Figure BDA0000130003930000022
唑基、吡唑基、
Figure BDA0000130003930000023
二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基或四唑基的5-元杂环；该杂环任选被一个或多个选自卤素原子或C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团的取代基取代；
R8和R9彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基；或者与带有它们的原子形成：
在NR8R9的情况下，形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂
Figure BDA0000130003930000024
氧氮杂
Figure BDA0000130003930000025
(oxazepine)或哌嗪环的环，该环任选被C1-6-烷基或苄基取代；
在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环；在NR8CO2R9的情况下，形成
Figure BDA0000130003930000026
唑烷酮(oxazolidinone)、
Figure BDA0000130003930000027
嗪酮(oxazinone)或氧氮杂
Figure BDA0000130003930000028
酮(oxazepinone)环；在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺环；在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷(thiadiazinane)二氧化物环；且
R10和R11彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基。
通式(I)化合物中，化合物的第1子群由其中R2表示氢原子的化合物组成。
通式(I)化合物中，化合物的第2子群由其中m、n、o和p具有值1或2的化合物组成。
在该子群中，化合物的又一子群由其中m和n具有值1或2和o和p具有值1的化合物组成。
通式(I)化合物中，化合物的第3子群由其中m、n、o和p具有值1，或者p和o具有值1且n和m具有值2，或者n、o和p具有值1且m具有值2的化合物组成。
通式(I)化合物中，化合物的第4子群由其中A表示氧原子的化合物组成。
通式(I)化合物中，化合物的第5子群由以下化合物组成，其中：
R1表示未被取代或被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示苯基、萘基或异喹啉基；
R6表示卤素原子，更具体地为氟或氯原子；或C1-6-卤代烷基，更具体地为三氟甲基；或C1-6-烷氧基，更具体地为乙氧基；和
R7表示可被一个或多个可彼此相同或不同的基团R6取代的苯基。
通式(I)化合物中，化合物的第6子群由以下化合物组成，其中：
R1表示被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示苯基；
R6表示卤素原子，更具体地为氟或氯原子，或C1-6-卤代烷基、更具体地为三氟甲基；和
R7表示可被一个或多个可彼此相同或不同地选自卤素原子、更具体地为氟原子的基团R6取代的苯基。
通式(I)化合物中，化合物的第8子群由以下化合物组成，其中：
R1表示被一个或多个基团R6取代的基团R5；
R5表示萘-2-基；和
R6表示C1-6-烷氧基，更具体地为乙氧基。
通式(I)化合物中，化合物的第9子群由以下化合物组成，其中：
R1表示被一个或多个基团R6取代的基团R5；
R5表示萘-1-基；和
R6表示卤素原子，更具体地为氯原子。
通式(I)化合物中，化合物的第10子群由其中R1表示未被取代的基团R5且R5表示异喹啉-7-基的化合物组成。
通式(I)化合物中，化合物的第11子群由其中R3表示氢原子的化合物组成。
通式(I)化合物中，化合物的第12子群由以下化合物组成，其中：
R4表示选自噻唑基、三唑基、
Figure BDA0000130003930000031
唑基或异唑基的基团，该基团未被取代或被一个或多个C1-6烷基或CONR8R9基团取代；
R8和R9彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基。更具体地，所述C1-6-烷基为甲基。
通式(I)化合物中，化合物的第13子群由其中R4表示未被取代的噻唑-4-基的化合物组成。
通式(I)化合物中，化合物的第14子群由以下化合物组成，其中：
R4表示被一个或多个CONR8R9基团取代的噻唑-2-基；
R8和R9彼此独立地表示氢原子或C1-6烷基。更具体地，所述C1-6-烷基为甲基。
通式(I)化合物中，化合物的第15子群由以下化合物组成，其中：
R4表示被一个或多个CONR8R9基团取代的异
Figure BDA0000130003930000041
唑-5-基；
R8和R9彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基。更具体地，所述C1-6-烷基为甲基。
通式(I)化合物中，化合物的第16子群由其中R4表示被一个或多个C1-6-烷基取代的选自任一1H-1，2，4-三唑-5-基的基团的化合物组成。
通式(I)化合物中，化合物的第17子群由以下化合物组成，其中：
R4表示被一个或多个CONR8R9基团取代的选自任一
Figure BDA0000130003930000042
唑-2-基的基团；
R8和R9彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基。更具体地，所述C1-6-烷基为甲基。
通式(I)化合物中，化合物的第18子群由其中R1和/或R2和/或R3和/或R4和/或n和/或m和/或o和/或p和/或A同时为上述基团中所定义的通式(I)化合物组成。
通式(I)化合物中，可引用下面的化合物(由AutoNom软件生成IUPAC命名)：
1.2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻唑-4-基甲基酯。
2.2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基酯及其盐酸盐。
3.2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000043
唑-5-基甲基酯。
4.2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000044
唑-5-基甲基酯。
5.2-(3-三氟甲基苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000045
唑-5-基甲基酯。
6.2-(3-三氟甲基苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯。
7.2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000047
唑-5-基甲基酯。
8.2-(7-乙氧基-萘-2-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000051
唑-5-基甲基酯。
9.2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯及其盐酸盐(异构体I+II)。
10.2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000053
唑-5-基甲基酯(化合物9的异构体I)。
11.2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000054
唑-5-基甲基酯(化合物9的异构体II)。
12.2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000055
唑-5-基甲基酯。
13.2-(7-乙氧基萘-2-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯。
14.2-(3-三氟甲基-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸4-氨基甲酰基-唑-2-基甲基酯(异构体I+II)。
15.2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸4-甲基氨基甲酰基-
Figure BDA0000130003930000058
唑-2-基甲基酯(异构体I+II)。
16.2-(4-氯-萘-1-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000059
唑-5-基甲基酯。
17.2-(4-氯-萘-1-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA00001300039300000510
唑-5-基甲基酯。
18.2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA00001300039300000511
唑-5-基甲基酯。
19.2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯。
20.2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基酯。
21.2-(异喹啉-7-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA00001300039300000513
唑-5-基甲基酯。
22.2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA00001300039300000514
唑-5-基甲基酯。
23.6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA00001300039300000515
唑-5-基甲基酯。
24.6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000061
唑-5-基甲基酯。
25.6-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000062
唑-5-基甲基酯。
26.2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000063
唑-5-基甲基酯(异构体I+II)。
27.2-(4-氯-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000064
唑-5-基甲基酯(异构体I+II)。
28.2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000065
唑-5-基甲基酯(异构体I+II)。
29.2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000066
唑-5-基甲基酯(异构体I+II)。
30.2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000067
唑-5-基甲基酯(异构体I+II)。
31.2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯(异构体I+II)。
32.2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000069
唑-5-基甲基酯(化合物29的异构体I)。
33.2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯(化合物29的异构体II)。
所述通式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。通式(I)化合物还可以以顺式或反式立体异构体的形式存在。这些立体异构体、对映异构体和非对映异构体以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
所述式(I)化合物可以以碱的形式或酸加成盐的形式存在。这些加成盐构成本发明的一部分。
这些盐有利地用药学上可接受的酸制备，但其他酸的盐(例如有用于纯化或分离式(I)化合物的盐)也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中理解下列定义：
-Ct-z，其中t和z可取值1至8，指可含t至z个碳原子的碳链，例如C1-3是指可含1至3个碳原子的碳链；
-烷基，指直链或支链的饱和脂肪族基团，例如C1-6-烷基表示1至6个碳原子的直链或支链的碳链，更具体地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；
-亚烷基，指直链或支链的饱和二价烷基，例如C1-3-亚烷基表示1至3个碳原子的直链或支链二价碳链，更具体地为亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基；
-环烷基，指环状烷基，例如C3-7-环烷基表示3至7个碳原子的碳环基团，更具体地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
-烷氧基，指具有直链或支链的饱和脂肪链的-O-烷基；
-烷硫基，指具有直链或支链的饱和脂肪链的-S-烷基；
-卤代烷基，指其中一个或多个氢原子被卤素原子替换的烷基；
-卤代烷氧基，指其中一个或多个氢原子被卤素原子替换的烷氧基；
-卤代烷硫基，指其中一个或多个氢原子被卤素原子替换的烷硫基；
-卤素原子，指氟、氯、溴或碘。
-TFA：三氟乙酸；
-ACN：乙腈。
本发明的化合物可通过下面方案中例示的多种方法制备。这些方法以及所用的中间体化合物是本发明的主题。
方案1
Figure BDA0000130003930000071
因此第一种制备方法(方案1)由以下组成：在碱(例如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基-氨基吡啶或N，N-二异丙基乙胺)的存在下、在溶剂(例如甲苯，乙腈或二氯乙烷)中、在环境温度和溶剂的回流温度之间的温度，将通式(II)的胺(其中A、R1、R2、m、n、o和p如上面定义的通式(I)中所定义)与通式(III)的碳酸酯(其中Z表示氢原子或硝基，且R3和R4如上面定义的通式(I)中所定义)反应。
方案2
Figure BDA0000130003930000081
得到所述通式(I)化合物(其中A更具体地表示氧原子或-O-C1-6-亚烷基)的第二种制备方法(方案2)由以下组成：在第一步将通式(IIa)的醇(其中R2、m、n、o和p如上面定义的通式(I)中所定义；G表示通式(I)定义的基团A的一部分，即共价键或基团-O-C1-6-亚烷基的C1-6-亚烷基-部分；且GP表示保护基团，例如Boc(叔丁基氧基羰基)、Cbz(苄基氧基羰基)、苄基或二苯甲基)，
-或使用Mitsunobu反应条件(Synthesis，1981，1-28)与通式(IV)的醇衍生物(其中R1如上面所定义)反应，
-或使用芳香或杂芳香亲核取代或者O-芳基化或Buchwald O-杂芳基化反应(例如使用含钯或铜的催化剂)与通式(IVa)的卤代衍生物(其中R1如上面所定义且X表示氟、氯、溴或碘原子)反应；
然后进行脱保护反应，例如在三氟乙酸的存在下或者氢氯酸的异丙醇或二
Figure BDA0000130003930000082
烷溶液的存在下，得到通式(IIb)的胺，其中G、R2、m、n、o和p如上面的式(IIa)的胺所定义，且R1如上面定义的通式(I)中所定义。Mitsunobu反应的一种替代方法由以下组成：将通式(IV)的醇衍生物与通式(IIe)化合物(通过将通式(IIa)化合物的醇官能团用甲苯磺酸酯基活化而获得)反应。然后在上述条件(方案1)下通过与上面定义的通式(III)的碳酸酯的缩合反应，将由此得到的通式(IIb)的衍生物转化为通式(I)化合物。
得到通式(I)化合物(其中A更具体地表示氧原子或-O-C1-6-亚烷基)的一种替代方法(方案2)由以下组成：通过上面定义的脱保护反应将上面定义的通式(IIa)的醇脱保护，得到通式(IIc)的氨基醇，然后在上述条件(方案1)下将该通式(IIc)的氨基醇(其中R2，m、n、o和p如上面定义的通式(I)中所定义，且G表示通式(I)定义的基团A的一部分，即共价键或基团-O-C1-6-亚烷基的C1-6-亚烷基-部分)与上面定义的通式(III)的碳酸酯反应，得到通式(Ia)的氨基甲酸酯衍生物，其中R2、R3、R4、m、n、o和p如上面定义的通式(I)中所定义，且G表示通式(I)定义的基团A的一部分，即共价键或基团-O-C1-6-亚烷基的C1-6-亚烷基-部分。然后使用Mitsunobu反应条件通过上面定义的通式R1OH(IV)的醇的作用，或者使用芳香或杂芳香亲核取代或者O-芳基化或BuchwaldO-杂芳基化反应(例如使用含钯或铜的催化剂)通过上面定义的通式R1X(IVa)的卤代衍生物的作用，将由此得到的氨基甲酸酯衍生物(Ia)转化为通式(I)化合物。
方案3
Figure BDA0000130003930000091
关于通式(I)化合物(其中R1表示基团R5，该基团尤其是被基团R6(C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基的类型)或被基团R7(如上面定义的通式(I)所定义)取代)的合成开发了第三种方法(方案3)。因此，其第一步由以下组成：在上述条件(方案1)下将通式(IId)的胺(其中A、R2，R5，m、n、o和p如上面定义的通式(I)中所定义，且U1表示氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸酯基)与上面定义的通式(III)的碳酸酯反应，得到通式(Ib)的氨基甲酸酯衍生物，其中A、R2、R3、R4、R5，m、n、o和p如上面定义的通式(I)中所定义，且U1如上面所定义。然后对上面定义的通式(Ib)的关键中间体(其中U1位于引入其中基团R6或R7所需要的位置)进行过渡金属(例如钯(0))催化的偶合反应(方案3)：
或通过Suzuki型反应，例如使用烷基硼酸、环烷基硼酸、芳基硼酸或杂芳基硼酸，
或通过Stille型反应，例如使用芳基三烷基锡(aryl tri-alkyltin)衍生物或杂芳基三烷基锡衍生物，
或通过Negishi型反应，例如使用烷基卤化物锌酸盐(alkyl halide zincate)衍生物、环烷基卤化物锌酸盐衍生物、芳基卤化物锌酸盐衍生物或杂芳基卤化物锌酸盐衍生物。
本发明的另一主题涉及式(III)化合物
Figure BDA0000130003930000101
其中Z表示氢原子或硝基，R3如式(I)中所定义且R4表示4-(甲基氨基甲酰基)-
Figure BDA0000130003930000102
唑-2-基。
本发明的另一主题涉及通式(Ia)化合物：
其中R2、R3、R4、m、n、o和p如通式(I)中所定义，且G表示通式(I)定义的基团A的一部分，即共价键或基团-O-C1-6-亚烷基的C1-6-亚烷基-部分。
这些化合物中，可引用2-羟基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻唑-4-基甲基酯。
本发明的另一主题涉及通式(Ib)化合物：
Figure BDA0000130003930000111
其中A、R2、R3、R4、R5，m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义，且U1表示氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸酯基。
本发明的另一主题涉及该通式(II)化合物：
Figure BDA0000130003930000112
其中R1、R2、m、n、o和p如通式(I)中所定义且A表示氧原子，条件是R1不是氟苯基。
这些化合物中，可引用：
2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷；
2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷；
2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷
(1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(宽s，2H)，7.65(t，2H)；7.60(d，2H)；7.30(t，2H)；6.95(d，2H)；4.80(qt，1H)；3.00(宽d，4H)；2.55(m，2H)；1.90(m，2H)；1.80(dt，4H))；
2-(4-氯-萘-1-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷；
2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷；
2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷；
2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷；
6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷；
6-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷；
2-(7-乙氧基萘-2-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷
(1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.90(宽s，2H)，7.75(d，2H)；7.20(s，1H)；7.10(s，1H)；7.00(d，1H)；6.95(d，1H)；4.85(qt，1H)；4.15(qd，2H)；3.00(宽d，4H)；2.55(m，2H)；1.95(m，2H)；1.80(dt，4H)；1.40(t，3H))；
6-(7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基氧基)异喹啉
(1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.20(s，1H)，8.35(d，1H)；7.90(d，1H)；7.65(d，1H)；7.40(t，2H)；4.90(qt，1H)；2.65(宽d，4H)；2.50(m，2H)；1.85(m，2H)；1.55(dt，4H))；
2-(4-氯-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷
(1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(宽s，2H)，7.35(d，1H)；6.90(t，2H)；4.75(qt，1H)；3.20(m，4H)；2.60(m，2H)；2.15(m，2H)；2.00(m，2H))。
本发明的另一主题涉及通式(IIa)化合物：
其中R2如通式(I)中所定义，o和p表示1，且m和n表示1或2，但m和n不一起表示值2；G表示通式(I)定义的基团A的一部分，即共价键或基团-O-C1-6-亚烷基的C1-6-亚烷基-部分；且GP表示保护基团(例如Boc(叔丁基氧基羰基)、Cbz(苄基氧基羰基)、苄基或二苯甲基)。
这些化合物中，可引用：
2-羟基-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯
(1H NMR(DMSO)δ(ppm)：4.7(t，1H)；4.1(m，1H)；3.2(m，4H)；2.2(m，2H)；1.8(m，4H)；1.4(s，9H))；
6-羟基-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
(1H NMR(DMSO)δ(ppm)：5.00(d，1H)；3.95(六重峰，1H)；3.75(d，4H)；2.40(m，2H)；1.95(m，2H)；1.40(s，9H))。
本发明的另一主题涉及通式(IIe)化合物：
Figure BDA0000130003930000122
其中R2如通式(I)中所定义，o和p表示1，m和n表示1或2，但m和n不一起表示值2；G表示通式(I)定义的基团A的一部分，即共价键或基团-O-C1-6-亚烷基的C1-6-亚烷基-部分；且GP表示保护基团(例如Boc(叔丁基氧基羰基)、Cbz(苄基氧基羰基)、苄基或二苯甲基)。
这些化合物中，可引用：
2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯
(1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.80(d，2H)，7.50(d，2H)；4.90(m，1H)；3.15(m，4H)；2.45(s，3H)；2.20(m，2H)；2.10(m，2H)；1.80(t，2H)；1.40(s，9H))；
2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(异构体2a)
(1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.80(d，2H)，7.50(d，2H)；4.90(qt，1H)；3.15(m，4H)；2.45(s，3H)；2.25(t，2H)；2.05(t，2H)；1.80(m，2H)；1.40(s，9H))；
2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(异构体2b)
(1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.80(d，2H)，7.50(d，2H)；4.90(qt，1H)；3.20(m，4H)；2.45(s，3H)；2.20(t，2H)；2.10(t，2H)；1.80(m，2H)；1.40(s，9H))。
通式(II)、(IIa)，(IIb)，(IIc)、(IId)，(III)、(IV)和(IVa)的其他化合物以及其他反应物可市售获得或公开于文献中，或可根据此处描述的方法或本领域技术人员已知的方法而制备。
下面的实施例例示本发明的一些化合物的制备。这些实施例并非限制性，只起例示本发明的作用。微量分析、IR和NMR谱和/或LC-MS(液相色谱-质谱联用)确定了所得化合物的结构和纯度。
MP(℃)表示熔点，单位为摄氏度。
Rf表示TLC(薄层色谱)分析获得的保留时间。
实施例标题的括号中给出的编号对应于下文表中第一栏的编号。
使用IUPAC(国际理论与应用化学联合会)命名法来命名下面实施例的化合物。
化合物9是异构体的混合物。化合物10是化合物9的异构体I且化合物11是化合物9的异构体II。
化合物29是异构体的混合物。化合物32是化合物29的异构体I且化合物33是化合物29的异构体II。
化合物14、15、26、27、28、30和31是异构体的混合物。
实施例1(化合物1)
2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻唑-4-基甲基酯
1.1乙酸7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基酯，氢溴酸盐
将0.800g(2.91mmol)2-羟基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄基酯(WO9222550)缓慢加入冷却至0℃的5ml 5.7N氢溴酸的乙酸溶液中。在0℃搅拌1小时后，加入50ml乙醚并将该介质搅拌1小时。所形成的沉淀经多孔玻璃过滤器(fritted filter)过滤并用乙醚充分清洗。在80℃真空下干燥过夜后，得到预期产物0.380g，其为白色固体的形式。
1.22-乙酰氧基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻唑-4-基甲基酯
将0.280g(1.06mmol)乙酸7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基酯氢溴酸盐(步骤1.1得到)溶解于3ml甲醇。在环境温度加入0.20ml(1.17mmol)N，N-二异丙基乙胺。将该介质搅拌3分钟，然后加入0.297g(1.06mmol)碳酸噻唑-4-基甲基酯(4-硝基-苯基酯)(WO 2008013834)在3ml二氯甲烷中的溶液。在环境温度搅拌14小时后，该介质用二氯甲烷和1N的氢氧化钠水溶液稀释。分离水相后，有机相用1N的氢氧化钠水溶液洗涤两次，再用氯化铵的饱和水溶液洗涤3次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。得到预期产物0.33g，其为粉末的形式，原样地用于下面的步骤中。
熔点(℃)＝94-96℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.85(s，1H)，7.40(s，1H)；5.35(s，2H)；5.10(qt，1H)；3.50(m，4H)；2.40(m，2H)；2.10(s，3H)；1.90(m，2H)；1.65(m，4H)。
1.3 2-羟基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻唑-4-基甲基酯
将0.267g(0.82mmol)2-乙酰氧基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻唑-4-基甲基酯(步骤1.2得到)溶解于2ml甲醇中，然后加入0.5mL水和0.114g(0.82mmol)碳酸钾。在环境温度搅拌1小时后，将该介质真空下浓缩然后溶于水。该水溶液用二氯甲烷萃取两次，然后合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。得到预期产物0.222g，其为无色油状物的形式。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.75(s，1H)，7.30(s，1H)；5.20(s，2H)；4.25(qt，1H)；3.35(m，4H)；2.20(m，2H)；1.65(m，2H)；1.45(m，4H)。
1.4 2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻唑-4-基甲基酯
惰性气氛下，将0.11g(0.39mmol)2-羟基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻唑-4-基甲基酯(步骤1.3得到)溶解于4ml甲苯中。加入0.160g(0.61mmol)三苯基膦和0.060g(0.47mmol)4-氯苯酚。将该介质冷却至0℃并加入0.096g(0.48mmol)偶氮二甲酸二乙酯在1ml甲苯中的溶液。在环境温度搅拌该介质14小时，然后真空下浓缩。将所得残余物溶于水并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。所得残余物经硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的50/50至80/20混合物洗脱。得到预期产物0.04g，其为固体的形式。
熔点(℃)：86-88℃
LC-MS：M+H＝393
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.85(s，1H)，7.40(s，1H)；7.30(t，2H)；6.80(d，2H)；5.35(s，2H)；4.70(qt，1H)；3.35(m，4H)；2.45(m，2H)；2.00(s，2H)；1.65(m，4H)。
实施例2(化合物2)
2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基酯盐酸盐
2.1 2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
惰性气氛下，将0.60g(2.49mmol)2-羟基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(WO 2003084948)溶解于25ml甲苯中。加入1.024g(3.90mmol)三苯基膦和0.384g(2.98mmol)4-氯苯酚。将该介质冷却至0℃，然后加入0.528g(3.03mmol)偶氮二甲酸二乙酯在3ml甲苯中的溶液。将该介质在环境温度搅拌14小时然后真空下浓缩。将所得残余物溶于碳酸钠饱和水溶液并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。得到残余物0.874g，其原样地用于下面的步骤中。
2.2 2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷
将0.874g(2.49mmol)2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(步骤2.1得到)溶于5ml二
Figure BDA0000130003930000151
烷，并伴随搅拌缓慢加入9.32ml(37.29mmol)4N的氢氯酸的二
Figure BDA0000130003930000161
烷溶液。在环境温度搅拌3小时后，将该介质真空下浓缩并将残余物溶于1N的盐酸水溶液中。水相用乙酸乙酯萃取两次，然后通过加入35％氢氧化钠溶液缓慢将其碱化至pH为10。水相用二氯甲烷萃取三次。合并这三份有机萃取物，用氯化钠的饱和水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。得到预期产物0.460g，其为黄色油状物的形式。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.30(d，2H)，6.85(d，2H)；4.70(qt，1H)；2.65(dt，4H)；2.40(m，2H)；1.75(m，2H)；1.50(dt，4H)。
2.3 2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基酯
将0.100g(0.40mmol)(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)甲醇和0.15ml(0.83mmol)N，N-二异丙基乙胺溶解于4ml的1，2-二氯乙烷中。将该介质冷却至0℃，加入0.08g(0.40mmol)氯甲酸对硝基苯基酯在2ml的1，2-二氯乙烷中的溶液。在环境温度将该混合物搅拌15分钟，然后加入0.100g(0.40mmol)2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷(步骤2.2得到)。该混合物在60℃加热15小时。恢复至环境温度后，该介质用1N的氢氧化钠水溶液稀释，且该产物用二氯甲烷萃取。然后连续用1M氢氧化钠水溶液(3次)、氯化铵的饱和水溶液(2次)和氯化钠的饱和水溶液(1次)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。经硅胶柱纯化，先后用二氯甲烷以及二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1、98/2/0.2和97/3/0.3混合物洗脱后，得到预期产物0.100g，其为无色油状物的形式，并将其溶于5-6N的氢氯酸的异丙醇溶液中。将所形成的白色固体溶于乙醚，滤出并在真空下干燥。得到预期产物的盐酸盐0.80g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：163-165℃
LC-MS：M+H＝391
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.95(s，1H)；7.30(d，2H)，6.85(d，2H)；5.20(s，2H)；4.75(qt，1H)；3.90(s，3H)；3.35(宽d，4H)；2.45(m，2H)；1.80(m，2H)；1.55(dt，4H)。
实施例3(化合物3)
2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000162
唑-5-基甲基酯
3.1 2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-乙氧基羰基-异
Figure BDA0000130003930000171
唑-5-基甲基酯
将0.172g(1.00mmol)5-羟基甲基-异
Figure BDA0000130003930000172
唑-3-甲酸乙酯和0.33ml(1.92mmol)N，N-二异丙基乙胺溶解于9ml 1，2-二氯乙烷中，然后冷却至0℃。加入0.184g(0.91mmol)氯甲酸对硝基苯基酯在2ml的1，2-二氯甲烷中的溶液。在环境温度搅拌该混合物20分钟，然后加入0.230g(0.91mmol)2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷(步骤2.2得到)。该混合物在60℃加热15小时。恢复至环境温度后，加入1N的氢氧化钠水溶液，并用二氯甲烷萃取该产物。然后连续用1N氢氧化钠水溶液(3次)、氯化铵的饱和水溶液(2次)和氯化钠的饱和水溶液(1次)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。得到预期产物0.447g，其为无色油状物的形式，并原样地用于下面的步骤中。
3.2 2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯
在密封管中，将0.180g(0.40mmol)2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-乙氧基-羰基-异
Figure BDA0000130003930000174
唑-5-基甲基酯(步骤3.1得到)溶解于5ml甲醇中。加入0.5ml(4.00mmol)8N甲胺的乙醇溶液，将管密封后在60℃伴随搅拌加热该介质3小时。恢复至环境温度后，该介质在真空下浓缩，且所得残余物经制备型硅胶板色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的95/5/0.5混合物洗脱。由此得到预期产物0.073g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：147-149℃
LC-MS：M+H＝434
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.85(s，1H)；7.35(d，2H)，6.90(d，2H)；6.80(s，1H)；5.25(s，2H)；4.75(qt，1H)；3.35(宽d，4H)；2.80(s，3H)；2.45(m，2H)；1.80(m，2H)；1.55(dt，4H)。
实施例4(化合物4)
2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000175
唑-5-基甲基酯
4.1 2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000176
唑-5-基甲基酯
在密封管中，将0.190g(0.42mmol)2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-乙氧基-羰基-异
Figure BDA0000130003930000181
唑-5-基甲基酯(步骤3.1得到)溶解于5ml甲醇。加入0.91ml(6.36mmol)7N氨的甲醇溶液，并将该介质在50℃加热15小时。恢复至环境温度后，在真空下浓缩该介质，且所得残余物经制备型硅胶板色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的95/5/0.5混合物洗脱。得到油状物，其在戊烷中结晶。滤出所得固体并在60℃在真空下干燥。得到预期产物0.104g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：70-72℃
LC-MS：M+H＝420
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(s，1H)；7.85(s，1H)；7.30(d，2H)，6.90(d，2H)；6.80(s，1H)；5.25(s，2H)；4.75(qt，1H)；3.35(宽d，4H)；2.45(t，2H)；1.80(t，2H)；1.55(d，4H)。
实施例5(化合物20)
2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基酯
5.1 2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷
沿用描述于实施例2步骤2.1和2.2中的操作。从0.500g(2.07mmol)2-羟基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(WO 2003084948)、0.468g(2.49mmol)4’-氟-联苯-3-酚、0.440g(2.53mmol)偶氮二甲酸二乙酯、0.853g(3.25mmol)三苯基膦和7.77ml 4N的氢氯酸的二
Figure BDA0000130003930000182
烷溶液，得到预期产物0.645g，其为蜡状物的形式，原样地用于下面的步骤中。
5.2 2-羟基甲基-噻唑-4-甲酸甲酯
5.2.1 2-[(乙酰基氧基)甲基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯
将2.7g(10.80mmol)2-溴甲基-噻唑-4-甲酸乙酯溶解于108ml乙腈中。加入2.225g(22.67mmol)乙酸钾，并在环境温度将该混合物搅拌14小时。
减压下将其浓缩。所得残余物溶于氯化钠的饱和水溶液并用二氯甲烷萃取两次。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩至干。得到预期产物2.347g，其为蜡状物的形式。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.15(s，1H)；5.35(s，2H)；4.35(qd，2H)；2.10(s，3H)；1.35(t，3H)。
5.2.2 2-羟基甲基-噻唑-4-甲酸甲酯
将2.347g(10.24mmol)2-乙酰氧基甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(步骤5.2.1得到)溶解于二氯甲烷和甲醇的5/1混合物(100ml)中。加入2.58ml(11.26mmol)4.37N甲醇钠的甲醇溶液，并在环境温度将该介质搅拌2小时，之后减压下浓缩。所得残余物溶于氯化钠的饱和水溶液并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。所得残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的98/2/0.2混合物洗脱。得到预期产物0.92g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：158-160℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.10(s，1H)；4.95(s，2H)；3.90(s，3H)；2.50(宽s，1H)。
5.3 2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-甲氧基羰基-噻唑-2-基甲基酯
沿用描述于实施例2步骤2.3中的操作。从0.19g(0.61mmol)2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷(步骤5.1得到)、0.127g(0.73mmol)2-羟基-甲基-噻唑-4-甲酸甲酯(步骤5.2.2得到)、0.135g(0.67mmol)氯甲酸对硝基苯基酯和0.265ml(1.53mmol)N，N-二异丙基乙胺，经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的99/1混合物洗脱后，得到预期产物0.161g，其为蜡状物的形式。
1H NMR(CDCl3)δ：8.10(s，1H)；7.45(t，2H)；7.25(t，1H)，7.05(m，3H)；6.90(d，1H)；6.70(d，1H)；5.35(s，2H)；4.70(qt，1H)；3.90(s，3H)；3.40(m，4H)；2.35(m，2H)；1.95(m，2H)；1.60(m，4H)。
5.4 2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基酯
在密封管中，将0.155g(0.30mmol)2-(4’-氟-联苯-3-基-氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-甲氧基-羰基-噻唑-2-基甲基酯(步骤5.3得到)溶解于6ml乙醇中。加入1ml(8.00mmol)8N甲胺的乙醇溶液，在环境温度搅拌该介质15小时。真空下浓缩该介质后，所得残余物经硅胶色谱纯化，先后用二氯甲烷和二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1混合物洗脱。得到蜡状物，其在异丙醚中结晶，在60℃真空下干燥后得到预期产物0.087g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：130-132℃
LC-MS：M+H＝510
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.35(宽s，1H)；8.25(s，1H)；7.70(t，2H)；7.35(t，1H)；7.30(t，2H)；7.20(d，1H)；7.05(s，1H)；6.85(d，1H)；5.35(s，2H)；4.90(qt，1H)；3.40(宽d，4H)；2.80(s，3H)；2.50(m，2H)；1.85(m，2H)；1.60(dt，4H)。
实施例6(化合物17)
2-(4-氯-萘-1-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000201
唑-5-基甲基酯
6.1碳酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000202
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯
分小份将2.58g(12.81mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯加入冷却至约0℃的2.00g(12.81mmol)3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000203
唑-5-基-甲醇(市售)、1.52g(19.21mmol)吡啶和0.157g(1.28mol)N，N-二甲基氨基-吡啶在15ml二氯甲烷的溶液中。该介质伴随搅拌在0℃保持1小时，然后在环境温度保持1小时。滤出所形成的沉淀，然后用异丙醚充分清洗。在约60℃真空下干燥后，得到纯产物2.6g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：166-168℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，2H)；7.50(d，2H)；7.0(s，1H)；6.90(宽s，1H)；5.50(s，2H)；3.10(d，3H)。
6.2 2-(4-氯-萘-1-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷盐酸盐
惰性气氛下，将1.00g(4.14mmol)2-羟基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(WO 2003084948)溶解于41ml甲苯中。加入1.250g(4.77mmol)三苯基膦和0.888g(4.97mmol)4-氯-萘-1-酚(市售)。将该介质冷却至0℃，并加入0.794g(4.56mmol)偶氮二甲酸二乙酯在3ml甲苯中的溶液。在环境温度搅拌该介质14小时，然后真空下浓缩。将所得残余物溶于1N的氢氧化钠水溶液并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。将粗残余物溶于20ml二氯甲烷，并伴随搅拌缓慢加入10ml(40mmol)4N的氢氯酸的二
Figure BDA0000130003930000211
烷溶液。在环境温度搅拌3小时后，真空下浓缩该介质，并将残余物溶于1N的盐酸水溶液中。水相用乙酸乙酯萃取两次，然后通过加入35％氢氧化钠溶液缓慢将其碱化至pH为10。水相用二氯甲烷萃取3次。合并这三份有机萃取物，用氯化钠的饱和水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。得到预期产物，其为蜡状物的形式并将其溶于2ml 4N的氢氯酸的二烷溶液中。用乙醚稀释该介质，滤出所形成的沉淀，用乙醚清洗并真空下干燥。得到预期产物的盐酸盐1.10g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：272-274℃
LC-MS：M+H＝302
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.75(宽s，2H)；8.25(d，1H)；8.15(d，1H)，7.75(t，1H)；7.65(t，1H)；7.60(d，1H)；6.80(d，1H)；4.95(qt，1H)；3.00(宽d，4H)；2.60(m，2H)；2.05(m，2H)；1.85(dt，4H)。
6.3 2-(4-氯-萘-1-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000213
唑-5-基甲基酯
在反应管中，将0.300g(0.89mmol)2-(4-氯-萘-1-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷盐酸盐(步骤6.2得到)、0.342g(1.06mmol)碳酸3-甲基氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤6.1得到)、0.54ml(3.10mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.011g(0.09mmol)N，N-二甲基氨基吡啶的混合物溶解于5ml 1，2-二氯乙烷中。然后将该介质加热至70℃并保持14小时。恢复至环境温度后，该介质用1N的氢氧化钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相连续用1N的氢氧化钠水溶液(2次)、氯化铵的饱和水溶液(1次)和氯化钠的饱和水溶液(1次)洗涤。经硫酸钠干燥后，过滤并蒸发至干，所得残余物经硅胶色谱纯化，先后用二氯甲烷和二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1混合物洗脱。得到预期产物0.363g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：62-64℃
LC-MS：M+H＝484
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(s，2H)；8.25(d，1H)；8.15(d，1H)，7.75(t，1H)；7.65(t，1H)；7.60(d，1H)；6.80(d，2H)；5.25(s，2H)；4.95(qt，1H)；3.40(宽d，4H)；2.80(s，3H)；2.55(m，2H)；1.95(m，2H)；1.60(dt，4H)。
实施例7(化合物30)
2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000221
唑-5-基甲基酯
7.1 2-羟基-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯
在0℃将0.89g(23.57mmol)硼氢化钠分批加入3.54g(15.71mmol)2-氧代-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(WO 9806720)稀释于40ml甲醇中的溶液中。在环境温度搅拌该反应混合物1小时30分钟。蒸发溶剂后，将水加入该反应混合物中，分离水相，其用乙醚萃取若干次，且合并的有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，其经硫酸钠干燥并减压下浓缩滤液。蒸发溶剂后，得到产物3.10g，其形式为棕色油状物，原样地用于下面的步骤中。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：4.7(t，1H)；4.1(m，1H)；3.2(m，4H)，2.2(m，2H)；1.8(m，4H)；1.4(s，9H)。
7.2 2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯
沿用描述于实施例2步骤2.1中的操作。从3.50g(15.40mmol)2-羟基-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(步骤7.1得到)、3.30g(18.48mmol)4-氯-萘-1-酚(市售)、3.08g(17.71mmol)偶氮二甲酸二乙酯和4.846g(18.48mmol)三苯基膦，经硅胶色谱纯化，先后用环己烷和乙酸乙酯的70/30、60/40和50/50混合物洗脱后，得到预期产物6.14g，其为油状物的形式，原样地用于下面的步骤中。
7.3 2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷三氟乙酸盐
将6.14g 2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(步骤7.2得到)溶解于100ml二氯甲烷中。将该介质冷却至0℃，然后缓慢加入20ml三氟乙酸。在环境温度搅拌2小时后，该介质用100ml甲苯稀释并在真空下浓缩。所得残余物溶于乙醚得到粉末，将其滤出后用乙醚清洗并在真空下干燥。得到预期产物4.19g，其为粉色粉末的形式。
熔点(℃)：129-131℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.85(宽s，2H)；8.25(d，1H)；8.15(d，1H)，7.75(t，1H)；7.65(t，1H)；7.60(d，1H)；6.85(dd，1H)；5.00(qt，1H)；3.25(m，4H)；2.75(m，1H)；2.65(m，1H)；2.30(m，2H)；2.10(m，2H)。
7.4碳酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000231
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯
分小份将2.84g(14.07mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯加入冷却至约0℃的2.0g(14.07mmol)3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000232
唑-5-基-甲醇(市售)、1.71ml(21.11mmol)吡啶和0.17g(1.41mol)N，N-二甲基氨基-吡啶在15ml二氯甲烷中的溶液中。伴随搅拌将该介质在0℃保持1小时，然后在环境温度保持1小时。滤出所形成的沉淀，然后用异丙醚充分清洗。在约60℃真空下干燥后，得到预期产物3.12g，其为白色固体的形式，原样地用于下面的步骤中。
熔点(℃)：143-145℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.40(d，2H)；8.25(宽s，1H)；7.90(宽s，1H)，7.65(d，2H)；7.0(s，1H)；5.50(s，2H)。
7.5 2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000233
唑-5-基甲基酯
在反应管中，将1.000g(2.49mmol)2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷三氟乙酸盐(步骤7.3得到)、0.841g(2.74mmol)碳酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000234
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤7.4得到)、1.30ml(7.47mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.032g(0.25mmol)N，N-二甲基氨基吡啶的混合物溶解于8ml1，2-二氯乙烷中。将管密封，伴随搅拌将该介质加热至70℃保持14小时。恢复至环境温度后，该介质用1N的氢氧化钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相连续用1N的氢氧化钠水溶液(2次)、氯化铵的饱和水溶液(1次)和氯化钠的饱和水溶液(1次)洗涤。经硫酸钠干燥后，过滤并蒸发至干，残余物经硅胶色谱纯化，先后用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1和98/2/0.2混合物洗脱。得到预期产物1.15g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：149-150℃
LC-MS：M+H＝456
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.25(d，1H)；8.15(d，2H)，7.85(宽s，1H)；7.75(t，1H)；7.65(t，1H)；7.55(d，1H)；6.85(d，1H)；6.80(s，1H)；5.25(d，2H)；5.00(m，1H)；3.40(m，4H)；2.65(m，2H)；2.20(m，2H)；2.00(m，2H)。
实施例8(化合物10和11)
2-(3-三氟甲基-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯(异构体I和II)
8.1 2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(异构体1a和1b)
将0.910g(4.00mmol)2-羟基-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(步骤7.1得到)溶解于14ml二甲基甲酰胺中。分批加入0.240g(6.01mmol)氢化钠，然后将0.821g(5.00mmol)1-氟-3-三氟甲基苯(市售)加入该介质中。在90℃加热14小时后，将该介质恢复至环境温度，然后用水和乙酸乙酯稀释。倾析(decantation)和分离后，水相用乙酸乙酯萃取第二次，然后合并的有机相用水洗涤2次，用氯化钠的饱和水溶液洗涤1次，经硫酸钠干燥并浓缩至干。得到1.28g的预期的异构体1a和1b，其为油状物的形式。
通过制备型硅胶板色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的70/30混合物洗脱，分离0.130g(0.35mmol)异构体的混合物。
由此得到0.042g异构体1a(Rf＝0.55)和0.045g异构体1b(Rf＝0.65)，其为无色油状物的形式。
异构体1a
Rf＝0.55(乙酸乙酯/环己烷：70/30)
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.55(t，1H)；7.30(d，1H)，7.20(d，1H)；7.15(s，1H)；4.90(qt，1H)；3.35(d，2H)；3.25(m，2H)；2.55(m，2H)；2.05(m，2H)；1.90(m，2H)；1.45(s，9H)。
异构体1b
Rf＝0.65(乙酸乙酯/环己烷：70/30)
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.55(t，1H)；7.30(d，1H)，7.20(d，1H)；7.15(s，1H)；4.85(qt，1H)；3.35-3.20(m，4H)；2.50(m，2H)；2.10(m，2H)；1.95(m，2H)；1.40(s，9H)。
8.2 2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷盐酸盐
8.2a 2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷盐酸盐(从异构体1a得到)
将0.042g(0.11mmol)2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯异构体1a(步骤8.1得到)溶于3ml二
Figure BDA0000130003930000251
烷，并伴随搅拌缓慢加入0.43ml(1.71mmol)4N的氢氯酸的二
Figure BDA0000130003930000252
烷溶液。在环境温度搅拌14小时后，该介质在减压下浓缩至干。得到预期产物的盐酸盐0.035g，其为黄色油状物的形式。
8.2b 2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷盐酸盐(从异构体1b得到)
将0.045g(0.12mmol)2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯异构体1b(步骤8.1得到)溶于3ml二
Figure BDA0000130003930000253
烷，并伴随搅拌缓慢加入0.45ml(1.82mmol)4N的氢氯酸的二烷溶液。在环境温度搅拌14小时后，该介质在减压下浓缩至干。得到预期产物的盐酸盐0.037g，其为黄色油状物的形式。
8.3 2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000255
唑-5-基甲基酯
8.3a 2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000256
唑-5-基甲基酯(异构体I)(化合物10)
沿用描述于实施例6步骤6.3中的操作。从0.035g(0.11mmol)2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷盐酸盐(步骤8.2a得到)、0.042g(0.14mmol)碳酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000257
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤7.4得到)、0.060ml(0.34mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.007g(0.06mmol)N，N-二甲基氨基吡啶，并经制备型硅胶板色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的90/10/1混合物洗脱后，得到无色油状物，其在戊烷中结晶。过滤并在60℃真空下干燥后，得到预期产物0.050g，其为白色粉末的形式。
LC-MS：M+H＝440
熔点(℃)：97-99℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(s，1H)；7.85(s，1H)；7.55(t，1H)；7.30(d，1H)，7.20(d，1H)；7.15(s，1H)；6.85(d，1H)；5.25(s，2H)；4.90(qt，1H)；3.45(s，2H)；3.30(m，2H)；2.55(m，2H)；2.05(m，2H)；1.95(m，2H)。
8.3b 2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000261
唑-5-基甲基酯(异构体II)(化合物11)
沿用描述于实施例6步骤6.3中的操作。从0.037g(0.12mmol)2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷盐酸盐(步骤8.2b得到)、0.042g(0.14mmol)碳酸3-氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000262
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤7.4得到)、0.060ml(0.36mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.007g(0.06mmol)N，N-二甲基氨基吡啶，并经制备型硅胶板色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的90/10/1混合物洗脱后，无色油状物得到无色油状物，其在戊烷中结晶。过滤该固体并在60℃真空下干燥后，得到预期产物0.029g，其为蜡状物的形式。
LC-MS：M+H＝440
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.10(s，1H)；7.85(s，1H)；7.55(t，1H)；7.30(d，1H)，7.20(d，1H)；7.15(s，1H)；6.80(s，1H)；5.25(s，2H)；4.85(qt，1H)；3.45-3.25(m，5H)；2.50(m，2H)；2.10(m，2H)；1.95(m，2H)。
实施例9(化合物32和33)
2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000263
唑-5-基甲基酯(异构体I和II)
9.1 2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(异构体2a和2b)
将10.00g(43.99mmol)2-羟基-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(步骤7.1得到)和9.15ml(65.98mmol)三乙胺溶解于400ml二氯甲烷中，并加入13.07g(65.98mmol)甲苯磺酰氯。在环境温度搅拌14小时后，该介质用氯化铵的饱和水溶液萃取一次，然后用氯化钠的饱和水溶液萃取一次，经硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩。所得残余物经硅胶色谱纯化，先后用环己烷和环己烷和乙酸乙酯的95/5混合物洗脱。得到预期产物11.9g，其为油状物的形式。
LC-MS：M+H＝382
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.80(d，2H)；7.50(d，2H)；4.90(m，1H)；3.15(m，4H)；2.45(s，3H)；2.20(m，2H)；2.10(m，2H)；1.80(t，2H)；1.40(s，9H)。
通过制备型手性色谱(Macherey-Nagel Nucleosil 50-10/50x220mm)分离11.5g(3.01mmol)2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(步骤9.1得到)，用乙酸乙酯和环己烷的13/87混合物洗脱，得到5.15g异构体2a和4.69g异构体2b，其为白色粉末的形式。
异构体2a
Tr＝33分钟
熔点(℃)：83.7℃
LC-MS：M+H＝382
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.80(d，2H)；7.50(d，2H)；4.90(qt，1H)；3.15(m，4H)；2.45(s，3H)；2.25(t，2H)；2.05(t，2H)；1.80(m，2H)；1.40(s，9H)。
异构体2b
Tr＝43分钟
熔点(℃)：94.9℃
LC-MS：M+H＝382
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.80(d，2H)；7.50(d，2H)；4.90(qt，1H)；3.20(m，4H)；2.45(s，3H)；2.20(t，2H)；2.10(t，2H)；1.80(m，2H)；1.40(s，9H)。
9.2 2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯
9.2a 2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(从异构体2a得到)
将0.542g(2.88mmol)4’-氟-联苯-4-酚、0.362g(2.62mmol)碳酸钾和0.693g(2.62mmol)18-冠-6溶解于26ml N，N-二甲基甲酰胺中。伴随搅拌将该介质加热至80℃，然后逐滴加入1.00g(2.62mmol)2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯异构体2a(步骤9.1得到)在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在80℃搅拌14小时后，将该介质恢复至环境温度，然后减压下浓缩至干。残余物溶于二氯甲烷和1N的氢氧化钠水溶液中。倾析后，分离水相并用二氯甲烷再萃取两次。合并的有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压下浓缩。所得残余物经硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的90/10混合物洗脱。得到预期产物0.80g，其为粉末的形式。
熔点(℃)：132-133℃
LC-MS：M+H＝398
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.65(t，2H)；7.55(d，2H)；7.25(t，2H)；6.95(d，2H)；4.80(qt，1H)；3.25(m，4H)；2.50(m，2H)；2.15(m，2H)；1.95(m，2H)；1.40(s，9H)。
9.2b 2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(从异构体2b得到)
沿用描述于实施例9步骤9.2a中的操作。从1.2g(3.15mmol)2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯异构体2b(步骤9.1得到)、0.622g(3.30mmol)4’-氟-联苯-4-酚、0.435g(3.15mmol)碳酸钾和0.831g(3.15mmol)18-冠-6，经硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的90/10混合物洗脱，得到预期产物0.860g，其为蜡状物的形式，原样地用于下面的步骤中。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.65(t，2H)；7.55(d，2H)；7.25(t，2H)；6.95(d，2H)；4.85(qt，1H)；3.30(m，2H)；3.25(m，2H)；2.55(m，2H)；2.05(m，2H)；1.90(m，2H)；1.40(s，9H)。
9.3 2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷盐酸盐
9.3a 2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷盐酸盐(从异构体2a得到)
将1.000g(2.52mmol)2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(步骤9.2a中从异构体2a得到)溶解于8ml二烷，并伴随搅拌缓慢加入6.29ml(25.16mmol)4N的氢氯酸的二
Figure BDA0000130003930000282
烷溶液。在环境温度搅拌4小时后，将该介质减压下浓缩至干，并将所得残余物溶于乙醚。搅拌2小时后，滤出混悬的固体，用乙醚充分清洗并且真空下干燥。得到预期产物0.690g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：227-229℃
LC-MS：M+H＝298
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.10(宽s，2H)；7.65(t，2H)；7.60(d，2H)；7.25(t，2H)；6.95(d，2H)；4.80(qt，1H)；3.20(m，4H)；2.55(m，2H)；2.20(m，2H)；2.05(m，2H)。
9.3b 2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷盐酸盐(从异构体2b得到)
沿用描述于实施例9步骤9.3a中的操作。从0.860g(2.16mmol)2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(步骤9.2b中从异构体2b得到)和15ml(60.00mmol)4N的氢氯酸的二
Figure BDA0000130003930000291
烷溶液，得到预期产物0.545g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：233-235℃
LC-MS：M+H＝298
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.15(宽s，2H)；7.65(t，2H)；7.60(d，2H)；7.25(t，2H)；6.95(d，2H)；4.80(qt，1H)；3.25(s，2H)；3.15(m，2H)；2.65(t，2H)；2.15(t，2H)；2.00(t，2H)。
9.4 2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯
9.4a 2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯(从异构体2a得到)(化合物32)(异构体I)
在反应管中，将0.690g(2.07mmol)2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷盐酸盐(步骤9.3a得到)、0.730g(2.27mmol)碳酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000294
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤6.1得到)、1.08ml(6.20mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.126g(1.03mmol)N，N-二甲基氨基吡啶的混合物溶解于10ml1，2-二氯乙烷中。将管密封，伴随搅拌将该介质加热至70℃保持14小时。恢复至环境温度后，该介质用1N的氢氧化钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相连续用1N的氢氧化钠水溶液(2次)、氯化铵的饱和水溶液(1次)和氯化钠的饱和水溶液(1次)洗涤。经硫酸钠干燥后，过滤并减压下蒸发，残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的98/2/0.2混合物洗脱。得到预期产物0.875g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：149-151℃
LC-MS：M+H＝480
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(s，1H)；7.65(t，2H)；7.55(d，2H)；7.25(t，2H)；6.95(d，2H)；6.80(s，1H)；5.25(s，2H)；4.80(qt，1H)；3.35(m，4H)；2.80(s，3H)；2.50(t，2H)；2.15(t，2H)；1.95(m，2H)。
9.4b 2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000301
唑-5-基甲基酯(从异构体2b得到)(化合物33)(异构体II)
沿用描述于实施例9步骤9.4a中的操作。从0.53g(1.59mmol)2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷盐酸盐(步骤9.3b得到)、0.561g(1.75mmol)碳酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000302
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤6.1得到)、0.83ml(4.76mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.097g(1.03mmol)N，N-二甲基氨基吡啶，并经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨水的98/2/0.2混合物洗脱后，得到预期产物0.638g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：150-152℃
LC-MS：M+H＝480
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(宽s，1H)；7.65(t，2H)；7.55(d，2H)；7.25(t，2H)；6.95(d，2H)；6.80(d，1H)；5.25(s，2H)；4.85(qt，1H)；3.45(m，2H)；3.35(m，2H)；2.80(s，3H)；2.50(m，2H)；2.10(t，2H)；1.95(m，2H)。
实施例10(化合物24)
6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯
10.1 5，5-二氯-6-氧代-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
惰性气氛下，将7.728g(118.19mmol)纳米粉末形式的锌混悬于100ml乙醚中。加入5.00g(29.55mmol)3-亚甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(WO2008124085)，然后将该介质冷却至10℃。保持该反应介质的温度在26和30℃之间，逐滴加入6.60ml(59.09mmol)三氯乙酰氯在30ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。在环境温度搅拌14小时后，该介质经硅藻土(celite)过滤，该硅藻土用乙醚充分清洗，滤液在减压下部分地浓缩。由此得到的粗反应产物原样地用于下面的步骤中。
10.2 6-氧代-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将9.66g(147.73mmol)锌粉混悬于150ml冰乙酸中。将该介质冷却至0℃，且逐滴加入5，5-二氯-6-氧代-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤10.1得到)在30ml二
Figure BDA0000130003930000311
烷中的粗品溶液。在环境温度搅拌16小时后，将该介质缓慢地分批倾倒入碳酸钠饱和水溶液中。用碳酸钠再碱化后，搅拌该介质1小时，然后经多孔玻璃过滤器过滤，且滤液用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，先后用环己烷和乙酸乙酯的90/10、80/20和60/40混合物洗脱。得到预期产物2.4g，其为棕色胶的形式。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：4.05(s，4H)；3.30(s，4H)；1.40(s，9H)。
10.3 6-羟基-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃将0.494g(13.06mmol)硼氢化钠分批加入2.30g(10.89mmol)6-氧代-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤10.2得到)在55ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物在环境温度搅拌1小时。蒸发溶剂后，将水加入该反应混合物中，分离水相，其用二氯甲烷萃取若干次，且合并的有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压下浓缩滤液。残余物在异丙醚中结晶后，过滤所得的固体并在60℃真空下干燥，得到2.24g产物，其为米色粉末的形式。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：5.00(d，1H)；3.95(hex，1H)；3.75(d，4H)；2.40(m，2H)；1.95(m，2H)；1.40(s，9H)。
10.4 6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
沿用描述于实施例2步骤2.1中的操作。从1.50g(7.03mmol)6-羟基-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤10.3得到)、1.237g(8.44mmol)4-氯-3-氟苯酚、1.409g(8.09mmol)偶氮二甲酸二乙酯和2.121g(8.09mmol)三苯基膦，并经硅胶色谱纯化，先后用环己烷和乙酸乙酯的95/5和90/10混合物洗脱，得到预期产物1.73g，其为米色粉末的形式。
熔点(℃)：110-112℃
LC-MS：M+H＝342
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.45(t，1H)；6.95(d，1H)；6.75(d，1H)；4.65(qt，1H)；3.90(宽d，4H)；2.75(m，2H)；2.20(m，2H)；1.40(s，9H)。
10.5 6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐
将1.70g(4.97mmol)6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤10.4得到)溶解于40ml二氯甲烷中。该介质在冰浴中冷却，然后缓慢加入8ml(105.24mmol)三氟乙酸。在环境温度搅拌2小时后，该介质用100ml甲苯稀释并减压下浓缩。所得残余物在乙醚中结晶，得到粉末，将其滤出，用乙醚清洗并在真空下干燥。得到预期产物1.675g，其为吸湿性粉色粉末的形式。
LC-MS：M+H＝242
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.75(宽s，2H)；7.45(t，1H)；6.95(d，1H)；6.75(d，1H)；4.65(qt，1H)；4.00(宽d，4H)；2.80(m，2H)；2.25(m，2H)。
10.6 6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯
沿用描述于实施例7步骤7.5中的操作。从0.600g(1.69mmol)6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐(步骤10.5得到)、0.622g(2.02mmol)碳酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000130003930000322
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤7.4得到)、1.03ml(5.90mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.021g(0.17mmol)N，N-二甲基氨基吡啶，并经硅胶色谱纯化，先后用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1和98/2/0.2混合物洗脱。得到预期产物0.602g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：135-137℃
LC-MS：M+H＝410
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(s，1H)；7.85(s，1H)；7.45(t，1H)；6.95(d，1H)；6.80(s，1H)；6.75(d，1H)；5.20(s，2H)；4.65(qt，1H)；4.10-3.90(宽d，4H)；2.75(m，2H)；2.25(m，2H)。
实施例11(化合物25)
6-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000331
唑-5-基甲基酯
11.1 6-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
沿用描述于实施例2步骤2.1中的操作。从0.900g(4.22mol)6-羟基-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤10.3得到)、0.953g(5.06mmol)4’-氟-联苯-4-酚、0.845g(4.85mmol)偶氮二甲酸二乙酯和1.328g(5.06mmol)三苯基膦，并经硅胶色谱纯化，先后用环己烷和乙酸乙酯的95/5和90/10混合物洗脱后，得到预期产物1.44g，其为米色粉末的形式，原样地用于下面的步骤中。
11.2 6-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐
沿用描述于实施例10步骤10.5中的操作。从1.44g(3.76mmol)6-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤11.1得到)和8ml(105.24mmol)三氟乙酸，得到预期产物1.04g，其为吸湿性粉末的形式。
LC-MS：M+H＝284
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.60(宽s，1H)；7.65(t，2H)；7.60(d，2H)；7.25(t，2H)；6.90(d，2H)；4.70(qt，1H)；4.05(宽d，4H)；2.85(m，2H)；2.30(m，2H)。
11.3 6-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000332
唑-5-基甲基酯
沿用描述于实施例7步骤7.5中的操作。从0.500g(1.26mmol)6-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐(步骤11.2得到)、0.485g(1.51mmol)碳酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure BDA0000130003930000333
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤6.1得到)、0.77ml(4.40mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.015g(0.13mmol)N，N-二甲基氨基吡啶，并经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1混合物洗脱。得到预期产物0.538g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：163-165℃
LC-MS：M+H＝466
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(qd，1H)；7.65(t，2H)；7.55(d，2H)；7.25(t，2H)；6.90(d，2H)；6.80(s，1H)；5.20(s，2H)；4.65(qt，1H)；4.10-3.90(宽d，4H)；2.80(d，3H)；2.75(m，2H)；2.25(m，2H)。
下面的表1例示本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。在该表中，化合物为游离碱的形式或盐的形式。
表1
Figure BDA0000130003930000341
Figure BDA0000130003930000351
Figure BDA0000130003930000361
Figure BDA0000130003930000371
下面的表2给出了表1化合物的1H NMR分析结果、熔点(m.p.)和所测得的M+H质量。
表2
Figure BDA0000130003930000372
Figure BDA0000130003930000391
Figure BDA0000130003930000411
*观察到M+NH4 +峰
下面的表3显示了从下面两种色谱分析方法中的一种得到的化合物9、14、15、26、27、28、29、30和31的异构体的相对比例和保留时间。
方法1：
HPLC/ZQ-梯度10分钟
流动相：相A：CH3COONH4+3％ACN
相B：ACN
固定相/柱：Kromasil C18柱，
尺寸：50x2.1mm；3.5μm
流速：D＝0.8ml/分钟
柱温：T＝40℃
进样量：V＝5μl
梯度：T＝0分钟：100％A；T＝5.5分钟至T＝7分钟：100％B；T＝7.1分钟至T＝10分钟：100％A。
方法2：
UPLC/TOF-梯度3分钟
流动相：相A：H2O+0.05％TFA
相B：ACN+0.035％TFA
固定相/柱：Acquity BEH C18柱
尺寸：50x2.1mm；1.7μm
流速：D＝1.0ml/分钟
柱温：T＝40℃
进样量：V＝2μl
梯度：T＝0分钟：98％A和2％B；T＝1.6分钟至T＝2.1分钟：100％B；T＝2.5分钟至T＝3分钟：98％A和2％B。
表3
Figure BDA0000130003930000421
注：rt表示保留时间，min表示分钟
本发明的化合物经药理试验确证了其对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制作用。
试验方案1
抑制活性通过放射酶试验证明，该试验基于测定[乙醇胺1-3H]花生四烯酸乙醇胺(anandamide)经FAAH水解的产物(Life Sciences(1995)，56，1999-2005和Journal of Biochemical and Biophysical Methods(2004)，60(2)，171-177)。因此，取小鼠脑(去掉小脑)并在-80℃储存。使用Precellys仪在反应缓冲液(10mM Tris-HCl，pH＝8，150mM NaCl和1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中通过将组织匀浆来即时制备膜匀浆液。酶反应在96孔Multiscreen过滤板(Multiscreen filtration plates)中进行，终体积为70μl。添加有无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA，1mg/ml)的反应缓冲液用于酶反应以及该化合物和[乙醇胺1-3H]花生四烯酸乙醇胺的稀释。连续向孔中加入含BSA的反应缓冲液(43μl/孔)、以不同浓度稀释的测试化合物(7μl/孔，含1％DMSO)和膜制品(10μl/孔，即每次试验200μg的组织)。该化合物在25℃与酶预培养20分钟后，通过加入用冷的花生四烯酸乙醇胺稀释的[乙醇胺1-3H]花生四烯酸乙醇胺(15-20Ci/mmol的具体活性)(10μl/孔，最终浓度10μM，每次试验0.01μCi)启动反应。在25℃培养20分钟后，通过加入在1.5M NaCl和0.5M HCl缓冲液中制备的5M活性炭溶液(50μl/孔)终止该酶反应。将该混合物搅拌10分钟，然后通过真空抽滤回收含乙醇胺[1-3H]的水相，并通过液体闪烁(liquidscintillation)对其进行计数。
试验方案2
抑制活性通过酶试验中的荧光技术证明，该技术基于测定花生四烯酰基(arachidonyl)7-氨基-4-甲基香豆酰胺(AAMC)经FAAH水解的荧光产物(Analytical Biochemistry(2005)，343：143-151，J.of Biomolecular Screening(2006)，11(5)：519-527和J.of Neurosciences Methods(2007)，161：47-54)。因此，取小鼠脑(去掉小脑)并在-80℃储存。通过使用Precellys
Figure BDA0000130003930000431
仪在反应缓冲液(10mM Tris-HCl，pH＝8，150mM NaCl和1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中将组织匀浆，即时制备脑组织匀浆液。该酶反应在黑色聚苯乙烯384孔板中进行，终体积为50μL。添加有无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA，1mg/ml)的反应缓冲液用于酶反应、该化合物的稀释和AAMC的稀释。连续向孔中加入含BSA的反应缓冲液(25μl/孔)、以不同浓度稀释的测试化合物(5μl/孔，含1％DMSO)和膜制品(10μL/孔，即每次试验200μg的组织)。在25℃与酶预培养20分钟后，该反应通过每孔加入10μL底物(AAMC，最终浓度为10μM)启动。在37℃培养40分钟后，通过荧光计数(Envision板读数器)测量产生的氨基甲基香豆素(AMC)。
在试验方案1的条件下，本发明的最具活性的化合物具有0.001μM至1μM的IC50值(抑制50％的FAAH的对照酶活性的浓度)；例如化合物7、29、32和33分别具有19nM、5.3nM、3nM和19nM的IC50值。
在试验方案2的条件下，本发明的最具活性的化合物具有0.001μM至1μM的IC50值(抑制50％的FAAH的对照酶活性的浓度)；例如化合物19和25分别具有1.7nM和0.46nM的IC50值。
由此表明本发明的化合物对酶FAAH具有抑制活性。
本发明的化合物的体内活性可通过镇痛试验而评价。
因此，将PBQ(苯基苯醌，以2mg/kg溶于含5％乙醇的0.9％氯化钠溶液中)腹膜内(i.p.)给药于体重为25至30g的雄性OF1小鼠，导致腹部扭体(stretching)，注射后5至15分钟的时间内平均扭转(torsion)或收缩(contraction)30次。在给药PBQ 60分钟或120分钟之前，将该测试化合物以0.5％混悬于吐温80中，通过口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给药。在这些条件下，在1至30mg/kg的剂量范围，最有效的化合物使PBQ诱导的扭体数量减少了35％至80％。例如，在以30mg/kg的剂量口服给药后120分钟时，表1中的化合物25使PBQ诱导的扭体数量降低了50％。
酶FAAH(Chemtstry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)催化多种脂肪酸的内源性酰胺和酯衍生物(例如N-花生四烯酰基乙醇胺(花生四烯酸乙醇胺)、N-棕榈酰乙醇胺、N-油酰乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰基甘油)的水解。这些衍生物尤其通过与大麻素和辣椒素受体相互作用产生不同的药理学活性。
本发明的化合物阻断了这一降解途径并增加这些内源性物质的组织水平。在这一方面，它们可用于预防和治疗与通过酶FAAH代谢的内源性大麻素和/或任何其他底物相关的病理。例如可引用下面的疾病和症状：
疼痛，尤其是神经源性的急性或慢性疼痛：偏头痛；神经性疼痛，包括与疱疹病毒、糖尿病和化学治疗相关的形式；与炎症相关的急性或慢性疼痛、所述炎症为：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎(vascularitis)、克罗恩病(Crohn’s disease)、过敏性肠综合征；急性或慢性外周疼痛、眩晕、呕吐、恶心(特别是化疗后的恶心)、进食障碍(尤其是不同性质的厌食症和恶病质)；神经学和精神病学疾病：震颤、运动障碍、张力障碍、痉挛、强迫症和强迫行为、Tourette综合征(Tourette’s syndrome)、任何性质或来源的所有形式的抑郁和焦虑、情感障碍、精神病；急性和慢性神经变性疾病：帕金森病、阿尔茨海默病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈症、与脑缺血、颅损伤和髓损伤相关的损害、癫痫；睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停；心血管疾病，尤其是高血压、心律失常、动脉硬化、心脏病发作、心肌缺血；肾缺血；癌症：良性皮肤瘤、乳头状瘤和脑瘤、前列腺瘤、脑瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮癌、髓母细胞癌、神经母细胞瘤、胚胎源肿瘤(tumours of embryonic origin)、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜细胞瘤(ependynomas)、少突神经胶质细胞瘤、脉络丛肿瘤(plexus tumour)、神经上皮瘤、松果体腺瘤、成室管母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病(sarcomatoses)、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤)；免疫系统疾病、尤其是自身免疫性疾病：牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织疾病(connectivetissue diseases or connectivitis)、干燥综合征(
Figure BDA0000130003930000451
syndrome)、扭体性脊柱炎、未分化脊椎炎、贝赫切特症(Behcet’s disease)、溶血性自身免疫贫血、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、淀粉样变性、移植物排斥、影响浆细胞系(plasmacytic line)的疾病；变应性疾病：速发型或迟发型超敏反应、过敏性鼻炎或变应性结膜炎、接触性皮炎；寄生性、病毒性或细菌性感染疾病：艾滋病、脑膜炎；炎症，尤其是关节疾病：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎(vascularitis)、克罗恩病(Crohn’s disease)、过敏性肠综合征；骨质疏松；眼部疾病：眼高压、青光眼；肺病：呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、呼吸道的慢性梗阻、肺气肿；胃肠疾病：过敏性肠综合征、肠道炎症、溃疡、腹泻；尿失禁和膀胱炎。
本发明的化合物(其为碱、药学上可接受的酸的加成盐、水合物或溶剂合物的形式)在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途，构成本发明的一个完整部分。
本发明的另一主题是药物，其含有式(I)化合物(或式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐、或者水合物或溶剂合物)。这些药物用于治疗，尤其用于治疗上述病理。
根据其另一方面，本发明涉及药物组合物，其含有至少一种本发明的化合物作为活性成分。这些药物化合物含有有效剂量的本发明的化合物，或所述化合物的药学上可接受的酸的加成盐、水合物或溶剂合物，以及可能含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据药学形式和所需的给药形式，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面(topical)、局部(local)、鞘内、鼻内、经皮、肺部、眼部或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)的有效成分(或其可能的酸加成盐、溶剂合物或水合物)可以以单位给药形式，以与标准药学赋形剂的混合物，给予动物和人用于预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药形式包括口服形式，例如片剂、软或硬凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂、咀嚼胶和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，吸入、皮下、肌内或静脉内给药形式，和直肠或阴道给药形式。对于表面给药，本发明化合物可以以霜剂、软膏剂或洗剂使用。
作为实例，以片剂形式的根据本发明的化合物单位给药形式可包含以下成分：
Figure BDA0000130003930000461
根据呈现形式，所述单位剂型使得每天给药的活性成分为每千克体重0.1至20mg。
可以存在特殊情况，其中更高或更低剂量是合适的，这些剂量也是本发明的一部分。根据通常实践，适合各患者的剂量通过医生根据给药方式和所述患者的体重和反应而确定。
根据其另一方面，本发明还涉及用于治疗上述病理的方法，其包括向患者给药有效量的根据本发明的化合物或其药学可接受的盐或其水合物或其溶剂合物。

Claims (15)

1.式(I)化合物：
Figure FDA0000383902180000011
其中
R2表示氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或NR8R9基团；
m、n、o和p彼此独立地表示0至3的数值；
其中2≤m+n≤5且2≤o+p≤5；
A表示共价键、氧原子、C1-6亚烷基或-O-C1-6亚烷基，其中氧原子表示的末端连接至基团R1且亚烷基表示的末端连接至双环系统的碳上；
R1表示任选被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示选自苯基、吡啶基，哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基的基团；
R6表示卤素原子、氰基、-CH2CN，硝基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-，NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；
R7表示选自苯基、吡啶基，哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基的基团，基团R7可以被一个或多个彼此相同或不同的基团R6取代；
R3表示氢或氟原子、C1-6-烷基或三氟甲基；
R4表示选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、
Figure FDA0000383902180000012
唑基、异
Figure FDA0000383902180000013
唑基、吡唑基、
Figure FDA0000383902180000014
二唑基、噻二唑基，咪唑基、三唑基或四唑基的5-元杂环；
该杂环任选被一个或多个选自卤素原子、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O基团的取代基取代；
R8和R9彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基；或者与带有它们的一个或多个原子形成：
在NR8R9的情况下，形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂
Figure FDA0000383902180000021
氧氮杂或哌嗪环的环，该环可任选被C1-6-烷基或苄基取代；
在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环；在NR8CO2R9的情况下，形成
Figure FDA0000383902180000023
唑烷酮、
Figure FDA0000383902180000024
嗪酮或氧氮杂
Figure FDA0000383902180000025
酮环；在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺环；在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环；且
R10和R11彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基；
该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R2表示氢原子；
该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于m、n、o和p具有值1，或者p和o具有值1，且n和m具有值2，或者n、o和p具有值1且m具有值2；
该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
4.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其特征在于A表示氧原子，该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
5.权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其特征在于
R1表示未被取代或被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示苯基、萘基或异喹啉基；
R6表示卤素原子，更具体地为氟或氯原子；或C1-6-卤代烷基，更具体地为三氟甲基；或C1-6-烷氧基，更具体地为乙氧基；和
R7表示可被一个或多个彼此相同或不同的基团R6取代的苯基；
该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
6.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其特征在于R3表示氢原子，该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
7.权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其特征在于R4表示选自噻唑基、三唑基、
Figure FDA0000383902180000026
唑基或异
Figure FDA0000383902180000027
唑基的基团，该基团未被取代或被一个或多个C1-6-烷基或CONR8R9基团取代，且R8和R9彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基；该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
8.式(I)化合物，其选自：
1)2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻唑-4-基甲基酯；
2)2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基酯及其盐酸盐；
3)2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000031
唑-5-基甲基酯；
4)2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000032
唑-5-基甲基酯；
5)2-(3-三氟甲基苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000033
唑-5-基甲基酯；
6)2-(3-三氟甲基-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000034
唑-5-基甲基酯；
7)2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000035
唑-5-基甲基酯；
8)2-(7-乙氧基-萘-2-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000036
唑-5-基甲基酯；
9)2-(3-三氟甲基-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000037
唑-5-基甲基酯及其盐酸盐(异构体I+II)；
10)2-(3-三氟甲基-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯(化合物9的异构体I)；
11)2-(3-三氟甲基-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000039
唑-5-基甲基酯(化合物9的异构体II)；
12)2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA00003839021800000310
唑-5-基甲基酯；
13)2-(7-乙氧基萘-2-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA00003839021800000311
唑-5-基甲基酯；
14)2-(3-三氟甲基-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸4-氨基甲酰基-
Figure FDA00003839021800000312
唑-2-基甲基酯(异构体I+II)；
15)2-(3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸4-甲基氨基甲酰基-
Figure FDA00003839021800000313
唑-2-基甲基酯(异构体I+II)；
16)2-(4-氯-萘-1-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000041
唑-5-基甲基酯；
17)2-(4-氯-萘-1-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯；
18)2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000043
唑-5-基甲基酯；
19)2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000044
唑-5-基甲基酯；
20)2-(4’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基酯；
21)2-(异喹啉-7-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000045
唑-5-基甲基酯；
22)2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000046
唑-5-基甲基酯；
23)6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000047
唑-5-基甲基酯；
24)6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000048
唑-5-基甲基酯；
25)6-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000049
唑-5-基甲基酯；
26)2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA00003839021800000410
唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；
27)2-(4-氯-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；
28)2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA00003839021800000412
唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；
29)2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA00003839021800000413
唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；
30)2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异
Figure FDA00003839021800000414
唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；
31)2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000051
唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；
32)2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000052
唑-5-基甲基酯(化合物29的异构体I)；
33)2-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异
Figure FDA0000383902180000053
唑-5-基甲基酯(化合物29的异构体II)。
9.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于其包括由以下组成的步骤：
将通式(II)的胺，
Figure FDA0000383902180000054
其中A、R1、R2、m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义，
在碱的存在下、在溶剂中、在环境温度和溶剂的回流温度之间的温度与通式(III)的碳酸酯反应
其中Z表示氢原子或硝基、R3和R4如权利要求1的通式(I)中所定义。
10.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于其包括由以下组成的步骤：
将通式(Ia)化合物
其中R2、R3、R4、m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义，且G表示通式(I)定义的基团A的一部分，即共价键或-O-C1-6-亚烷基的C1-6-亚烷基-部分，
-或者使用Mitsunobu反应条件与通式R1OH(IV)的醇衍生物反应，其中R1如权利要求1的通式(I)中所定义；
-或者使用芳香或杂芳香亲核取代或者O-芳基化或Buchwald O-杂芳基化反应，与通式R1X(IVa)的卤代衍生物反应，其中R1如权利要求1的通式(I)中所定义，且X表示氟、氯、溴或碘原子。
11.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其中R1表示基团R5，该基团尤其被C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基类型的基团R6，或被权利要求1的通式(I)所定义的基团R7取代；该方法的特征在于其包括由以下组成的步骤：对通式(Ib)化合物进行通过过渡金属催化的偶合反应：
Figure FDA0000383902180000061
其中A、R2、R3、R4、R5，m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义，且U1表示氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸酯基，U1位于其中引入基团R6或R7所需要的位置：
-或通过Suzuki型反应，例如使用烷基硼酸、环烷基硼酸、芳基硼酸或杂芳基硼酸，
-或根据Stille型反应，例如使用芳基三烷基锡衍生物或杂芳基三烷基锡衍生物，
-或通过Negishi型反应，例如使用烷基卤化物锌酸盐衍生物、环烷基卤化物锌酸盐衍生物、芳基卤化物锌酸盐衍生物或杂芳基卤化物锌酸盐衍生物。
12.权利要求1至8中任一项的通式(I)化合物，其为碱的形式或与药学上可接受酸形成的加成盐的形式，其用作药物。
13.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至8中任一项的式(I)化合物和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂，该化合物为碱的形式或与药学上可接受酸形成的加成盐的形式。
14.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗其中涉及通过酶FAAH代谢的内源性大麻素和/或任何其他底物的病理的药物中的用途，该化合物为碱的形式或与药学上可接受酸形成的加成盐的形式。
15.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗下列疾病的药物中的用途：神经源性急性或慢性疼痛、与炎症相关的急性或慢性疼痛、急性或慢性外周疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、神经学和精神病学疾病、急性或慢性神经变性疾病、癫痫、睡眠障碍、心血管疾病、肾缺血、癌症、免疫系统疾病、变应性疾病、寄生性、病毒性或细菌性感染疾病、骨质疏松、眼部疾病、胃肠疾病、尿失禁或膀胱炎，该化合物为碱的形式或与药学上可接受酸形成的加成盐的形式。
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