JP2009504789A - 活性剤を送達するためのシクロプロピル化合物および組成物 - Google Patents

活性剤を送達するためのシクロプロピル化合物および組成物 Download PDF

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Abstract

活性剤を送達するための化合物および組成物を提供する。投与方法および調製方法も提供する。

Description

本出願は、2005年8月19日出願の米国仮出願第60/709,487号の優先権を享受するものであり、この出願全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、生物学的活性剤または化学的活性剤などの活性剤を標的に送達するための製薬化合物に関する。このような組成物を調製および投与する方法も開示する。
活性剤を送達するための従来の手段は、生物学的、化学的、かつ物理的な障壁によってしばしば厳しく制限される。典型的には、これらの障壁は、それを介して送達が行われる環境、送達のための標的の環境、および/または標的自体によって与えられる。生物学的かつ化学的に活性な薬剤はこうした障害に対して特に脆弱である。
生物学的に活性でかつ化学的に活性な薬理活性剤や治療剤の動物への送達において、障壁は身体によって与えられる。物理的障壁の例は、皮膚、脂質二重層、および、特定の活性剤に対して比較的不浸透性であるが、循環系などの標的に到達する前に横断しなければならない様々な器官膜である。化学的障壁には、これらに限定されないが、胃腸(GI)管におけるpHの変動および分解酵素が含まれる。
これらの障壁は経口送達システムの設計において特に重要である。もし生物学的、化学的、かつ物理的な障壁がなければ、動物への投与のためには、多くの生物学的または化学的な活性薬の経口送達が、経路として選択されることになろう。典型的に経口投与に向いていない多くの薬剤には、カルシトニンおよびインスリンなどの生物学的にまたは化学的に活性なペプチド；これらに限定されないが、ヘパリンを含むムコ多糖などの多糖；ヘパリノイド；抗生物質、および他の有機物質がある。これらの薬剤は、酸加水分解、酵素等によって、胃腸管の中で急速に効果がなくなるか破壊される可能性がある。さらに、巨大分子薬物のサイズや構造が、吸収を阻害する可能性がある。
脆弱な薬理活性剤を経口で投与するための従来の方法は、アジュバント(例えば、レゾルシノール、ならびにポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn-ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤)を同時投与して腸壁の透過性を人為的に高めることと、酵素阻害剤(例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスフェート(DFF)、およびトラシロール)を同時投与して酵素的分解を阻害することに依存してきた。リポソームも、インスリンやヘパリンのための薬物送達システムとして記載されている。しかし、以下の理由からそうした薬物送達システムの広範囲にわたる使用は妨げられている：(1)その送達システムが有害な量のアジュバントまたは阻害剤を必要とする；(2)適切な低分子量積荷（すなわち活性剤）が入手可能ではない；(3)送達システムの安定性が劣り、その有効期間が不十分である；(4)送達システムが製造困難である；(5)送達システムが活性剤(積荷)を保護することができない；(6)送達システムが活性剤を変化させる；あるいは、(7)送達システムが、活性剤の吸収を不可能とする、または促進する。
プロテイノイドミクロスフィアが医薬の送達に用いられてきた。例えば、米国特許第5401516号、同5443841号;およびRe.35862を参照されたい。さらに、ある種の改変アミノ酸が医薬品を送達するのに用いられてきた。例えば、米国特許第5629020号、同5643957号、同5766633号、同5776888号および同5866536号を参照されたい。
より最近では、連結基を介してポリマーを改変アミノ酸またはその誘導体とコンジュゲートさせてポリマー系送達剤を提供している。改変したポリマーは、任意のポリマーであってよいが、好ましいポリマーには、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール（PEG）、およびその誘導体が含まれる。例えば、国際出願公開第00/40203号を参照されたい。
国際出願第00/40203号パンフレット
しかし、容易に調製でき、広範な活性剤を多様なルートで送達することができる、単純で高価でない送達システムが依然として求められている。
本発明は、活性剤の送達を容易にする化合物および組成物を提供する。本発明の送達剤化合物には、式：
［式中、R、R1、R2、およびR5は、水素、置換または非置換のアルキル基、ハロゲン、および置換または非置換のアリール基から独立に選択され、
m、n、およびqは、0〜18から独立に選択される整数であり、
Xは、酸素、窒素、および硫黄から選択され、かつ、
R3およびR4は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のアルキルオキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
X、R3、およびR4のうち1つ以上は、場合により、炭化水素環、アリール環、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの一部であってよい（例えば、X、R3、およびR4が一緒に炭化水素環またはアリール環を形成することができ、あるいはXがR3およびR4から分離した環の一部であってよい）］
の化合物および医薬として許容可能なその塩が含まれる。
１つの好ましい実施態様では、R、R1、およびR2は水素であり、mは1であり、nおよびqは0であり、R5は水素であり、R3は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、または置換または非置換のアルキニルである。より好ましくは、R3は、置換または非置換のC5〜C10アルキル、置換または非置換のC5〜C10アルケニル、または置換または非置換のC5〜C10アルキニルである。
別の好ましい実施態様では、R、R1、およびR2は水素であり、m、n、およびqは1であり、R3は置換または非置換のC4〜C10アルキルであり、XはOであり、R4は置換または非置換のC1〜C3アルキルであり、かつR5は水素である。より好ましくは、R3は、置換または非置換のC4〜C7アルキルである。
本発明の他の送達剤化合物には、式：
［式中、R、R1、R2、およびR5は、水素、置換または非置換のアルキル基、ハロゲン、および置換または非置換のアリール基から独立に選択され、
m、n、およびqは、0〜18から独立に選択される整数であり、
sは、0〜2から選択される整数であり、
Xは、酸素、窒素、および硫黄から選択され、かつ、
R3およびR4は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のアルキルオキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、および置換または非置換のアリール基から独立に選択され、
X、R3、およびR4のうち１つ以上は、場合により、炭化水素環、アリール環、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの一部であってよい（例えば、X、R3、およびR4が一緒に炭化水素環またはアリール環を形成することができ、あるいはXがR3およびR4から分離した環の一部であってよい）］
の化合物または医薬として許容可能なその塩が含まれる。
１つの好ましい実施態様では、R、R1、およびR2は水素であり、sは0または1であり、mは1であり、nおよびqは0または1であり、R3は置換または非置換のC2〜C10アルキル、置換または非置換のC2〜C10アルケニル、または置換または非置換のC2〜C10アルキニル、置換または非置換のC5〜C7シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、置換または非置換のC6〜C10アリール（例えば、フェニル）であり、R4はC1〜C4アルキルであり、XはOまたはSであり、かつ、R5は水素または非置換もしくは置換のC1〜C3アルキルである。
１つの実施態様では、送達剤は、式：
［式中、R1は、
(i) 4〜20の鎖長を有する置換または非置換のアルケニル、
置換または非置換のアルキニル、
置換または非置換のアリールもしくはヘテロアリール、または
置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル
であって、場合により、O、N、S、C=O、置換または非置換のアリールもしくはヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルが1個または複数個介在しいてもよいもの；および
(ii) 4〜20の 鎖長の置換または非置換のアルキルであって、O、N、S、C=O、置換または非置換のアリールもしくはヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルが1個または複数個介在したもの；
から選択され、かつ、
R2は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル基、および置換または非置換のアリール基から選択される］
の化合物または医薬として許容可能なその塩である。
これらの送達剤化合物の混合物を使用することもできる。
本発明はまた、少なくとも１種の本発明の送達剤化合物と、少なくとも１種の活性剤とを含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、活性剤を、送達剤化合物を含まない活性剤の投与に比較して増大されたかまたは改善された生物学的利用能で、選択された生物学的システムに送達する。
本発明の医薬組成物を含む投与単位形態も提供する。この投与単位形態は、液体または固体の形態、例えば、錠剤、カプセル、または顆粒であってよく、粉末またはサッシェを含む。
別の実施態様は、活性剤を動物、特にその活性剤を必要としている動物に投与する方法であって、本発明の送達剤化合物を少なくとも１種と、活性剤とを含む医薬組成物をその動物に投与することによる方法である。好ましい投与経路には、経口経路または経腸経路が含まれる。
さらに別の実施態様は、本発明の医薬組成物を投与することによって、動物において疾患を治療するかまたは所望の生理的効果を達成するための方法である。
さらに別の実施態様は、本発明の送達剤化合物を少なくとも１種と、少なくとも１種の活性剤とを混合する工程によって、本発明の医薬組成物を調製する方法である。
本明細書で用いる用語「アルキル」は、不飽和を含まない、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖基であって、分子の残りの部分に単結合で結合している基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、および1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）を意味する。
本明細書で用いる用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合を少なくとも１個有する直鎖状または分岐状の脂肪族炭化水素基であって、2〜20個の炭素原子を有する基、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル（アリル）、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、および2-ブテニルを意味する。
本明細書で用いる用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を少なくとも１個有する直鎖状または分岐状の鎖状炭化水素基であって、2〜12個の炭素原子を有する基、例えば、エチニル、プロピニル、およびブチニルを意味する。
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、分子の残りの部分に酸素結合を介して結合しているアルキル基を意味する。これらの基の代表的な例は、-OCH3および-OC2H5である。
本明細書で用いる用語「アリール」は、6〜14個の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルを意味する。
本明細書で用いる用語「アリールオキシ」は、分子の残りの部分に酸素結合を介して結合しているアリール基、例えば-OC6H5を意味する。
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、炭素原子3〜12個の非芳香族性の単環または多環系を意味する。このようなシクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
他に規定しない限り、本明細書で用いる用語「置換」は、以下の置換基：水酸基、C1〜C4アルキル、アリール、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ノルマル-またはイソ-ブチル、アルコキシ、またはアリールオキシの任意の1つまたは複数の組み合わせでの置換を意味する。
本明細書で用いる用語「複数個介在した」は、鎖中に2〜10個介在することを意味し、各介在は独立に、鎖に沿って任意の他の結合の前、後、または間であってよく、任意の順番または組合せで存在していてもよい。
〔送達剤化合物〕
送達剤化合物は、その遊離塩基または医薬として許容可能な塩の形態、例えば、医薬として許容可能な酸付加塩であってもよい。適切な塩には、有機および無機塩、たとえばアンモニウム、酢酸塩、クエン酸塩、ハロゲン化物(好ましくは塩酸塩)、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルコキシ、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、カルボン酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、およびマレイン酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩には、クエン酸塩およびメシル酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの塩は、エタノール溶媒和物を含む溶媒和物、および水和物であってもよい。
本発明の送達剤化合物の塩は、当該技術分野で知られている方法によって調製することができる。たとえば、クエン酸塩およびメシル酸塩は、エタノール、トルエン、およびクエン酸中で調製することができる。
送達剤化合物は、再結晶によって、あるいは単独またはタンデムに連結した1つ以上の固体クロマトグラフィー支持体での分画によって精製することができる。適切な再結晶溶媒系には、エタノール、水、ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、メタノール、およびテトラヒドロフラン(THF)、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。分画は、移動相としてメタノール/n-プロパノール混合物を用いるアルミナなどの適切なクロマトグラフィー支持体；移動相としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物を用いる逆相クロマトグラフィー；および、移動相として水または適切なバッファーを用いるイオン交換クロマトグラフィーで実施できる。アニオン交換クロマトグラフィーを実施する際、好ましくは0〜500mMの塩化ナトリウム勾配が用いられる。
送達剤は、NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-、および炭素-炭素結合からなる群から選択される結合基によって送達剤に結合したポリマーを含有することができる。ただし、ポリマー送達剤は、ポリペプチドまたはポリアミノ酸でないことを条件とする。前記ポリマーは、交互コポリマー、ブロックコポリマー、およびランダムコポリマーを含むが、これに限定されるものではなく、哺乳動物での使用に安全な任意のポリマーであってよい。好ましいポリマーには、ポリエチレン；ポリアクリレート類；ポリメタクリレート類；ポリ(オキシエチレン)；ポリ(プロピレン)；ポリプロピレングリコール；ポリエチレングリコール(PEG)；およびこれらの誘導体、ならびにこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。このポリマーの分子量は、典型的に、約100から約200,000ダルトンの範囲である。ポリマーの分子量は、好ましくは、約200から約10,000ダルトンの範囲である。１つの実施態様では、ポリマーの分子量は、約200から約600ダルトンの範囲であり、より好ましくは約300から約550ダルトンの範囲である。
式Iの送達剤化合物の非限定的な例として、以下に示す化合物および医薬として許容可能なその塩が挙げられる。
式IIの送達剤化合物の非限定的な例として、以下に示す化合物および医薬として許容可能なその塩が挙げられる。
〔活性剤〕
本発明での使用に適した活性剤には、殺虫剤、薬剤、および治療剤を含む生物学的活性剤および化学的活性剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な活性剤には、酸加水分解、酵素などによって胃腸管において有効性が低下する、無効となる、あるいは破壊されるものが含まれる。さらに、適切な活性剤には、経口で投与されたとき、大きさ、構造、または電荷などの生理化学的特性が吸収を妨げるかまたは阻害する高分子剤が含まれる。
たとえば、本発明での使用に適した生物学的または化学的活性剤には、タンパク質；ポリペプチド；ペプチド；ホルモン；多糖類、および特にムコ多糖類の混合物；炭水化物；脂質；小さな極性有機分子(すなわち、500ダルトン以下の分子量を有する極性有機分子)；他の有機化合物；ならびに、特に、それだけでは胃腸粘膜を通過できず(または投与量のごく少量のみが通過する)、および／または胃腸管において酸および酵素による化学的開裂を受け易い化合物；またはこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。
さらなる例には、以下のもの；成長ホルモン（ヒト成長ホルモン(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、およびブタ成長ホルモンを含む）；成長ホルモン放出ホルモン；成長ホルモン放出因子、インターフェロン〔α（たとえばインターフェロンアルファコン-1（InterMune社（Brisbane、カルフォルニア州）からInfergen（登録商標）として入手可能）、β、およびγを含む〕；インターロイキン-1；インターロイキン-2；インスリン（ブタ、ウシ、ヒト、およびヒト組換えを含み、場合により、亜鉛、ナトリウム、カルシウム、およびアンモニウムを含むカウンターイオンを有していてもよいインスリン）；インスリン様成長因子（IGF-1を含む）；ヘパリン（未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、および超低分子量ヘパリンを含む）；カルシトニン（サケ、ウナギ、ブタ、およびヒトカルシトニンを含む）；エリスロポイエチン；心房性ナトリウム利尿因子；抗原；モノクローナル抗体；ソマトスタチン；プロテアーゼインヒビター；アドレノコルチコトロピン；ゴナドトロピン放出ホルモン；オキシトシン；黄体形成ホルモン放出ホルモン；卵胞刺激ホルモン；グルコセレブロシダーゼ；トロンボポイエチン；フィルグラスチム；プロスタグランジン；シクロスポリン；バソプレシン；クロモリンナトリウム（クロモグリク酸ナトリウムまたはクロモグリク酸二ナトリウム）；バンコマイシン；デスフェリオキサミン(DFO)；ビスホスホネート（アレンドロネート、チルドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、およびインカドロネートを含む）；副甲状腺ホルモン(PTH)（そのフラグメントを含む）；抗片頭痛剤（例えば、BIBN-4096BS、および他のカルシトニン遺伝子関連タンパク質アンタゴニストなど）；グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)；アルガトロバン（Argatroban）；抗菌剤（抗生物質、抗細菌、および抗真菌剤を含む）；ビタミン；これらの化合物の類似体、フラグメント、擬似体、またはポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体；あるいはこれらの任意の組合せが、これらの合成、天然、または組換え供給源を含めて含まれるが、これらに限定されるものではない。抗生物質の非限定的な例には、グラム陽性作用性、殺菌性、リポペプチド性、および環状ペプチド性の抗生物質（例えば、ダプトマイシンなど）、ならびにこれらの類似体が含まれる。
〔送達システム〕
本発明の医薬組成物は、1種以上の本発明の送達剤化合物と、1種以上の活性剤とを含む。１つの実施態様において、1種以上の送達剤化合物、またはこれらの化合物の塩を、投与前に活性剤と混合して投与組成物を形成させることによって、送達剤として用いることができる。
投与組成物は、液体の形態にすることができる。溶液媒体は、水（たとえば、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン、およびエリスロポイエチンの場合）、25%プロピレングリコール水溶液（たとえば、ヘパリンの場合）、およびリン酸バッファー（たとえば、rhGHの場合）にすることができる。他の投与ビヒクルには、ポリエチレングリコールが含まれる。投与溶液は、投与直前に、送達剤化合物の溶液を活性剤の溶液と混合することによって調製できる。あるいは、送達剤化合物（または活性剤）の溶液を固体形態の活性剤（または送達剤化合物）と混合することができる。送達剤化合物および活性剤を、乾燥粉末として混合することもできる。送達剤化合物および活性剤は、製造工程中に混合することもできる。
投与溶液は、場合により、リン酸バッファー塩、クエン酸、グリコール類、または他の分散剤などの添加剤を含んでいてよい。安定化添加剤は、好ましくは約0.1から20%(w/v)の範囲の濃度で、溶液中に混合することができる。
あるいは、投与組成物は、個体形態（例えば、錠剤、カプセル、または粒剤（例えば、粉剤もしくはサシェ等）等）であってもよい。固体投与量形態は、固体形態の本化合物と、固体形態の活性剤とを混合することによって調製することができる。あるいは、固体は凍結乾燥(凍結乾燥法)、沈殿、結晶化、および固体分散などの当該技術分野で知られている方法によって、化合物と活性剤との溶液から得ることができる。
本発明の投与組成物は、1種以上の酵素インヒビターを含むこともできる。このような酵素インヒビターには、アクチノニンまたはエピアクチノニンなどの化合物、およびこれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の酵素インヒビターには、アプロチニン(Trasylol)およびボーマン-バークインヒビターが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の投与組成物において用いられる活性剤の量は、標的適応症に対する特定の活性剤の目的を達成するのに有効な量である。組成物における活性剤の量は、典型的に、薬理学的、生物学的、治療的、または化学的に有効な量である。しかし、組成物が投与単位形態で用いられる場合は、投与単位形態が複数の送達剤化合物／活性剤組成物を含有する可能性があり、あるいは分割された薬理学的、生物学的、治療的、または化学的有効量を含有する可能性があるため、量は前記有効な量より少ない量であり得る。全有効量を、合計して活性剤の有効量を含有する累積単位で投与することができる。
一般に、組成物中の送達剤化合物の量は、活性剤の送達を容易にするために有効な量である。用いられる活性剤および送達剤化合物の合計量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。しかし、本発明の組成物は、活性剤だけを含有する組成物より効率的に活性剤を送達する可能性があるので、従来の投与単位形態または送達システムにおいて用いられている量より少量の生物学的または化学的活性剤を患者に投与して、依然として同等の血中濃度および／または治療効果を達成することができる。一般に、送達剤の活性剤に対する重量比は、800:1〜10:1の範囲であり、好ましくは400:1〜100:1の範囲である。特定の活性剤の送達のために、他の範囲（例えば、約100:1〜2.5:1または約60:1〜1:1）が、許容可能な範囲として想定される。このような範囲および比は、当業者が決定することができる。
本明細書で開示する送達剤化合物は、血液-脳バリアの通過はもちろん、特に経口、鼻腔内、舌下、十二指腸内、皮下、口腔内、結腸内、直腸、膣、粘膜、肺、経皮、皮内、非経口、静脈内、筋肉内、および眼系において、生物学的および化学的活性剤の送達を容易にする。
投与単位形態はさらに、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤沢剤、可塑剤、着色剤、香味剤、風味マスキング剤、糖、甘味料、塩、および投与ビヒクル（水、1,2-プロパンジオール、エタノール、オリーブ油、またはこれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない）のいずれか1種または組合せを含むことができる。
本発明の化合物および組成物は、ニワトリなどの鳥類；ネズミ類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、特にヒトなどの哺乳動物；および昆虫を含む任意の動物（これに限定されるものではない）に、生物学的または化学的活性剤を投与するのに有用である。
このシステムは、送達剤を用いなければ、活性剤が、その標的域(すなわち、送達組成物の活性剤が放出される領域)に到達する前に、投与される動物の体内で遭遇する条件によって、破壊されるか、有効性が低下するであろう化学的または生物学的活性剤を送達するために、特に有利である。特に、本発明の化合物および組成物は、活性剤、特に、通常は経口で送達できない活性剤、または改善された送達が所望される活性剤を経口で投与するのに有用である。
本化合物と活性剤とを含む組成物は、選択された生体系に、かつ、送達剤を含まない活性剤の投与に比較して増大または改善された生物学的利用能で、活性剤を送達するのに有用である。送達は、ある期間にわたってより多くの活性剤送達することによって、あるいは、特定の期間に (より迅速な送達、または遅延送達など)、または特定の時間もしくはある期間にわたって活性剤を送達する(持続送達など)ことにおいて、改善され得る。
本発明の別の実施態様は、本発明の組成物を投与することによって、動物において、疾患を治療または予防する方法、あるいは所望の生理的効果（例えば、以下の表に挙げたような効果）を達成する方法である。好ましくは、目的とする疾患を治療または予防するのに、あるいは目的とする生理的効果を得るのに有効な量の組成物を投与する。活性剤に対する特定の適応症は、これら全体を参照として本明細書の一部に組み込む、Physicians' Desk Reference(第58版、2004、Medical Economics Company社、Montvale、ニュージャージー州)、およびFauch, ASらのHarrison’s Principles of Internal Medicine (14th Ed., 1998, McGraw-Hill Health Professions Division, New York)に見出すことができる。以下の表の活性剤には、これらの類似体、フラグメント、擬似体、およびポリエチレングリコール修飾誘導体が含まれる。
たとえば、本発明の一実施態様は、インスリンおよび少なくとも1種の本発明の送達剤化合物を投与することによって、糖尿病に罹患しているかまたは罹患しやすい患者を治療する方法である。
投与に続いて、組成物または投与単位形態に存在する活性剤は、血液循環に取り込まれる。その薬剤の生物学的利用能は、たとえばヘパリンによって引き起こされる血液凝固時間の増加、またはカルシトニンによって引き起こされる血中カルシウム濃度の減少のような、血液中の既知の薬理活性を測定することによって容易に評価することができる。あるいは、活性剤自体の血中濃度を直接測定することができる。
以下の実施例は、限定することなく本発明を例示する。すべての部分は、別段の指示のない限り、重量によって示される。
［実施例１］−7-シクロプロピルヘプタン酸の調製
本実施例に報告する全ての反応は、テフロン（登録商標）コーティングされた磁気撹拌棒、ヨウ化銅、およびアルゴンを満たしたバルーンが付いたT-ジョイントを装備した、オーブンで乾燥した三ツ口丸底フラスコで行った。フラスコを加熱しながら脱気し、バルーンからのアルゴンでパージした。この操作を試薬または溶媒を添加する前に３回行った。アルゴン下、-78℃にて、ヨウ化銅（2.38 g、12.5 mmol）の乾燥したTHF 30ml溶液に、シクロプロピマグネシウムブロマイドのTHF溶液（0.5 M、50 ml、25 mmol）をシリンジで添加した。添加が完了した後、この混合物を30分撹拌し、7-ヨウ化ヘプタン酸エチル（3.02 g、10.63 mmol）のTHF 10 ml溶液を添加した。添加後、この反応物を0℃まで戻し、2時間撹拌した。これを周囲温度まで戻し、一晩撹拌した。この反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。有機生成物をエーテル相に抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで無水にし、減圧下で濃縮して残渣を得た。1H-NMRにより、所望する7-シクロプロピルヘプタン酸エチルが確認された。GCは、単一ピークの物質であることを示した。この残渣に、水25 mlおよびNaOH(2N)溶液25 mlを添加した。混合物を周囲温度にて一晩撹拌した。このアルカリ溶液をエーテルで洗浄した。水相を分離し、減圧での濃縮を行って残ったエーテルを除去した。アルカリ溶液をHCl(2N)水性溶液で酸性にすると、白色結晶が沈殿した。撹拌をさらに30分間継続させた後、沈殿をガラス濾過器による吸引濾過により取り出した。集めた固体を、水、および2回の50 mlヘキサンで連続的に洗浄し、室温にて2日間、減圧乾燥して、7-シクロプロピルヘプタン酸0.72 g（40％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz DMSO- d6 ) δ: 0 (m, 2H ), 0.37 (m, 2H ), 0.66 (m, 1H ), 1.16-1.18( m, 2H ), 1.34-1.50 (m, 6H ), 1.78 (m, 2H ), 2.20 ( m, 2H), 12.0 ( s, 1H). 13C NMR (100 MHz DMSO-d6 ) δ: 4.27, 10.65, 24.50, 28.61, 29.05, 33.64, 34.01, 174.43. 元素分析（C10H18O2）計算値：C, 70.22； H, 10.66. 実測値: C, 70.05, H, 10.34（カールフィッシャー水分含量%: 0.46）
この方法を、適切な出発物質を用いて、化合物2〜8を調製するために繰り返すことができる。
［実施例２］−ラットにおけるインスリンの経口送達
送達剤化合物1（7-シクロプロピルヘプタン酸）を以下のように試験した。
Sprague-Dawleyラット（250〜350g）を麻酔チャンバー内における5％イソフルランで一般的な麻酔状態にし、この麻酔状態を、98％酸素キャリアガス中の2％イソフルランで試験が終了するまで維持した。
血液サンプリングのための頚静脈への挿管を、右鎖骨のすぐ上に切り込みを入れることによりまず行った。尖っていない鉗子を用いて、結合組織および脂肪組織を押しのけて、頚静脈を露出させた。この露出した頚静脈の遠位末端を結紮する一方、近位端を引っ張って一時的に血流を閉塞させた。遠位末端に近い血管部分を挟み、シリコーンカテーテルを近位端方向に挿入した。カテーテルを絹縫合で締め付けた後、皮膚の創傷を医療用ホッチキスで閉じた。
空腸を次の様に調製した。近位空腸部分をまず特定する。血漿インスリンレベルおよび血液グルコースレベルを、空腸からの血液サンプルから決定し、ベースラインとして用いた。
動物の腹腔を開いた。空腸を特定した後、その近位部分の一部を外科用のはさみで挟んだ。1 mlシリンジに連結した投与チューブをこの切開した空腸に導入し、注意深く投与した。投与後、投与チューブを取り外した。その後、2-cmポリエチレンチューブをこの空腸に挿入して、切断開口部がチューブの中程に位置するようにした。チューブの両端を絹縫合で空腸組織と共に締め付けて空腸を保護し、創傷が乾燥した後、獣医用接着剤を創傷の上に消毒綿で適用した。2 cmのブリッジチューブを腸液の流れを損なわないように取り付けた。
投与およびブリッジの取り付け後、露出した腸を静かに元の位置に押し戻した。露出した創傷を濡れたゲージで覆った後、脱水を防ぐためにパラフィンフィルムで覆った。その後、予定した時点で血液サンプリングを行った。
投与量：インスリン0.25 mg/kg、送達剤100 mg/kg、濃度：0.25 mg/ml、100 mg/ml、投与容積：1 ml/kg。
ヒト組換えインスリン（ICN Biomedicals社、Aurora、オハイオ州）を脱イオン水（ｐＨ約6.5）に溶解させて15mg/mlの濃度を有するインスリンストック溶液を得た。7-シクロプロピルヘプタン酸を脱イオン水に溶解させて200 mg/mlの送達剤溶液を得た。送達剤の遊離酸の形態を、1当量の水酸化ナトリウムを添加することによってナトリウム塩に変換した。これらの溶液をボルテックスし、超音波処理し、さらに加熱した。必要であれば、追加の水酸化ナトリウムをμl量で添加して送達剤溶液中での均一な溶解性を達成した。これらの溶液は、塩酸または水酸化ナトリウムのいずれかを適宜追加することによって、7.5〜8.5のｐＨに調整した。インスリンストック溶液を送達剤溶液に添加して、全体として0.25 mg/mlのインスリン濃度を有する投与溶液を得た。溶解および薬剤の添加後、投与溶液を、脱イオン水の添加によって最終的な体積にする。
インスリンアッセイを以下のように行った。ラットの血清中のインスリンの濃度を、サンドイッチタイプのELISAキット（Diagnostic Systems Laboratories社、Webster、テキサス州）を用いて定量した。サンプルを、凝血促進剤（赤いフタ、血清分離チューブ）を含有するキャピジェクトチューブに集めた。サンプルを4℃にて約20分間凝血させた。凝血後、血清を分離するために、サンプルを6℃にて10,000 rpmで4分間遠心分離にかけた。血清をエッペンドルフチューブに集め、アッセイが行われるまで-20℃にて凍結させた。
較正したアッセイ範囲は、12.5〜250.0μlU/mLであった。ラットからの血清をストック動物から得て、較正基準、および低質または高質の比較対照サンプルを準備するために用いた。第二の曲線のための低質または高質の比較対照サンプルは、30μlU/mLおよび150μlU/mLでそれぞれ調製した。較正基準は、毎日新たに準備し、品質比較対照サンプルは-20℃の公称温度で貯蔵した。濃度の値（試験サンプル）は、標準曲線から読み、それぞれの時点（n=5）に対して平均値をとり、時間に対するインスリンの平均血清濃度（±SEM）としてプロットした。
化合物(1)についての結果を下記図１および表１に示す。
［実施例３］−10-(シクロプロピルアミノ)-10-オキソデカン酸の調製
分析HPLCは、Perkin-Elmer series 200またはApplied Biosystems 785AのいずれかのUV/Vis検出器(いずれもλ = 220nmをモニターする)を備えたPerkin-Elmer’s Series 200オートサンプラーおよびポンプを用いて行った。Phenomenex社のC18 (ODS, Octadecyl) security guard cartridges (4 mm X 3 mm)を備えた、Phenomenex社のKromasil 5ミクロンC18カラム(50 mm X 4.6 mm)を3 mL/分の流速で使用した。溶媒系は、アセトニトリルと水の混合液からなり、トリフルオロ酢酸0.1% (v/v)を含み、5％アセトニトリルから開始して10.5分かけて95％に増加させた。
ガスクロマトグラフ分析は、30-m 5%のポリフェニルメチルシロキサンキャピラリーカラム（0.32 mm i.d.）を備えたAgilant 6890N GCシステムで行った。キャリアガスとしてヘリウムを用い、流速は7.7mL/分にて一定に保った。カラムの初期温度：150℃、昇温速度：8℃／分で200℃まで。200℃で8分間保持した後、8℃／分の昇温速度で温度を290℃まで上げた。
本実施例に報告する全ての反応は、テフロン（登録商標）コーティングされた磁気撹拌棒を装備した、オーブンで乾燥した三ツ口丸底フラスコで行った。フラスコを窒素でパージし、全操作にわたって反応を窒素下で行った。シクロプロパンアミン（0.615 g、10.78 mmol）の乾燥撹拌下のTHF 25ml溶液に、トリエチルアミン（1.20 g、11.90 mmol）を一度に添加した。この反応物を約0℃に冷却した後、メチル10-クロロ-10-オキソデカノエート（2.53 g、10.78 mmol）のTHF 5 ml溶液を添加漏斗を通して滴下により添加した。添加後、反応物を周囲温度に戻し、一晩撹拌した。この反応混合物を、roto-vap蒸留して溶媒の大部分を除去し、残渣を、HClの水性2N溶液10 ml（20 mmol）を含有する氷水混合物に撹拌しながら注ぐと、直ちに白色固体が沈殿した。撹拌をさらに30分間継続させた後、沈殿をガラス濾過器によって吸引濾過した。集めた固体を50 mlの水で2回洗浄した。乾燥した試料物質のNMR分析により、所望の構造が確認された。このエステルのGC保持時間は、12.79分であった。エステルを、NaOH水性2N溶液20 ml（40 mmol）を用いて室温で一晩鹸化した。この反応物に氷を添加し、HClの水性2N溶液（60 mmol）で酸性にすると、直ちに白色固体が沈殿した。撹拌をさらに30分間継続させた後、沈殿をガラス濾過器によって吸引濾過した。集めた固体を50 mlの水で2回洗浄し、ヘキサン25 mlで2回洗浄した。集めた固体を、周囲温度にて2日間減圧で乾燥して、10-(シクロプロピルアミノ)-10-オキソデカン酸1.81 g（70％）を白色固体として得た。
HPLC: Rt: 3.52分 1H NMR (400 MHz DMSO- d6 ) δ: 0.25 (m, 2H ), 0.48 (m, 2H ), 1.14 (m, 9H ), 1.37 (m, 4H ), 1.89 ( m, 2H), 2.09 (m, 2H ), 7.70 ( br. s, 1H), 1.850 ( s, 1H). 13C NMR (100 MHz DMSO-d6 ) δ: 5.60( C2 & C3), 22.0( C8), 24.46( C13), 25.18(C1), 28.63( C9, C10, C11 & C12), 33.64(C14), 35.0( C7), 173.2(C5), 174.45( C15). LC/MS m/z: 242 [(M+1)+].
［実施例４］−ラットにおけるインスリンの経口送達
実施例２に記載した方法を、各送達剤化合物(9)〜(15)を用いて繰り返した。
送達剤化合物(9)の結果を図２および図３に示す。各送達剤化合物(9)〜(15)の結果を下記表２に示す。
［実施例５］
実施例２に記載した方法を、送達剤化合物(13)を用いて繰り返した。
結果を下記表３に示す。
上述の特許、出願、試験法、および文献は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明を、その好ましい実施態様を特に参照しながら詳細に説明したが、上記の詳細な説明に照らせば、当業者には本発明の多くの変形が示唆されるであろう。そのような自明の変形および変更はすべて、本発明の添付の特許請求の範囲が意図する精神および範囲に包含される。
図１は、インスリン（0.25 mg/kg）を送達剤化合物(1)（7-シクロプロピルヘプタン酸）（100 mg/kg）と共に投与したラットにおける、投与の0、5、10、20、40、60、および90分後の血液グルコースレベルの変化を示す。 図２は、インスリン（0.25 mg/kg）を送達剤化合物(9)（100 mg/kg）と共に投与したラットにおける、投与の0、5、10、30、60、および90分後の血液グルコースレベルの変化を示す。 図３は、インスリン（0.25 mg/kg）を送達剤化合物(9)（100 mg/kg）と共に投与したラットの血液中の、投与の0、5、10、30、60、および90分後のインシュリンレベルを示す。

Claims (22)

  1. 式：
    ［式中、R、R1、R2、およびR5は、水素、置換または非置換のアルキル基、ハロゲン、および置換または非置換のアリール基から独立に選択され、
    m、n、およびqは、0〜18から独立に選択される整数であり、
    Xは、酸素、窒素、および硫黄から選択され、かつ、
    R3およびR4は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のアルキルオキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
    X、R3、およびR4のうち1つ以上は、場合により、炭化水素環、アリール環、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの一部であってよい（例えば、X、R3、およびR4が一緒に炭化水素環またはアリール環を形成することができ、あるいはXがR3およびR4から分離した環の一部であってよい）］
    の化合物または医薬として許容可能なその塩。
  2. 式：
    ［式中、R、R1、R2、およびR5は、水素、置換または非置換のアルキル基、ハロゲン、および置換または非置換のアリール基から独立に選択され、
    m、n、およびqは、0〜18から独立に選択される整数であり、
    sは、0〜2から選択される整数であり、
    Xは、酸素、窒素、および硫黄から選択され、かつ、
    R3およびR4は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のアルキルオキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、および置換または非置換のアリール基から独立に選択され、
    X、R3、およびR4のうち１つ以上は、場合により、炭化水素環、アリール環、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの一部であってよい（例えば、X、R3、およびR4が一緒に炭化水素環またはアリール環を形成することができ、あるいはXがR3およびR4から分離した環の一部であってよい）］
    の化合物または医薬として許容可能なその塩。
  3. 下記式：
    から選択される化合物または医薬として許容可能なその塩。
  4. 式：
    ［式中、R1は、
    (i) 4〜20の鎖長を有する置換または非置換のアルケニル、
    置換または非置換のアルキニル、
    置換または非置換のアリールもしくはヘテロアリール、または
    置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル
    であって、場合により、O、N、S、C=O、置換または非置換のアリールもしくはヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルが1個または複数個介在していてもよいもの；および
    (ii) 4〜20の 鎖長の置換または非置換のアルキルであって、O、N、S、C=O、置換または非置換のアリールもしくはヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルが1個または複数個介在したもの；
    から選択され、かつ、
    R2は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル基、および置換または非置換のアリール基から選択される］
    の化合物または医薬として許容可能なその塩。
  5. (A) 活性剤、および
    (B) 請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物
    を含む組成物。
  6. (A) 活性剤、および
    (B) 下記式：
    から選択される少なくとも1種の化合物および医薬として許容可能なその塩を含む組成物。
  7. 前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５または６に記載の組成物。
  8. 前記生物学的活性剤が、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、または脂質を少なくとも1種含む、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記生物学的活性剤が、BIBN-4096BS、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、グルカゴン、インターフェロン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン；エリスロポイエチン(EPO)、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼインヒビター、アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレシン、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸二ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン(DFO)、副甲状腺ホルモン(PTH)、PTHのフラグメント、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン；これらの化合物の類似体、フラグメント、擬似体、およびポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体；ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
  10. 前記生物学的活性剤が、インスリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、GLP-1、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、グルカゴン、アルガトラバン（Argatraban）、これらの化合物の類似体、フラグメント、擬似体、およびポリエチレングリコール（PEG）修飾誘導体；およびこれらの組合せを含む、請求項７に記載の組成物。
  11. 前記生物学的活性剤がインスリンを含む、請求項７に記載の組成物。
  12. (A) 請求項５〜１１のいずれか一項に記載の組成物、および
    (B)(a) 賦形剤、
    (b) 希釈剤、
    (c) 崩壊剤、
    (d) 潤沢剤、
    (e) 可塑剤、
    (f) 着色剤、
    (g) 投与ビヒクル、または
    (h) これらの任意の組合せ
    を含む投与単位形態。
  13. 前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の投与単位形態。
  14. 前記生物学的活性剤が、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、または脂質を少なくとも1種含む、請求項１３に記載の投与単位形態。
  15. 前記生物学的活性剤が、アルガトラバン、BIBN-4096BS、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、インターフェロン、グルカゴン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様成長因子、インスリン様成長因子-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン；エリスロポイエチン、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼインヒビター、アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレシン、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸二ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン、副甲状腺ホルモン、PTHのフラグメント、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン；これらの化合物の類似体、フラグメント、擬似体、およびポリエチレングリコール修飾誘導体；ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１３に記載の投与単位形態。
  16. 前記生物学的活性剤が、インスリン、アルガトラバン、LHRH、BIBN-4096BS、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリスロポイエチン、ヒト成長ホルモン、グルカゴン、またはこれらの組合せを含む、請求項１３に記載の投与単位形態。
  17. 前記活性剤がインスリンを含む、請求項１２に記載の投与単位形態。
  18. 前記活性剤がグルカゴンを含む、請求項１２に記載の投与単位形態。
  19. 錠剤、カプセル、粉末、または液体を含む投与ビヒクルを含む、請求項１２〜１８に記載の投与単位形態。
  20. 前記投与ビヒクルが、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される液体である請求項１９に記載の投与単位形態。
  21. 生物学的活性剤をその薬剤を必要としている動物に投与する方法であって、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の組成物を前記動物に経口投与する工程を含む方法。
  22. (A) 少なくとも1種の活性剤、
    (B) 請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および
    (C) 場合により、投与ビヒクル
    を混合する工程を含む、組成物の調製方法。
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