ES2290284T3 - El uso de antigestagenos para inhibir la maduracion endometrial acelerada durante el tratamiento de infertilidad. - Google Patents
El uso de antigestagenos para inhibir la maduracion endometrial acelerada durante el tratamiento de infertilidad. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de al menos un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en la que R 1 es metilo o etilo, R 2 es CnFmHo, en el que n es 1-6, preferiblemente 2, 3, 4, 5 ó 6, m > 1 y m + o = 2n + 1, R 3 es un grupo hidroxilo libre, eterificado o esterificado; R 4 y R 5 son, cada uno, un hidrógeno, o, juntos, forman un enlace adicional o un grupo metileno, St es un sistema anular ABC esteroideo de fórmula parcial A, B ó C (Ver fórmula) en las que R 6 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 de cadena lineal o un grupo alquilo C3-C4 ramificado, o halógeno, R 7 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 de cadena lineal, o un grupo alquilo C3-C4 ramificado, o es A o B si St es un sistema anular ABC; además, R 6 y R 7 pueden formar, juntos, un enlace adicional; X es oxígeno, hidroxiimino (=N-OH), o dos átomos de hidrógeno, R 8 es Y o arilo que está opcionalmente sustituido en varios lugares con un grupo Y, diferente de H; Y es hidrógeno, halógeno, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR 9a R 9b , -NHSO2R 9 , -CO2R 9 , alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, alcanoiloxi C1-C10, benzoiloxi, alcanoilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 o benzoilo; R 9a y R 9b son iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno o alquilo C1-C10; R 9 es hidrógeno o alquilo C1-C10, y para los radicales -NR 9a R 9b , así como sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos, y para los radicales -CO2R 9 , siendo R 9 hidrógeno, así como sus sales fisiológicamente compatibles con bases, para la producción de un medicamento para inhibir la aparición de la maduración avanzada del endometrio en una mujer sometida a un tratamiento de mejora de la fertilidad.
Description
El uso de antigestágenos para inhibir la
maduración endometrial acelerada durante el tratamiento de
infertilidad.
Esta invención se refiere al uso de
antigestágenos para cambiar la maduración endometrial
post-ovulatoria durante el tratamiento de
infertilidad.
La estimulación ovárica con gonadotropinas se
usa habitualmente en seres humanos en tecnologías de reproducción
asistida, incluyendo la fertilización in vitro y la terapia
de transferencia de embriones (IVF/ET). Sin embargo, la
transformación endometrial post-ovulatoria se hace
avanzar después de la hiperestimulación ovárica controlada (Garcia
et al., 1984, Fertil. Steril.
41:31-37; Paulson et al., 1997, Fertil.
Steril. 76:321-325; Kolb, 1997, Fertil.
Steril. 67:625-630; Franchin et al.,
1999, Fertil. Steril. 71:174-181). Como
consecuencia, el desarrollo temporal habitual, sincronizado de
forma precisa, del endometrio y del embrión se interrumpe, dando
como resultado bajas tasas de implantación para blastocistos
sanos.
Fuhrmann et al., 2000, J. Med.
Chem., 43 (26):50105016, Chwalisz et al., 2000,
Steroids, 65 (10-11);741-751
y el documento WO98/34947 describen la preparación de compuestos de
fórmula IA, IB y IC (véase más abajo), y sugieren su uso en
medicina para el tratamiento de cáncer de mama, leiomiomas,
dismenorrea, endometriosis, y para terapia de sustitución con
hormonas. Ninguno de estos documentos describe el uso de estos
compuestos para inhibir la aparición de la maduración del
endometrio en sujetos que se encuentran en tratamiento de
infertilidad, y para lograr el embarazo.
Ben-Nun et al., 1990,
Fértil. Steril., 53 (2):276-281, describe el
uso de progesterona para promover la tasa de implantación tras la
fertilización in vitro.
Esta invención proporciona el uso de al menos un
compuesto de fórmula I
en la
que
- \quad
- R^{1} es metilo o etilo,
- \quad
- R^{2} es C_{n}F_{m}H_{o}, en el que n es 1-6, preferiblemente 2, 3, 4, 5 ó 6, m > 1 y m + o = 2n + 1,
- \quad
- R^{3} es un grupo hidroxilo libre, eterificado o esterificado;
- \quad
- R^{4} y R^{5} son, cada uno, un hidrógeno, o, juntos, forman un enlace adicional o un grupo metileno,
- \quad
- St es un sistema anular ABC esteroideo de fórmula parcial A, B ó C
en las
que
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o un grupo alquilo C_{3}-C_{4} ramificado, o halógeno,
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal, o un grupo alquilo C_{3}-C_{4} ramificado, o es A o B si St es un sistema anular ABC; además,
- \quad
- R^{6} y R^{7} pueden formar, juntos, un enlace adicional;
- \quad
- X es oxígeno, hidroxiimino (=N-OH), o dos átomos de hidrógeno,
- \quad
- R^{8} es Y o arilo que está opcionalmente sustituido en varios lugares con un grupo Y, diferente de H;
- \quad
- Y es hidrógeno, halógeno, -OH, -NO_{2}, -N_{3}, -CN, -NR^{9a}R^{9b}, -NHSO_{2}R^{9}, -CO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, benzoiloxi, alcanoilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10} o benzoilo;
- \quad
- R^{9a} y R^{9b} son iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
- \quad
- R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10},
- \quad
- y para los radicales -NR^{9a}R^{9b}, así como sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos, y para los radicales -CO_{2}R^{9}, siendo R^{9} hidrógeno, así como sus sales fisiológicamente compatibles con bases, para la producción de un medicamento para inhibir la aparición de la maduración avanzada del endometrio en una mujer sometida a un tratamiento de mejora, incluyendo todas las terapias de reproducción asistida.
También se contempla como parte de esta
invención que tal uso será particularmente útil en un mamífero
hembra que se somete a tratamiento de fertilidad. El tratamiento de
fertilidad, como se usa aquí, se refiere a cualquier tratamiento
que se proporcione a un mamífero hembra con el fin de lograr un
embarazo, ya sea que se haya determinado que el mamífero es fértil,
infértil, o tenga fertilidad dañada. Los tratamientos de fertilidad
contemplados como parte de esta invención incluyen, pero no se
limitan a, hiperestimulación ovárica (OH), fertilización in
vitro y transferencia de embriones (IVF/ET), y OH en combinación
con IVF/ET. De manera particular, se contempla el uso para inhibir
la maduración endometrial avanzada, que se presenta típicamente
conjuntamente con la hiperestimulación ovárica. Por ejemplo, se
puede usar la hiperestimulación ovárica como herramienta en el
tratamiento de la fertilidad conjuntamente con, por ejemplo,
relación sexual sincronizada, inseminación artificial, inseminación
intrauterina, IVF/ET, y transferencia de gametos en la trompa de
Falopio (GIFT).
La IVF/ET, como se usa aquí, se refiere a
cualquier técnica en la que se fertilicen oocitos in vitro y
luego se transfieran al aparato reproductor de la hembra. Por
ejemplo, la transferencia del embrión se puede producir vía
transferencia del embrión en el útero a través del cuello uterino, o
vía la transferencia del embrión en las trompas de Falopio
(transferencia de zigoto en la trompa de Falopio (ZIFT)). La
fertilización de los oocitos in vitro se puede lograr, por
ejemplo, incubando los oocitos en presencia de esperma, o por
inyección intracitoplásmica de esperma (ICSI). La IVF/ET también se
puede lograr usando óvulos de donantes. También, tratamientos de
infertilidad incluyen tratamientos tales como la inducción de la
estimulación ovárica, seguida de la fertilización por coito
normal.
La hiperestimulación ovárica, como se usa aquí,
se refiere al uso de un agente estimulante del folículo para
estimular el desarrollo del folículo. Se puede usar la
hiperestimulación ovárica en hembras que tienen una variedad de
estados ovulatorios, incluyendo sujetos que son anovulatorios,
sujetos que tienen ovulación dañada, reducida o irregular, y
sujetos con patrones ovulatorios normales. Los agentes estimulantes
del folículo preferidos incluyen gonadotropinas, tales como, por
ejemplo, hormona estimulante del folículo (FSH), hormona
luteinizante (LH), gonadotropinas menopáusicas humanas (hMG),
gonadotropina coriónica humana (hCG). Los nombres comerciales de
gonadotropinas que están disponibles para uso como agentes
estimulantes del folículo incluyen, por ejemplo, Perganol,
Metrodin, Humegon, Fertinorm, Gonal F, y
Primogonyl-1000, etc. Los agentes estimulantes del
folículo, como se usa aquí, también incluyen agentes bloqueadores
de estrógeno, tales como, por ejemplo, citrato de clomifeno
(comercialmente disponible como Clomid y Serophene). Las
gonadotropinas que se pueden usar de acuerdo con esta invención
incluyen hormonas que se aíslan a partir de materiales de fuentes
naturales, y hormonas que se producen de forma sintética,
incluyendo hormonas producidas a través de técnicas de ADN
recombinante. También se contemplan como parte de esta invención
gonadotropinas mutantes que retienen actividad como agentes
estimulantes del folículo.
La hiperestimulación ovárica se puede lograr
usando más de un tipo de agente estimulante folicular. Por ejemplo,
se puede usar un agente bloqueador de estrógenos, tal como
clomifeno, en combinación con una gonadotropina. La
hiperestimulación ovárica se puede usar para tratar una variedad de
tipos de infertilidad, incluyendo, pero sin limitarse a,
infertilidad idiopática, infertilidad anovulatoria, infertilidad
asociada con endometriosis, infertilidad de factor tubario, e
infertilidad del factor masculino.
La hiperestimulación ovárica también se puede
lograr conjuntamente con un antagonista de la hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH), para desactivar la producción de hormonas
endógenas del sujeto. La GnRH que se puede usar junto con la
invención incluye, por ejemplo, Synarel o Lupron.
En un aspecto, la invención se refiere al uso de
al menos un compuesto de fórmula I para inhibir la aparición de
maduración avanzada del endometrio en una mujer que se somete a
tratamiento de fertilidad, que comprende administrar al menos un
antagonista del receptor de progesterona
17\alpha-fluoroalquilado, de fórmula I, a la
mujer durante la fase post-ovulatoria del ciclo
endometrial.
De manera preferible, la gonadotropina
administrada al mamífero para lograr la hiperestimulación ovárica
comprende hormona estimulante del folículo (FSH). De manera aun más
preferible, la estimulación ovárica se logra mediante el uso de una
primera gonadotropina que comprende FSH y el uso subsiguiente de una
segunda gonadotropina que comprende gonadotropina coriónica,
particularmente gonadotropina coriónica humana (hCG). De manera
preferible, el embrión se introduce en el aparato reproductor del
mamífero mediante la introducción en el útero vía el cuello
uterino. También de manera preferible, un agonista o antagonista de
la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se administra a la
hembra antes de y durante la administración de las
gonadotropinas.
Los compuestos de fórmula I útiles como
antigestágenos según la presente invención representan antagonistas
del receptor de progesterona
17\alpha-fluoroalquilados que poseen una fuerte
afinidad para el receptor de gestágeno (receptor de progesterona) y
muestran mínima actividad gestágena por sí mismos. Los compuestos
esteroideos 17\alpha-fluoroalquilados que se
pueden emplear junto con la invención se describen en la Solicitud
de patente U.S., número de serie 09/020,947, documento
WO/98/34947.
Las líneas onduladas en la fórmula I y en las
fórmulas A, B y C parciales significan que el sustituyente en
cuestión puede estar en la posición \alpha o \beta.
Los grupos alquilo adecuados dentro del alcance
de esta fórmula incluyen grupos metilo, etilo, o n- o
iso-propilo, y n-, iso- o
terc-butilo.
Los otros grupos alquilo de
C_{1}-C_{10}, Y, R^{9}, R^{9a}, R^{9b},
incluyen además los homólogos superiores, tales como, por ejemplo,
los grupos pentilo, neopentilo, y hexilo a decilo.
Se entiende que los grupos alquilo
C_{1}-C_{10} engloban igualmente, sin embargo,
grupos carbocíclicos o alquilcicloalquílicos con hasta 10 átomos de
carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo,
metilciclopropilo, metilciclopentilo o metilciclohexilo. Se prefiere
un grupo metilo o etilo para todos los casos anteriores.
Los grupos alcoxi
C_{1}-C_{10} son los radicales que están
alargados por un átomo de oxígeno, y derivan de los grupos alquilo
que se mencionan anteriormente, es decir, por ejemplo, el radical
metoxi, etoxi, n- o iso-propoxi, n-, iso- o
terc-butoxi, etc.
Alcanoilo de C_{1}-C_{10} se
define como los radicales acilo de ácidos alcanocarboxílicos de
C_{1}-C_{10} de cadena recta o ramificada, es
decir, por ejemplo, el radical formilo, acetilo, propionilo,
butirilo o isobutirilo, etc.
Los radicales alcanoiloxi de
C_{1}-C_{10} son los radicales de los radicales
alcanoilo anteriores que están alargados por un átomo de oxígeno,
es decir, por ejemplo, el acetiloxi, propioniloxi, y butiriloxi,
etc.
Si se menciona un átomo de halógeno como un
sustituyente, éste puede ser un átomo de flúor, cloro o bromo. Se
prefiere flúor.
Para los radicales R^{2}, se prefieren cadenas
laterales perfluoradas, de longitud n = 2-4, y,
entre estas últimas, a su vez se prefiere especialmente la unidad
de pentafluoroetilo.
R^{3} significa principalmente un grupo
hidroxi libre.
En el caso de un grupo hidroxi eterificado o
esterificado como un sustituyente en 17\beta, este último se
eterifica de manera preferente con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{10}, o se esterifica con un grupo
alcanoilo de C_{1}-C_{10}. Para este grupo
alquilo o alcanoilo, se aplican los mismos significados que antes.
La eterificación o esterificación del grupo hidroxi se lleva a cabo
según los métodos que son familiares para aquellos expertos en la
técnica.
R^{4} y R^{5} son cada uno, de manera
preferente, un hidrógeno, o forman conjuntamente un enlace
adicional.
Si R^{8} es un grupo Y, éste es de manera
preferente un grupo alcanoilo C_{1}-C_{10} ó
(1-hidroxi)-alquilo
C_{1}-C_{10}; entre estos, se prefieren
especialmente acetilo y propionilo.
Los radicales arilo carbocíclicos o
heterocíclicos preferidos son fenilo, 1- o
2-naftalinilo, 2- o 3-furanilo, 2-
o 3-benzofuranilo, 2- o 3-tienilo,
2-, 3- o 4-piridinilo. Los radicales R^{8}
arílicos sustituidos son principalmente
4-cianofenilo y 4-halofenilo,
especialmente se puede citar 4-fluorofenilo.
Entre todos los radicales que se mencionan como
preferidos para R^{8}, R^{8} en el significado de Y, e Y a su
vez, se prefiere especialmente que sea igual a acetilo.
Los compuestos que se mencionan más abajo se
prefieren especialmente según la invención:
11\beta-(4-Acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-ona;
4'-[17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estr-4-en-11\beta-il][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
11\beta-(4'-fluoro[1,1'-bifeni1]-4-il)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-ona;
17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-11\beta-[4-(3-piridinil)fenil]estr-4-en-3-ona;
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,15-dien-3-ona;
4'-{17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,15-dien-11\beta-il][1,1'-bifeni1]-4-carbonitrilo;
11\beta-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,15-dien-3-ona;
17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-11\beta-[4-(3-piridinil)fenil)estr-4,15-dien-3-ona;
11\beta-(4-acetilfenil-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona;
4'-[17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11\beta-il][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
11\beta-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona;
17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-11\beta-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona;
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9,15-trien-3-ona;
4'-[17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9,15-trien-11\beta-il][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
11\beta-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil))estra-4,9,15-trien-3-ona;
17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-11\beta-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9,15-trien-3-ona;
6'-acetil-9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona;
4-[9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-6'-il]benzonitrilo;
9,11\alpha-dihidro-6'-(4-fluorofenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-
3-ona;
3-ona;
9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-6'-(3-piridinil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-
ona;
ona;
6'-acetil-9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-
ona;
ona;
4-[9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-6'-il]benzonitrilo;
9,11\alpha-dihidro-6'-(4-fluorofenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-ona;
9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-6'-(3-piridini1)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-
dien-3-ona;
dien-3-ona;
17\beta-hidroxi-11\beta-(4-hidroxifenil)-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dien-3-ona;
17\beta-hidroxi-11\beta-(4-hidroxifenil)-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-ona;
9,11\alpha-dihidro-6',17\beta-dihidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona;
11\beta-[4-(acetiloxi)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona;
11\beta-[4-(acetiloxi)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-ona;
6'-acetiloxi-9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona;
17\beta-hidroxi-11\beta-[4-(hidroximetil)fenil]-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona;
17\beta-hidroxi-11\beta-[4-(hidroximetil)fenil]-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-ona;
9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-6'-hidroximetil-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-
ona;
ona;
4-[17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído;
4-[17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-11\beta-il]benzaldehído;
9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-6'-al;
Éster metílico del ácido
4-[17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11\beta-il]benzoico;
Éster metílico del ácido
4-[17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-11\beta-il]henzoico;
Éster metílico del ácido
9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,
11]estr-4-en-6'carboxílico;
11]estr-4-en-6'carboxílico;
17\beta-hidroxi-11\beta-[4-(1-hidroxietil)fenil]-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona;
17\beta-hidroxi-11\beta-[4-(1-hidroxietil)fenil]-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-ona;
9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-6'-(1-hidroxietil-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona.
Se prefiere
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona
(Compuesto A).
Los antigestágenos se pueden aplicar, por
ejemplo, de forma local, tópica, entérica o parenteral.
Para la administración oral preferida, son
particularmente adecuados los comprimidos, grageas, cápsulas,
pastillas, suspensiones o disoluciones que se pueden preparar de
manera convencional con aditivos y vehículos usados en farmacia.
Para la aplicación local o tópica, se pueden usar, por ejemplo,
dispositivos intrauterinos o sistemas percutáneos tal como
emplastos para la piel. Para la aplicación parenteral, son
particularmente adecuadas las disoluciones, de manera preferente
disoluciones aceitosas o acuosas, así como suspensiones o
emulsiones. Las ampollas son dosis unitarias convenientes.
Según un modo preferido de operación, el
antagonista del receptor de progesterona
17\alpha-fluoroalquilado se administra
típicamente durante un periodo de 1 a 6 días, de manera preferente
de 1 a 4 días, y de manera más preferente en el día(s)
1-3 después de la ovulación y/o la remoción de
oocitos. Típicamente, el antigestágeno se administra durante un
periodo de 1 a 6 días, de manera preferente 1-4
días, y de manera más preferente 1-3 días, después
de la inducción de la ovulación con, por ejemplo, una gonadotropina
coriónica.
De manera sorprendente, según la invención, se
ha encontrado que dosis bajas de un antagonista del receptor de
progesterona 17\alpha-fluoroalquilado son eficaces
en el uso descrito aquí. Los antagonistas del receptor de
progesterona 17\alpha-fluoroalquilados se
administran de manera preferente a una mujer en una cantidad de
dosis diaria de hasta 10 mg por sujeto, de manera preferente
0,1-2 mg, por sujeto, de manera más preferente
0,1-1 mg por sujeto, y de manera muy preferente
0,1-0,7 mg por sujeto. Para mamíferos en general,
una cantidad de dosis diaria es típicamente de
0,01-1 mg/kg, de manera preferente
0,01-0,3 mg, y de manera más preferente
0,01-0,1 mg/kg. La dosis diaria de antigestágeno se
puede administrar como una dosis individual, o como dosis divididas
a lo largo del día.
En una realización preferida según la invención,
el antigestágeno se administra en un solo día a un sujeto humano en
una cantidad de 0,1-2 mg/por sujeto, de manera más
preferente 0,1-1 mg/por sujeto, y de manera muy
preferente 0,1-0,7 mg/por sujeto, o a un mamífero en
una cantidad de 0,01-1 mg/kg, de manera preferente
0,01-0,3 mg/kg, y de manera más preferente
0,01-0,1 mg/kg. Por ejemplo, en el día 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 después de la ovulación, de la remoción de los oocitos o de la
administración de una gonadotropina coriónica, de manera preferente
el día 1-3, y de manera más preferente el día 2.
Para cualquier antagonista particular del
receptor de progesterona 17\alpha-fluoroalquilado,
la dosis más apropiada se puede determinar, por ejemplo, mediante
evaluación de la potencia para inducir la menstruación prematura en
la fase luteínica avanzada del ciclo humano, como se describe, por
ejemplo, en Herrmann, W., et al, 1982, Comptes Rendus
294:933. El uso de antigestágenos para retrasar la maduración
endometrial se ha descrito previamente, por ejemplo, en la patente
U.S. nº 4.764.513, en el documento EP 0219447B1,
Hegele-Hartung et al., 1992, Endocrinology
131:2446-2460.
Los compuestos de esta invención se pueden
emplear en mezcla con excipientes convencionales, es decir,
sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente
aceptables, adecuadas por ejemplo para la aplicación parenteral,
entérica (por ejemplo, oral) o tópica, que no reaccionan de manera
perjudicial con los compuestos activos. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan
a, agua, disoluciones salinas, alcoholes, goma arábiga, aceites
vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatina,
hidratos de carbono tales como lactosa, amilasa o almidón,
estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa,
aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos,
ésteres de ácidos grasos con pentaeritritol,
hidroxi-metilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y, si se
desea, mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes,
conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes,
sales que influyen en la presión osmótica, tampones, sustancias
colorantes, saborizantes y/o aromáticas, y similares, que no
reaccionan de forma perjudicial con los compuestos activos. También
se pueden combinar, cuando se desee, con otros agentes activos, por
ejemplo, con vitaminas.
Se pueden formular composiciones de liberación
sostenida o dirigida, por ejemplo liposomas o aquellas en las que
el compuesto activo esté protegido con revestimientos
diferencialmente degradables, por ejemplo, por microencapsulamiento,
revestimientos múltiples, etc. También es posible liofilizar los
nuevos compuestos y usar los liofilizados obtenidos, por ejemplo,
para la preparación de productos para inyección.
Para la aplicación tópica, se emplean como
formas no pulverizables, formas viscosas a semisólidas o sólidas
que comprenden un vehículo compatible con la aplicación tópica, y
que tienen una viscosidad dinámica preferentemente mayor que la del
agua. Las formulaciones adecuadas incluyen, pero sin limitación,
disoluciones, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, polvos,
linimentos, bálsamos, aerosoles, etc., que, si se desea, se
esterilizan o mezclan con agentes auxiliares, por ejemplo
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, tampones o sales
para influir en la presión osmótica, etc. Para la aplicación tópica,
también son adecuadas las preparaciones en aerosol pulverizables,
en las que el ingrediente activo, de manera preferente en
combinación con un material portador inerte sólido o líquido, se
envasa en una botella apretable, o en mezcla con un propelente
volátil, a presión, normalmente gaseoso, por ejemplo, un freón.
Se apreciará que las cantidades preferidas
reales del compuesto activo en un caso específico variarán de
acuerdo con el compuesto específico que se utilice, las
composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, y el
sitio particular y el organismo que se trate. Las dosis para un
hospedante dado se pueden determinar usando consideraciones
convencionales, por ejemplo, por comparación habitual de las
actividades diferenciales de los presentes compuestos con un agente
conocido, por ejemplo, por medio de un protocolo farmacológico
convencional apropiado.
La Figura 1 es una ilustración esquemática del
experimento descrito en el Ejemplo 1. El día de administración de
gonadotropina coriónica humana (hCG) se designó como el día 0 de
pseudoembarazo (d0). Como se muestra en el diagrama, la estimulación
ovárica de los animales ocurrió en -d3, -d2 y -d1 de la inducción
del pseudoembarazo, y el antagonista del receptor de progesterona se
administró en d2 del pseudoembarazo.
Sin elaboración adicional, se cree que un
experto en la técnica puede, usando la descripción anterior,
utilizar la presente invención en su grado más completo. Por lo
tanto, las siguientes realizaciones específicas preferidas se han de
considerar como meramente ilustrativas y no limitativas del resto de
la descripción en modo alguno.
En lo anterior y en los siguientes ejemplos,
todas las temperaturas se exponen sin corregir, en grados Celsius;
y, a menos que se indique de otro modo, todas las partes y
porcentajes están en peso.
Se evaluaron los efectos de un antagonista del
receptor de progesterona 17\alpha-fluoroalquilado,
sobre la actividad endometrial, en el modelo de coneja
pseudopreñada superovulada. La pseudopreñez de coneja ha demostrado
ser un sistema de modelo para la fase luteínica humana (Beier y
Kuhnel, 1973, Hormone Res. 4:1-27; Fischer
et al., 1985, Fertilitat 1:101-109).
En esta especie, la estimulación ovárica induce un avance de la
transformación secretoria (Delbos-Winter et
al., 1987, Fertilitat 3: 87-93), así como
una mejora de la formación de las glándulas.
Se usaron para el análisis un total de 25
conejas blancas Nueva Zelanda, nuliparas, sexualmente maduras, con
un peso corporal de 3,1 a 4,0 kg. Los animales se dividieron en dos
grupos de control (grupos 1 y 2) y tres grupos de tratamiento
(grupos 3-5), con cinco animales en cada grupo.
El grupo 1 de control recibió 75 unidades
internacionales (IU) de gonadotropina coriónica humana (hCG),
administrada de manera intravenosa a fin de inducir la
pseudopreñez. El día de la inyección de hCG se designó como día 0 de
la pseudopreñez (d0 p.hCG).
El grupo 2 de control y los grupos 3, 4 y 5 de
tratamiento se estimularon con gonadotropina, con 5 IU de la
gonadotropina menopáusica humana (HMG) Pergonal® (Serono Pharma,
Unterschleißheim, Alemania), durante 3 días, mediante inyección
subcutánea, a fin de inducir crecimiento folicular múltiple. La
pseudopreñez se indujo mediante la administración de gonadotropina
coriónica humana (hCG) como se describe para el grupo 1 de control
más arriba.
Los grupos 3, 4 y 5 de tratamiento también
recibieron una aplicación individual, oral, de un antagonista del
receptor de progesterona 17\alpha-fluoroalquilado
(Compuesto A), dos días después de la inducción de la pseudopreñez
con la administración de gonadotropina coriónica humana (d2 p.hCG).
En la Figura 1 se muestra el programa de tratamiento detallado.
Los animales en todos los grupos de tratamiento
se sacrificaron en el día 5 después de la inducción de la
pseudopreñez (d5 p.hCG), y se retiraron los úteros. Se determinaron
(en mg/100 g de peso corporal) los pesos uterinos relativos, en
húmedo, y una parte del útero se congeló instantáneamente en
nitrógeno líquido para la determinación de la expresión de
uteroglobina mediante hibridación in situ. Se conoce la
expresión de uteroglobina como un parámetro muy sensible para la
determinación de la receptividad endometrial (Beier, H.M., 1968,
Biochem Biophys. Acta. 160:289-291; Beier,
H.M., 1982, en: Beier, H.M. y Karlson, P. (eds.), Proteins y
Steroids in Early Pregnancy), y es una marcador para la actividad
secretora (Beier, 1976, J. Reprod. Fertil. Suppl.
25:53-69) y diferenciación del epitelio endometrial
(Krusche y Beier, 1994, Ann. Anat.
176:23-31). La hibridación in situ para la
detección de la expresión de uteroglobina se llevó a cabo como se
describe previamente en Krusche y Beier, anteriormente. Se retiró
otro trozo del útero, y se procesó para histología en parafina, a
fin de determinar el estado de transformación endometrial usando el
índice de McPhail (McPhail Mk, 1934, J. Phys.
83:145-156). El índice de McPhail refleja diferentes
grados de actividad progestogénica (transformación) en el endometrio
de las conejas:
1. sin transformación
2. transformación baja
3. transformación pronunciada
4. alta transformación.
Los resultados se presentan en la Tabla 1 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Efecto de un único tratamiento de un antagonista
del receptor de progesterona
17\alpha-fluoroalquilado sobre el peso del útero,
sobre la transformación endometrial y sobre la expresión de ARNm de
uteroglobina, a los cinco días después de la inducción de la
pseudopreñez (d5 p.hCG) en la coneja pseudopreñada superovulada.
Como se muestra en la tabla, los animales que se
sometieron a hiperestimulación ovárica, pero que no se trataron con
un antigestágeno (Grupo 2), mostraron maduración endometrial
avanzada, como se demuestra por la expresión de uteroglobina casi
indetectable en células epiteliales luminares, endometriales, el
peso del útero, y la puntuación relativamente alta del índice de
Mc-Phail. Sin embargo, los animales que se
sometieron a hiperestimulación ovárica, y que se trataron con un
antigestágeno, Grupos 3-5, mostraron un retraso en
la maduración endometrial, como se demuestra por los pesos uterinos
en húmedo y las puntuaciones del índice de Mc-Phail.
Para animales que se trataron con una dosis baja de antagonista del
receptor de progesterona, 0-1 mg/kg (Grupo 3), la
maduración endometrial apenas se correspondió con la de los
animales de control que no se sometieron a hiperestimulación
ovárica (Grupo 1). En contraste, dosis más altas de antagonista del
receptor de progesterona, 1 mg/kg (grupo 4) y 10 mg/kg (grupo 5),
contrarrestaron aparentemente el avance de la maduración del
endometrio asociada con hiperestimulación ovárica, y también
retrasaron la sincronización de la maduración más allá de la
observada en animales que no se sometieron a hiperestimulación
ovárica (Grupo 1).
Los ejemplos anteriores se pueden repetir con
éxito similar sustituyendo los agentes reaccionantes descritos de
manera genérica o específica, y/o las condiciones de operación de
esta invención, por aquellas usadas en los ejemplos anteriores.
Claims (6)
1. Uso de al menos un compuesto de fórmula I
en la
que
- \quad
- R^{1} es metilo o etilo,
- \quad
- R^{2} es C_{n}F_{m}H_{o}, en el que n es 1-6, preferiblemente 2, 3, 4, 5 ó 6, m > 1 y m + o = 2n + 1,
- \quad
- R^{3} es un grupo hidroxilo libre, eterificado o esterificado;
- \quad
- R^{4} y R^{5} son, cada uno, un hidrógeno, o, juntos, forman un enlace adicional o un grupo metileno,
- \quad
- St es un sistema anular ABC esteroideo de fórmula parcial A, B ó C
en las
que
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o un grupo alquilo C_{3}-C_{4} ramificado, o halógeno,
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal, o un grupo alquilo C_{3}-C_{4} ramificado, o es A o B si St es un sistema anular ABC; además,
- \quad
- R^{6} y R^{7} pueden formar, juntos, un enlace adicional;
- \quad
- X es oxígeno, hidroxiimino (=N-OH), o dos átomos de hidrógeno,
- \quad
- R^{8} es Y o arilo que está opcionalmente sustituido en varios lugares con un grupo Y, diferente de H;
- \quad
- Y es hidrógeno, halógeno, -OH, -NO_{2}, -N_{3}, -CN, -NR^{9a}R^{9b}, -NHSO_{2}R^{9}, -CO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, benzoiloxi, alcanoilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10} o benzoilo;
- \quad
- R^{9a} y R^{9b} son iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
- \quad
- R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10},
- \quad
- y para los radicales -NR^{9a}R^{9b}, así como sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos, y para los radicales -CO_{2}R^{9}, siendo R^{9} hidrógeno, así como sus sales fisiológicamente compatibles con bases, para la producción de un medicamento para inhibir la aparición de la maduración avanzada del endometrio en una mujer sometida a un tratamiento de mejora de la fertilidad.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto de fórmula I se administra en una mujer durante la fase
post-ovulatoria del ciclo endometrial.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que el
compuesto de fórmula I se usa en una cantidad de dosis diaria de
0,1-2 mg por sujeto.
\newpage
4. Uso según la reivindicación 3, en el que el
tratamiento de fertilidad comprende la administración al sujeto de
un agente estimulante del folículo que comprende hormona estimulante
del folículo.
5. Uso según la reivindicación 3, en el que el
compuesto de fórmula I se usa en una cantidad de
0,1-2 mg por sujeto, en un solo día, durante la fase
post-ovulatoria del ciclo endometrial.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que el
compuesto de fórmula I se administra de manera oral.
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