JP2008531522A - プロテアーゼ阻害剤前駆体合成 - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は、構造（Ｉ）を有する化合物ならびにその製造方法及びそのような方法において用いられる中間体を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、プロテアーゼ阻害剤、特に広範囲ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造において有用な化合物及びそれらの製造方法に関する。

発明の背景
ＨＩＶ感染は大きな医学的問題であり続けている。現在利用可能なＨＩＶ薬はヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤ならびにペプチドミメティックプロテアーゼ阻害剤を含む。これらの薬剤のそれぞれは、単独で用いられると、ウイルス複製を一時的に抑制することができるのみである。不十分な薬剤の力価、服用違反、制限される組織浸透及びある細胞型内における薬剤−特異的制限は、感受性ウイルスの不完全な抑制を説明し得る。

さらに、ＨＩＶは非常に不均質な（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）ウイルスである。この不均質性の臨床的有意さ（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ）は、免疫学的圧力（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を逃れ、薬剤選択的圧力（ｄｒｕｇ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）に生き残り、且つ多様な細胞型及び生育条件に適応するウイルスの能力により証明される。従って、多様性がヒト免疫不全ウイルス感染の薬理学的又は免疫学的抑制のための大きな障害である。

レトロウイルス生活環中の決定的な経路の１つは、アスパラギン酸プロテアーゼによるポリタンパク質前駆体のプロセシングである。例えばＨＩＶウイルスの場合、ｇａｇ−ｐｏｌタンパク質がＨＩＶプロテアーゼによりプロセシングされる。アスパラギン酸プロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正しいプロセシングが感染性ビリオンの組み立て（ａｓｓｅｍｂｌｙ）に必要であり、かくしてアスパラギン酸プロテアーゼを抗ウイルス治療のための魅力的な標的としている。特にＨＩＶ処置のために、ＨＩＶプロテアーゼは魅力的な標的である。

ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）は通常他の抗−ＨＩＶ化合物、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）又は他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わされてＡＩＤＳ患者に投与される。これらの抗レトロウイルス薬が非常に有用であることにかかわらず、それらは共通の制限を有し、すなわち標的とされるＨＩＶウイルス中の酵素は、既知の薬剤が突然変異ＨＩＶウイルスに対してあまり有効でなくなるか又は無効にさえなるようなやり方で突然変異することができる。あるいは言い換えると、ＨＩＶウイルスは利用できる薬剤に対して常に向上する耐性を生む。

ＨＩＶ処置において医学的要求を満たすことができる化合物の探索において、一般式（Ａ）のスルホンアミド誘導体が製造され、フォールドレジスタンス（ｆｏｌｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）における変動、すなわちＨＩＶ野生型及びＨＩＶ突然変異株へのウイルス阻害活性における相違がほとんどなく、広いウイルス学的範囲を有することが見出された（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。

当該技術分野において得られる結果にかかわらず、向上したＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対する継続的な要求がある。そのような向上したＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、医薬品化学についての知識が化学的変形の製造を可能にする場合のみに製造され得る。一般式（Ａ）の化合物は当該技術分野において、中間体としてヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを用いるカップリング反応を介して製造される。新規且つ向上したＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のための骨格としてのヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン薬理団（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）のさらなる探査は、今まではヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの置換された変形をいかにして製造するかについての知識の欠如の故に妨げられてきた。
国際公開第２００４／００３８１７号パンフレット 国際公開第２００３／１０６４６１号パンフレット 国際公開第２００３／０９７６１６号パンフレット 国際公開第２００３／０９０６９１号パンフレット 国際公開第２００３／０９０６９０号パンフレット 国際公開第２００３／０７８４３８号パンフレット 国際公開第２００３／０７６４１３号パンフレット 国際公開第２００３／０７０９７６号パンフレット 国際公開第２００３／０６４４０６号パンフレット 国際公開第２００３／０５７１７３号パンフレット 国際公開第２００３／０５３４３５号パンフレット 国際公開第２００３／０４９７４６号パンフレット 欧州特許第１２６５０７３号明細書 国際公開第２００２／０９２５９５号パンフレット 国際公開第２００２／０８３６５７号パンフレット 国際公開第２００２／０８１４７８号パンフレット 国際公開第２００１／０２５２４０号パンフレット 国際公開第９９／６７４１７号パンフレット 国際公開第９９／６７２５４号パンフレット Ｏｈｔａｋａ ｅｔ ａｌ．著，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１１（８），２００２年，１９０８−１９１６ Ｇａｔａｎａｇａ ｅｔ ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７７（８），２００２年，９５２−５９６１ Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．著，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５４（１），２００２年，２９−３６ Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７６（３），２００２年，１３４９−１３５８ Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．著，Ｆａｒｍａｃｏ，５６（１−２），２００１年，２９−３２ Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．著，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，８（６），１９９８年，６８７−６９０

発明の概略
本発明の第１の側面に従い、構造（Ｉ）を有する化合物を、その立体異性体及び塩を含んで提供する。

本発明の第２の側面に従い、式（ＩＩ）

［式中、
Ｘ及びＹは独立してＳｉ及びＣから選ばれ；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して−Ｈ及び１価炭化水素基より成る群から選ばれる］を有する化合物を、その立体異性体及び塩を含んで提供する。

本発明の第３の側面に従い、式（ＩＩＩ）

［式中、
Ｘ及びＹは独立してＳｉ及びＣから選ばれ；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して−Ｈ及び１価炭化水素基より成る群から選ばれる］を有する化合物を、その立体異性体及び塩を含んで提供する。

本発明の第４の側面に従い、式（ＩＶ）

［式中、
Ｘ及びＹは独立してＳｉ及びＣから選ばれ；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して−Ｈ及び１価炭化水素基より成る群から選ばれる］を有する化合物を、その立体異性体及び塩を含んで提供する。

本発明の第５の側面に従い、式（ＩＩ）を有する化合物をアルコール脱保護条件に供し、かくして生成する脱保護された中間体を分子内環化反応に供することを含んでなる、構造（Ｉ）を有する化合物の製造方法を提供する。

本発明の第６の側面に従い、式（ＩＩＩ）を有する化合物を酸化することを含んでなる、式（ＩＩ）を有する化合物の製造方法を提供する。

本発明の第７の側面に従い、式（ＩＶ）を有する化合物をヒドロホウ素化し（ｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｉｎｇ）、かくして生成するヒドロホウ素化された中間体を続いて酸化することを含んでなる、式（ＩＩＩ）を有する化合物の製造方法を提供する。

本発明の第８の側面に従い、式（Ｖ）

［式中、
Ｘ及びＹは独立してＳｉ及びＣから選ばれ；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して−Ｈ及び１価炭化水素基より成る群から選ばれる］を有する化合物又はその立体異性体又は塩をＷｉｔｔｉｇ型試薬と反応させることを含んでなる、式（ＩＶ）を有する化合物の製造方法を提供する。

上記の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物において、Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、−Ｒ^１−Ｒ^２−により示される２価の炭化水素基を形成することもできる。同様に、Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、−Ｒ^３−Ｒ^４−により示される２価の炭化水素基を形成することもできる。

発明の詳細な記述
「立体異性体」という用語は、同じ分子式（同じ原子の数及び種類）を有し、同じ結合性を有するが、空間における原子の配置において異なる１群の化合物のメンバーを指す。立体異性体はエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。

本明細書で用いられる場合、「１価炭化水素基」という用語は、炭素主鎖中に１個もしくはそれより多い水素原子を、場合により１個もしくはそれより多いヘテロ原子と一緒に含んでなる炭素主鎖を含有する１価環式、複素環式、直鎖状、分枝鎖状、飽和もしくは不飽和基を指す。「１価炭化水素基」という用語は、下記で定義される「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシアリール」、「（シクロアルキル）アルキル」、「（シクロアルケニル）アルキル」、「（シクロアルキニル）アルキル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキルヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」及び「アリール」という用語を包含することが意図されている。

本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「アルキル」という用語は、示される数の炭素原子を有し、場合によりハロゲンで置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状飽和１価炭化水素基を指す。例えば基として又は基の一部としてのＣ_１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、ジフルオロメチル、エチル、１−クロロエチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義し；基として又は基の一部としてのＣ_１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ_１−３アルキルに関して定義された基ならびにブチル、２−ブロモブチルなどを定義し；基として又は基の一部としてのＣ_２−４アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、２−クロロプロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義し；基として又は基の一部としてのＣ_１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ_１−４アルキルに関して定義された基ならびにペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、２−クロロ−１−メチルブチルなどを定義し；基として又は基の一部としてのＣ_１−９アルキルは、１〜９個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ_１−６アルキルに関して定義された基ならびにヘプチル、３−フルオロ−ヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルヘプチル、デシルなどを定義し；基として又は基の一部としてのＣ_１−１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ_１−９アルキルに関して定義された基ならびにデシル、２−メチルノニル、４−ブロモ−デシルなどを定義し；基として又は基の一部としてのＣ_１−２０アルキルは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ_１−１０アルキルに関する基ならびにウンデシル、ドデシル、２−エチル−３−クロロドデシルなどを定義する。

本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「アルケニル」という用語は、示される数の炭素原子及び炭素−炭素二重結合の特色のある特徴を有する直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和もしくは部分的不飽和１価炭化水素基を指す。例えば基として又は基の一部としてのＣ_２−３アルケニルという用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する２もしくは３個の炭素原子を有する炭化水素基、例えばエテニル、プロペニルなどを定義し；基として又は基の一部としての「Ｃ_２−５アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する２〜５個の炭素原子を有する炭化水素基、例えばＣ_２−３アルケニルに関して定義された基、ブテニル、ペンテニルなどを定義し；基として又は基の一部としての「Ｃ_２−６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばＣ_２−５アルケニルに関して定義された基、ヘキセニルなどを定義し；Ｃ_２−２０アルケニルは、２〜２０個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１個の二重炭素−炭素結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基である。

本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「アルキニル」という用語は、示される数の炭素原子及び炭素−炭素三重結合の特色のある特徴を有する直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和もしくは部分的不飽和１価炭化水素基を指す。例えば基として又は基の一部としてのＣ_２−３アルキニルという用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する２もしくは３個の炭素原子を有する炭化水素基、例えばエチニル、プロピニルなどを定義し；基として又は基の一部としての「Ｃ_２−５アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する２〜５個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばＣ_２−３アルキニルに関して定義された基、ブチニル、ペンチニルなどを定義し；基として又は基の一部としての「Ｃ_２−６アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばＣ_２−５アルキニルに関して定義された基、ヘキシニルなどを定義し；Ｃ_２−２０アルキニルは、２〜２０個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１個の三重炭素−炭素結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基である。

本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、示される数の炭素原子を有する環式飽和１価炭化水素基を指す。例えば基として又は基の一部としてのＣ_３−６シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの総称であり；基として又は基の一部としてのＣ_３−７シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルの総称であり；Ｃ_３−３０シクロアルキルは、３〜３０個の炭素原子を有する環式飽和１価炭化水素基である。

本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「シクロアルケニル」及び「シクロアルキニル」という用語は、環式不飽和もしくは部分的不飽和１価炭化水素基を指す。シクロアルケニルは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を特徴とし、シクロアルキニルは少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を特徴とする。例えばＣ_３−３０シクロアルケニルは、３〜３０個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する環式不飽和１価炭化水素基である。やはり例として、Ｃ_８−３０シクロアルキニルは、８〜３０個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する環式不飽和もしくは部分的不飽和１価炭化水素基である。

本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「アリール」という用語は、場合により例えばアルキル基、アルキルオキシ基又はアルカンジイル基のような１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる環式芳香族１価炭化水素基、例えばフェニル及びナフチルを指す。２価アルキル基として定義されるアルカンジイル基で置換されたアリールの典型的な例は、例えばインダンである。アリール基が１個より多い環を含む場合、環は縮合しているか、二環式であるか、又はフェニルで置換されていることができ、例えばビフェニルもアリールの定義中に含まれるものとする。上記の定義から、アリール基全体が必ずしも芳香族である必要はなく、例えばインダンのようにそれは少なくとも１個の芳香族部分を含有することが明らかでなければならない。やはり例として、Ｃ_６−３０アリールは６〜３０個の炭素原子を有する環式芳香族炭化水素基である。

本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「ヘテロシクリル」という用語は、環式炭化水素の主鎖中に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、場合により例えばアルキル基又はアルキルオキシ基のような１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる環式飽和、部分的不飽和もしくは芳香族１価炭化水素基を指す。複素環の例にはジヒドロイソオキサゾリル、フラニル、ピリジル、フタルイミド、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンズオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルボリニルなどが含まれるが、これらに限られない。やはり例として、Ｃ_５−３０ヘテロシクリルは、環式炭化水素の主鎖中に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、且つ環式炭化水素中に５〜３０個の炭素原子を有する環式芳香族もしくは非−芳香族１価炭化水素基である。

定義中で示された通り、上記で定義された用語をもっと大きな基の一部として用いることができる。

例えば本明細書で用いられる場合、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、シクロアルキル置換基を有するアルキル基を指す。結合はアルキル基を介する。そのような
基は示される数の炭素原子を有する。例えばＣ_４−３０（シクロアルキル）アルキルはシクロアルキル置換基を有するアルキル基を指し、ここで（シクロアルキル）アルキル基中の炭素原子の合計数は４〜３０の範囲である。他の例にはＣ_５−１１シクロアルキルＣ_１−６アルキルが含まれ、Ｃ_５−１１シクロアルキル置換基を有するＣ_１−６アルキル基を指す。

本明細書で用いられる場合、「（シクロアルケニル）アルキル」という用語は、シクロアルケニル置換基を有するアルキル基を指す。結合はアルキル基を介する。そのような基は示される数の炭素原子を有する。例えばＣ_４−３０（シクロアルケニル）アルキルはシクロアルケニル置換基を有するアルキル基を指し、ここで（シクロアルケニル）アルキル基中の炭素原子の合計数は４〜３０の範囲である。他の例にはＣ_５−１１シクロアルケニルＣ_１−６アルキルが含まれ、Ｃ_５−１１シクロアルケニル置換基を有するＣ_１−６アルキル基を指す。

本明細書で用いられる場合、「（シクロアルキニル）アルキル」という用語は、シクロアルキニル置換基を有するアルキル基を指す。結合はアルキル基を介する。そのような基は示される数の炭素原子を有する。例えばＣ_９−３０（シクロアルキニル）アルキルはシクロアルキニル置換基を有するアルキル基を指し、ここで（シクロアルキニル）アルキル基中の炭素原子の合計数は９〜３０の範囲である。他の例にはＣ_８−１１シクロアルキニルＣ_１−６アルキルが含まれ、Ｃ_８−１１シクロアルキニル置換基を有するＣ_１−６アルキル基を指す。

本明細書で用いられる場合、「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ（アルキルオキシとも命名される）置換基を有するアルキル基を指す。結合はアルキル基を介する。アルキル基及び／又はアルコキシ基は示される数の炭素原子を有する。例えばＣ_２−２０アルコキシアルキルはアルコキシ置換基を有するアルキル基を指し、ここでアルコキシアルキル基中の炭素原子の合計数は２〜２０の範囲である。他の例にはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルが含まれ、Ｃ_１−６アルコキシ置換基を有するＣ_１−６アルキル基を指す。

本明細書で用いられる場合、「アルコキシアリール」という用語は、アルコキシ置換基を有するアリール基を指す。結合はアリール基を介する。アリール基及び／又はアルコキシ基は示される数の炭素原子を有する。例えばＣ_７−２０アルコキシアリールはアルコキシ置換基を有するアリール基を指し、ここでアルコキシアリール基中の炭素原子の合計数は７〜２０の範囲である。他の例にはＣ_１−６アルコキシＣ_５−１０アリールが含まれ、Ｃ_１−６アルコキシ置換基を有するＣ_５−１０アリール基を指す。

本明細書で用いられる場合、「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。結合はアリール基を介する。そのような基は示される数の炭素原子を有する。例えばＣ_７−３０アルキルアリールはアルキル置換基を有するアリール基を指し、ここでアルキルアリール基中の炭素原子の合計数は７〜３０の範囲である。他の例にはＣ_１−６アルキルＣ_５−１１アリールが含まれ、Ｃ_１−６アルキル置換基を有するＣ_５−１１アリール基を指す。

本明細書で用いられる場合、「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。結合はアルキル基を介する。そのような基は示される数の炭素原子を有する。例えばＣ_７−３０アリールアルキルはアリール置換基を有するアルキル基を指し、ここでアリールアルキル基中の炭素原子の合計数は７〜３０の範囲である。他の例にはＣ_５−１１アリールＣ_１−６アルキルが含まれ、Ｃ_５−１１アリール置換基を有するＣ_１−６アルキル基を指す。

本明細書で用いられる場合、「アルキルヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル置換基を有するアルキル基を指す。結合はヘテロシクリル基を介する。そのような基は示される数の炭素原子を有する。例えばＣ_２−３０アルキルヘテロシクリルはアルキル置換基を有するヘテロシクリル基を指し、ここでアルキルヘテロシクリル基中の炭素原子の合計数は２〜３０の範囲である。他の例にはＣ_１−６アルキルＣ_１−１１ヘテロシクリルが含まれ、Ｃ_１−６アルキル置換基を有するＣ_１−１１ヘテロシクリル基を指す。

本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロシクリル基を指す。結合はアルキル基を介する。そのような基は示される数の炭素原子を有する。例えばＣ_２−３０ヘテロシクリルアルキルはヘテロシクリル置換基を有するアルキル基を指し、ここでヘテロシクリルアルキル基中の炭素原子の合計数は２〜３０の範囲である。他の例にはＣ_１−１１ヘテロシクリルＣ_１−６アルキルが含まれ、Ｃ_１−１１ヘテロシクリル置換基を有するＣ_１−６アルキル基を指す。

本明細書で用いられる場合、「２価炭化水素基」という用語は、炭素主鎖中に１個もしくはそれより多い水素原子を場合により１個もしくはそれより多いへテロ原子と一緒含んでなる炭素主鎖を含有する２価環式、複素環式、直鎖状、分枝鎖状、飽和又は不飽和基を指す。「２価炭化水素基」という用語は、「アルカンジイル」、「アルケンジイル」、「アルキンジイル」、「シクロアルカンジイル」、「シクロアルケンジイル」及び「シクロアルキンジイル」という用語を包含することが意図されている。

「アルカンジイル」という用語は「アルキル」と全く同じに定義されるが、１価ではなくて２価である。「アルケンジイル」という用語は「アルケニル」と全く同じに定義されるが、１価ではなくて２価である。「アルキンジイル」という用語は「アルキニル」と全く同じに定義されるが、１価ではなくて２価である。「シクロアルカンジイル」という用語は「シクロアルキル」と全く同じに定義されるが、１価ではなくて２価である。「シクロアルケンジイル」という用語は「アルケニル」と全く同じに定義されるが、１価ではなくて２価である。「シクロアルキンジイル」という用語は「アルキニル」と全く同じに定義されるが、１価ではなくて２価である。

本明細書で用いられる場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許され得る置換基を含むことが意図されている。広い側面において、許され得る置換基には有機化合物の非環式及び環式、分枝鎖状及び非分枝鎖状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。許され得る置換基は、適した有機化合物に関して１個もしくはそれより多くであることができ、同一もしくは異なることができる。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物のいずれかの許され得る置換基を有することができる。本発明は、有機化合物の許され得る置換基によりいかようにも制限されることを意図してはいない。

本明細書で用いられる場合、「ヘテロ原子」という用語はＮ、Ｏ及びＳを含む。

本発明に従う化合物及びそれらの中間体は、それらの塩基の形態又は塩の形態で存在することができる。製薬学的に許容され得ても、許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。

本発明に従う化合物及びそれらの中間体が形成することができる塩の形態は、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を用いて；あるいは塩基塩の形態、例えばアンモニウム塩、第４級アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル，−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩の形成のための有機及び無機塩基を用いて簡単に製造され得る。

適した塩基を用いる処理により、該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。逆に、適した酸を用いる処理により、該塩基付加塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。

Ｘ及びＹは好ましくは同じである。Ｘ及びＹは好ましくはＣである。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、好ましくは独立して−Ｈ、Ｃ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルコキシアルキル、Ｃ_７−２０アルコキシアリール、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_４−３０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ_４−３０（シクロアルケニル）アルキル、Ｃ_９−３０（シクロアルキニル）アルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_４−３０シクロアルキニル、Ｃ_７−３０アリールアルキル、Ｃ_７−３０アルキルアリール、Ｃ_６−３０アリール、Ｃ_６−３０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_６−３０アルキルヘテロシクリル及びＣ_５−３０ヘテロシクリルより成る群から選ばれる。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、好ましくは独立して−Ｈ、Ｃ_１−１６アルキル、Ｃ_２−１６アルケニル、Ｃ_２−１６アルコキシアルキル、Ｃ_７−１６アルコキシアリール、Ｃ_２−１６アルキニル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ_４−２０（シクロアルケニル）アルキル、Ｃ_９−２０（シクロアルキニル）アルキル、Ｃ_３−２０シクロアルケニル、Ｃ_４−２０シクロアルキニル、Ｃ_７−２０アリールアルキル、Ｃ_７−２０アルキルアリール、Ｃ_６−２０アリール、Ｃ_６−２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_６−２０アルキルヘテロシクリル及びＣ_５−２０ヘテロシクリルより成る群から選ばれる。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、好ましくは独立して−Ｈ、第１級もしくは第２級Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_５−１０アリール、Ｃ_５−７シクロアルキル、Ｃ_５−１１シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_４−１１シクロアルケニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_８−１２シクロアルキニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_５−７シクロアルキニル、Ｃ_６−１１アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルＣ_６−１１アリール、Ｃ_６−１１アリール、Ｃ_５−１２ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルＣ_５−１２ヘテロシクリル及びＣ_５−１２ヘテロシクリルより成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は−Ｈ以外である。

好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して、異性体を含む−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、フェニルエチル、フェニルプロピル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、テトラヒドロピラニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、メトキシプロピル、エトキシエチル、メトキシメチル、アミル、トリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、アリル、トリメチルシリル、（ｔ−ブチル）−ジメチルシリル及びベンジルより成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニル及びメトキシフェニルより成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は同じである。好ましくは、Ｒ^３及びＲ^４は同じである。

好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同じであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓ−プロピル及びｔ−ブチルより成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はすべてエチルである。

好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって−Ｒ^１−Ｒ^２−を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって−Ｒ^３−Ｒ^４−を形成する。

好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって−Ｒ^１−Ｒ^２−を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって−Ｒ^３−Ｒ^４−を形成し、−Ｒ^１−Ｒ^２−及び−Ｒ^３−Ｒ^４−はそれぞれ独立してＣ_１−２０アルカンジイル、Ｃ_２−２０アルケンジイル、Ｃ_４−２０アルキンジイル、Ｃ_３−２０シクロアルカンジイル、Ｃ_４−２０シクロアルケンジイル及びＣ_８−２０シクロアルキンジイルである。

好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって−Ｒ^１−Ｒ^２−を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって−Ｒ^３−Ｒ^４−を形成し、−Ｒ^１−Ｒ^２−及び−Ｒ^３−Ｒ^４−は同じであり、且つＣ_１−２０アルカンジイル、Ｃ_２−２０アルケンジイル、Ｃ_４−２０アルキンジイル、Ｃ_３−２０シクロアルカンジイル、Ｃ_４−２０シクロアルケンジイル及びＣ_８−２０シクロアルキンジイルより成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｘ及びＹは同じであり、且つＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同じである。

好ましくは、Ｘ及びＹはＣであり、且つＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同じである。

好ましくは、Ｘ及びＹはＣであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同じであり、且つＣ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルコキシアルキル、Ｃ_７−２０アルコキシアリール、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_４−３０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_４−３０シクロアルキニル、Ｃ_７−３０アリールアルキル、Ｃ_７−３０アルキルアリール、Ｃ_６−３０アリール、Ｃ_６−３０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_６−３０アルキルヘテロシクリル及びＣ_５−３０ヘテロシクリルより成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｘ及びＹはＣであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同じであり、且つＣ_１−１６アルキル、Ｃ_２−１６アルケニル、Ｃ_２−１６アルコキシアルキル、Ｃ_７−１６アルコキシアリール、Ｃ_２−１６アルキニル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_４−２０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ_３−２０シクロアルケニル、Ｃ_４−２０シクロアルキニル、Ｃ_７−２０アリールアルキル、Ｃ_７−２０アルキルアリール、Ｃ_６−２０アリール、Ｃ_６−２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_６−２０アルキルヘテロシクリル及びＣ_{５−２
０}ヘテロシクリルより成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｘ及びＹはＣであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同じであり、且つ第１級もしくは第２級Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_５−１０アリール、Ｃ_５−７シクロアルキル、Ｃ_５−１１シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_５−７シクロアルキニル、Ｃ_６−１１アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルＣ_６−１１アリール、Ｃ_６−１１アリール、Ｃ_５−１２ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルＣ_５−１２ヘテロシクリル及びＣ_５−１２ヘテロシクリルより成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｘ及びＹはＣであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同じであり、且つ異性体を含むメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、ノルボルニル、アダマンチル、ビニル、プロペニル、シクロヘキセニル、フェニルエチル、フェニルプロピル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ビフェニル、ナフチル、メチルナフチル、アントリル、フェナントリル、ベンジルフェニル、ピレニル、テトラヒドロピラニル、アセナフチル、フェナレニル、アセアントリレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、メトキシプロピル、エトキシエチル、メトキシメチル、アミル、トリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、アリル、トリメチルシリル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル及びベンジルより成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｘ及びＹはＣであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同じであり、且つメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニル及びメトキシフェニルより成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｘ及びＹはＣであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同じであり、且つメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓ−プロピル及びｔ−ブチルより成る群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はエチルである。

好ましくは、Ｘ及びＹはＣであり、そしてＲ^１及びＲ^２は一緒になって−Ｒ^１−Ｒ^２−を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって−Ｒ^３−Ｒ^４−を形成し、そして−Ｒ^１−Ｒ^２−及び−Ｒ^３−Ｒ^４−は同じであり、且つＣ_１−２０アルカンジイル、Ｃ_２−２０アルケンジイル、Ｃ_４−２０アルキンジイル、Ｃ_３−２０シクロアルカンジイル、Ｃ_４−２０シクロアルケンジイル及びＣ_８−２０シクロアルキンジイルより成る群から選ばれる。

Ｘ及びＹがＳｉである場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、好ましくはＣ_１−２０アルキル、より好ましくはＣ_１−６アルキル、さらにもっと好ましくはｔ−ブチルである。

式Ｉ（Ｉ）の化合物の立体化学を示す目的で、本文を通じて二環式環系の以下の番号付けを用いる。

化合物（Ｉ）は、すべての好適に熱力学的に安定なその立体異性体を包含することが意図されている。シス立体配置を有する立体異性体は、２個のテトラヒドロフラン環により形成される環系の同じ側上に炭素５上の水素原子及び炭素１上の水素原子を有する立体異性体である。トランス立体配置を有する立体異性体は、２個のテトラヒドロフラン環により形成される環系の反対側上に炭素５上の水素原子及び炭素１上の水素原子を有する立体異性体である。シス立体配置を有する立体異性体が好ましい。熱力学的反応条件下における式（Ｉ）の化合物の製造及びそのＸ−線分析に基づき、トランス立体配置を有する立体異性体は、シス立体異性体より熱力学的に安定性が低いことが観察された。特に、立体異性体（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）が好ましい。

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、エナンチオマー関係を有する。式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、ジアステレオマー関係を有する。式（Ｉｃ）及び（Ｉａ）の化合物は、ジアステレオマー関係を有する。式（Ｉｃ）及び（Ｉｂ）の化合物はジアステレオマー関係を有する。式（Ｉａ）及び（Ｉｄ）の化合物は、ジアステレオマー関係を有する。式（Ｉｂ）及び（Ｉｄ）の化合物は、ジアステレオマー関係を有する。

式（ＩＩ）を有する化合物は、そのすべての立体異性体を包含することが意図されている。Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の性質に依存して、アルデヒド部分を有する中心炭素原子のステレオジェン性は異なり得る。特に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物の製造において用いられる立体異性体が好ましく、すなわち式（Ｉａ）の化合物は化合物（ＩＩａ）から製造され、化合物（Ｉｂ）の製造には化合物（ＩＩｂ）が必要であり、化合物（ＩＩｃ）と化合物（ＩＩｄ）の混合物は化合物（Ｉｃ）と（Ｉｄ）の混合物を生じ、ここで化合物（ＩＩｃ）は化合物（Ｉｃ）及び化合物（Ｉｄ）の生成を生ずることができ、化合物（ＩＩｄ）は化合物（Ｉｃ）及び化合物（Ｉｄ）の生成を生ずることができる。

式（ＩＩＩ）を有する化合物は、そのすべての立体異性体を包含することが意図されている。Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の性質に依存して、ヒドロキシアルキル部分を有する中心炭素原子のステレオジェン性は異なり得る。特に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物の製造において用いられる立体異性体が好ましく、すなわち式（Ｉａ）の化合物は化合物（ＩＩＩａ）から最終的に製造され、化合物（Ｉｂ）を最終的に製造するには化合物（ＩＩＩｂ）が必要であり、化合物（ＩＩＩｃ）と化合物（ＩＩＩｄ）の混合物は最終的に化合物（Ｉｃ）と（Ｉｄ）の混合物を生じ、ここで化合物（ＩＩＩｃ）は最終的に化合物（Ｉｃ）の生成を生じ、化合物（ＩＩＩｄ）は最終的に（Ｉｄ）の生成を生ずる。

式（ＩＶ）を有する化合物は、そのすべての立体異性体を包含することが意図されてい
る。特に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物の製造において用いられる立体異性体が好ましく、すなわち式（Ｉａ）の化合物は化合物（ＩＶａ）から最終的に製造され、化合物（Ｉｂ）を最終的に製造するには化合物（ＩＶｂ）が必要であり、化合物（ＩＶｃ）と化合物（ＩＶｄ）の混合物は最終的に化合物（Ｉｃ）と（Ｉｄ）の混合物を生ずるであろう。

式（ＩＩ）を有する興味深い化合物は、ＸＲ^１Ｒ^２及びＹＲ^３Ｒ^４が同じである式（ＩＩ）の化合物である。Ｘ及びＹがＣであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が同じである式（ＩＩ）の化合物も、式（ＩＩ）を有する興味深い化合物である。式（ＩＩ）を有する他の興味深い化合物は、Ｘ及びＹがＣであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４がＣ_１−２０アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。式（ＩＩ）を有するさらに別の興味深い化合物は、Ｘ及びＹがＣであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４がエチルである式（ＩＩ）の化合物である。

式（ＩＩＩ）を有する興味深い化合物は、ＸＲ^１Ｒ^２及びＹＲ^３Ｒ^４が同じである式（ＩＩＩ）の化合物である。Ｘ及びＹがＣであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が同じである式（ＩＩＩ）の化合物も、式（ＩＩＩ）を有する興味深い化合物である。式（ＩＩＩ）を有する他の興味深い化合物は、Ｘ及びＹがＣであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４がＣ_１−２０アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）を有するさらに別の興味深い化合物は、Ｘ及びＹがＣであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４がエチルである式（ＩＩＩ）の化合物である。

式（ＩＶ）を有する興味深い化合物は、ＸＲ^１Ｒ^２及びＹＲ^３Ｒ^４が同じである式（ＩＶ）の化合物である。Ｘ及びＹがＣであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が同じである式（ＩＶ）の化合物も、式（ＩＶ）を有する興味深い化合物である。式（ＩＶ）を有する他の興味深い化合物は、Ｘ及びＹがＣであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４がＣ_１−２０アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。式（ＩＶ）を有するさらに別の興味深い化合物は、Ｘ及びＹがＣであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４がエチルである式（ＩＶ）の化合物である。

一般に、反応スキームＡに従って式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

式（ＩＩ）を有する化合物から式（Ｉ）を有する化合物への脱保護及び続く分子内環化反応において用いられる適した脱保護剤は、水素化分解試薬、フルオリド試薬、酸及び塩基、好ましくは無機及び有機酸、最も好ましくはスルホン酸又はカルボン酸から選ばれる。

適した酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、パモ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルスルファミン酸、カンファースルホン酸、クロロスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸及びアスコルビン酸より成る群から選ばれる。

式（ＩＩ）を有する化合物の脱保護及び続く分子内環化反応は、好ましくは水溶液中で行なわれる。好ましくは、水溶液は１種もしくはそれより多い有機溶媒を含む。好ましい有機溶媒はジクロロメタンである。他の適した有機溶媒はアルコール類、好ましくはＣ_１−Ｃ_１０アルコールより成る群から選ばれることができる。好ましいアルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール及びそれらの異性体より成る群から選ばれる。１種もしくはそれより多い溶媒の混合物を用いることもできる。

脱保護及び続く分子内環化反応は、好ましくは０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の温度において、好ましくは約２５℃において行なわれる。

脱保護及び続く分子内環化反応は、通常反応条件に依存して１０分間〜４日間内で行なわれる。上記に示した好ましい条件下で、脱保護及び続く分子内環化反応は約１５分後に実質的に完了する。

式（ＩＩＩ）を有する化合物から式（ＩＩ）を有する化合物への酸化において用いられる酸化剤には、第１級アルコールをアルデヒドに転換することができるいずれの酸化剤も含まれる。

式（ＩＩＩ）を有する化合物から式（ＩＩ）を有する化合物への酸化において用いられる好ましい酸化方法は、ジメチルスルホキシド−媒介酸化を含む。塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、三酸化硫黄、無水酢酸及びＮ−クロロスクシンイミドを含む多様な求電子試薬との反応により、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を活性化することができる。ジメチルスルホキシド−媒介酸化の複数の総説が報告されている（Ｌｅｅ著，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．，Ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌ．７，１９９１年，ｐ．２９１−３０３．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｔ．Ｔ．著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０年，８５７−８７０．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｔ．Ｔ．著，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ３９，１９９０年，２９７−５５７．

式（ＩＩＩ）を有する化合物から式（ＩＩ）を有する化合物への酸化は、好ましくはＳｗｅｒｎ、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ又はＰａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ条件、最も好ましくはＰａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ条件を用いて行なわれる。

Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ反応は、三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いるジメチルスルホキシドの活性化を含み、Ｐａｒｉｋｈ，Ｊ．Ｐ．；Ｄｏｅｒｉｎｇ，Ｗ．Ｅ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８９，１９６７年，５５０５−５５０７に記載されている。

Ｓｗｅｒｎ酸化は、トリエチルアミン及び塩化オキサリル又は無水トリフルオロ酢酸を用いるジメチルスルホキシドの活性化を含む。Ｓｗｅｒｎ酸化はＡ．Ｊ．Ｍａｎｃｕｓｏ，Ｄ．Ｓｗｅｒｎ著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１年，１６５−１８５により報告されている。

Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化は、ジシクロヘキシル、ジイソプロピルのようなジアルキルカルボイミドによるジメチルスルホキシドの活性化を含み；Ｋ．Ｅ．Ｐｆｉｔｚｎｅｒ，Ｊ．Ｇ．Ｍｏｆｆａｔｔ著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５，１９６３年，３０２７により記載されている。

ジメチルスルホキシド−媒介酸化は、製造されるアルデヒドが対応するカルボン酸にさらに酸化されるのが妨げられるので、反応を容易に制御し、高収率でアルコールを対応するアルデヒドに酸化することを可能にする。

式（ＩＩＩ）を有する化合物から式（ＩＩ）を有する化合物への酸化は、好ましくは有機溶媒、好ましくは反応に不活性な溶媒中で行なわれる。適した溶媒は炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン、極性非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素及びそれらの混合物より成る群から選ばれる。

好ましい反応に不活性な溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる。

式（ＩＩＩ）を有する化合物から式（ＩＩ）を有する化合物への酸化は、好ましくは−５０℃〜５０℃の範囲内、好ましくは２５℃より低い温度、最も好ましくは−１０℃〜５℃の範囲内の温度で行なわれる。

式（ＩＩＩ）を有する化合物から式（ＩＩ）を有する化合物への酸化は、好ましくは反応条件に依存して１０分〜２日間内に行なわれる。上記で示した好ましい条件下で、酸化反応は約４時間後に実質的に完了する。上記の最も好ましい条件下で、酸化反応は約１．５時間後に実質的に完了する。

式（ＩＶ）を有する化合物のヒドロホウ素化及び続く酸化は、アルケンを（ＩＩＩ）の第１級アルコールに転換することができるいずれの条件下で行なうこともできる。

好ましい条件は、式（ＩＶ）を有する化合物と適したホウ素−含有試薬との反応及び続く酸化剤を用いる反応を含む。

式（ＩＶ）を有する化合物のヒドロホウ素化のための適したホウ素−含有試薬はＢＨ_３、Ｃ_１−Ｃ_６モノ−もしくはジアルキルボラン、Ｃ_６−Ｃ_１８ビシクロアルキルボラン、Ｃ_６−Ｃ_１８アリールボラン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる。好ましいヒドロホウ素化試薬はＢＨ_３、ジメチルボラン、ジエチルボラン、ジプロピルボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン［９−ＢＢＮ］、カテコールボラン、ピニルボラン、ボロラン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる。

好ましいホウ素−含有試薬はジエチルボランを含み、それはＢＨ_３及びトリエチルボランを合わせることによりその場で製造され得る。

式（ＩＶ）を有する化合物とホウ素−含有試薬との反応は、好ましくは溶媒の存在下で行なわれる。適した溶媒は芳香族炭化水素及びエーテルより成る群から選ばれる。好ましい溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる。テトラヒドロフランが特に好ましい。

式（ＩＶ）を有する化合物とホウ素−含有試薬との反応は、好ましくは０℃〜５０℃の範囲内、好ましくは約２５℃の温度で行なわれる。

式（ＩＶ）を有する化合物とホウ素−含有試薬との反応は、好ましくは反応条件に依存して５分〜１日間内に行なわれる。上記に示した好ましい条件下で、反応は約１時間後に実質的に完了する。

式（ＩＶ）を有する化合物とホウ素−含有試薬との反応に続き、反応生成物は通常酸化剤の存在下でアルコールに転換される。適した酸化剤には過酸化物、特に過酸化水素が含まれる。酸化は好ましくは塩基性水溶液中で行なわれる。適した塩基性材料にはアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属水酸化物が含まれる。水酸化ナトリウムは特に好ましい塩基である。

ヒドロホウ素化反応の酸化部分は、好ましくは−２０℃〜３０℃の範囲内、好ましくは約０℃の温度で行なわれる。

ヒドロホウ素化反応の酸化部分は、好ましくは反応条件に依存して５分〜１日間内に行
なわれる。上記に示した好ましい条件下で、酸化反応は約２時間後に実質的に完了する。

式（ＩＶ）を有する化合物の製造のために式（Ｖ）を有する化合物について行なわれるＷｉｔｔｉｇ型反応は、古典的なＷｉｔｔｉｇ反応又は修正Ｗｉｔｔｉｇ反応、例えばＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応もしくはＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応により行なうことができる。

古典的なＷｉｔｔｉｇ反応のための好ましい試薬はホスホニウムイリドを含み、それはホスホニウム塩を塩基と合わせることにより製造され得る。ホスホニウム塩は、例えばトリアリールホスフィンとハロメタンから得られ得る。トリ−Ｃ_６−Ｃ_２０アリールホスフィン、特にトリフェニルホスフィンが好ましい。ハロメタンは、好ましくはブロモメタン又はクロロメタンである。塩基は、好ましくは有機−アルカリ金属試薬、例えばナトリウムもしくはリチウムヘキサメチルジシラザンである。

式（Ｖ）を有する化合物を式（ＩＶ）を有する化合物に転換するためのＷｉｔｔｉｇ反応は、好ましくは有機溶媒、好ましくは反応に不活性な溶媒中で行なわれる。適した溶媒は炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル、極性非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素及びそれらの混合物より成る群から選ばれる。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。

式（Ｖ）を有する化合物から式（ＩＶ）を有する化合物へのＷｉｔｔｉｇ型反応は、好ましくは−５０℃〜２０℃の範囲内、好ましくは２５℃より低い温度、最も好ましくは−１０℃〜５℃の範囲内の温度で行なわれる。

ホスホニウムイリドの代わりの他のＷｉｔｔｉｇ−型試薬にはホスホン酸誘導体、Ｔｅｂｂｅ試薬又はＰｅｔａｓｉｓ試薬が含まれ、当該技術分野において既知の反応条件に従って用いられ得る。

式（ＩＶ）の化合物は、Ｍａｌｅｃｚｋａ ｅｔ ａｌ．著，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ，４（１７），２００２年，２８４１−２８４４に記載されている方法と同じかもしくは類似の方法を用いて製造することができる。

式（Ｖ）の化合物は、Ｌｉｎｃｌａｕ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８，２００３年，１８２１−１８２６）に記載されている方法と同じかもしくは類似の方法を用いて製造することができる。

上記の方法のすべてを別々に、又は１系列の反応として行なうことができる。

本明細書で言及する化合物の純粋な立体異性体は、該化合物の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物、さらに特定的には９０％から１００％の立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％の立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％の立体異性体過剰率を有する化合物に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。

反応方法がエナンチオマーの混合物を生ずる場合、光学的に活性な酸又は塩基とのそれ
らのジアステレオマー塩の選択的結晶化によりエナンチオマーを互いから分離することができる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。通常の方法により、純粋なジアステレオマーをジアステレオマー混合物から得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離方法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。

例えば純粋なＬ−アラビトールから出発して式（Ｉａ）の化合物を製造することができ、それはスキームＢに描かれている。純粋なＤ−アラビトールから出発して式（Ｉｂ）の化合物を製造することができる。出発材料としてのキシリトール又はリビトール（又はアドニトール）の使用は、式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のジアステレオマーの混合物を生じ、その混合物は当該技術分野において既知の分離法を用いて分離され得る。

式（Ｉ）の化合物を用い、当該技術分野において既知の合成法に従って新規なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤薬剤候補を合成することができる。かくして本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用にも関し、且つ本発明は、ＨＩＶ野生型及び／又は現在利用可能な薬剤に対して耐性のＨＩＶ突然変異株に対する抗ウイルス活性を示すＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の化学的製造において式（Ｉ）の化合物を用いることにより得られるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にも関する。

以下の実施例は、本発明の特定の化合物の製造を例示する。

好ましくは、化合物（Ｉ）の合成は多−段階合成を含み、それへの１つの合成経路を下記に一般的に記載する。最初の２段階はＬｉｎｃｌａｕ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８，２００３年，１８２１−１８２６）により詳細に記載されている。従って、下記に記載される最初の２段階は単に参照のためである。合成は、アラビトール、キシリトール又はリビトール、好ましくはアラビトールの位置選択的保護で好適に開始される。アラビトールは擬−Ｃ２−対称を有し（中心炭素はステレオジェン性でない）、この対称は１において保存される。アラビトールはキラルであるが、キシリトール及びリビトールはメソ−形である。第２段階に、保護されたアラビトールの酸化はＣ２−対称（２Ｓ，４Ｓ）−１，２：４，５−ビス（３，３−ペンチリデンジオキシ）−３−ペンタノンを生ずる。この段階のために、好ましくは低温が用いられ、それはこれが（２Ｓ，４Ｒ）−１，２：４，５−ビス（３，３−ペンチリデンジオキシ）−３−ペンタノンへのエピマー化を最少にするからである。

下記で用いられる用語は以下の通りである：
ＤＣＭ ： ジクロロメタン
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
Ｐｈ ： フェニル
Ｐｙ ： ピリジン
ＤＭＳＯ ： ジメチルスルホキシド
ｍｉｎ ： 分
ｈ ： 時
ｄ ： 日
Ｍｅ ： メチル
Ｅｔ ： エチル
ＣＳＡ ： クロロスルホン酸
ＰＰＴＳ ： ピリジニウムパラトルエンスルホン酸
ＮａＨＭＤＳ： ナトリウムヘキサメチルジシラザン

シス−（４Ｒ，６Ｒ）−２，８−ジオキサ−４，６−ジヒドロキシビシクロ［３．３．０］オクタンの合成
段階１：（２Ｓ，４Ｓ）−１，２：４，５−ジ−Ｏ−（３，３−ペンチリデン）アラビトールの合成

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬ−アラビトール（２０．００ｇ，１３１．５ミリモル）及び３，３−ジメトキシペンタン（７６．４６ｇ，５７８．４ミリモル）の還流懸濁液を１５分間攪拌した。ＣＳＡ（９．１６ｇ，３９．４ミリモル）を加え、反応混合物を還流において正確に５分間攪拌した。還流において、ＮａＯＨ（水溶液，２Ｍ，４０ｍＬ）の添加により反応をクエンチングした。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して淡黄色の油を与えた。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を還流下で加熱し、無水コハク酸（３．４０ｇ，３４．０ミリモル）を加えた。反応混合物を還流下で１．５時間加熱し、次いで還流温度においてＮａＨＣＯ_３（水溶液，飽和，２００ｍＬ）を用いてクエンチングした。冷却後、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡黄色の油を与えた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン ８０：２０）による精製は、（２Ｓ，４Ｓ）−１，２：４，５−ジ−Ｏ−（３，３−ペンチリデン）アラビトールを淡黄色の油として与えた（２８．１８ｇ，７４％）。［α］_Ｄ−５．８（ｃ ２．５０，ＣＨＣｌ_３，２５℃）。^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｌｉｎｃｌａｕ Ｂ．ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８，２００３年，１８２１中で報告されたデータに対応した。

段階２：（２Ｓ，４Ｓ）−１，２：４，５−ビス（３，３−ペンチリデンジオキシ）−３−ペンタノンの合成

５００ｍＬの２つ口丸底フラスコ（Ａ）中で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）及びＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソペンチリデンアセタール（１０．００ｇ，３４．７ミリモル）の溶液を０℃で攪拌した。２５０ｍＬの２つ口丸底フラスコ（Ｂ）中で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＳＯ_３．ピリジン錯体（１６．５６ｇ，１０４．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１７．９ｍＬ，１２８．３ミリモル）の溶液を０℃で１０分間攪拌した。次いでカニューレを介してフラスコ（Ｂ）の内容物をフラスコ（Ａ）に１０分間かけて移した。次いで反応混合物を０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液：水：ジエチルエーテル：ペンタン（１：１：１：１，６００ｍＬ）の混合物中に注いだ。層を分離し、水層をジエチルエーテル：ペンタン混合物（１：１，２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を淡黄色の油として与えた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９０：１０）による精製は、（２Ｓ，４Ｓ）−１，２：４，５−ビス（３，３−ペンチリデンジオキシ）−３−ペンタノンを無色の油として与えた（９．２０ｇ，９３％）。［α］_Ｄ−６８．９（ｃ ０．３１，ＣＨＣｌ_３，２５℃）。^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｌｉｎｃｌａｕ Ｂ．ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８，２００３年，１８２１中で報告されたデータに対応した。

段階３：（２Ｒ，４Ｒ）−ジ−Ｏ−（３，３−ペンチリデン）−３−デオキシ−３−メチレンアラビトールの合成

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２１．２０ｇ，５９．３６ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＮａＨＭＤＳ（５６．４ｍＬ，５６．４ミリモル，ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を０℃で加えた。得られる黄色の懸濁液を１０分間攪拌した。次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解されたＣ２−対称ケトン（８．５０ｇ，２９．７ミリモル）の溶液を滴下し、混合物を０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９０：１０）による精製は、（２Ｒ，４Ｒ）−ジ−Ｏ−（３，３−ペンチリデン）−３−デオキシ−３−メチレンアラビトールを無色の油として与えた（８．３０ｍｇ，９８％）（Ｍａｌｅｃｚｋａ ｅｔ ａｌ著，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４（１７），２００２年，２８４１−２８４４）。Ｒ_ｆ ０．１６（ヘキサン／酢酸エチル ９５：５）。［α］_Ｄ−８６．９（ｃ １．３３，ＣＨＣｌ_３，２５℃）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．７４−１．６０（８Ｈ，ｍ），０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），及び０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

段階４：（２Ｒ，４Ｒ）−ジ−Ｏ−（３，３−ペンチリデン）−３−デオキシ−３−ヒドロキシメチルアラビトールの合成

トリエチルボラン（１０．２ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ）及びボラン（１．７ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ）の溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＣ２−対称アルケン（９６８ｍｇ，３．４０ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を２日間攪拌した。次いで反応混合物をＮａＯＨ（水溶液，３Ｍ）：Ｈ_２Ｏ_２（水溶液，２７重量％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１：１，９０ｍＬ）の攪拌された混合物中に、０℃において注意深くピペットで滴下し、２時間攪拌した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を無色の油として与えた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン ８５：１５）による精製は、（２Ｒ，４Ｒ）−ジ−Ｏ−（３，３−ペンチリデン）−３−デオキシ−３−ヒドロキシメチルアラビトールを無色の油として与えた（９５０ｍｇ，９２％）。Ｒ_ｆ ０．２８（ヘキサン／アセトン ８０：２０）。［α］_Ｄ−９．７（ｃ １．０６，ＣＨＣｌ_３，２３℃）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．２４−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ），３．７４−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．５４（８Ｈ，ｍ），０．８９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），０．８９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），及び０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）。

段階５：（２Ｒ，４Ｒ）−ジ−Ｏ−（３，３−ペンチリデン）−３−デオキシ−３−ホルミルアラビトールの合成

２５０ｍＬの２つ口丸底フラスコ（Ａ）中で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の段階４の“擬”−Ｃ２−対称第１級アルコール（１．９０ｇ，６．２８ミリモル）の溶液を０℃において攪拌した。１００ｍＬの２つ口丸底フラスコ（Ｂ）中で
、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＳＯ_３．ピリジン錯体（３．００ｇ，１８．９ミリモル）及びトリエチルアミン（３．２ｍＬ，２３．２ミリモル）の溶液を０℃で１０分間攪拌した。次いでカニューレを介してフラスコ（Ｂ）の内容物をフラスコ（Ａ）に１０分間かけて移した。次いで反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液：水：ジエチルエーテル：ペンタン（１：１：１：１，１００ｍＬ）の混合物中に注いだ。層を分離し、水層をジエチルエーテル：ペンタン混合物（１：１，２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を無色の油として与えた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン ９５：５）による精製は、（２Ｒ，４Ｒ）−ジ−Ｏ−（３，３−ペンチリデン）−３−デオキシ−３−ホルミルアラビトールを無色の油として与えた（１．８０６ｇ，９６％）。Ｒ_ｆ ０．５２（ヘキサン／アセトン ８０：２０）。［α］_Ｄ＋３９．５（ｃ ０．４０，ＣＨＣｌ_３，２３℃）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，５．９Ｈｚ），４．２８−４．１８（３Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．５０（８Ｈ，ｍ），０．９０−０．８２（１２Ｈ，ｍ）。

段階６：シス−（４Ｒ，６Ｒ）−２，８−ジオキサ−４，６−ジヒドロキシビシクロ［３．３．０］オクタンの合成

７０ｍＬのジクロロメタン中の“擬”−Ｃ２−対称アルデヒド（６．９ｇ，２２．９７ミリモル）の攪拌溶液に、７．７ｍＬのトリフルオロ酢酸及び水の混合物（９：１；ｖ／ｖ）を室温で加えた。１５分後、溶媒を真空中で除去し、粗材料をトルエンと共蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９：１）による精製は、（シス−（４Ｒ，６Ｒ）−２，８−ジオキサ−４，６−ジヒドロキシビシクロ［３．３．０］オクタンを白色の固体として与えた（２．８４４ｇ，８５％）。Ｒ_ｆ ０．２４（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９０：１０）。［α］_Ｄ＋４５．８（ｃ ０．６１，ＭｅＯＨ，２４℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｍ），及び２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ）。

続く段階７〜１０（スキーム１中で段階ｇ〜ｊとして描かれる）は、シス−（４Ｒ，６Ｒ）−２，８−ジオキサ−４，６−ジヒドロキシビシクロ［３．３．０］オクタン（６）から出発するシス−（４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２，８−ジオキサ−６−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］オクタン（１０）の合成を記載する。

ａ．ｉ．ＣＳＡ（３０モル％），ＤＭＦ（４．４当量），ＴＨＦ，還流，５分；ｉｉ．無水コハク酸，ＣＨ_２Ｃｌ_２，Ｅｔ_３Ｎ，還流，１．５時間，６８％；ｂ．ＳＯ_３．ｐｙ（３当量），ＤＭＳＯ，Ｅｔ_３Ｎ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，０℃，５時間，９６％；ｃ．Ｐｈ_３ＰＣＨ_３Ｂｒ（２当量），ＮａＨＭＤＳ（１．９当量），ＴＨＦ，０℃，４時間，９５％；ｄ．Ｅｔ_３Ｂ（３当量），ＢＨ_３（０．５当量），ＴＨＦ，室温，２日，８１％；ｅ．ＳＯ_３．ｐｙ（３当量），ＤＭＳＯ，Ｅｔ_３Ｎ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，０℃，１．５時間，９３％；ｆ．ＴＦＡ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，Ｈ_２Ｏ，８５％；ｇ．ＴＢＤＰＳＣｌ（４当量），ＤＭＡＰ（０．８当量），イミダゾール（８当量），ＤＭＦ，室温，７９％；ｈ．ＮＨ_４Ｃｌ（４当量），ＣＨ_３ＯＨ，室温，４０％；ｉ．ＢｎＢｒ（３当量），ＮａＨ（３当量），ＴＢＡＩ（０．２当量），ＴＨＦ，０℃，６５％；ｊ．ＴＢＡＦ（１．５当量），ＴＨＦ，室温，７３％。

略語
ＢｎＢｒ ベンジルブロミド
ＣＳＡ カンファースルホン酸
ｄ 二重項
ｄｄ 二重項の二重項
ｄｔ 三重項の二重項
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ ジメトキシペンタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡＣ 酢酸エチル
ｍ 多重項
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ｒ．ｔ． 室温
ｓ 一重項
ｔ 三重項
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＩ テトラブチルアンモニウムヨーダイド
ＴＢＤＰＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

段階７：シス−（４Ｒ，６Ｒ）−２，８−ジオキサ−４，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のジオール６（１００ｍｇ，０．６８ミリモル）、イミダゾール（３７２ｍｇ，５．４８ミリモル）及びＤＭＡＰ（６６ｍｇ，０．５４ミリモル）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（０．７２ｍＬ，２．７４ミリモル）を加え、室温で１日間攪拌した。４０℃における高真空回転蒸発器上で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン ９５：５）により精製した。調製的ＨＰＬＣ（ヘキサン／アセトン ９５：５）によるさらなる精製は、シス−（４Ｒ，６Ｒ）−２，８−ジオキサ−４，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−ビシクロ［３．３．０］オクタンを無色の油として与えた（３３７ｍｇ，７９％）。Ｒ_ｆ ０．２４（ヘキサン／アセトン ９５：５）。［α］_Ｄ−１０．５（ｃ ４．２４，ＣＨＣｌ_３，２４℃）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７３−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．３３（１２Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，６．８Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．０Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．５Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ），１．１２（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。

段階８：シス−（４Ｒ，６Ｒ）−２，８−ジオキサ−４−ヒドロキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成
方法Ａ：

メタノール（１．５ｍＬ）中の化合物７（４７ｍｇ，０．０７５ミリモル）の攪拌溶液に、室温でＮＨ_４Ｆ（２２ｍｇ，０．６ミリモル）を加えた。４日後、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５）による精製はシ
ス−（４Ｒ，６Ｒ）−２，８−ジオキサ−４−ヒドロキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−ビシクロ［３．３．０］オクタン（８）を無色の油として与えた（１３ｍｇ，４５％）。Ｒ_ｆ ０．７６（ヘキサン／アセトン ５：５）。［α］_Ｄ＋１８（ｃ ０．２５，ＣＨＣｌ_３，２７℃）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７１−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．３９（６Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。

方法Ｂ：

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のジオール６（８．６３３ｇ，０．０５９モル）、イミダゾール（３２．１７４ｇ，０．４７２モル）、ＤＭＡＰ（５．７７３ｇ，０．０４７モル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（６６．１８ｍＬ，０．２３６モル）を加え、室温で１日間攪拌した。反応が完了したら、２００ｍＬのＥｔ_２Ｏ及び５００ｍＬの水を加えた。層を分離し、有機層を３００ｍＬの水及び３００ｍＬのブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を無色の油として与えた。粗生成物を４００ｍＬのメタノール中に溶解し、ＮＨ_４Ｆ（８．７５２ｇ，０．２３６モル）を加えた。反応物を還流温度において２．５時間攪拌し、次いで真空中で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン ９０：１０，８５：１５次いで１００％アセトン）による粗生成物の精製は、保護化合物７（純粋に単離はされない）、シス−（４Ｒ，６Ｒ）−２，８−ジオキサ−４−ヒドロキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−ビシクロ［３．３．０］オクタン（８）を無色の油として（１０．０３ｇ，４４％）及び脱保護化合物６（１．５９ｇ，１８％）を連続して与えた。

段階９：シス−（４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２，８−ジオキサ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成

３ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（２６８ｍｇ，７ミリモル，油中の６０％）の攪拌懸濁液に、９ｍＬのＴＨＦ中のアルコール８（９００ｍｇ，２．３４ミリモル）の溶液を０℃で加えた。１０分後、ベンジルブロミド（０．８４ｍＬ，７ミリモル）及びＴＢＡＩ（１７７ｍｇ，０．４７ミリモル）を加え、反応物を０℃で攪拌した。４時間後に完了したら、２ｍｌの水を滴下して過剰のＮａＨをクエンチングし、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５：５）による粗生成物の精製は、シス−（４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２，８−ジオキサ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−ビシクロ［３．３．０］オクタン（９）を無色の油として与えた（７２５ｍｇ，６５％）。Ｒ_ｆ ０．６２（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７：３）。［α］_Ｄ−１０．６（ｃ ０．７，ＣＨＣｌ_３，２５℃）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．１８（１１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１０．２Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．０Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。

段階１０：シス−（４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２，８−ジオキサ−６−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成

２０ｍＬのＴＨＦ中の化合物９（５３２ｍｇ，１．１２ミリモル）の攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．６８ｍＬ，１．６８ミリモル，ＴＨＦ中の１Ｍ）を室温で加えた。１０分後、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０：２０）による粗生成物の精製は、シス−（４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２，８−ジオキサ−６−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．０］オクタン（１０）を白色の固体として与えた（１９４ｍｇ，７３％）。Ｒ_ｆ ０．５８（ヘキサン／アセトン ５：５）。［α］_Ｄ＋７４（ｃ ０．１５，ＣＨＣｌ_３，２７℃）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５５（３Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，ｂｓ）ｐｐｍ。

さらに上記の化合物（１０）の製造のために、一般式：

［式中、
Ｒ＝ＯＢｎ（＝化合物１０），ＯＰｈ，ＯＣＨ_２ＣＮ又はそれぞれ

である］
を有する追加の化合物を製造した。

段階１１：｛３−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸 ４−ベンジルオキシ−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（１３）の合成

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（４３ｍｇ，４２３μモル）及び炭酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（１１）（５８ｍｇ，２２６μモル）の攪拌溶液に、（１０）（５０ｍｇ，２１２μモル）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。次いで４−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１２）（８３ｍｇ，２１２μモル）を一度に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次いで溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２−→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３） ９７−３を用いるカラムクロマトグラフィーにより混合物を分離した。蒸発の後、（１３）（５３ｍｇ，８１μモル，３８％）が白色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６５４ ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．３９−７．１４（１０Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），５．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９１−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０７，Ｊ＝８．４３），３．０５−２．９（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．７４（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，七重項（ｓｅｐｔａｐｌｅｔ），Ｊ＝６．６２），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５８），０．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ）。

かくして得られる化合物を、生物学的アッセイにおいて抗ウイルス活性に関して試験した。

例として、化合物（１３）：｛３−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸 ４−ベンジルオキシ−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルに関する試験結果を後記に示し、ＨＩＶ−感染の処置に関して臨床研究下にある新規なプロテアーゼ阻害剤である以下の化学構造を有する化合物、いわゆるＴＭＣ １１４又はダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）を参照化合物として用いた。

ダルナビルは、以下の化学名を有する：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ １−イソブチルスルファニルアミノ）プロピル］カルバメート

ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を用いる細胞アッセイにおいて、化合物を抗−ウイルス活性に関して試験した。アッセイは、野生型実験室ＨＩＶ株（ＷＴ ＩＩＩＢ−２−００１）ならびにそれぞれ表１及び２中で突然変異株１、２、３及び４として示されるいくつかのＨＩＶ突然変異株に対し、化合物が有力な抗−ＨＩＶ活性を示すことを示した。

以下の方法に従って細胞アッセイを行った。

ＨＩＶ−又は偽−感染ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を、種々の濃度の上記で挙げた化合物の存在下で３日間インキュベーションした。感染すると、ウイルスｔａｔタンパク質はＧＦＰリポーターを活性化する。インキュベーション期間の最後にＧＦＰシグナルを測定した。ウイルス標準試料（阻害剤の不在下における）において、最大蛍光シグナルを得た。化合物の阻害活性をウイルス−感染細胞上で監視し、ＥＣ_５０値を計算した。これらの値は、細胞の５０％をウイルス感染から保護するのに必要な化合物の量を示す。表１中に示されるデータは、ＥＣ_５０−値の負の対数であるｐＥＣ_５０値を含有する。

化合物を試験したウイルス突然変異株１〜４は、表２中に示される突然変異を含有する。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）
   

   

   を有する化合物又はその立体異性体又はその塩の形態。
2. 化合物が以下の立体異性体
   

   

   の１つである請求項１に従う化合物。
3. 式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、
   Ｘ及びＹは独立してＳｉ及びＣから選ばれ；そして
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して−Ｈ及び１価炭化水素基より成る群から選ばれ；
   Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、−Ｒ^１−Ｒ^２−により示される２価の炭化水素基を形成することができ；
   Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、−Ｒ^３−Ｒ^４−により示される２価の炭化水素基を形成することができる］
   を有する化合物をアルコール脱保護条件に供し、かくして生成する脱保護された中間体を分子内環化反応に供して式（Ｉ）の化合物を得る
   ことを含んでなる請求項１又は２に記載の化合物の製造方法。
4. 式（ＩＩＩ）
   

   

   ［式中、
   Ｘ及びＹは独立してＳｉ及びＣから選ばれ；そして
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して−Ｈ及び１価炭化水素基より成る群から選ばれ；
   Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、−Ｒ^１−Ｒ^２−により示される２価の炭化水素基を形成することができ；
   Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、−Ｒ^３−Ｒ^４−により示される２価の炭化水素基を形成することができる］
   を有する化合物を酸化して式（ＩＩ）の化合物を得ることをさらに含んでなる請求項３に記載の方法。
5. 式（ＩＶ）
   

   

   ［式中、
   Ｘ及びＹは独立してＳｉ及びＣから選ばれ；そして
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して−Ｈ及び１価炭化水素基より成る群から選ばれ；
   Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、−Ｒ^１−Ｒ^２−により示される２価の炭化水素基を形成することができ；
   Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、−Ｒ^３−Ｒ^４−により示される２価の炭化水素基を形成することができる］
   を有する化合物をヒドロホウ素化し、かくして生成するヒドロホウ素化された中間体を続いて酸化して式（ＩＩＩ）の化合物を得ることをさらに含んでなる請求項４に記載の方法。
6. 式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、
   Ｘ及びＹは独立してＳｉ及びＣから選ばれ；そして
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して−Ｈ及び１価炭化水素基より成る群から選ばれ；
   Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、−Ｒ^１−Ｒ^２−により示される２価の炭化水素基を形成することができ；
   Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、−Ｒ^３−Ｒ^４−により示される２価の炭化水素基を形成することができる］
   を有する化合物又はその立体異性体又はその塩の形態。
7. 化合物が以下の立体異性体
   

   

   の１つである請求項６に従う化合物。
8. 式（ＩＩＩ）
   

   

   ［式中、
   Ｘ及びＹは独立してＳｉ及びＣから選ばれ；そして
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して−Ｈ及び１価炭化水素基より成る群から選ばれ；
   Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、−Ｒ^１−Ｒ^２−により示される２価の炭化水素基を形成することができ；
   Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、−Ｒ^３−Ｒ^４−により示される２価の炭化水素基を形成することができる］
   を有する化合物を酸化して式（ＩＩ）の化合物を得ることを含んでなる請求項６又は７に記載の化合物の製造方法。
9. 式（ＩＩＩ）
   

   

   ［式中、
   Ｘ及びＹは独立してＳｉ及びＣから選ばれ；そして
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して−Ｈ及び１価炭化水素基より成る群から選ばれ；
   Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、−Ｒ^１−Ｒ^２−により示される２価の炭化水素基を形成することができ；
   Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、−Ｒ^３−Ｒ^４−により示される２価の炭化水素基を形成することができる］
   を有する化合物又はその立体異性体又はその塩の形態。
10. 化合物が以下の立体異性体
    

    

    の１つである請求項９に従う化合物。
11. 式（ＩＶ）
    

    

    ［式中、
    Ｘ及びＹは独立してＳｉ及びＣから選ばれ；そして
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立して−Ｈ及び１価炭化水素基より成る群から選ばれ；
    Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、−Ｒ^１−Ｒ^２−により示される２価の炭化水素基を形成することができ；
    Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、−Ｒ^３−Ｒ^４−により示される２価の炭化水素基を形成することができる］
    を有する化合物をヒドロホウ素化し、かくして生成するヒドロホウ素化された中間体を続いて酸化して式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含んでなる請求項９又は１０に記載の化合物の製造方法。
12. Ｘ及びＹが同じである請求項６、７、９又は１０のいずれか１つに従う化合物あるいは請求項３、４、５、８又は１１のいずれか１つに従う方法。
13. Ｘ及びＹがＣである請求項１２に従う化合物又は方法。
14. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が独立して−Ｈ、Ｃ_１−２０アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、Ｃ_２−２０アルコキシアルキル、Ｃ_７−２０アルコキシアリール、Ｃ_２−２０アルキニル、Ｃ_３−３０シクロアルキル、Ｃ_４−３０（シクロアルキル）アルキル、Ｃ_４−３０（シクロアルケニル）アルキル、Ｃ_９−３０（シクロアルキニル）アルキル、Ｃ_３−３０シクロアルケニル、Ｃ_４−３０シクロアルキニル、Ｃ_７−３０アリールアルキル、Ｃ_{７−
    ３０}アルキルアリール、Ｃ_６−３０アリール、Ｃ_６−３０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_６−３０アルキル−ヘテロシクリル及びＣ_５−３０ヘテロシクリルより成る群から選ばれる請求項６、７、９又は１０のいずれか１つに従う化合物あるいは請求項３、４、５、８又は１１のいずれか１つに従う方法。
15. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が独立して−Ｈ、第１級もしくは第２級Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_５−１０アリール、Ｃ_５−７シクロアルキル、Ｃ_５−１１シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_４−１１シクロアルケニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_８−１２シクロアルキニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_５−７シクロアルキニル、Ｃ_６−１１アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルＣ_６−１１アリール、Ｃ_６−１１アリール、Ｃ_５−１２ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルＣ_５−１２ヘテロシクリル及びＣ_５−１２ヘテロシクリルより成る群から選ばれる請求項６、７、９又は１０のいずれか１つに従う化合物あるいは請求項３、４、５、８又は１１のいずれか１つに従う方法。
16. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が同じである請求項６、７、９又は１０のいずれか１つに従う化合物あるいは請求項３、４、５、８又は１１のいずれか１つに従う方法。
17. Ｘ及びＹがＣであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が同じであり且つメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニル及びメトキシフェニルより成る群から選ばれる請求項６、７、９又は１０のいずれか１つに従う化合物あるいは請求項３、４、５、８又は１１のいずれか１つに従う方法。
18. 脱保護剤が水素化分解試薬、フルオリド試薬、酸及び塩基、好ましくは無機及び有機酸、最も好ましくはスルホン酸又はカルボン酸より成る群から選ばれる請求項３に従う方法。
19. 場合により１種もしくはそれより多い有機溶媒を含んでなることができる水溶液中で脱保護を行なう請求項３に従う方法。
20. Ｓｗｅｒｎ、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ又はＰａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ条件を用いて酸化を行なう請求項４又は８に従う方法。
21. ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造における請求項１又は２に従う化合物の使用。