CN1984864B - 芳基酮化合物及递送活性剂的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了芳基酮化合物和促进活性剂的递送、含有它们的组合物。该芳基酮化合物为式(I)或其盐，其中n＝1至9，且R¹至R⁵独立地为氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₂-C₄链烯基、卤素、羟基、-NH-C(O)-CH₃或-O-C₆H₅。

Description

芳基酮化合物及递送活性剂的组合物 

本申请要求于2004年5月14日提交的美国临时申请No.60/571090和于2004年5月14日提交的美国临时申请No.60/571092的权益。这些申请整体在此引入作为参考。 

发明领域

本发明涉及用于将活性剂递送至靶点的芳基酮化合物。这些化合物非常适合于与活性剂形成非共价混合物，以口服或其它途径施用至动物。还公开了这些组合物的制备和施用方法。 

发明背景 

递送活性剂的传统方法通常严格地受限于生物学、化学和物理屏障。通常，这些屏障是由递送发生的环境、递送靶点的环境和/或靶点本身施加的。生物学和化学活性剂特别容易受这些屏障的影响。 

在向动物递送生物学活性和化学活性药理和治疗剂中，这些屏障由身体施加。物理屏障的实例是皮肤、上皮、脂质双层和各种器官膜，其对某些活性剂是相对不可渗透的，但到达靶点如循环系统之前必须穿过。化学屏障包括但不限于胃肠(GI)道中pH变化和降解酶。 

在经口递送系统的设计中这些屏障特别显著。除生物学、化学和物理学屏障外，许多活性剂的经口递送将是向动物施用途径的选择。在众多一般不能经受经口施用的药物中，有生物学或化学活性肽，如降钙素和胰岛素；多糖，如粘多糖，包括但不限于肝素；类肝素；抗生素；以及其它有机物质。这些药物可在胃肠道中经酸水解、酶等致使迅速失效或破坏。此外，大分子药物的大小和结构可能阻止吸收。 

用于经口施用易受损药理学药物的早期方法依赖于共同施用辅剂(例如间苯二酚和非离子表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和n-十六烷基聚乙烯醚)，以人为地增加肠壁的渗透性，以及共同施用酶抑制剂(例如胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸(DFF)和抑肽酶)以抑制酶降解。脂质体已被描述作为胰岛素和肝素的药物递送系统。然而，该药物递送系统的广泛使用因以下原因而受阻：(1)该系统需要毒性量的辅剂或抑制剂；(2)适宜低分子量负荷剂即活性剂无法得到；(3)该系统表现出稳定性差和保存期不足；(4)该系统制备困难；(5)该系统不能保护活性剂(负荷剂)；(6)该系统不利地改变活性剂；或(7)该系统不能允许或促进活性剂的吸收。 

类蛋白微球已用于递送药物。参见例如美国专利No.5401516、5443841和Re.35862。此外，某些修饰氨基酸已用于递送药物。参见例如美国专利No.5629020、5643957、5766633、5776888和5866536，以及国际专利公开WO98/49135、WO00/06534、WO00/07979、WO00/40203、WO00/47188、WO00/50386、WO00/59863、WO01/32130、WO01/32596、WO01/44199、WO01/51454、WO02/02509、WO02/15959、WO02/16309、WO02/20466、WO02/19969、WO02/69937和WO03/45306。 

最近，已将聚合物通过连接基团与修饰氨基酸或其衍生物缀合，以提供聚合递送剂。参见国际专利公开WO00/40203。 

然而，仍然需要简单、价廉的递送系统，其容易制备并且能够通过不同的途径递送活性剂。 

发明概述 

本发明提供了芳基酮化合物以及促进递送活性剂的、含有它们的组合物。该项芳基酮化合物为式 

式I 

或其盐，其中 

n＝1至9，且 

R¹至R⁵独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、  C₂-C₆链烯基、卤素、羟基、-NH-C(O)-CH₃或-O-C₆H₅。优选地，R¹至R⁵独立地为氢、C₁-C₄ 烷基、C₁-C₄烷氧基、C₂-C₄链烯基、卤素或羟基。 

在一个优选的实施方案中，n＝2-8。 

在另一个优选的实施方案中，n＝8。 

在另一个优选的实施方案中，n＝7。 

在另一个优选的实施方案中，n＝6。 

在另一个优选的实施方案中，n＝5。 

在另一个优选的实施方案中，n＝4。 

在另一个优选的实施方案中，n＝3。 

在另一个优选的实施方案中，n＝2且R¹至R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，n＝8且R¹至R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，n＝7且R¹至R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，n＝6且R¹至R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，n＝5且R¹至R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，n＝4且R¹至R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，n＝3且R¹至R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁵为氢且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R³为羟基。 

在另一个优选的实施方案中，R³为羟基且n＝8。 

在另一个优选的实施方案中，R¹为羟基。 

在另一个优选的实施方案中，R¹为羟基且n＝8。 

在另一个优选的实施方案中，R³为甲氧基。 

在另一个优选的实施方案中，R³为甲氧基且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R³为甲氧基且n＝3。 

在另一个优选的实施方案中，R²和R⁴独立地为卤素，且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R²和R⁴为氟。 

在另一个优选的实施方案中，R²和R⁴为氟且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R³为甲基。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R³为甲基且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R²和R⁴为甲基，R³为甲氧基且n＝4。 

在另一个优选的实施方案中，R³为异丙基。 

在另一个优选的实施方案中，R³为异丙基且n＝3。 

在另一个优选的实施方案中，R¹为甲氧基。 

在另一个优选的实施方案中，R¹为甲氧基且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R³为卤素。 

在另一个优选的实施方案中，R³为卤素且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R³为氟且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R³为甲氧基。 

在另一个优选的实施方案中，R³为甲氧基且n＝4。 

在另一个优选的实施方案中，R²和R⁴为甲基。 

在另一个优选的实施方案中，R²和R⁴为甲基且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R²和R⁴为甲基且n＝4。 

在另一个优选的实施方案中，R²和R⁴为甲基且n＝6。 

在另一个优选的实施方案中，R²和R³为甲基且n＝4。 

在另一个优选的实施方案中，R²和R³为甲基且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁴为甲基且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁴独立地为卤素。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁴独立地为卤素且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁴独立地为卤素且n＝4。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁴为氯。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁴为氯且n＝2。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁴为氯且n＝4。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁴为羟基。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁴为羟基且n＝8。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R⁴为氟。更优选地，R²、R³和R⁵ 为氢。 

在另一个优选的实施方案中，R¹和R³为氟。更优选地，R²、R⁴和R⁵ 为氢。 

在另一个优选的实施方案中，R³为乙基。更优选地，R¹、R²、R⁴和R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，R³为C_1-6烷氧基，如丁氧基或己氧基。更优选地，R¹、R²、R⁴和R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，R³为C_1-6烷基，如甲基、丙基或戊基。更优选地，R¹、R²、R⁴和R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，R³为卤素，如氯。更优选地，R¹、R²、R⁴和R⁵为氢。 

在另一个优选的实施方案中，R³为苯氧基(-O-C₆H₅)。更优选地，R¹、R²、R⁴和R⁵为氢。 

本发明还包括前述R基团和n定义的任意组合。 

优选的化合物包括但不限于以下所示化合物及其盐。 

4-氧代-4-苯基-丁酸 

     化合物1 

β-(4-乙酰氨基苯甲酰基)丙酸 

     化合物2 

10-(4-羟基苯基)-10-氧代癸酸 

    化合物3 

10-(2-羟基-苯基)-10-氧代-癸酸 

    化合物4 

4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物5 

5-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-戊酸 

    化合物6 

4-(3，5-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物7 

5-氧代-5-苯基-戊酸 

    化合物8 

4-(2，4-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物9 

6-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-6-氧代-己酸 

    化合物10 

5-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-戊酸 

    化合物11 

4-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物12 

4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物13 

6-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-己酸 

    化合物14 

4-(3，5-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物15 

6-(3，4-二甲基-苯基)-6-氧代-己酸 

    化合物16 

4-(3，4-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物17 

4-氧代-4-(4-苯氧基-苯基)-丁酸 

    化合物18 

4-(2，5-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物19 

8-(3，5-二甲基-苯基)-8-氧代-辛酸 

    化合物20 

6-(2，5-二氯-苯基)-6-氧代-己酸 

    化合物21 

4-(2，5-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物22 

6-(3，5-二甲基-苯基)-6-氧代-己酸 

    化合物23 

10-(2，5-二羟基-苯基)-10-氧代-癸酸 

    化合物24 

8-氧代-8-苯基-辛酸 

    化合物25 

6-(2，5-二氟-苯基)-6-氧代-己酸 

    化合物26 

7-氧代-7-苯基-庚酸 

    化合物27 

7-氧代-7-苯基-庚酸 

    化合物28 

4-(4-乙基-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物29 

4-(2，4-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物30 

4-(4-丁氧基-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物31 

4-氧代-4-(4-丙基-苯基)-丁酸 

    化合物32 

4-氧代-4-(4-戊基-苯基)-丁酸 

    化合物33 

4-(4-己氧基-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物34 

4-(2，5-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸 

    化合物35 

5-(4-氯-苯基)-5-氧代-戊酸 

    化合物36 

6-(3，5-二氟-苯基)-6-氧代-己酸 

    化合物37 

4-氧代-4-对-甲苯基-丁酸 

    化合物38 

6-氧代-6-苯基-己酸 

    化合物39 

5-氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-戊酸 

    化合物40 

5-氧代-5-(3-苯氧基-苯基)-戊酸 

    化合物41 

7-氧代-7-(3-苯氧基-苯基)-庚酸 

    化合物42 

也可以使用这些递送剂化合物的混合物。 

本发明还提供了一种组合物(例如药物组合物)，包含至少一种本发明的递送剂化合物以及至少一种活性剂。这些组合物以与无递送剂化合物时施用活性剂相比增加或改进的活性剂生物利用度向所选择的生物系统递送活性剂。适合的活性剂包括但不限于粘多糖和多肽。优选的活性剂包括但不限于肝素、降钙素、甲状旁腺激素(包括其片段，如pTH[1-34])、胰岛素和PYY[3-36]。更优选的活性剂为胰岛素。 

根据一个实施方案，活性剂为肝素(例如未分级肝素(unfractionatedheparin)或低分子量肝素)。 

根据另一个实施方案，活性剂为降钙素。 

根据再一个实施方案，活性剂为甲状旁腺激素或其片段(如pTH[I-34])。 

根据再一个实施方案，活性剂为PYY或PYY激动剂(例如PYY[3-36])。 

根据再一个实施方案，活性剂为胰岛素。 

还提供了一种包含本发明组合物的剂量单位形式。该剂量单位形式可以是液体或固体形式，如片剂、胶囊剂或颗粒剂，包括粉剂或囊剂。 

另一个实施方案为通过向动物施用包含至少一种本发明的递送剂化合物和活性剂的组合物而向动物(例如哺乳动物如人)施用活性剂的方法。施用途径包括经口、结肠内和肺途径。 

再一个实施方案是通过施用本发明的组合物或剂量单位形式在动物(例如哺乳动物例如人)中治疗疾病或达到所需生理效应的方法。通常，该动物为需要这种治疗的动物。 

再一个实施方案是通过混合至少一种本发明的递送剂化合物以及至少一种活性剂来制备本发明的组合物或剂量单位形式的方法。 

发明详述 

递送剂化合物

在此使用的术语“烷基”、“烷氧基”、“链烯基”和“炔基”分别 包括直链或支链的烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基。 

术语“C₁-C₆烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。 

术语“C₁-C₆烷氧基”包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。 

本发明的递送剂化合物可以通过与以下实施例中制备化合物1相同的方法、使用适当的原料制备。 

递送剂化合物可以是羧酸或其盐的形式(例如其药学上可接受的盐)。适合的盐包括但不限于有机或无机盐，例如碱金属盐，如钠、钾和锂；碱土金属盐，如镁、钙或钡；铵盐；碱性氨基酸，如赖氨酸或精氨酸；以及有机胺，如二甲胺或吡啶。优选地，盐为钠盐。盐可以是单-或多-价盐，如单钠盐和二钠盐。盐还可以是溶剂合物，包括乙醇溶剂合物和水合物。 

本发明的递送剂化合物的盐可以通过本领域已知的方法制备。例如，钠盐可以通过将递送剂化合物溶解在乙醇中并加入氢氧化钠水溶液而制备。 

递送剂化合物可以通过重结晶或通过在一个或多个固相色谱固定相上单独或串联分级分离而纯化。适宜的重结晶溶剂系统包括但不限于乙醇、水、庚烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇和四氢呋喃(THF)及其混合物。分级分离可以在适宜的色谱固定相如氧化铝上进行，使用甲醇/正丙醇混合物作为流动相；反相色谱，使用三氟乙酸/乙腈混合物作为流动相；以及离子交换色谱，使用水或适当的缓冲盐作为流动相。当进行阴离子交换色谱时，优选使用0-500mM氯化钠梯度。 

递送剂可以含有通过选自下组的连接基团与其缀合的聚合物：-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH₂NH-NHCH₂-、-CH₂NHC(O)O-、-OC(O)NHCH₂-、-CH₂NHCOCH₂O-、-OCH₂C(O)NHCH₂-、-NHC(O)CH₂O-、-OCH₂C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键。根据一个实施方案，聚合递送剂不是多肽或聚氨基酸。聚合物可以是任何聚合物，包括但不限于交替共聚 物、嵌段共聚物和无规共聚物，它们用于哺乳动物是安全的。优选的聚合物包括但不限于聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)、聚(丙烯)、聚丙二醇、聚乙二醇(PEG)以及它们的衍生物和它们的组合。聚合物的分子量范围通常为约100至约200000道尔顿。聚合物的分子量范围优选为约200至约10000道尔顿。在一个实施方案中，聚合物的分子量范围为约200至约600道尔顿，且更优选为约300至约550道尔顿。 

活性剂

适合用于本发明的活性剂包括生物学活性剂和化学活性剂，包括但不限于杀虫剂、药理学剂和治疗剂。适宜的活性剂包括那些在胃肠道中被酸水解、酶等致使活性较低、无效或破坏的那些。适宜的活性剂还包括那些大分子剂，其物理化学特性、包括大小、结构或电荷在经口给药时阻止或防碍吸收。 

例如，即将进入体内或当口服生物利用度受限或不存在时能够从改善的药物动力学、包括递送获益的药物。这些药物是适用于本发明的生物学或化学活性剂，包括但不限于大分子，如肽，包括蛋白质和多肽，包括二肽；激素；以及糖，包括单糖、多糖，包括二糖、粘多糖的混合物；碳水化合物；脂质；以及极性有机小分子(即具有500道尔顿或更低分子量的极性有机分子)；核苷，其它有机化合物；以及特别是无口服生物利用度或口服生物利用度有限的化合物，包括那些本身不通过(或仅通过施用剂量的小部分)胃肠道粘膜和/或在胃肠道中对酸或酶的化学裂解敏感的化合物；或其任意的组合。 

进一步的实施包括但不限于以下活性剂，包括合成、天然或其重组来源： 

活性剂
	促肾上腺皮质激素
胰淀素(amylin)和胰淀素激动剂
	抗原

抗微生物剂，包括抗生素、抗细菌剂和抗真菌剂；抗生素的非限制性实例包括作用于革兰氏阳性菌的、杀菌的、脂肽类和环肽类的抗生素，如达帕托霉素和其类似物
	抗偏头痛剂，例如BIBM-4096BS BIBN4096BS-(1-哌啶甲酰胺.N-[2-[[5-氨基-1-[[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基]戊基]氨基]-1-[(3，5-二溴-4-羟基苯基)甲基]-2-氧代乙基]-4-(1，4-二氢-2-氧代-3(2H0-喹唑啉基)-.[R-(R*，S*)]-)和其它降钙素基因相关蛋白拮抗剂，琥珀酸磺马曲坦
抗病毒剂，包括阿昔洛韦、伐昔洛韦
	心房利尿钠因子
二膦酸类，包括阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐(Incadronate)、米诺膦酸盐(Minodronate)、奈立膦酸盐(Neridronate)、奥帕膦酸盐(Olpadronate)、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053和YH529
	降钙素，包括鲑鱼、鳗鱼、猪和人降钙素
缩胆囊素(CCK)和CCK激动剂，包括CCK-8
	CPHPC
色甘酸钠(色甘酸钠或二钠盐)
	环孢菌素
去铁胺(DFO)
	二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂
红细胞生成素
	Exedin和Exedin激动剂，包括Exendin-3和Exendin-4
非格司亭(粒细胞集落刺激因子)；GM-CSF，(沙格司亭)
	硝酸镓
促卵泡激素(重组的或天然的)
	胰高血糖素
胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素和胰高血糖素样肽2(GLP-2)

葡糖脑苷脂酶
	促性腺激素释放激素
生长激素释放因子；
	生长激素释放激素；
生长激素，包括人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素和猪生长激素；
	肝素，包括未分级肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素和合成肝素，包括Fondiparinux；
胰岛素(包括猪、牛、人和人重组的，任选具有相反离子，包括锌、钠、钙和铵)；胰岛素样生长因子IGF-1
	干扰素，包括α(例如干扰素α-1(可得自Intermune，Inc.of Brisbane，Ca的Infergen_))、β、ω和γ
白细胞介素(例如白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-11和白细胞介素-21)
	瘦素(OB蛋白)
促黄体生成激素；黄体激素释放激素；促卵泡激素
	单克隆抗体(包括Retuxin和TNF-α可溶受体)
催产素
	甲状旁腺激素(PTH)，包括其片段(包括PTH 1-34和PTH 1-38)
肽YY(PYY)和PYY样肽(包括PYY激动剂和PYY[3-36])
	前列腺素
蛋白酶抑制剂
	促生长素抑制素/生长抑素八肽
血小板生成素
	疫苗，包括那些对抗炭疽或鼠疫耶尔森氏杆菌(Y.Pestis)、流行性感冒和疱疹的疫苗
万古霉素

加压素
	维生素

包括促分泌素、类似物、碎片、拟态的或这些化合物的聚乙二醇(PEG)-修饰的衍生物；或它们的任意组合。 

“肽YY”或“PYY”的含义是由任意种类获得或得到的肽YY多肽。因此，术语“PYY”包括人全长36氨基酸肽，如国际公布WO02/47712(此为美国专利公布No.2002/0141985之PCT版本，在此引入作为参考)以及Tatemoto，Proc Natl Acad Sci U.S.A.79：2514-8，1982中的SEQ ID NO：2所示，以及PYY的物种变体，包括例如鼠、仑鼠、鸡、牛、大鼠和狗的PYY。“PYY激动剂”的含义是激发PYY效应以减少营养利用率的任意化合物，例如以下化合物(1)在食物摄取、胃排空、胰腺分泌或体重减轻测定中具有活性，如WO02/47712实施例1、2、5或6和美国专利公布No.2002/0141985所述，和(2)在Y受体测定(WO02/47712和美国专利公开No.2002/0141985的实施例10)中或在用来自富含Y受体的某些组织(包括例如最后区)的标记的PYY或PYY[3-36]进行的竞争性结合测定(WO02/47712和美国专利公开No.2002/0141985的实施例9)中特异性地结合，其中PYY激动剂不是胰多肽。优选地，PYY激动剂将在这些测定中以大于约1μM的亲和力结合，且更优选大于约1至约5nM的亲和力。 

这些激动剂可以包括具有功能性PYY结构域的多肽、PYY的活性片段或化学或小分子。PYY激动剂可以是肽或非肽化合物，并且包括“PYY激动剂类似物”，其指结构上与PYY相似的任意化合物，其通常通过结合于或另外直接或间接地与PYY受体或其它PYY本身可以与之相互作用的一种或多种受体相互作用以引发生物反应，而具有PYY活性。这类化合物包括PYY衍生物、PYY片段、具有36个以上氨基酸的延长PYY分子、具有36个以下氨基酸的截短PYY分子和具有一个或多个不同氨基酸的取代PYY分子，或者以上的任意组合。这类化合物还可以通过例如聚乙二醇化(pegylation)、酰胺化、糖基化、酰化、硫酸化、磷酸化、乙酰化和环化 方法而被修饰。 

一种该PYY激动剂类似物为PYY[3-36]，在WO02/47712和美国专利公布No.2002/0141985；Eberlein，Eysselein等人，Peptides 10：797-803(1989)以及Grandy，Schimiczek等人，Regul Pept 51：151-9(1994)中被鉴定为SEQ ID NO：3。在括号中带有数字的多肽是指具有全长肽在括号内的氨基酸位置上的序列的截短的多肽。因此，PYY[3-36]具有与PYY的3位至36位氨基酸相同的序列。PYY[3-36]具有人及犬的肠提取物的约40％的总肽YY-样免疫反应性，在禁食状态下具有约36％的总血浆肽YY免疫反应性，餐后升至略大于50％。显然它是肽YY的二肽基肽酶-IV(DPP4)裂解产物。据报道，肽YY[3-36]是Y2和Y5受体的选择性配体，这两种受体在优选N-末端截短的神经肽Y类似物(即神经肽Y的C端片段类似物)中显示出药理学的独特性。与天然PYY相比，PYY激动剂可能以更高或更低的亲和力与PYY受体结合，显示出更长或更短的体内或体外半衰期，或者效力更强或更弱。 

其它适宜的PYY激动剂包括国际公布WO98/20885所述的那些，其在此引入作为参考。 

如此处所用的术语“肝素”指的是所有形式的肝素，包括但不限于未分级肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素(例如亭扎肝素(包括亭扎肝素钠))、极低分子量肝素和超低分子量肝素。非限制性实例包括未分级肝素，如肝素钠(例如肝素钠USP，可得自Waunakee，WI的ScientificProtein Labs)。肝素通常具有约1000或5000至约30000道尔顿的分子量。术语“低分子量肝素”通常指的是其中至少约80％(重量)的肝素具有分子量约3000至约9000道尔顿的肝素。低分子量肝素的非限制性实例包括亭扎肝素、依诺肝素和达肝素(daltiparin)。亭扎肝素已由美国食品药品管理局批准在与华法林钠合用时用于治疗伴有或不伴有肺动脉栓塞的急性症状性深部静脉血栓形成。亭扎肝素钠盐可以自Boulder，CO的Pharmion公司以商标Innohep_获得。术语“极低分子量肝素”通常指的是其中至少约80％(重量)的肝素具有分子量约1500至约5000道尔顿的肝素。极低分子 量肝素的非限制性实例为贝米肝素(bemiparin)。术语“超低分子量肝素”通常指的是其中至少约80％(重量)的肝素具有分子量约1000至约2000道尔顿的肝素。超低分子量肝素的非限制性实例为fondiparinux。 

术语“胰岛素”指的是所有形式的胰岛素，包括但不限于天然衍生的胰岛素和合成形式的胰岛素，如美国专利No.4421685、5474978和5534488所述的那些，上述各专利整体在此引入作为参考。根据一个实施方案，胰岛素以每天每千克受试者体重约0.025至约1.0mg(mg/kg/天)、约0.06至约0.25mg/kg/天或约0.09至约0.19mg/kg/天(基于活性剂的重量)的剂量施用。所需剂量可以以单次剂量或分次剂量施用。 

递送系统

本发明的组合物包含一种或多种本发明的递送剂化合物和一种或多种活性剂。在一个实施方案中，一种或多种递送剂化合物或这些化合物的盐或这些化合物或盐形成其一个或多个单位的聚氨基酸或肽，可以通过在施用前与活性剂混合以形成施用组合物而作为递送剂使用。 

施用组合物可以是液体形式。溶液介质可以是水(例如对于鲑鱼降钙素、甲状旁腺激素或促红细胞生成素)、25％丙二醇水溶液(例如对于肝素)和磷酸盐缓冲液(例如对于rhGH)。其它给药载体包括聚乙二醇。给药溶液可以通过在临施用前将递送剂化合物溶液与活性剂溶液混合而制备。作为替代选择，递送剂化合物(或活性剂)的溶液可以与固体形式的活性剂(或递送剂化合物)混合。递送剂化合物和活性剂还可以作为干粉混合。递送剂化合物和活性剂还可以在制备过程中混合。 

给药溶液可以任选地含有添加剂，如磷酸缓冲盐、柠檬酸、二醇类或其它分散剂。稳定添加剂可以掺在溶液中，优选浓度范围为约0.1至20％(w/v)。 

作为替代选择，施用组合物可以为固体形式，如片剂、胶囊或颗粒，如粉末或囊剂。固体剂量形式可以通过将固体形式的化合物与固体形式的活性剂混合而制备。作为替代选择，通过本领域已知的方法如冷冻-干燥(低 压冻干法)、沉淀、结晶和固体分散，可以从化合物和活性剂的溶液获得固体。 

本发明的施用组合物还可以包含一种或多种酶抑制剂。这类酶抑制剂包括但不限于化合物如放线酰胺素或表放线酰胺素(epiactinonin)和其衍生物。其它酶抑制剂包括但不限于抑肽酶(Trasylol)和Bowman-Birk抑制剂。 

用于本发明施用组合物中的活性剂的量是有效完成特定活性剂对目标适应症目的的量。组合物中活性剂的量通常是药理学、生物学、治疗学或化学有效量。然而，当组合物以剂量单位形式使用时，该量可以低于上述量，因为剂量单位形式可以含有多个递送剂化合物/活性剂组合物，或者可以含有分开的药理学、生物学、治疗学或化学有效量。然后总有效量可以以总体含有有效量活性剂的累积单位施用。如果剂量单位形式预计用于延长给药例如缓释制剂，则该量可以高于通常剂量。 

待使用的活性剂的总量可以通过本领域技术人员已知的方法确定。然而，由于本发明组合物可以比单独含有活性剂的组合物更有效地递送活性剂，故与以前使用的剂量单位形式或递送系统相比，可以向受试者施用更低剂量的生物学或化学活性剂，同时仍然达到相同的血药浓度和/或治疗效果。 

通常，递送剂与活性剂的重量比范围为约0.1∶1至约1000∶1，优选约1∶1至约300∶1。重量比将根据活性剂和活性剂施用所针对的特定适应症而改变。 

目前公开的递送剂化合物能够和/或促进生物学和化学活性剂的递送，包括以经口、鼻内、舌下、胃、肠、包括十二指肠内、空肠和回肠递送、皮下、口腔、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺、经皮、皮内、胃肠外、静脉内、肌内和眼系统，以及通过血-脑屏障。 

剂量单位形式还可以包括任意一种或组合的赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、香料、掩味剂、糖、增甜剂、盐和给药载体，包括但不限于水、1，2-丙二醇、乙醇、橄榄油或其任意的组合。 

本发明的化合物和组合物可用于向任意动物施用生物学或化学活性 剂，包括但不限于鸟类例如鸡；昆虫和哺乳动物，包括但不限于：啮齿类、水栖哺乳动物、家畜动物如狗和猫、农场动物如羊、猪、牛和马，以及灵长类，优选人。 

该系统对于递送化学或生物活性剂特别有利，否则，它们将被活性剂到达其靶点区(即递送组合物的活性剂将被释放的区域)前和它们所施用的动物体内遇到的情形所破坏或致使活性较低。特别地，本发明的化合物和组合物可用于经口施用活性剂，尤其是那些通常经口不能递送的或那些需要改善递送的活性剂。 

包含化合物和活性剂的组合物可用于向所选择的生物系统中递送活性剂，并且与不使用递送剂而施用活性剂相比，可增加或改善活性剂的生物利用度。历经一定期间递送更多的活性剂、或者在具体时期(例如影响快速或延迟递送)递送活性剂、或在特定时间递送活性剂、或历经一段时间(如持续释放)，能够改善递送。 

本发明的另一实施方案是通过施用本发明的组合物而在动物中治疗或预防疾病或为达到所需生理效应如下表所列那些的方法。优选地，施用用于治疗或预防所需疾病或为达到所需生理效应的有效量的组合物。活性剂的特定适应症可见于Physicians′Desk Reference(58^thEd.，2004，MedicalEconomics Company，Inc.，Montvale，NJ)，其在此引入作为参考。下表中的活性剂包括其促分泌素、类似物、片段、模拟物和聚乙二醇修饰衍生物。 

活性剂	疾病和生理效应
		胰淀素和胰淀素激动剂；	肥胖症
促肾上腺皮质激素；	高胆固醇(至低胆固醇)
		抗原；	感染
抗病毒剂，包括阿昔洛韦、伐昔洛韦；	病毒感染，包括单纯性疱疹I型和II型
		生长激素(包括人重组生长激素和生长激素释放因子及其类似物)	生长障碍
干扰素，包括α、β和γ	病毒感染，包括慢性癌症、肝炎和

	多发性硬化症
		白细胞介素(例如白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-11和白细胞介素-21)	病毒感染；癌症；细胞(介导)免疫；和移植排斥
胰岛素；胰岛素样生长因子IGF-1	糖尿病
		肝素	治疗和预防血栓形成，包括深部静脉血栓形成；预防血液凝固
降钙素，包括鲑鱼、鳗鱼、猪和人降钙素；	骨质疏松症；骨病；骨痛；疼痛(包括与骨质疏松症或癌症相关的疼痛)
		缩胆囊素(CCK)和CCK激动剂，包括CCK-8；	肥胖症
促红细胞生成素	贫血症；HIV/与HIV治疗相关性贫血；化学治疗诱导的贫血症
		心房利尿钠因子	血管舒张
抗原	感染
		CPHPC	减少经常(但非总是)与阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和其它基于淀粉状蛋白的疾病相关的全身淀粉样变性病和淀粉样沉积
单克隆抗体(抗体包括Retuxin和TNF-α可溶受体；)	预防移植排斥；癌症；用于检测疾病的测定法中
		瘦素(OB蛋白)	肥胖症
促生长素抑制素/生长抑素八肽	出血性溃疡；糜烂性胃炎；静脉曲张所致出血；腹泻；肢端肥大症；TSH分泌型垂体腺瘤；分泌胰腺肿瘤；类癌综合征；减少前垂/甲状腺相关性眼病；减少黄斑水肿/视网膜
			病变
蛋白酶抑制剂	HIV感染/AIDS
		促肾上腺皮质激素	高胆固醇(至低胆固醇)
促性腺激素释放激素	排卵机能异常(至刺激排卵)
		催产素	分娩机能异常(至刺激收缩)
促黄体激素释放激素；促卵泡激素	调节生殖功能
		葡糖脑苷脂酶	戈谢(Gaucher)病(至代谢脂蛋白)
血小板生成素	血小板减少症
		非格司亭(粒细胞集落刺激因子)；GM-CSF，(沙格司亭)	缩短化学治疗诱导的中性粒细胞减少症的持续时间，从而治疗或预防化疗患者的感染；抑制生长或杀灭鸟型胞内分枝杆菌(Mycobacterium IntracellularAvium)感染(MAC)
前列腺素	高血压
		环孢菌素	移植排斥
加压素	夜间遗尿症；抗利尿剂
		色甘酸钠；	哮喘；变态反应
万古霉素	治疗或预防抗微生物剂诱导的感染，包括但不限于耐甲氧西林(methacillin)的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(Staph.epidermiditis)
		硝酸镓	骨质疏松症；佩吉特氏病；抑制破骨细胞；促进成骨细胞活性；高钙血症，包括癌症相关高钙血症；尿道(泌尿道)恶性疾病；抗肿瘤、癌症，包括尿道和膀胱癌；淋巴瘤；
	恶性疾病(包括膀胱癌)；白血病；控制骨转移(和相关疼痛)；多发性骨髓瘤；减弱免疫应答，包括同种异体移植排斥；干扰铁代谢；促细胞迁移；伤口修复；减弱或治疗分枝杆菌的传染过程，包括但不限于结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌复合物(Mycobacterium aviumcomplex)
		去铁胺(DFO)	铁超负荷
甲状旁腺激素(PTH)，包括其片段。	骨质疏松症；骨病
		抗微生物剂	感染，包括但不限于革兰氏阳性菌感染
维生素	治疗和预防维生素缺乏症
		二膦酸类，包括阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053和YH529；	骨质疏松症；佩吉特氏病；骨肿瘤和转移(和相关疼痛)；乳腺癌；包括作为早期乳腺癌的辅助治疗；控制骨转移(和相关疼痛)，包括与乳腺癌、前列腺癌和肺癌相关的骨转移；抑制破骨细胞；促进成骨细胞性性；治疗和/或预防骨矿物质密度(bmd)丢失；多发性骨髓瘤；预防与恶性骨质溶解相关的骨并发症；纤维性结构不良；小儿成骨不全(pediatric osteogenesisimperfecta)；高钙血症、尿道(泌尿道)恶性疾病；交感反射性营养不良综合征(reflex sympathetic

	dystropy synodrome)、脊椎挤压性骨折后的急性背痛、慢性关节炎病、肾性骨病、extrosseousalcification、止痛、维生素D中毒、关节周围骨化
		抗偏头痛剂，如BIBM-4096BSBIBN4096BS-(1-哌啶甲酰胺.N-[2-[[5-氨基-1-[[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基]戊基]氨基]-1-[(3，5-二溴-4-羟基苯基)甲基]-2-氧代乙基]-4-(1，4-二氢-2-氧代-3(2H0-喹唑啉基)-.[R-(R*，S*)1-)和其它降钙素基因相关蛋白拮抗剂，琥珀酸磺马曲坦；	抗偏头痛；降钙素基因相关肽拮抗剂
胰高血糖素	改善血糖控制(例如治疗低血糖症和调节低血糖性反应)、肥胖症；在胃、十二指肠、小肠和结肠的放射检查中的辅助诊断；治疗包括但不限于钙通道阻滞剂、β阻滞剂的心血管药物急性中毒
		GLP-1、Exendin-3、Exendin-4	糖尿病；改善血糖控制(例如治疗低血糖症和调节低血糖性反应)、肥胖症
二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂	糖尿病；改善血糖控制(例如治疗低血糖症)、肥胖症
		疫苗，包括对抗炭疽或鼠疫耶尔森氏菌、流行性感冒和疱疹	预防或减轻疾病或感染
肽YY(PYY)、PYY激动剂及其混合	肥胖症、糖尿病、进食障碍、胰岛
		物	素-耐受综合征

例如，本发明的一个实施方案是通过施用胰岛素和至少一种本发明的递送剂化合物来治疗患有或易感糖尿病的患者的方法。 

施用后，组合物或剂量单位形式中的活性剂被吸收进入循环。通过测量血液中已知的药理学活性，例如由肝素引起的血液凝结时间的增加或由降钙素引起的循环钙水平的降低，可以容易地评价活性剂的生物利用度。作为替代选择，活性剂本身的循环水平可以直接测量。 

优选实施方案的实施例

以下实施例说明本发明而非限制。所有份数以重量给出，除非另有说明。 

以下所列化合物的质子核磁共振(¹H NMR)分析在300MHz Bruker^_ 光谱仪(Bruker-Physik AG，Silberstreifen，德国)或400MHz JEOL光谱仪(JEOL USA，Inc.，Peabody，MA)上进行，使用二甲基亚砜(DMSO-d₆)作为溶剂，除非另有说明。 

液相色谱/质谱分析用安捷伦科技，LC/MSD 1100(单极)完成，参数如下： 

流动相A：50∶950∶5乙腈∶水∶乙酸(v/v/v) 

流动相B：950∶50∶5乙腈∶水∶乙酸(v/v/v) 

梯度洗脱：4分钟线性梯度0-100％B；每次注射的总时间为11分钟 

注射体积：5μL 

色谱柱：ZORBAX快速分析柱，SB-C18，2.1×30mm，3.5μm粒度， 

目录编号#873700-902 

柱温：40℃ 

紫外检测：244nm 

MSD参数： 

放射源：API-ES，正极性 

扫描参数： 

质量范围：125.00-600.00 

碎裂电压：60V 

放大(Gain)：1.0EMV 

阈值：150 

喷雾室： 

气体温度：350deg.D 

干气：12.0l/min 

Neb.压力：40psig 

VCap：4000V正/负 

实施例1化合物的制备

化合物可以按照制备化合物1的反应、以适宜的起原料而制备。 

(化合物1)4-氧代-4-苯基-丁酸： 

向10g(56mmol)3-苯甲酰丙酸(例如购自Aldrich公司(St.Louis，MO)目录编号B13802)加入10mL水。搅拌混合物并加入28mL 2N氢氧化钠(水溶液)。将得到的溶液搅拌2小时，将溶液冻干后收集固体产物。¹H NMR(d6-DMSO)：δ7.9，d，2H，(芳基H)；δ7.6，t，1H，(芳基H)；δ7.5，t，2H，(芳基H)；δ3.1，t，2H(羰基α位CH₂)；δ2.2，t，2H(COOHα位CH₂)；由于样品中有水，COOH峰未观察到。 

化合物1也可以购自Aldrich，目录编号B13802。 

(化合物2)4-(4-乙酰氨基-苯基)-4-氧代-丁酸： 

向装备机械搅拌器并在惰性气氛下的500mL烧瓶中加入N-乙酰苯胺(50g，370mmol)、琥珀酸酐(37g，370mmol)和200mL二硫化碳。用外部冰浴将反应器冷却，同时历经1小时加入三氯化铝(III)(185g，1390mmol)。另加入二硫化碳(75mL)，将反应在外部冰浴下搅拌1小时，然后在室温下 搅拌18小时。用外部冰浴将反应器冷却，并向反应中加入冰(75mL)以猝灭。将混合物转移到2L的烧杯中，加入冰直至终体积为1400mL。通过抽吸过滤收集不溶物，用2×100mL水洗涤。然后将固体溶于1000mL 8％碳酸氢钠水溶液，搅拌3小时，另用200mL水稀释，并过滤以除去不溶性杂质。滤液以1M盐酸水溶液酸化至pH＝2。过滤收集粗品沉淀，重新溶于热(80-85℃)水(1250mL)中，滗析除去不溶物质，将混合物冷却至4℃。过滤分离产物(8.45g，10％)，为黄色灰白色结晶。实测值：C 61.20，H 5.63％，N5.94％；C₁₂H₂₃NO₄计算值C：61.27，H：5.58％，N：5.96％；¹H NMR(d6-DMSO)：δ12.2，s，1H(COOH)；δ10.3，s，1H(NH)；δ7.9，d，2H(芳基H)；δ7.7，d，2H(芳基H)；3.2，t，2H(羰基α位CH₂)；δ2.6，t，2H(COOHα位CH₂)；δ2.1，s，3H(CH₃)。 

(化合物3)10-(4-羟基-苯基)-10-氧代-癸酸： 

向装备回流冷凝器并在惰性气氛下的500mL烧瓶中加入癸二酸(20g，296mmol)和乙酸酐(280mL，2.96mol)。将混合物加热至达回流5小时。减压下除去乙酸和过量的乙酸酐。产物未进一步纯化即被使用。 

向装备机械搅拌器并在惰性气氛下的500mL烧瓶中加入预先制备的氧杂环十一烷-2，11-二酮(20g，108.5mmol)、苯酚(10.22g，108.5mmol)和200mL二硫化碳。加入三氯化铝(III)(72.34g，542mmol)并将反应搅拌72小时。滗除二硫化碳，小心地加入冰直至大部分混合物溶解。抽吸过滤收集不溶物，用2×100mL水洗涤。然后将固体溶于100mL 1M氢氧化钠水溶液，然后以1M盐酸水溶液小心地酸化直至pH＝7.5。过滤除去生成的固体，母液继续酸化直至pH＝2.5。过滤收集粗品沉淀，用1×100mL水洗涤。将粗品溶于100mL氢氧化钠水溶液，然后以1M盐酸水溶液小心地酸化直至pH＝7.5，再将析出的杂质滤出。母液进一步酸化直至pH＝2。过滤收集粗品，用2×50mL水洗涤。使产物从丙酮中重结晶。过滤收集分离的产物(1.2g，4％)。实测值：C 69.00，H 7.81％；C₁₆H₂₂O₄计算值C：69.04，H：7.97％。¹H NMR(d6-DMSO)：δ12.0，bs，1H(COOH)；δ10.3，bs，1H(芳基 -羟基)；δ7.8，d，2H(芳基H)；δ6.8，d，2H，(芳基H)；δ2.9，t，2H(羰基α位CH₂)；δ2.2，t，2H(COOHα位CH₂)；δ1.5，多重峰，4H(羰基β位和COOHβ位CH₂)，δ1.3，多重峰，8H(其余的CH₂)。 

(化合物4)10-(2-羟基-苯基)-10-氧代-癸酸： 

向100mL烧瓶中加入二氯甲烷(50mL)、9-溴壬醇(7.63g，34.2mmol)和三甲基甲硅烷基氯(4.5mL，35.5mmol)，将其在氮气下搅拌20分钟。然后加入三乙胺(5.0mL，35.9mmol)，将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用80mL己烷稀释反应混合物，过滤，然后减压浓缩。将得到的残余物再次用80mL己烷稀释，过滤，然后减压浓缩，得到9.7g(96％)黄色液体，其未进一步纯化即被使用。 

将5.69g(19.3mmol)预先制备的(9-溴代-壬基氧基)-三甲基-甲硅烷滴加至在惰性气氛下含有镁金属(0.59g，24.3mmol)、20mL四氢呋喃的50mL烧瓶中，使用少许结晶碘以引发格利雅反应。在惰性气氛下的100mL烧瓶中，将水杨醛(2.1mL，19.7mmol)在20mL四氢呋喃中的溶液用外部冰浴冷却。然后用1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(20.0mL，20mmol)处理冷却的醛溶液。搅拌1小时后，用外部冰浴冷却格利雅反应。然后在恒定搅拌下，历经5分钟将冷却的格利雅通过插管滴加至醛溶液中。将得到的反应混合物加热至室温，并连续搅拌过夜。将反应倾入40mL乙酸乙酯中，用15mL饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。分离有机层，用2×25mL份的4％盐酸水溶液、继之以1×20mL份盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过Kugelrohr蒸馏除去剩余的水杨醛，得到的残余物未进一步纯化即被使用。 

向100mL烧瓶中加入预先制备的1-(2-羟基-苯基)-十一烷-1，11-二醇(5.0g，18.9mmol)和50mL二甲基甲酰胺。向其中加入重铬酸吡啶鎓(32.9g，87.5mmol)。(添加缓缓地放热)在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入50mL乙酸乙酯中，用200mL水、30mL 4％盐酸水溶液、30mL水以及最后用30mL盐水洗涤。然后将有机层与10g硅胶搅拌15分钟，经硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。使灰白色粗品从乙醇/水中重结晶。分 离产物(0.5g，10％)为灰白色固体，mp 85-87℃。燃烧分析：实测值：C 69.01，H 8.36％；C₁₆H₂₂O₄计算值C：69.54，H：8.02％。¹H NMR(d6-DMSO)：δ12.0，s，1H(COOH)；δ7.9，dd，1H(芳基H)；δ7.5，dt，1H，(芳基H)；δ6.9，复合多重峰，2H(芳基H)，3.1，t，2H(羰基α位CH₂)；δ2.2，t，2H(COOHα位CH₂)；δ1.6，多重峰，2H(羰基β位CH₂)，δ1.5，多重峰，2H(COOHβ位CH₂)，δ1.3，多重峰，8H(其余的CH₂)。 

(化合物5)4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸： 

向装备磁力搅拌棒并在惰性气氛(氮气)下的500mL圆底烧瓶中加入5.25mL(48.3mmol)苯甲醚、4.83g(48.3mmol)琥珀酸酐、125mL 1，1，2，2-四氯乙烷和125mL硝基苯。以外部冰浴冷却反应器并搅拌30分钟。将三氯化铝(14.2g，106.4mmol)加至淡黄色溶液中，然后该溶液变为暗赤裼色。移去冰浴，将反应在室温下搅拌36小时。再次用外部冰浴冷却反应。向充满冰的100mL烧杯中倾入1N盐酸溶液，制备酸性溶液。将该溶液小心地加至反应混合物中，起初逐滴加入直至反应变澄清及白色沉淀。此后小心加入10mL份以检查反应性，然后加入剩余的冰/酸混合物。加入第二份100mL冰酸混合物，移去外部冰浴，将淡色乳状液搅拌2小时。通过抽吸过滤从乳状液中收集白色沉淀。该固体溶于300mL 0.3M氢氧化钠中，以100mL乙酸乙酯洗涤，用1M盐酸酸化至～pH 1。经真空过滤收集的白色沉淀用3×100mL去离子水洗，干燥。分离产物(4.7g，47％)，为白色固体mp149-150℃。燃烧分析：实测值：C 63.52，H 5.78％；C₁₁H₁₂O₄计算值C：63.45，H：5.81％。¹H NMR(d6-DMSO)：δ12.2，s，1H(COOH)；δ7.9，d，2H(芳基H)；δ7.0，d，2H，(芳基H)；δ3.8，s，3H(OMe H)；δ3.2，t，2H(羰基α位CH₂)；δ2.5，t，2H(COOHα位CH₂)。 

(化合物6)5-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-戊酸： 

该化合物类似于化合物5而制备，不同的是使用戊二酸酐代替琥珀酸酐，mp 141-142℃。实测值：C 64.65，H 6.34％；C₁₂H₁₄O₄计算值C：64.85， H：6.35％。¹H NMR(d6-DMSO)：δ12.2，s，1H(COOH)；δ7.9d，2H(芳基H)；δ7.0，d，2H，(芳基H)；δ3.8，s，3H(OMe H)；δ3.0，t，2H(羰基α位CH₂)；δ2.3，t，2H(COOHα位CH₂)；δ1.8五重峰，2H(另两者之间的CH₂)。 

化合物7购自Aldrich公司(St.Louis，MO)，目录编号514683。 

化合物8购自Aldrich，目录编号B12687。 

化合物9购自Aldrich，目录编号S346810。 

化合物10购自Rieke Metals，Inc.(Lirncoln，Nebraska)，目录编号7013D。 

化合物11购自Rieke，目录编号7148C。 

(化合物11)5-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-戊酸钠盐： 

化合物11如下制备：将5-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-戊酸(5g，21.3mmol)溶于250mL烧瓶中的75mL乙醇中。加入氢氧化钠(0.85g，21.3mmol)，将反应在减压下于旋转蒸发器中搅拌过夜。在真空下将固体干燥，未进一步纯化即被使用。实测值：C 60.24，H 6.66，Na 9.21％；C₁₄H₁₇O₃Na计算值C：61.28，H：6.98，Na 8.38％。¹H NMR(D2O)：δ7.7，d，2H(芳基-H)；δ7.2，d，2H(芳基H)；δ2.9，t，2H(羰基α位CH₂)；δ2.8，多重峰，1H，(异丙基的CH)；δ2.1，t，2H(COOHα位CH₂)；δ1.8，q，2H(羰基和COOHβ位CH₂)，δ1.1，d，6H(异丙基的CH₃)。 

化合物12购自Rieke，目录编号7060B。 

化合物13购自Acros Organics USA(Morris Plains，NJ)，目录编号17.522.62。 

化合物14购自Rieke，目录编号7011D。 

化合物15购自Rieke，目录编号7036B。 

化合物16购自Rieke，目录编号7012D。 

化合物17购自Rieke，目录编号7012B。 

化合物18购自Rieke，目录编号7055B。 

化合物19购自Rieke，目录编号7005b。 

化合物20购自Rieke，目录编号7036F。 

化合物21购自Rieke，目录编号7144D。 

化合物22购自Rieke，目录编号7144B。 

化合物23购自Rieke，目录编号7036D。 

(化合物24)10-(2，5-二羟基-苯基)-10-氧代-癸酸： 

向装备回流冷凝器并在惰性气氛下的500mL烧瓶中加入癸二酸(20g，296mmol)和乙酸酐(280mL，2.96mol)。将混合物加热至回流达5小时。在减压下除去乙酸和过量的乙酸酐。产物未进一步纯化即被使用。 

向装备机械搅拌器并在惰性气氛下的500mL烧瓶中加入预先制备的氧杂环十一烷-2，11-二酮(37.95g，206mmol)、1，4-双乙酰氧基-苯(20g，103mmol)和200mL二硫化碳。加入三氯化铝(III)(68.7g，515mmol)并将反应搅拌72小时。倾出二硫化碳，小心地加入冰直至大部分混合物溶解。抽吸过滤收集不溶物，用2×100mL水洗涤。然后将固体溶于50mL 1M氢氧化钠水溶液中，然后搅拌1小时。以1M盐酸水溶液将溶液酸化，直至pH＝2。过滤收集粗品沉淀，并将其溶于乙腈(50mL)和二氯甲烷(15mL)中，历经1周使其缓慢沉淀。过滤收集得到的棕色粉末，并从10∶3乙酸∶水中重结晶。过滤分离产物(0.8g，3％)。实测值：C 65.55，H 7.69％；C₁₆H₂₂O₅计算值C：65.29，H：7.53％。¹H NMR(d6-DMSO)：δ12.0，s，1H(COOH)；δ11.4，s，1H(芳基-羟基)；δ9.2，s，1H(芳基-羟基)；δ7.2，d，1H(芳基H)；δ7.0，dd，1H，(芳基H)；δ6.8，d，1H(芳基H)，3.0，t，2H(羰基α位CH₂)；δ2.2，t，2H(COOHα位CH₂)；δ1.6，多重峰，2H(羰基β位CH₂)，δ1.5，多重峰，2H(COOH β位CH₂)，δ1.3，多重峰，8H(其余的CH₂)。 

化合物25购自Lancaster Synthesis Inc.(Windham NH)，目录编号8395。 

化合物26购自Rieke，目录编号7067D。 

化合物27购自Lancaster，目录编号8431。 

化合物28购自Acros，目录编号34434。 

化合物29购自Alfa Aesar(Ward Hill，MA)，目录编号B20767。 

化合物30购自Rieke，目录编号7066B。 

化合物31购自Maybridge Chemicals(Cornwall，英国)，目录编号BTB10247。 

化合物32购自Maybridge，目录编号BTB09815。 

化合物33购自Maybridge，目录编号BTB09813。 

化合物34购自Maybridge，目录编号BTB10249。 

化合物35购自Rieke，目录编号7067B。 

化合物36购自Acros，目录编号335595000。 

化合物37购自Rieke，目录编号7048D。 

化合物38购自TCI America(Portland，Oregon)，目录编号M1377。 

化合物39购自TCI，目录编号B2182。 

化合物40-42可通过前述方法、替换适宜的原料而制备。 

实施例2-实验资料

肝素递送   经口/结肠内递送

制备在25％丙二醇水溶液中含有递送剂化合物和肝素钠USP的经口管饲(PO)和/或结肠内(IC)给药的溶液。使用化合物的钠盐，或将游离酸用1当量氢氧化钠转换为钠盐。通常，将递送剂化合物和肝素(约166-182IU/mg)作为干粉涡旋混合。将该干混合物溶于25％v/v丙二醇水溶液，涡旋并置于超声波仪中(约37℃)。以NaOH水溶液(2N)调节pH至约7(6.5～8.5)。将给药溶液超声以形成澄清溶液。调节终体积至3.0mL。最终的递送剂化合物剂量、肝素剂量和体积剂量列于下表2。 

典型给药和取样方案如下。将体重275-350g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小时并在给药之前立即以盐酸氯胺酮(88mg/kg)经肌内麻醉。给药组5只大鼠施用一种给药溶液。对于经口管饲(PO)给药，将11cmRusch 8 French导管与带有吸管端的1mL注射器接合。注射器通过导管抽 取溶液而填充给药溶液，然后将其擦干。将导管置于食道下，穿过大鼠门牙而使导管剩余1cm。经按压注射器柱塞而施用溶液。对于结肠内(IC)给药，7.5cm 8 Fr Rusch导管与带有吸管端的1mL注射器接合。将给药导管经过肛门插入结肠直至看不见导管。将给药溶液缓缓按压进入结肠。 

给予氯胺酮(88mg/kg)后经心脏穿刺收集柠檬酸盐血样，通常在时间0.25、0.5、1.0和1.5小时。根据Henry，J.B.的方法(Clinical Diagnosis andManagement by Laboratory Methods，Philadelphia，PA，W.B.Saunders(1979))，利用部分促凝血酶原激酶激活时间(APTT)来测定肝素活性。以前的研究表明基础值为约20秒。对每一时间点，求出每组5只大鼠的结果的均值。最大值报告于下表2中。 

表2.经口/结肠内递送肝素 

化合物

施用方法

剂量体积(ml/kg)

化合物  剂量  (mg/kg)

肝素  剂量  (mg/kg)

平均峰  APTT  (秒)±SD

pH

4

IC

1

50

25

42.90±8.70

7.61

甲状旁腺激素递送(PTH 1-34)经口/结肠内递送

制备递送剂化合物和人甲状旁腺激素残基1-34(PTH)在水中的经口管饲(PO)和/或结肠内(IC)给药溶液。化合物溶液以该化合物的钠盐制备，或将游离酸转换为其钠盐。通常，在水中制备化合物溶液，当制备钠盐时，加入1当量氢氧化钠(1.0N)。最终的给药溶液通过将化合物与PTH贮备液(通常浓度为5mg PTH/ml)混合并稀释至所需浓度(通常3.0mL)而制备。最终的化合物、PTH和给药体积剂量列于下表4。 

典型给药和取样方案如下。将体重200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小时，在给药前15分钟施用氯胺酮(44mg/kg)和氯丙嗪(1.5mg/kg)。给药组5只大鼠施用一种给药溶液。对于经口管饲(PO)给药，将11cm Rusch 8 French导管与带有吸管端的1mL注射器接合。注射器通过导管抽取溶液而填充给药溶液，然后将其擦干。将导管置于食道下，穿 过大鼠门牙而使导管剩余1cm。经按压注射器柱塞而施用溶液。对于结肠内(IC)给药，将7.5cm Rusch导管(French 8或6)与具有Eppendorf吸管端的注射器接合。注射器通过导管抽取溶液而填充给药溶液。然后将导管擦干。在尖端涂覆K-Y胶剂，以避免与管眼接触，将管经过肛门插入结肠至直看不见导管。经按压注射器柱塞而注入溶液，将管移开。 

从尾动脉连续收集血样，对于口服，通常在时间0、15、30、45、60和90分钟，对于IC给药在时间0、10、20、30、60和90分钟。血清PTH浓度通过PTH放射免疫分析试剂盒(Kit # RIK 6101，来自PeninsulaLaboratories，Inc.San Carlos，CA)定量。以前的研究表明基础值为约0。对每一时间点，求出每组5只大鼠的结果的均值。最大值报告于下表3。 

表3. 大鼠经口/结肠内递送PTH

化合物	施用方法	剂量体积(ml/kg)	化合物  剂量  (mg/kg)	PTH    剂量    (μg/kg)	平均峰血清  [PTH]  (pg/ml)±SD	pH
							3	经口	1	100	200	780.77±439.92	8.18
3	经口	1	100	200	53.51±39.55	8.09
							4	经口	1	100	200	135.78±136.97	8.41

胰岛素-经口递送

递送剂化合物和人锌胰岛素(最小26IU/mg，得自Calbiochem-Novabiochem Corp，La Jolla，CA)的经口递送(PO)组合物在去离子水中制备。通常，将500mg递送剂化合物加至1.5ml水中。通过搅拌所得溶液并加入1当量的氢氧化钠而将递送剂化合物的游离酸转换成钠盐。将溶液涡旋，然后加热(约37℃)，超声处理。用NaOH或HCl调节pH至约7～8.5。如有必要，再加入氢氧化钠，以获得均一的溶解，并再次调节pH至约7～8.5。然后加入水使总体积达到约2.4ml并涡旋。向溶液加入约1.25mg胰岛素，来自胰岛素贮备液(15mg/m，由0.5409g胰岛素和18ml去离子水制成，以HCl或NaOH调节pH至8.15，用40ml浓盐酸、25ml 10N的NaOH和 50ml 1N的NaOH以获得澄清溶液)，并经倒置混合。将最终的递送剂化合物剂量、胰岛素剂量和给药体积量列表。 

典型给药和取样方案如下。将体重约200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小时并在给药前15分钟施用氯胺酮(44mg/kg)和氯丙嗪(1.5mg/kg)，如需要，再次给予以保持麻醉。给药组5只大鼠施用一种给药溶液。对于经口给药，将11cm Rusch 8 French导管与带有吸管端的1mL注射器接合。注射器通过导管抽取溶液而填充给药溶液，然后将其擦干。将导管置于食道下，穿过门牙而使导管剩余1cm。经按压注射器柱塞而施用溶液。 

从尾动脉连续收集血样，通常在时间15、30、60、120和180分钟。血清胰岛素浓度用胰岛素ELISA试剂盒(Kit#DSL-10-1600，得自Diagnostic Systems Laboratories，Inc.，Webster，TX)测定，为了优化灵敏度和本方案中所使用样品的体积和浓度的标准曲线的线性范围而调整标准方案。对于各剂量组5只动物，测定每一时间点的血清人胰岛素浓度(μU/ml)。将各时间点的5个值平均，并将结果以血清胰岛素浓度相对时间绘图。(以前的试验显示，经口单独给予人胰岛素后，未测出人胰岛素浓度)最大值(峰)和曲线下面积(AUC)报告于下表5。相对于基线血糖的变化％ONE TOUCH_(Life Scan，Johnson&Johnson，New Brunswick，新泽西)。 

表5.胰岛素-经口递送

递送剂  化合物	递送剂  化合物剂量  (mg/kg)	胰岛素  剂量  (mg/kg)	剂量  体积  (ml/kg)	葡萄糖    ％变化    (相对对照)
					1	200	0.5	1	-30.7
5	200	0.5	1	-12.1
					6	200	0.5	1	-18.3
7	200	0.5	1	-14.4
					7	200	0.5	1	-37.8
8	200	0.5	1	-1.3

9	200	0.5	1	-45.1
					9	200	0.5	1	-8.4
9	200	0.5	1	-39.5
					10	200	0.5	1	-13.5
12	200	0.5	1	-2.3
					13	200	0.5	1	-43.9
13	200	0.5	1	-13.7
					14	200	0.5	1	-2.0
16	200	0.5	1	-25.1
					17	200	0.5	1	-9.5
19	200	0.5	1	-28.3
					20	200	0.5	1	-6.6
21	200	0.5	1	-40.8
					22	200	0.5	1	-16.3
23	200	0.5	1	-7.5
					25	200	0.5	1	-20.8
26	200	0.5	1	-50.1
					26	200	0.5	1	-60.3
27	200	0.5	1	-53.0
					27	200	0.5	1	-54.7
27	200	0.5	1	-54.9
					28	200	0.5	1	-26.4
29	200	0.5	1	-35.4
					30	200	0.5	1	-10.5
34	200	0.5	1	9.4
					35	200	0.5	1	-11.8
36	200	0.5	1	-31.9

37	200	0.5	1	-39.0
					38	200	0.5	1	-26.9
39	200	0.5	1	-56.0
					39	200	0.5	1	-12.5
40	200	0.5	1	-3.9
					41	200	0.5	1	-16.5
42	200	0.5	1	-13.8

实施例-大鼠中固体经口递送PYY[3-36]

给限食大鼠施用固体PYY 3-36 

使用以去离子水制备的PYY[3-36]贮备液(80mg/ml)。 

将约0.08mg/片(约0.3mg/kg)的PYY(约1μl)加入并与约13.5或约27mg/片(约50或100mg/kg)递送剂混合。将由Natoli Engineering Company，Inc.销售的具有Caplet形模具的Carver 4350手动压片机的上冲、下冲和模用硬脂酸镁(0.1％)处理。将约13.58或约27.08mg混合粉末填入模中，在约1000 PSI bar压力下制成小球形片。得到的固体剂型大约是标准胶囊9号(约2.65mm直径和8.40mm长)的27.08mg大小，以及约2.65mm直径和约4.20mm长的13.58mg固体。 

雄性Sprague-Dawley大鼠(约260-约280g)禁食过夜，然后以标准CO₂ 吸入技术麻醉约10～30秒，产生约小于1分钟的麻醉状态，优选约10至约30秒。 

使用口服给药管。将给药管插入大鼠的口中，并根据大鼠的体重小心向下穿过大鼠咽和食道约8cm～15cm(通常约11cm)。通过按压口服给药管的柱塞将固体剂型递送到食道末端和/或胃。 

从尾动脉、通过心脏穿刺、或在此情况下通过眼眶后方式连续收集血样，通常在时间0、15、30、60和90分钟。血清PYY浓度使用PYY[3-36]放射免疫测定法(目录#RK-059-02，得自Phoenix Pharmaceuticals，Inc.，Belmont，CA)定量。在每一时间点，将各组动物的结果平均。这些均值的 最大值(即平均血清PYY[3-36]峰浓度±标准偏差(SD))报告如下。 

限制饲养大鼠PYY[3-36]的经口递送

递送剂	施用方法	递送剂   剂量   (mg/kg)	PYY(3-36)  剂量  (mg/kg)	PYY的    平均血清峰    (pg/ml)±SD
					11-钠盐型	经口，固体剂量，  每只动物1片	100	0.3	897.1±257.3
11-酸型	经口，固体剂量，  每只动物1片	50	0.3	161.7±148.5

上述专利、申请、试验方法和出版物整体在此引入作为参考。 

根据以上详细说明，本发明的许多变型将为本领域技术人员所理解。所有这些明显的变型完全在所附权利要求的指定范围内。 

Claims (12)

1.化合物，选自

5-氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-戊酸

化合物40

5-氧代-5-(3-苯氧基-苯基)-戊酸

化合物41

7-氧代-7-(3-苯氧基-苯基)-庚酸

化合物42

或其盐。

2.组合物，包含：

(A)至少一种生物学活性剂，选自肝素、甲状旁腺激素、胰岛素、PYY和PYY激动剂；和

(B)下式的化合物或其盐：

其中

n为1至9的整数，且

R¹至R⁵独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯基、卤素、羟基、-NH-C(O)-CH₃或-O-C₆H₅，

或其盐。

3.权利要求2的组合物，其中的化合物选自化合物1-42

4-氧代-4-苯基-丁酸

化合物1

β-(4-乙酰氨基苯甲酰基)丙酸

化合物2

10-(4-羟基苯基)-10-氧代癸酸

化合物3

10-(2-羟基-苯基)-10-氧代-癸酸

化合物4

4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物5

5-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-戊酸

化合物6

4-(3，5-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物7

5-氧代-5-苯基-戊酸

化合物8

4-(2，4-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物9

6-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-6-氧代-己酸

化合物10

5-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-戊酸

化合物11

4-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物12

4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物13

6-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-己酸

化合物14

4-(3，5-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物15

6-(3，4-二甲基-苯基)-6-氧代-己酸

化合物16

4-(3，4-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物17

4-氧代-4-(4-苯氧基-苯基)-丁酸

化合物18

4-(2，5-二甲基-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物19

8-(3，5-二甲基-苯基)-8-氧代-辛酸

化合物20

6-(2，5-二氯-苯基)-6-氧代-己酸

化合物21

4-(2，5-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物22

6-(3，5-二甲基-苯基)-6-氧代-己酸

化合物23

10-(2，5-二羟基-苯基)-10-氧代-癸酸

化合物24

8-氧代-8-苯基-辛酸

化合物25

6-(2，5-二氟-苯基)-6-氧代-己酸

化合物26

7-氧代-7-苯基-庚酸

化合物27

7-氧代-7-苯基-庚酸

化合物28

4-(4-乙基-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物29

4-(2，4-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物30

4-(4-丁氧基-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物31

4-氧代-4-(4-丙基-苯基)-丁酸

化合物32

4-氧代-4-(4-戊基-苯基)-丁酸

化合物33

4-(4-己氧基-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物34

4-(2，5-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸

化合物35

5-(4-氯-苯基)-5-氧代-戊酸

化合物36

6-(3，5-二氟-苯基)-6-氧代-己酸

化合物37

4-氧代-4-对-甲苯基-丁酸

化合物38

6-氧代-6-苯基-己酸

化合物39

5-氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-戊酸

化合物40

5-氧代-5-(3-苯氧基-苯基)-戊酸

化合物41

7-氧代-7-(3-苯氧基-苯基)-庚酸

化合物42

及其盐。

4.权利要求2和3任意一项的组合物，其中的生物学活性剂包括胰岛素。

5.权利要求2和3任意一项的组合物，其中的生物学活性剂包括肝素。

6.权利要求2和3任意一项的组合物，其中的生物学活性剂包括低分子量肝素。

7.权利要求2和3任意一项的组合物，其中的生物学活性剂包括PYY或PYY激动剂。

8.权利要求2和3任意一项的组合物，其中的生物学活性剂包括PYY[3-36]。

9.权利要求2和3任意一项的组合物，其中所述的生物学活性剂包括甲状旁腺激素。

10.一种剂量单位形式，包含

(A)权利要求2-9任意一项的组合物；和

(B)(a)赋形剂，

(b)稀释剂，

(c)崩解剂，

(e)增塑剂，

(f)着色剂，

(g)给药载体，或

(h)其任意组合。

11.权利要求2-9任意一项的组合物在制备用于向有需要的动物经口施用生物学活性剂的药物中的用途。

12.制备组合物的方法，所述的方法包括混合：

(A)至少一种生物学活性剂，选自肝素、甲状旁腺激素、胰岛素、PYY和PYY激动剂；和

(B)至少一种下式的化合物或其盐：

其中

n为1至9的整数，且

R¹至R⁵独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯基、卤素、羟基、-NH-C(O)-CH₃或-O-C₆H₅。