RS50518B - Derivati tipa ariloksilalkilkarbamata, postupci za njihovo dobijanje i primena istih u lečenju - Google Patents

Derivati tipa ariloksilalkilkarbamata, postupci za njihovo dobijanje i primena istih u lečenju

Info

Publication number
RS50518B
RS50518B RSP-2007/0371A RSP20070371A RS50518B RS 50518 B RS50518 B RS 50518B RS P20070371 A RSP20070371 A RS P20070371A RS 50518 B RS50518 B RS 50518B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
formula
phenyl
oxoethyl
compound
Prior art date
Application number
RSP-2007/0371A
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmed Abouabdellah
Antonio Almario Garcia
Christian Hoornaert
Jacques Froissant
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of RS50518B publication Critical patent/RS50518B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Pronalazak se odnosi na derivate ariloksialkil-karbamata, na njihovo dobijanje i na primenu istih u lečenju.
Opis pronalaska
Jedinjenjima pronalaska odgovara opšta formula(I):
gde:
m predstavlja 0,1,2 ili 3;
n predstavlja 0,1,2 ili 3;
X predstavlja atom kiseonika ili sumora ili SO ili SO2grupu;
Rii R2predstavljaju nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili Ct.jalkil grupu ili
Rii R2zajedno formiraju grupu -(CH2)p-, gde p predstavlja broj od 1 do 5, tako daje n+p broj od 2 do 5;
R3 je atom vodonika ili fluora ili hidroksi li metil grupu;
R4 predstavlja grupu opšte formule CHR5CONHR6 gde
R5predstavlja atom vodonika ili Ci^alkil grupu i
Rćpredstavlja atom vodinika ili C^alkil, C3.7 cikloalkil ili C3-7cikloalkil-C|-6alkilen grupu;
Y predstavlja
grupu Yiodabranu posebno od fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, traizinila, tiazolila, naftila, hinolinila, izohinolinila, ftalazinila, hinazolinila, hinoksalinila, naftipiridinila, cinolinila, benzofuranila, dihidrobenzofuraniia, benzotienila, dihidrobenzotienila indolila, izoindolila, indolinila, benzimidazolila, benzoksazolila, benzizoksazolila,benztiazolila, benzizotiazolila, benzotriazolila, benoksadiazolila i benzotiađiazolila; grupa Yije po potrebi supstituisana jednim ili više Y2supstituenata, koji su isti ili se razlikuju jedan od drugog; ili grupom Y3;
Y2predstavlja atom halogena ili cijano, nitro, C|.galkil, C|.galkoksi, Cugtioalkil, Ci-gfluoralkil, Ci.gfluoralkoksi, Ci-8fluortioalkil, Cj-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkoksi, C3-7cikloalkil- Cj-galkilen, C3.7 cikloalkil- C|.8alkoksi, hidroksil, NR7R8, NHCOR7, NHSO2R7, COR7, CO2R7, CONR7R8, S02R7) S02NR7Rg, -0-(Ci.3alkilen)-0-, feniloksi, feniltio, fenil- C,. Cgalkilen, fenil- Cj-Cgalkiloksi ili fenil- Ci.Cgalkiltio grupu,
Y3predstavlja grupu odabranu posebno od fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ili piridazinila;
moguće je da Y3grupa ili grupe budu supstituisane jednom ili više Y2grupa koje su iste ili se razlkuju jedna od druge.
R7i Rg predstavljaju nezavisno jedan od drugog atom vodonika ili Ci.ćalkil grupu ili sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinski, pirolidinski, piperidinski, morfolinski, tiomorfolinski, azepinski ili peperazinski prsten po potrebi supstituisan Ci^alkil ili benzil grupom.
Detaljan opis pronalaska
Među jedinjenjima opšte formule (I) prva grupa jedinjenja je ona gde:
Y predstavlja
grupu Y| odabranu posebno od fenila, piridinila, piridmidinila, tiazolila, naftila, hinolinila, izohinolinila i benzoksazolila; grupa Y| je po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata, odnosno jednim ili više Y2supstituenata koji su isti ili se razlikuju jedan od drugog ili Y3grupom.
Y2predstavlja atom halogena, tačnije atom hlora, fluora ili broma, cijano, Ci-galkil, odnosno metil, izopropil, butil, terc-butil ili tetrametilbutil, Ci^alkoksi, odnosno metoksi, etoksi ili propoksi, Ci.gfluoralkil, odnosno trifluormetil, Ci^fluoraloksi, odnosno trifluormetoksi, feniloksi ili fenil-Ci-Csalkilen grupu, odnosno fenil(l,l-dimetlmetilen);
Y3predstavlja fenil grupu; moguće je da Y3bude supstituisan jednom ili više grupa, tačnije jednom ili dve, Y2grupe, koje su iste ili se razlikuju jedna od druge.
U jedinjenja prve grupe kao što je prethodno definisano, spadaju jedinjenja druge grupe gde:
Y predstavlja
grupu Y| odabranu posebno od fenila ili naftila; Yigrupa je po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata, odnosno jednim ili dva, Y2supstituenta, koji su isti ili se razlikuju jedan od drugog ili grupom Y3;
Y2predstavlja atom halogena, tačnije atom hlora, fluora ili broma, cijano, Cj.galkiL odnosno metil, izopropil, butil, terc-butil ili tetrametilbutil, Ci-galkoksi, odnosno metoksi, etoksi, ili propoksi, C|.gfluoralkil, odnosno trifluormetil, Ci-gfluoraloksi, odnosno trifluormetoksi, feniloksi ili fenil-CpCgalkilen grupu, posebno fenil(l,l-dinietlmetilen);
Y3predstavlja fenil grupu; moguće je da Y3bude supstituisan jednom ili više grupa, tačnije jednom ili dve, Y2grupe, koje su iste ili se razlikuju jedna od druge.
Jeđinjenjima opšte formule (I), pripada treća grupa jedinjenja gde:
m predstavlja 0, 1,2 ili 3; i/ili
n predstavlja 0,1, 2 ili 3; i/ili
Rii R2su nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili Ci-3alkil grupa ili Rii R2zajedno formiraju grupu -(CH2)P-, gde p predstavlja broj od 1 do 5, tako daje n+p broj od 2 do 5;
pod usolovom da kada su R]i R2nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili Ci-3alkil grupa, m+n > 1.
Ujedinjenja treće grupe kako je prethodno definisano, spadaju i jedinjenja Četvrte grupe gde:
m predstavlja 0,1,2 ili 3; i/ili
n predstavlja 0, 1,2 ili 3; i/ili
Rii R2zajedno formiraju -<CHz)p-grupu, gde p predstavlja broj od 1 do 4, tako daje n+p jednako 4.
U jedinjenja opšte formule (I), pripadaju i jedinjenja pete grupe gde je X, atom kiseonika.
Jedinjenjima opšte formule (I) pripadaju i jedinjenja šeste grupe gde R3predstavlja atom vodonika.
Sedmu grupu čine jedinjenja gde su Ri, R2, R3, R<t> R-5, Rć> R-7, R$, X, Y, Yi, Y2, Y3, n i m istovremeno kao što je definisano za jedinjenja prethodno opisanih podgrupa.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu da imaju i jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma. Mogu postojati u obliku enantiomera ili dijastereoizomera. Ovi enantiomeri i dijastereoizomeri kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše su obuhvaćeni pronalaskom.
Jedinjenja formule (I) mogu postojati u obliku baza ili adicionih soli sa kiselinama. Ove adicione soli su obuhvaćene pronalaskom.
Ove soli su povoljno pripremljene sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, premda soli drugih kiselina koje se koriste, naprimer, za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I) su takođe obuhvaćena pronalaskom. Jedinjenja opšte formule (I) mogu da budu u obliku hidrata ili solvata, odnosno u obliku asocijata ili kombinacija sa jednim ili više molekula vode ili rastvarača. Ovi hidrati i solvati su takođe obuhvaćeni pronalaskom.
U kontekstu pronalaska, izrazi imaju sledeća značenja:
Ct.z, gde t i z imaju vrednost od 1 do 8, je ugljenični lanac koji ima od t do z atoma ugljenika; na primer, C1.3je lanac ugljenika koji može da ima od 1 do 3 atoma ugljenika;
alkil je zasićena, linearna ili razgranata alifatična gupa; na primer, Ci-3alkil grupa predstavlja linearan ili razgranat lanac ugljenika od 1 do 3 atoma ugljenika, odnosno metil, etil, propil ili 1-metil-etil;
alkilen je zasićena, linearna ili razgranata dvovalentna alkil grupa; na primer, C|.3alkilen grupa predstavlja linearan ili razgranat, dvovalentan lanac ugljenika sa 1 do 3 atoma ugljenika, tačnije metilan, etilen, 1-metiletilen, propilen ili 1,1-dirnetii-metilen;
cikloalkil je ciklična alkil grupa; na primer, C3-5cikloalkil grupa predstavlja cikličnu ugljeničnu grupu sa 3 do 5 atoma ugljenika, odnosno ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil;
alkilen je dvovalentna nezasićena alifatična grupa sa najmanje 2 ugljenika, tačnije etilen;
aloksi je -O-alkil grupa sa zasićenim, linearnim ili razgranatim alifatičnim lancem;
tioalkil je -S-alkil grupa sa zasićenim linearnim ili razgranatim alifatičnim lancem;
fluoralkil je alkil grupa gde je jedan ili više atoma vodonika supstituisan atomom fluora;
fluoralkoksi je alkoksi grupa gde je jedan ili više atoma vodonika supstituisano atomom fluora;
fluortioalkil je tioalkil grupa gde je jedan ili više atom vodonika supstituisano atomom fluora; i
atom halogena je atom fluora, hlora, broma ili joda.
Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti prema različitim postupcima koji su ilustrovni shemema datim u daljem tekstu.
Jedan od postupaka dobijanja (Shema 1) obuhvata reakciju amina opšte formule (II), gde su Y, X, Rj, R2, R3, m i n kao što je definisano za opštu formulu (I), sa karbonatom opšte formule (III), gde Z predstavlja atom vodonika ili nitro grupu, R5je kao što je definisano u opštoj formuli (I) i R predstavlja metil ili etil grupu u rastvaraču kao stoje toluen ili dihloretan, na temperaturi između 0°C i 80°C. Dobijeni karabamatni estri opšte formule (IV) se zatim konvertuju u jedinjenja opšte formule (I), reakcijom aminolize, pomoću amina opšte formule RćNH2gde je R$kao što definisano u opštoj formuli (I). Reakcija aminolize se može izvesti u rastvaraču kao što je metanol ili etanol ili u smeši rastarača kao npr. metanola i tetrahidrofurana.
Drugi postupak (Shema 2) za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) gde je R2atom vodonika, obuhvata reakciju derivata opšte formule (Ha) gde W predstavlja hidroksilnu, mezilatnu ili tozilatnu grupu ii atom hlora, broma ili joda i gde su Y, X, Ri, R3, m i n kao što je definisano u opštoj formuli (I), sa oksazolidin dionom opšte strukture (V), gde je R3 kao Što je definisano u opštoj formuli (I), dajući derivat oksazolidin diona opšte formule (VI). U slučaju kada W predstavlja hidroksilnu grupu, reakcija se može izvesti prema uslovima Mitsunobu reakciji (Svnthesis, 1981, 1-28); na primer, dejstvom dietil ili diizopropil azodikarboksilata u prisustvu trifenilfosfina. U slučaju gde W predstavlja atom hlora, broma ili joda ili mezilatnu ili tozilatnu grupu, reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što stoje 1,1,3,3-tetrametilgvanidin, natrijum hidrid ili antrijuterc-butoksidu rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, acetonitril ili dimetilformamid na temperaturi između 0°C i temperature refuksovanja rastvarača. Dobijeni derivat oksazolidina opšte formule (VI) je zatim konvertovan ujedinjenje opšte formule (I), reakcijom aminolize, pomoću amina opšte formule RfiNH2, gde je R6kao što je definisano u formuli (I).
Sledeća varijanta (Shema 3) za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) gde je X, atom kiseonika, obuhvata reakciju alkoholnog derivata opšte formule (Vila), (Vllb) ili (VHc) sa derivatom fenola opšte strukture YOH, gde je Y kao što je definisano u opštoj formuli (I), na primer u skladu sa uslovima Mitsunobu reakcije (Svnthesis, 1981,1-28) ili modifikovanim uslovima (Tetrahedron Letters 1993, 34, 1369-1642), karbamatni estar (IVa) i derivati oksazolidin diona (Via) su zatim konvertovani ujedinjenja opšte formule (I) reakcijom aminolize pomoću amina opšte strukture RgNH2gde je R.6 kao što definisano u opštoj formuli (I). U opštim formulama (Vila), (Vllb) i (VIIc), grupe Rj, R2, R3, R5, R6, m, n i R su kao što je prethodno definisano.
Sleđeća varijanta (Shema 4) za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) gde je Y, grupa Yi-Y3tipa aril-aril, aril-heteroaril, heteroarii-aril ili heteroaril-heteraril, sastoji se od reakcije derivata aril halida opšte formule (VIII) gde je U atom broma ili joda i Y|, X, Rt, R2, R3, R5, Re, n i m su kao stoje definisano u opštoj formuli (I), sa derivatom arilbome kiseline ili heteroarilbome kiseline formule Y3B(OH)2, gde je Y3kao što je definisano u opštoj formuli (I) u skladu sa uslovima Suzuki reakcije (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) ili sa derivatom aril-ili heteroaril-tri-alkilstanana formule Y3Sn(R')3, gge je Y3kao što je difinisano u opštoj formuli (I) i R'je C|-4alkil u skladu sa uslovima Stille-ove reakcije (Angew.Chem.Int.Ed. 1986, 25, 504-524).
Jedinjenja opšte formule (II), (Ha), (III), (V), (Vila), (Vllb), (VIIc) i (VIII) i derivati fenola opšte formule YOH, u slučaju kada postupak kojim su dobijem nije opisan, komercijalno su dostupni ili su opisani u literaturi ili se mogu dobiti prema postupcima koji su ovde opisani ili koji su poznati prosečnom stručnjaku.
Amini opšte formule RgNHž su komercijalno dostupni.
Primeri koji slede ilustruju dobijanje nekih jedinjenja pronalaska. Ovi primeri ne ograničavaju pronalazak i jedino opisuju pronalazak. Mikroanalize, IR i NMR spektri i/ili LC-MS (Tečna hromatografija kupiovana sa Masenom Spektrokopijom) potvrđuju strukture i čistoću dobijenih jedinjenja.
t.t. (m.p) (°C) predstavlja tačku topljenja u stepenima Celzijusa.
Brojevi dati u zaradama u naslovu primera odgovaraju onim datim u prvoj koloni u Tablici datoj u daljem tekstu.
Jedinjenja data u primerima koji slede, označena su prema IUPAC-ovoj (International Union of Pure and Applied Chemistrv) nomenklaturi. Na primer za bifenil grupu, poštovano je sledeće pravilo označavanja
Primeri(jedinjenje 1)
2- (tnetilamino) -2-oksoetil {2 - [(4-hlorfeniI) oksijctiljkarbaruat
1.1. etil [(feniloksikarbonil) oksi] acetat
Rastvor 25 g (240 mmol) etil glikolata i 55 ml (315 mmo!) diizopropiletilamina u 500ml toluena je na temperaturi ambijenta pažljivo pomešan sa 32 ml (256 mmol) fenilhiorformata. Mešanje je nastavljeno na temperaturi ambijenta još 2 sata. Dobijena soje odvojena i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 53.7 g uljanog proizvoda koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
1.2. etil {[( {2-((4-hlorfenil)oksi]etiI} amino)karbonil]oksi} acetat
Rastvor 0.6 g (3.5mmol) [(4-hlor-fenil)oksi]etilamina (Chim. Ther. 1973, 8,259-270) i 1.3 g (5.8 mmol) etil[(feniloksi-karoml)oksi]acetata, dobijen u Koraku 1.1., u 30 ml toluena je zagrevan preko noći na 60°C. Uparen je do suva i proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem smešom 30/70 etil acetata i cikloheksana. Ovako je dobijeno 0.7 g uljanog proizvoda, koji sadrži~10% cikličnog oksazolidin diona, koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku.
1.3. 2- (metilamino) -2-oksoetil {2- [(4-hlorfenil)oksi]etil}karbamat
3.5 ml (7 mmol) 2M rastvora metilamina u tetrahidrofuranu je dodat u rastvor 0.7 g (2.3mmol) etil{[(2-[(4-hlorfenil)-oksi]atil}amino)karbonil]oksi}acetata dobijenog u Koraku 1.2., u metanolu. Smeša je ostavljena na temperaturi ambijenta da reaguje preko noći. Rastvor je uparen do suva i čvrsti ostatak je ispran heksanom i zatim diizopropiletrom, dajući 0.59 g proizvoda u praškastom obliku.
Tačka topljenja (<*>C): 147-149
LC-MS: M+H = 287
'HNMR (DMSO) 5 (ppm): 7,75 (m,lH) , 7,40 (m,lH), 7,25 (d,2H) 6,95 (d,2H), 4,35 (s,2H), 3,95 (t,2H), 3,35 (m,2H), 2,60 (d, 3H)
Primer 2 (jedinjenje 11)
2-amino-2-oksoetil (2- [(4-cijanofenil)oksi] etil) karbamat
2.1. 3- (2-hidroksietil) -1, 3-oksazolidin-2 , 4-dion
Rastvor 3ml (39.6 mmol) metilengiikolata u 25ml tetrahidrofuranu je u kapima dodat u toku 2 sata u rastvor 49 ml (95 mmol) fozgena, 1.9M u tolenu, koji je rastvoren u 50 ml tetrahidrofurana i ohlađen u ledenom kupatilu. Smeša je mešana 16 sati na temperaturi ambijenta i uparena do suva. Ko-evaporacija je izvedena 4 puta sa 30 mi dihlormetana. Ostatku je dodato 40 ml acetonitrila i ovaj rastvor j e u kapima u toku 1 sata dodat u rastvor 3.4 ml (59.4 mmol) etanolamina i 30 ml (178 mmol) diizopropiletilamina u 50/10 smeši acetonitrila i dihlormetana, ohlađen u ledenom kupatilu. Smeša je zatim mešana 16 sati na temperaturi ambijenta. Profiltrirana kroz celit i uparena do suva i proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, euiranjem smešom 70/30, zatim 80/20 etilacetata i heksana dajući 4.9g belog čvrstog proizvoda.
2.2. 2 -amino-2 -oksoetil (2- [(4-cijanofenil)oksi] etil) karbamat
0.61 ml (1.35mmol) 2.2M rastvora dietilazodikarboksilata u toleunu je u kapima dodat u rastvor 0.13 g (0.88 mmol) 3-(2-hidroksietil)-l,3-oksazolidin-2,4-diona, pripremljenog u Koraku 2.1., 0.35g (1.35 mmol) trifenilfosfina i 0.1 Og (0.89 mmol) 4-hidroksi-benzonitrila u 2 ml benzena, ohlađen u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je zatim mešana 16 sati na temperaturi ambijenta. Uparena je do suva i proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem smešom 99/1, zatim98/2dihlormetana i etil acetata. Proizvodu je dodat 1.5 ml 7M rastvora amonijaka (10.5mmol) u metanolu. Ovaj rastvor je mešan jedan sat. Talog je profiltriran i ispran etil acetatom, dajući 0.035 g bele čvrste susptance.
Taćka topljenja (°C): 204-206
LC-MS: M+H-264
'H NMR (DMSO) 5 (ppm): 7,55 (d,2H), 7,05 (m,lH), 6,90-6,80 (m-f-d, 4H), 4,35 (s,2H), 4,05 (t,2H), 3,45 (m,2H)
Primer 3 (jedinjenje 58)
2-amino-2-oksoetil [4- (1-naftaleniloksi] butil] karbamat
3.1. 3-[4-(l-naftaleniloksi]butiI]-l,3-oksazolidin-2,4-dion
Rastvor 3.1 g (11.1 mmol) l-[(4-brombutiI)oksi]naftalena (Eur.J.Med.Chem. 1997, 32, 175-179) i 1.35 g (13.3 mmol) l,3-oksazolidm-2,4-điona (J.Med.Chem., 1991, 34, 1542-1543) u 30ml tetrahidrofurana je u kapima pomešan sa rastvorom 2.55 g (22.2 mmol) 1,1,3,3-tetrametiigvanidina u 15ml tetrahidrofurana. Smeša je zagrevana na refluksu 8 sati. Dodato je 0.28g (2.7mmol) 1,3-oksazolidin-2,4-diona i 0.32g (2.7mmol) 1,1,3,3-tetrametilgvanidina i smeša je zagrevana još 4 sata uz refluksovanje. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodato je lOOml etil acetata i zatim 50 ml IM vodenog rastvora hlorvodoniČne kiseline. Sistem je odekantovan i vodena faza je ekstrahovana sa 2x80ml etil acetata. Orgasnske faze su isprane sa 80 ml vode i zatim sa 80 ml zasićenog vodenog rastvora natrij um hlorida. Faze su osušene iznad natrijum sulfata i zatim uparene do suva. Proizvod je prečišćen hromatgorafijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom 80/20 cikloheksana i etil acetata dajući 2.0 g proizvoda, koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
3.2. 2 -amino-2 -oksoetil [4- (l-naftaleniloksi]butil]karbamat
1.50 g (5.0mmol) 3-[4-(l-naftalenil-oksi)-butil]-l,3-oksazolidin-2,4-dion dobijen u Koraku 3.1., je rastvoreno u smeši lOml tetrahidrofurana i 28 ml 7N rastvora amonijaka (200 ml) u metanolu. Rastvor je preko noći ostavljen da reaguje na temperaturi ambijenta i zatim uparen do suva. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom 97/3 dihlormetana i metanola. Rekristalisan je iz etilacetata i zatim ispran dietil etrom, dajući 0.73 g belog čvrstog proizvoda.
Tačka topljenja (°C): 80-82
LC-MS: M+H=317
'H MNR- (CDClj) 8 (ppm): 8,25 (dd,lH), 7,80 (dd,lH), 7,55-7,30 (m,4H), 6,80 (d,lH), 6,00 (m, IH), 5,65 (m, IH) , 5,05 (m,lH), 4,65 (s,2H), 4,20 (t,2H), 3,35 (m,2H), 2,00 (m,2H), 1,90
(m, 2H)
Primer4 (jedinjenje 85)
2- (metilamino) -2-oksoedl 4-1(4' -fluor-4-bifenU)oksi] -1-pipridinkarboksilat
4.1. 1,1 -dimethiletil 4- [(4-bromofenil)oksi] -] -piperidinkarboksilat
Rastvor 2.04 g (10 mmol) 1,1-dimetil-etil 4-hidroksi-l-piperidinkarboksilata u 20ml dimetilformamida je pomešano sa 7g (40mmol)l-bromo-4-fluorbenzena i 2.5g (50mmol9 natrijum hiđrida kao 50% u mineralnom ulju. Smeša je mešana 3 sata na 100°C i zatim uaprena do suva. Ostatak je rastvoren u 50 ml led-vode i ekstrahovan dihlormetanom, organski ekstrakti su upareni do suva dajući 3.5g uljanog proizvoda, koji je kao takav korišten u sleđećem koraku.
4.2. 4-[(4-bromfenil)oksi]piperidin
Rastvor 3.5 g (9.83 mmol) 1,1-đimetiletil 4-[(4-bromfenil)oksi-l-piperidinkarboksilata dobijen u Koraku 4.1 u 20 ml dihlormetana je pomešano sa 10 ml trifluorsirćetne kiseline i rastvor je mešan na temperaturi ambijenta lsat. Uparen je do suva i ostatku je dodato 30 ml toluena, koji je ponovo uparen do suva. Ostatak je ispram pentanom i zatim dodat u smešu 60 ml dihlormetana i 20 ml 4N vodenog rastvora amonijaka. Snažno je mešan 15 minuta i organske faze su degantovane, osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva, dajući 2.7 g proizvoda u obliku ulja, koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
4.3. 2- (etiloksi) -2-oksoetil. 4- [(4-bromfenil) oksi] -1-piperidin karboksilat
2.7 g (7.58mmol) 4-[(4-bromfenil)-oksi]piperidin, dobijen u koraku 4.2., 1.70 g
(7.6 mmol) etil{[(feniloksi)karbonil]oksi}acetata dobijen prema Primeru 1.1, je pomešano u 40 ml toluena i rastvor je zagrevan 20 sati na 50°C. Nakon hlađenja, uparen je do suva i proizvod je prečišćen hromatogragijom na silika gelu, eluiranje sa smešom40/60etil acetata i cikloheksana. Eluat je zatim sprašen u diizopropil etru dajući 2.9 g praškastog proizvoda. Tačka topljenja (°C): 87-88.
4.4 2-(metilamino)-2-oksoetil4-[(4-bromfenil)oksij-l-piperidinkarboksilat
2.9g (7.5mmol) 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-[(4-bromfenil)oksi]-l-piperidinkarboksilat dobijen u Koraku 4.3., rastvoren u lOml 33% etanolnog rastvora metilaminaje 20 sati mešan na temperaturi ambijenta. Posle uparavanja, proizvod je prečišćen hromatografijom silika gelu, eluiranjem etilacetatom, dajući 0.8 g proizvoda u obliku gume, koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
4.5 2- (metilamino) -2-oksoetil 4- [(4' -fluor-4-bifenil)oksij-l -piperidinkarbokslat
0.1 g (0.27 mmol) 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[(4-bromfenil)oksiH-piperidinkarboksilat dobijen u Koraku 4.4., 0.04g tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i 0.057g
(0.4 mmol) 4-fluorfenilboronska kiselina su odemereni u staklenu eprivetu sa zatvaračem. Dodato je 4 ml toluena, 2ml 2N vodenog rastvora natrijum karbonata i 0.5ml etanola. Smeša je 2 sata zagrevana na 80°C uzmešanje. Posle hlađenja, dodat je lml vode i 2 ml toluena. Organska faza je uklonjena i proizvod je prečišćen sa smešom dihlormetana i metanola, 95/5. Proizvod je ponovo rastvoren u lml etanola i zatim staložen dodatkom 2ml vode, dajući 0.031 g praškastog proizvoda.
Tačka topljenja (°C): 117-119
LC-MS: M+H = 387
'H MNR (CDC13) 5 (ppm): 7,70 (dd, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,30 (dd, 2H); 7,20 (d, 2H); 6,25 (široks, IH), 4,80 (s + m, 3H); 4,00 - 3,70 (m, 4H); 3,05 (d, 3H); 2,25 - 2,00 (m, 4H).
Primer 5 (jedinjenje 120)
2- (metilamino) -2-oksoetil 4-{[(4-bromofenil)oksi]metil}-l-piperidinkarboksilat
5 1. 1, 1-dimetiletil 4- {[(4-bromfeniI) oksi]metil}-l-piperidinkarboksilat
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 4.1. Od 2.5g (11,6 mmol) 1,1-dimetiletil 4-(hidroksimetil) -l-piperidinkarboksilata i 8.13 g (46,4 mmol) l-bromo-4- fluorbenzena, dobijeno je 5.75 g sirovog proizvoda u obliku ulja.
5 2. 4-( [(4-bromofenil)oksi]metil}piperidin
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 4.2.0d 5.75 g 1,1-dimetiletl 4- { [(4-bromfenil)oksi]metil}-l-piperidinkarboksilata, dobijenog u koraku 5.1, dobijeno je 3 g uljanog proizvoda.
5.3. 2- (etiloksi) -2-oksoetil 4- { [(4-bromfenil)oksi] metil}-l-piperidinkarboksilat
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 4.3.Od 1.6 g (5.9 mmol) 4-( [(4-bromfenil) oksi]metil}piperidia, pripremljenog u koraku 5.2, i od 1.32 g (5.9 mmol) etil {[(feniloksi) karboniljoksi} acetata pripremljenog prema Primeru 1.1, dobijen je uljani proizvod.
5.4. 2- (metilamino) -2-oksoetil 4- { [(4-bromfenil) oksijmetil} -1 -piperidinkarboksilat
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 4.4. Od 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-{[(4-bromfenil)oksi]metil}-l-piperidinkarboksilat, pripremljen u koraku 5.3, dobijeno je 1.1 g praškastog proizvoda.
Tačka topljenja (°C): 163-165
LC-MS M+H = 386
'H MNR (CDC13) 0 (ppm): 7,35 (d, 2H) ; 6,75 (d, 2H) ; 6,05 (široka s, IH); 4,70 - 4,50 (m, 2H) ; 4,30 - 4,10 (m, 2H) 3,80 (d, 2H); 3,00 -2,75 (m, 2H) ; 2,85 (d, 3H) ; 2,10 -1,80 (m, 3H); 1,45- 1,20 (m, 2H)
Primer 6 (jedinjenje 154)
2- (metilaimino) -2 -oksoetil4-{ [(4'- (trifluormetil) -4-bifenil)oksilmetil}-l-piperiđinkarboksilat
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 4.5. Od 01 g (0,26 mmol) 2- (metilamino) -2-oksoetil 4- {[(4 -bromfenil) oksi]metil}-l- piperidinkarboksilat, pripremljen prema Primeru 5, i od 0.074 g (0.389 mmol) 4-trifluormetilfenilboronske kiseline dobijeno je 0.049 g praškastog proizvoda.
Tačka topljenja (°C): 197-199
LC-MS: M+H = 451
'H NMR (DMSO) 5 (ppm) : 7,85-7,65 (m,7H), 7,05 (d,2H), 4,35 (s,2H), 4,05 (široka d,2H), 3,90 (d,2H) , 2,85 (m,2H), 2,60 (d,3H), 2,00 (m,lH), 1,80 (široka d,2H), 1,35-1, 10 (m,2H).
Primer 7(jedinjenje 137)
2 -amino-2 -oksotil 4- ((l-naftaleniloksi)metil] -1-piperidinkarboksilat
7.1 1, 1-dimetiletil 4- [(l-naftaleniloksi)metil] -1-piperidinkarboksilat
Rastvor 5.0 g (23.2 mmol) 1,1-dimetiletil 4-(hidroksimetil)-1 - piperidinkarboksilata, 4.3 g (29.8 mmol) 1-naftalenola i 7.82 g (29.8 mmol) trifenilfosfina ul20 ml tetrahidrofurana, ohlađen u tečnom azotu kao ledenom kupatilu, u kapima je pomešan sa rastvorom 6.03 g (29.8 mmol) diizopropil azodikarboksilata. Reakciona smeša je ostavljena da stoji do postizanja temperture ambijenta i mešanje je nastavlejno preko noći. Dodato je 2ral metanola i smeša je uparena do suva. Ostatku je dodato 200ml dihlormetana i isprano redom sa 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfatom, vodom i IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Sistem je osušen iznad natrijum sulfata i uparen do suva. Proizvod je rpečišćen hromatografijom na silika gelu, aluiranjem sa 80/20, zatim 70/30 i 50/50 smešom cikloheksana i dihlormetana, dajući 7.96 g proizvoda u obliku ulja, koje očvršava.
Tačka topljenja (<a>C): 97-100.
7.2. 4- [(l-naftaleniloksi)metil]piperidin
Rastvor 7.96 g (29.1 mmol) 4-[(l-naftaleniloksi)metil]-l-piperidinkarboksilata pripremljenog u koraku 7.1., u 120 ml metanola i 28 ml 35% vodenog rastvora hlorvdonične kiseline je zagrevan 6 sati na 60°C. Zatim je ohlađen do temperature ambijenta i uparen do suva i još dva puta izvedeno ko-uparavanje dodatkom etanola. Čvrsti ostatak je ispran dietil etrom i zatim osušen u vakuumu u prisustvu fosfor pentoksida, dajući 3.1 g bele čvrste supstance.
Čvrstom ostatku je dodato 80ml vode i 30% vodeni rastvor natrijum hidroksida do baznog pH, nakon čega je sistem dva puta ekstrahovan sa 150 ml dietil etra. Ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani do suva, dajući 2.75 g uljanog proizvoda, koji se kao takav koristi u sledećem koraku.
7.3. 2- (etiloksi) -2-oksoetil 4- [(l-naftaleniloksi)metil] -1-piperidinkarboksilat
Rastvor 2.75 g (11,4 mmol) 4- [(l-naftaleniloksi)metil]piperidina, dobijen u koraku 7.2., 2.56 g (11.4 mmol) etil [(feniloksikarbonil)oksi]acetata, dobijen prema Primeru 1.1, u 80ml toluena je preko noći zagrevan na 50°C. Zatim uparen do suva i ostatku je dodata smeša vode, dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je odekantovana, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom cikloheksana i dihlormetana 50/50 i zatim đihlormetanom i sa95/5smešom dihlormetana i etil acetata. Ovako je dobijeno 2.05 g proizvoda u obliku ulja, koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
7.4. 2 -amino-2-oksoeti] 4- [(l-naftaleniloksi)metil] -1-piperidinkarboksilat
1.0 g (2.69 mmol) 2- (ethiloksi)-2-oksoetil 4-[(l-naftaIeniloksi)metil] -1-piperidinkarboksilata pripremljenog u koraku 7.3rastvoreno je u 12 ml 7N rastvora amonijaka (84 mmol) u metanolu. Rastvor je ostavljen da stoji 3 dana na temperaturi ambijenta. Uparen je do suva i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom dihlormetana i etil acetata u odnosu 90/10, zatim 80/20,70/30 i 50/50 i zatim sa smešom etil acetat i metanola 95/5.Eluat je zatim rekristalisan iz etil acetata, dajući0.77 g proizvoda.
Tačka topljenja (°C): 153-156.
LC-MS: M+H = 343
'H NMR (DMSO) 8 (ppm): 8,15 (dd, IH), 7,80 (dd, IH), 7,50-7,30 (m, 4H), 7,30 (m, IH), 7,15 (m, IH), 6,95 (d, IH), 4,35 (s, 2H) 4,15-4,00 (m+d,4H), 4,90 (m, 2H), 2,10 (m, IH), 1,90 (d, 2H), 1,45-1,25 (m, 2H)
Primer 8 (jedinjenje 148)
2- amino-2 -oksoetil 4- [(7-hinoIiniloksi)metiij -1-piperidinkarboksilat
8.1. 2- (metiloksi) -2-oksoetil 4- (hiđroksimetil) -1 -piperidinkarboksilat
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 2.1., od 6.84 g (59,4 mmol) 4-(hidroksimetil)piperidina, umesto etanolamina, dobijeno je 7.85 g proizvoda u obliku bezbojnog ulja.
8.2. 2 -amino-2-oksoetil 4- [(7-hinoliniloksi)metil] -1 -ptperidinekarboksiiat
0.26 g (1.03 mmol) l,r-(azodikarbonil)dipiperidina (ADDP) je dodato u rastvor 0.16g (0.69 mmol) 2- (metiloksi) -2- oksoetil 4-(hidroksimetil)-l -piperidinkarboksilata, pripremljenog u Koraku 8.1., 0.26 ml tri-n-butilfosfina i 0.13 g (0.90 mmol) 7-hidroksihinolina u 25ml benzena, koji jeohlađen u ledenm kupatilu. Smeša je mešana 15
minuta na 0°C u ledenom kupatilu. Smeša je mešana 16 sati. Profiltrirana je kroz celit i isprana dietil etrom. Filtrati su upareni do suva i prečišćeni hromatografijom ne silika gelu, eluiranjem sa smešom 70/30 etil acetata u n-heksanu. Dobijeni proizvod je rastvoren u 3ml (21mmoI) 7M rastvora amonijaka u metanolu. Rastvor je mešan 3 sata i zatim uparen dosuva. Proizvod je
prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran smešom 90/10 etilacetata u etanolu i rekristalisan iz etil acetatasdajući 0.115 g proizvoda u čvrstom obliku.
Tačka topljenja (DC): 137-139
LC-MS: M+H=344
'H NMR (CDC13) 5(ppm): 7,80 (dd, IH), 8,05 (dd,lH), 7,70 (d,lH), 7,40 (d, IH), 7,30-7,15 (m,2H), 6,05 (m,lH) , 5,65(m,lH), 4,60 (s,2H), 4,25 (m,2H), 4,00 (d,2H), 2,90 (m,2H), 2,10 (m,lH), 1,95 (d,2H), 1,50-1,30 (m,2H)
Primer 9(jedinjenje 168)
2- (metilamino) -2-oksoetil 4-{2 - [(4-bromofeniI) oksi] etil}-1-piperidinkarboksilat
9.1. I, l-dimetileil 4-{2- [(4-bromfenil)oksi) etil}-l-piperidinkarboksilat
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 4.1. Od 1.93 g (8,4 minol) 1,1-dimetiletil 4-(2-hidroksietil) -1-piperidinarboksiIata i 5.88 g (33.6 mmol) l-bromo-4-fluorbenzena, dobija se 4.1 g proizvoda u obliku ulja.
9.2. 4-{2-[(4-bromfenil)oksi]etil}piperidin
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 4.2. Polazeći od 1,1-dimetiletil 4-{2- [(4-bromofenil)oksi]etil}-l-piperidinkarboksilata, pripremljenog u Koraku 9.1, dobija se 1.79 g praškastog proizvoda..
Tačka topljenja (°C): 100-102
9.3. 2- (etiloksi) -2-oksotil 4-{2- [(4-bromfenil)oksi] etil}-l-pipridinkarboksilat
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 4.3. Od 1.76 g (6,19 mmol) 4-{2-[(4-bromfenil)oksi]etil}piperidin, koji je pripremljen u Koraku 9.2, dobija se 1.39 g (6.19mmol) etil {[(feniloksi)karbonil]oksi}acetat, pripremljen prema primeru 1.1, dobijeno je 1.4 g proizvoda u obliku ulja.
9.4. 2- (metilamino) -2-oksoetil 4-{2- [(4-bromfenil) oksi] etil}-l-piperidinkarboksilat
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 4.4. Od 1.3 g (3,14 mmol) 2-(etiloksi)-2-oksoetil 4-{2-[(4-bromfenil)oksi]etil}-l- piperidinkarboksilat, dobijenog u Koraku 9.3, dobija se 0.95 g praškastog proizvoda.
Tačka topljenja (°C): 101 -103
LC-MS : M+H = 400
'H NMR (CDC13) 8 (ppm): 7,55 (d, 2H); 7,00 (d, 2H) ; 6,25 (širok s, NH); 4,90 - 4,70 (m, 2H); 4,50 - 4,25 (m, 2H); 4,20 (t, 2H); 3,20 - 2,90 (m, 2H); 3,10 (d, 3H) ; 2,05 - 1,90 (m, 5H); 1,55- 1,30 (m, 2H)
Primer 10(jedinjenje 186)
2- (metilamino) -2-oksoetil 4-{2- [(4' -hlor-4-bifenil)oksi] etil}-l-piperidinkarboksiIat
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 4.5. Od 0.1 g (0.25 mmol)
2- (metilamino)-2-oksoetil 4- { 2- [(4 -bromofenil) oksi] etil}-l-piperidinkarbokstat, dobijenog u primeru 9 i 0.117 g (0.75 mmol) 4-hlorfenilboronske kiseline, dobija se 0.087 g praškastog proizvoda.
Tačka topljenja (°C) : 104-106.
LC-MS : M-fH=431
'H NMR (CDCh) 5 (ppm): 7,70 -7,50 (m, 6H); 7,10 (d, 2H); 6,20(Širok s, NH); 4,85 - 4,60 (m, 2H); 4,45 - 4,15 (m, 2H); 4,20 (t, 2H); 3,15 - 2,95 (m, 2H); 3,05 (d, 3H); 2,10 - 1,85 (m, 5H), 1,50 - 1,25 (m,2H)
Primer 11(jedinjenje 183)
2 -amino-2 -oksoetil 4- [2- (7-izohinoliniloksi)etiI] -1-piperidinkarbamate
11.1. 2- (metiloksi) -2-oksoetil 4- (2-hidroksietil) -1-piperidinkarboksilat
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 2.1., od 7.6 g (59.4 mmol) 4-(2-hidroksietil)piperidina, umesto etanolamina, dobija se 7.1 g proizvoda u obliku bezbojnog ulja.
11.2. 2 -amino-2 -oksoetil 4- [2- (7-izohinolinilooksi)ctil] -1-piperidinkarbamat
Ponovljena je procedura opisana u Primeru 8.2., polazeći od 0.46 g (1.84 mmol) ADDP-a, 0.30 g (1,24 mmol) 2- (metiloksi) -2-oksoetil 4- (2-hidroksietil) -1 - piperidinkarboksilata, dobijenog u koraku 11.1., 0.46 ml tri-n-butilfosfina i 0.26 g (1.84 mmola) 7-hidroksiizohinolina u 4 ml benzena. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom i zatim smešom etil acetata i etanola u odnosu 95/5, dobija se 0.25 g proizvoda u obliku bele, čvrste supstance.
Tačka topljenja (°C) : 179-181
LC-MS : M+H = 358
'HNMR (CDCb) 5 (ppm): 9,15 (s,lH), 8,45 (d,lH), 7,60 (d,lH), 7,35 (dd,lH), 7,20 (d,!H), 6,05 (m,lH), 5,75 (m,lH), 4,60 (s,2H), 4,20 (t,4H), 2,90 (m,2H), 1,90-1,70 (m,5H) 1,40-1,20 (m,2H)
Primer 12 (jedinjenje 83)
2 -amino-2 -oksoetil 3- [(l-naftaleniloksi)metil] -1-pirolidinkarboksilat
12.1. 1,1 -dimetiletil 3- [(l-naftaleniloksi)metil) -1-pirolidinkarboksilat
Rastvorl.O g (4.9 mmol) 1,1-dimetiletil 3-(hidroksimetil)-l-pirolidinkarboksilata (opisan u W00066557), 0.95 g (6.4 mmol) 1 -naftalenola i 1.4 g (6.9mmoI) tri-n-butilfosfina u 40 ml toluena i 20 ml tetrahidrofurana, ohlađen u azotu u ledenom kupatilu, pomešan je u kpima sa rastvorom 1.74 g (6.9mmol) ADDP-a. Reakciona smeša je ostavijenada dostigne temperaturu ambijenta i mešanje je nastavljeno 24 sata. Smeša je profiltrirana i talog ispran toleunom. Uparen je do suva. Ostatku je dodat dihlormetan i ispran sa IM rastvorom natrijum hidroksida. Osušen je iznad narijum sulfata i uparen do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluirano dihlrometanom i zatim smešom dihlormetana i metanola u odnosu 98/2, dajući 0.80 g proizvoda u obliku bezbojnog ulja.
12.2. 3- [(l-naftaleniloksi)metil]-pirolidin
Rastvor 0.42 g (1.28 mmol) 1,1-dimetiletil 3- [(l-naftalentloksi)metil] -1-pirolidinkarboksilata, pripremljen u Koraku 12.1., u 10 ml 1,4-dioksana i 6ml 2N rastvora hlorvodonične kiseline mešan 6 sati. Uparen jc do suva i zatim još dva puta uapravan iz toluena. Čvrsti ostatak je ispran dietil etrom. Čvrstom ostatku je dodat dihlormetan i koncentrovani rastvor amonijaka do baznog pH. Sistem je profiltriaran na Whatman-ovom PTFE kartridžu i organska faza je koncentrovana, dajući 0.21 g uljanog proizvoda, koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
12.3. 2- (etiloksi) -2-oksoetil 3- {(1 -naftaleniloksi) metil] -1 -pirolidinkarboksilat
Rastvor 0.20 g (0.88 mmol) 3- [(l-naftaleniloksi)metil]pirolidina, dobijenog u Koraku 12.2., i 0.35 g (1.5 mmol) etil [(feniloksikarbonil)oksi] acetata, dobijenog prema primeru 1.1, u 6 ml toluena. Uparen je do suva i ostatku je dodata smeša vode, dihlormetana i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je odekantovana, osušena iznad natrijum sulfata i uaprena do suva. Ostatak jeprečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem dihlormetanom i zatim smešom dihlormetana i metanola 99/1. Dobijeno je 0.24 g proizvoda u obliku ulja, koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
12.4. 2 -amino-2 -oksoetil 3- [(1-naftaleniloksi) metil] -1-pirolidinkarboksilat
0.24 g (0,67 mmol) 2- (eti!oksi)-2-oksoetil 3-[(l- naftaleniloksi)metil] -1-pirolidinkarboksilata, pripremljenog u Koraku 12.3., je rastvoreno u 15 ml 7N rastvora amonijaka (105 mmol) u metanolu. Rastvor je mešan 3 dana u zatvorenoj epruveti. Uparen je do suva i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem smešom dihlormetana i metanola 97/3, zatim 94/6. Čvrsti ostatak je sprašen u dietiletru i profiltriran dajući 0.15 g proizvoda.
Tačka topljenja (°C): 161-163
LC-MS : M+H = 329
'H NMR (DMSO) 6 (ppm): 8,15 (m;lH), 7,75 (m,lH), 7,50-7,30(m,4H), 7,10-6,90 (s,2H), 6,80 (m,lH) , 4,40 (s,2H), 4,20-4,05 (m,2H), 3,90-3,30 (m,4H), 2,90-2,70 (m,lH), 2,30-2,10 (m,lH), 2,05-1,85 (m,lH).
Tablica data u daljem tekstu daje hemijske strukture i fizičke osobine nekih jedinjenja predmetnog pronalaska.
Jedinjenja pronalaska su podvrgnutafarmakološkim testiranjima pri čemu su određivani inhibitorni efekti ovih jedinjenja na FAAH (Fatty Acid Amiđe Hvdrolase) enzim.
Inhibitorna aktivnost je prikazana u radioenzimatskom eseju zasnovanom na merenju proizvoda hidrolize (etenolamin [1-<3>H]) anandamida (etanolamina 1-<3>H] pomoću FAAH( Life Sciences(1995), 56, 1999-2005i Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
(1997), 283, 729-734). Shodno tome, mozgovi miševa (minus cerebelum) su ukolnjeni i čuvani na -80°C. Homogenati embrana su pripremljeni homogenizacijom tkiva u Polytron-u u 10 mM Tris-HCl puferu (pH 8.0) koji sadrži 150mM NaCl i lmM EDTA. Enzimska reakcija je izvedena u 70pl pufera koji sadrži goveđi serum albumin bez masnih kiselina (1 mg/ml). Dalje, dodat asu testirana jedinjenja u različitim koncentracijama, ananđamiđ [etanolamin 1-<3>H] (specifične aktivnosti: 15-20 Ci/mmol) razblažen do 10u.M hladnim anandamidom i preparati membrane (400pg smrznutog tkiva po eseju). Posle 15 minuta na 25°C prekinuta je enzimska erakcija dodatkom 140ul smeše hlorform/metanol (2:1). Smeša je mešana 10 minuta i zatim centrifugirana 15 minuta na 3500g. Tečnim scintilacionim brojačem izbrojan je alikvot (30u,l) vodene faze.
Pod ovim uslovima, najaktivnija jedinjenja pronalaska pokazuju ICSovrednosti (koncentracija inhibirana sa 50% kontolne enzimske aktivnosti FAAH) između 0.001 i 1 uM. Na primer, jedinjenje 58 iz tablice ima vrednost IC50od 0.47uM.
Shodno tome, očigledno je da jedinjenja predmetnog pronalaska imaju inhibitoran efekat na FAAH enzime.
In vivo aktivnost jedinjenja pronalaska su vrednovana u testu bezbolnosti.
Shodno tome, intraperitonealno (i.p.) je administriran PBO (fenilbenzohinon, 2mg/kg u 0.9% rastvoru natrijum hlorida koji sadrži 5% etanola) mužjaku IF1 miša težine 25 do 30 g što je izazavalo abđominaina istezanja, u prošeku 30 uvijanja ili kontrakcija u periodu od 5 do 15 minuta posle injektiranja. Testirana jedinjenja su admisnitrirana oralno u suspenziji u Tween-u 80 u koncentraciji 0.5% 60 minuta do 120 minuta pre administracije PBQ-a. Pod ovim uslovima, najjače jedinjenje pronalaska smanjuje broj istazanja izazvanih PBQ-om za 35% do 70%, u dozi od 1 do 30 mg/kg. Na primer, jedinjenje 58 u tablici smanjuje broj istezanja izazvanih PBQ-om za 51% pri dozi od 1 mg/kg za 2 sata.
FAAH enzim( Chemisltj and Physics ofLipids,(2000), 108, 107- i 21) katalizuje endogene derivate amida i estre različitih masnih kiselina kao npr. N-arahidoniletanolamin (anandamid), N-palmitoiletanolamin, N-oleil-etanolamin, oleamid ili 2-arahidonoilgliceroI. Ovi derivati vrše različite farmakološke aktivnosti interakcijom,inter aha.sa kanabinoidnim ili vaniloidnim receptorima.
Jedinjenja pronalaska blokiraju ovaj put degradacije i povećavaju nivo ovih endogenih supstanci u tkivu. U ovom smislu se mogu koristiti za prevenciju i lečenje patologija kod kojih su uključeni endogeni kanabinoidi i/ili drugi supstrati metabolizirani FAAH eznimom.
Napomenućemo, na primer, sledeća oboljenja i stanja: bol, posebo akutni ili hroničan bol neurogenog tipa, : migrene, neutopatski bol, uključujući oblike povezane sa herpes virusom i sa dijabetesom; akutni ili hronični bol povezan sa inflamatornim bolestima: artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, spondilitis, giht, vaskulitis, Chron-ova bolest, sindrom nadraženih creva;
akutni ili hronični periferni bol;
vrtoglavica, povraćanje, mučnina, posebno podle hemoterapije;
poremećaji u ishrani, posebno anoreksija i različite vrste kaheksija;
neurološke i psihijatrijske patologije; drhtanje,'diskinezija, distonija, spastičnost, opsesivno kompulsivno ponašanje, Tourett-ov sindrom, svi oblici depresija i anksioznosti bilo kojeg tipa i porekla, poremećaji raspoloženja, psihoze; akutna i hronična neurodegenrativna oboljenja: Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, Hantingtonova koreja, lezije povezane sa cerebralnom ishemijom i sa kranijalnom i demulamom traumom; epilepsija;
poremećaji sna, uključujući apneju u snu;
kardiovaksularna oboljenja, posebno hipertenzija, srčane aritmije, arteropskleroza, srčani udar, srčane ishemije;
renalne ishemije;
kanceri, benigni tumori kože, papilome i tumori mozga, tumori prostate, tumori mozga (glioblastomi, meduloepiteliomi, meduloblastomi, neuroblastomi, tumori embrionog porekla, astrocitomi, astroblastomi, ependiomi, oligodendrogliomi, pleksus tumori, neuroepiteliomi, epifizni tumor, ependimoblastome, maligni meningiomi, sarcomatoze, maligni melanomi, švanomi);
poremećaji imunog sistema, posebno autoimuna oboljenja: psorijaza, lupus eritromatozis, oboljenja vezivnog tkiva ili bolesti kolagena, Sjdgerer-ov sindrom, ankilozni spondilartritis, nedifererenciran spondiloartritis, Behcet-ova bolest, hemolitička autoimuna anemija, multipla skleroza, amiotropna lateralna skleroza, amiloze, odbacivanje tranplantata, oboljenja koja utiču na plazmolitčke linije; alergijska oboljenja, trenutna ili odložena hiperzenitivnost, alergijski rinitis ili konjuktivitis, kontaktni dermatitis;
parazitske, viralne ili bakterijske infektivne bolesti; AIDS, meningitis; inflamatorna oboljenja, posebno oboljenja zglobova: artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, spondilitis, giht, vaskulitis, Chron-va boelst, sindrom nadraženih creva;
osteoporoza; okularna stanja: okularna hipertenzija, glaukom;
pulmonarna stanja: oboljenja respiratornog trakta, bronhospazam, kašalj, astma, hronični bronhitis, hronična opstrucija respiratornog trakta, emfizem;
gastrointestinalan oboljenja: sindrom nadraženih creva; inflamatorna intestinalna oboljenja, ulkusi, dijareja;
urinarna inkontijencija i inflamacije mokraćnog mehura;
Primena jedinjenja formule (I) u obliku baze, soli, hidrata ili farmaceutski prihvatljivog solvata za dobijanje medicinskog proizvoda namenjenog za lečenje gore navadenih patologija čini integralni deo pronalaska.
Pronalazak takođe obezbeđuje medicinske proizvode koji sadrže jedinjenje formule (I) ili so ili hidrat ili farmaceutski prihvatljiv solvat jedinjenja formule (I). Ovi medicinski proizvodi se primenjuju u terapiji, posebno za lečenje gore navedenih patologija.
Prema sledećim aspektima predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje kao aktivni princip sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I). Ove farmaceutske kompozicije sadrže efikasnu dozu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegovu so ili hidrat ili farmaceutski prihvatljiv solvat i po potrebi jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa.
Navedeni eksipijensi su odabrani, prema farmaceutskom obliku i željenom načinu administracije, od uobičajenih eksipijenasa koji su poznati prosečnom stručnjaku.
U farmaceutskim kompozicijama predmetnog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, subkutalnu, intramuskularnu, intravenoznu, topukalnu, lokalnu, intratekalnu, intranazalnu, transdermalnu, pulonamu, okularnu ili rektalnu administraciju, aktivni princip formule (I) ili njegova so, solvat ili hidrat, može se, u jedno-doznom obliku za administraciju, u smeši sa konvencionalnim farmaceutski eksipijensima, administrirati životinjama ili ljudima za profilaksu ili lečenje gore navedenih poremećaja i oboljenja.
Pogodni jedinični-dozni oblici za administraciju su oralni oblici kao što su tablete, meke ili tvrde želatinozne kapsule, praškovi, granule, bombone za žvakanje i oralni rastvori ili suspenzije, oblici za sublingvalnu, bukalnu, intratrakealnu, intraokularnu i intranazalnu administraciju i za administraciju inhaliranjem, oblici za subkutalnu, intramuskularnu ili intravenoznu administraciju i oblici za rektalnu ili vaginalnu administraciju. Za topikalnu primenu jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu koristiti u obliku krema, melema ili losiona.
Kao primer jedno-doznog oblika za adminsitraciju jedinjenja predmetnog pronalaska u obliku tablete može da sadrži sledeće komponente:
Dati jedno-dozni oblici sadrže jednodevnu dozvoljenu dozu od 0.01 do 20 mg aktivnog principa po kg telesne težine, u zavisnosti od farmaceutskog oblika.
Postoje posebni slučajevi kada su primerene veće ili manje doze od navedenih; i ove doze su obuhvaćene pronalaskom. Prema uobičajenoj praksi, dozu koja odgovara svakom pacijentu određuje doktor prema načinu adminsitracije, težini pacijenta i reakciji pacijenta.
Prema drugom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja prethodno navedenih patologija, koji obuhvata adminsitriranje efikasne doze jedinjenja predmetnog pronalaska, jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata ili hidrata datog jedinjenja.

Claims (13)

1.Jedinjenje u skladu sa formulom (I) gde: m predstavlja 0, 1, 2 ili 3; n predstavlja 0, 1,2 ili 3; X predstavlja atom kiseonika ili sumora ili SO ili S02grupu; Ri i R2predstavljaju nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili Ci^alkil grupu ili Rii R2zajedno formiraju grupu -(CF^jp-, gde p predstavlja broj od 1 do 5, tako daje n+p broj od 2 do 5; R3predstavlja atom vodonika ili fluora ili hidroksi li metil grupu; Rtpredstavlja grupu opšte formule CIIR5CONHR6 gde R5predstavlja atom vodonika ili Ci^alkil grupu i R6predstavlja atom vodinika ili C|-6alkil, C3-7cikloalkil ili C3.7cikloalkil- Ci_6alkilen grupu; Y predstavlja grupu Y| odabranu posebno od fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, traizinila, tiazolila, naftila, hinolinila, izohinolinila, ftalazinila, hinazolinila, hinoksalinila, naftipiridinila, cinolinila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila, benzotienila, dihidrobenzotienila indolila, izoindolila, indolinila, benzimiđazolila, benzoksazolila, benzizoksazolila,benztiazolila, benzizotiazolila, benzotriazolila, benoksadiazolila i benzotiadiazolila; grupa Y| je po potrebi supstituisana jednim ili više Yjsupstituenata, koji su isti ili se razlikuju jedan od drugog; ili grupomYy, Y2predstavlja atom halogena ili cijano, nitro Cj.galk.il, Ct.galkoksi, Cj.gtioalkil, Cj^fluoralkil, Cj-gfluoralkoksi, Cj.8fluortioalkil, C3.7 cikloalkil, C3.7cikloalkoksi, C3.7cikloalkil- C|.salkilen, C3-7cikloalkil- Ci^aikoksi, hidroksil, NR7R8, NHCOR7, NHS02R7, COR7, C02R7, CONR7Rg, S02R7, S02NR7Rg, -0-(Ci.3alkilen)-0-, feniloksi, feniltio, fenil- Ci.Cgalkilen, fenil- Cj.Cgalkiloksi ili fenil- Cj.Cgalkiltio grupu; Y3predstavlja grupu odabranu posebno od fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ili piridazinila; moguće je da Y3grupa ili grupe budu supstituisane sa jednom ili više Y2grupe koje su iste ili se razlikuju jedna od druge. R7i R«predstavljaju nezavisno jedan od drugog atom vodonika ili Cj^alkil grupu ili sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinski, pirolidinski, piperidinski, morfolinski, tiomorfolinski, azepinski ili peperazinski prsten po potrebi supstituisan Ci_3alkil ili benzil grupom, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što Y predstavlja Y| grupu odabranu posebno od fenil, piridinil, piridmidinil, tiazolil, naftil, hinolinil, izohinolinil i benzoksazolil; grupa Yjje po potrebi supstituisana jednim ili više Y2supstituenata koji su isti ili se razlikuju jedan od drugog ili Y3grupom. Y2predstavlja atom halogena, cijano, Cj.galkil,, Cj-galkoksi, C|.gfluoraIkil, Cj.gfluoraloksi, feniloksi ili fenil-Ci-Cgalkilen grupu; Y3predstavlja fenil grupu; moguće je da Y3bude supstituisan sa jednom ili više Y2grupe, koje su iste ili se razlikuju jedna od druge; u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što Y predstavlja grupu Yiodabranu posebno od fenila ili naftila; Ytgrupa je po potrebi supstituisana jednim ili više Y2supstituenata, koji su isti ili se razlikuju jedan od drugog ili grupom Y3; Y2predstavlja atom halogena, cijano, Ci-galkiI, Ci-galkoksi, Ci-gfluoralkil, Ci.gfluoraloksi, feniloksi ili fenil-Cj-Cgalkilen grupu; Y3predstavlja fenil grupu; moguće je da Y3bude supstituisan sa jednom ili više Y2grupe, koje su iste ili se razlikuju jedna od druge, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
4. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačeno time, što m predstavlja 0, 1, 2 ili 3; n predstavlja 0, 1, 2 ili 3; Rii R2su nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili Ci.3alkil grupa ili Rji R2zajedno formiraju grupu -(CH2)P-, gde p predstavlja broj od 1 do 5, tako daje n+p broj od 2 do 5; pod uslovom da kada su Rji R2nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili Ci.3alkil grupa, onda je m+n > 1, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
5. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačeno time, što m predstavlja 0, 1,2 ili 3; i/ili n predstavlja 0, 1,2 ili 3; i/ili Rii R2zajedno formiraju -(CH2)p-grupu, gde p predstavlja broj od 1 do 4, tako da je n+p jednako 4, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
6. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačeno time, što X predstavlja atom kiseonika; u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
7. Jedinjenje formule (1) prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačeno time, što R3predstavlja atom vodonika; u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, odabrano od sledećih jedinjenja: 2-(metilamino)-2-oksoetil {2-[(4-hlorfenil)oksi]etil}-karbamat; 2-amino-2-oksoetil (2-[(4-cijanofenil)oksi]-etil)-karbamat; 2-amino-2-oksoetil [4-(l-naftaleniIoksi)butil]-karbamat; 2-(metilamino)-2-oksoetiI 4-[(4'-fluor-4-bifenil)oksi]-l-piperidinkarboksilat; 2-(metiIamino)-2-oksoetil 4-{[(4-bromfenil)-oksi]metil}-l-piperidinkarboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{[(4'-(trifluoimetil)-4-bifenil)oksi]metil}-l-piperidin karboksilat; 2-amino-2-oksoetil 4-[(l-natfaleniloksi)-metil]-1 -piperidinkarboksilat; 2-amino-2-oksoetil 4-[(7-hinoliniloksi)metii]-l-piperidinkaboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{2-[(4-bromfenil)oksi]etil}-1-piperidinkarboksilat; 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-{2-[(4'-hlor-4-bifenil)oksi]etil} 1-piperidinkarboksilat; 2-amino-2-oksoetil 4-[2-(7-izohinoliniloksi)etil]-l-piperidinkarbamat; 2-amino-2-oksoetiI 3-[(l-naftaleniloksi)-metil]- 1-pirolidinkarboksilat;
9. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što obuhvata korak konvertovanja jedinjenja formule (IV) gde su Y, X, R], R2, R3, R5, n i m kao što je deinisano prema jednom od zahteva 1 do 8 i R predstavlja metil ili etil grupu, reakcijom aminolize pomoću amina formule RćNH.2, gde je Rćkao što je definisano u formuli (I) prema zahtevu 1.
10. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 8 u farmaceutski prihvatljivom obliku baze, soli, hidrata ili solvata i po potrebi jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa.
11. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 8 u obliku baze, soli, hidrata, ili farmaceutski prihvatljivom obliku solvata, za primenu kao medicinski proizvod.
12. Primena jedinjenja formule (1) prema jednom od zahteva 1 do 8 u obliku baze, soli, hidrata ili farmaceutski prihvatljivog oblika solvata, za dobijanje medicinskog proizvoda namenjenog za prevenciju ili lečenje patologija koje obuhvataju endogene kanabionide i/ili bilo koje druge supstrate metabolizirane FAAH enzimom.
13. Primena jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 8 u obliku baze, soli, hidrata ili farmaceutski prihvatljivog oblika solvata za dobijanje medicinskog proizvoda namenjenog za prevenciju ili lečenje akutnog ili hroničnog bola, vrtoglavice, povraćanja, mučnine, poremećaja u ishrani, neuroloških i psihijatarskih patologija, akutnih ili hroničnih neurodegenerativnih oboljenja, epilepsije, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih oboljenja, renalne ishemije, kancera, oboljenja imunog sistema, alergijskih oboljenja, parazitskih, viralnih ili bakterijskih infektivnih bolesti, inflamatornih bolesti, osteoporoze, okularnih stanja, pulmonarnih stanja, gastrointestinalnih oboljenja ili urinarne inkontijencije.
RSP-2007/0371A 2004-01-16 2005-01-07 Derivati tipa ariloksilalkilkarbamata, postupci za njihovo dobijanje i primena istih u lečenju RS50518B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0400389A FR2865205B1 (fr) 2004-01-16 2004-01-16 Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2005/000028 WO2005077898A1 (fr) 2004-01-16 2005-01-07 Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50518B true RS50518B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34707893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0371A RS50518B (sr) 2004-01-16 2005-01-07 Derivati tipa ariloksilalkilkarbamata, postupci za njihovo dobijanje i primena istih u lečenju

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7439257B2 (sr)
EP (1) EP1708994B1 (sr)
JP (1) JP4705590B2 (sr)
KR (1) KR101171462B1 (sr)
CN (1) CN100537534C (sr)
AR (1) AR047384A1 (sr)
AT (1) ATE369336T1 (sr)
AU (1) AU2005212868B2 (sr)
BR (1) BRPI0506918A (sr)
CA (1) CA2552565C (sr)
CY (1) CY1106918T1 (sr)
DE (1) DE602005001930T2 (sr)
DK (1) DK1708994T3 (sr)
ES (1) ES2289701T3 (sr)
FR (1) FR2865205B1 (sr)
HR (1) HRP20070421T3 (sr)
IL (1) IL176769A (sr)
MA (1) MA28343A1 (sr)
ME (1) MEP26408A (sr)
NO (1) NO20063681L (sr)
NZ (1) NZ548530A (sr)
PL (1) PL1708994T3 (sr)
PT (1) PT1708994E (sr)
RS (1) RS50518B (sr)
RU (1) RU2392269C2 (sr)
TW (1) TWI402067B (sr)
WO (1) WO2005077898A1 (sr)
ZA (1) ZA200605698B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
EP2607362B1 (en) 2005-02-17 2014-12-31 Astellas Pharma Inc. Piperidine and piperazine carboxylates as FAAH inhibitors
US7918848B2 (en) 2005-03-25 2011-04-05 Maquet Cardiovascular, Llc Tissue welding and cutting apparatus and method
US8197472B2 (en) 2005-03-25 2012-06-12 Maquet Cardiovascular, Llc Tissue welding and cutting apparatus and method
WO2007005510A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
JPWO2008023720A1 (ja) * 2006-08-23 2010-01-14 アステラス製薬株式会社 ウレア化合物又はその塩
CA2830727C (en) 2006-10-12 2016-11-29 Bhi Limited Partnership Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid
BRPI0719941A2 (pt) 2006-12-06 2014-04-22 Smithkline Beecham Corp Composto, uso de um composto, método para o tratamento de distúrbios ou condições metabólicos, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de uma composição farmacêutica
CL2008002384A1 (es) * 2007-08-15 2009-07-17 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de quinoliniloxipiperidina y pirrolidina, composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alergicas del tracto respiratorio.
WO2009050204A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives used to treat inflammatory and allergic diseases
US9968396B2 (en) 2008-05-27 2018-05-15 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method
US9402680B2 (en) 2008-05-27 2016-08-02 Maquet Cardiovasular, Llc Surgical instrument and method
US9402679B2 (en) 2008-05-27 2016-08-02 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
US9955858B2 (en) 2009-08-21 2018-05-01 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method for use
RU2012135525A (ru) * 2010-01-20 2014-02-27 Санофи Производные алкилгетероциклических карбаматов, их получение и применение в терапии

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH605793A5 (fr) * 1974-03-05 1978-10-13 Soc Et Scient Et Ind Procédé de préparation de nouveaux N-(1benzylpyrrollidinil 2-alkyl) benzamides substitués
ATE319445T1 (de) * 1997-11-24 2006-03-15 Scripps Research Inst HEMMER DER ßGAP JUNCTION COMMUNICATIONß
BR9909625A (pt) * 1998-04-16 2002-01-15 Texas Biotechnology Corp Amidas n,n-di-substituìdas que inibem a ligação de integrinas a seus receptores
FR2816938B1 (fr) 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
IL158300A0 (en) 2001-04-27 2004-05-12 Bristol Myers Squibb Co Bisarylimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
PL373970A1 (en) * 2002-02-08 2005-09-19 Bristol-Myers Squibb Company (oxime)carbamoyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20050088992A (ko) * 2002-10-07 2005-09-07 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 아난드아미드 가수분해 차단을 통한 불안감의 조절
ATE431342T1 (de) * 2002-10-08 2009-05-15 Scripps Research Inst Inhibitoren von fettsäureamidhydrolase
FR2850377B1 (fr) * 2003-01-23 2009-02-20 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007522111A (ja) 2007-08-09
IL176769A0 (en) 2006-10-31
FR2865205B1 (fr) 2006-02-24
BRPI0506918A (pt) 2007-06-05
CN1922138A (zh) 2007-02-28
US8026258B2 (en) 2011-09-27
CY1106918T1 (el) 2012-09-26
ATE369336T1 (de) 2007-08-15
CA2552565C (fr) 2013-12-31
NO20063681L (no) 2006-09-18
US20100120845A1 (en) 2010-05-13
ES2289701T3 (es) 2008-02-01
KR20070000478A (ko) 2007-01-02
DK1708994T3 (da) 2007-11-26
EP1708994A1 (fr) 2006-10-11
US7674805B2 (en) 2010-03-09
RU2392269C2 (ru) 2010-06-20
DE602005001930T2 (de) 2008-04-30
AR047384A1 (es) 2006-01-18
JP4705590B2 (ja) 2011-06-22
HRP20070421T3 (hr) 2007-10-31
CN100537534C (zh) 2009-09-09
PL1708994T3 (pl) 2008-01-31
US20080312262A1 (en) 2008-12-18
AU2005212868A1 (en) 2005-08-25
AU2005212868B2 (en) 2011-04-21
CA2552565A1 (fr) 2005-08-25
IL176769A (en) 2010-06-30
WO2005077898A1 (fr) 2005-08-25
US20070021424A1 (en) 2007-01-25
MEP26408A (en) 2010-06-10
MA28343A1 (fr) 2006-12-01
TW200536524A (en) 2005-11-16
DE602005001930D1 (de) 2007-09-20
NZ548530A (en) 2010-02-26
EP1708994B1 (fr) 2007-08-08
US7439257B2 (en) 2008-10-21
FR2865205A1 (fr) 2005-07-22
ZA200605698B (en) 2007-11-28
KR101171462B1 (ko) 2012-08-07
PT1708994E (pt) 2007-10-02
HK1101283A1 (zh) 2007-10-12
TWI402067B (zh) 2013-07-21
RU2006129640A (ru) 2008-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50518B (sr) Derivati tipa ariloksilalkilkarbamata, postupci za njihovo dobijanje i primena istih u lečenju
AU2011201012B2 (en) Arylalkylcarbamate derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
RU2376305C2 (ru) Производные арил- и гетероарилпиперидинкарбоксилатов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
EP1720848B1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu&#39;inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
ES2344454T3 (es) Derivados de arilalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
PL209339B1 (pl) Pochodne dioksano-2- alkilokarbaminianów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
EP1720550B1 (fr) Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
FR2934265A1 (fr) Derives de carbamates d&#39;alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20060136448A (ko) 아릴옥시알킬카르바메이트형 유도체, 그의 제조 방법 및치료제에서의 그의 용도
AU2005223423B2 (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as FAAH enzyme inhibitors
MXPA06008041A (en) Aryloxyalkylcarbamate-type derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
HK1101283B (en) Aryloxyalkylcarbamate-type derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
MXPA06009626A (en) Derivatives of piperidinylalkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors
MXPA06009627A (en) Aryl and heteroaryl-piperidinecarboxylate derivatives, the preparation and the use thereof in the form of faah enzyme inhibitors
MXPA06009623A (en) Derivatives of alkylpiperazine- and alkylhomopiperazine- carboxylates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors