CN101128469A

CN101128469A - 蛋白酶抑制剂前体的合成

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Publication number: CN101128469A
Application number: CNA2006800058523A
Authority: CN
Inventors: B·林克劳
Original assignee: Tibotec BVBA
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2008-02-20
Anticipated expiration: 2026-02-24
Also published as: AU2006217922A1; CN101128469B; RU2007135345A; PL1856125T3; AU2006217922B2; IL184519A0; US20120041215A1; EP1856125B1; IL184519A; EP1856125A1; ATE440848T1; KR101333627B1; MX2007010378A; BRPI0607827A2; BRPI0607827B1; CA2595295A1; CA2595295C; US8067463B2; DE602006008751D1; ES2331257T3

Abstract

本发明提供具有结构(I)的化合物及其制备方法，和用于此方法的中间体。

Description

蛋白酶抑制剂前体的合成

发明领域

本发明涉及化合物及其制备方法，这些化合物用于制备蛋白酶抑制剂，尤其是广谱HIV蛋白酶抑制剂。

发明背景

HIV感染仍是严重的医学难题。目前可得到的HIV药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂以及肽拟似物的蛋白酶抑制剂。如果单独使用，这些药物的每一种只能短暂地抑制病毒复制。药效不足、非依从性、有限的组织渗透性和在某些细胞类型中的特定药物的限制可看作对敏感病毒的不完全抑制。

此外，HIV是极其异质的病毒。这种异质性的临床意义被病毒逃避免疫学压力、幸免于药物选择压力和适应多种细胞类型和成长条件的能力所证实。因此，多样性是人免疫缺陷病毒感染的药理控制或免疫控制的主要障碍。

逆转录病毒生命周期中的一种重要途径是用天门冬氨酸蛋白酶处理多蛋白前体。例如用HIV蛋白酶处理带HIV病毒的gag-pol蛋白。用天门冬氨酸蛋白酶恰当地处理前体多蛋白需要装配感染性病毒体，从而使酸性蛋白酶成为抗病毒治疗的吸引目标。尤其对于HIV治疗，HIV蛋白酶是有吸引力的目标。

例如，HIV蛋白酶抑制剂(PIs)通常与其它抗HIV化合物，例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)或其它蛋白酶抑制剂联合对AIDS患者给药。尽管这些抗逆转录病毒药是非常有用的，它们仍有共同的局限性，即，HIV病毒中的靶酶能变异，以致已知药物对这些突变体HIV病毒变得更少有效，甚至无效。或者，换句话说，HIV病毒对可利用的药物产日益生增加的抵抗。

为寻找能满足HIV治疗中的医学需要的化合物，已经制备通式(A)的氨磺酰衍生物，并已发现其具有病毒学广谱，在多重耐药性(foldresistance)方面有一点变化，即，对HIV野生型和HIV突变体株的病毒抑制活性方面的区别(WO 2004003817、WO 2003106461、WO2003097616、WO 2003090691、WO 2003090690、WO 2003078438、WO 2003076413、WO 2003070976、WO 2003064406、WO2003057173、WO 2003053435、WO 2003049746、EP 1265073、WO2002092595、WO 2002083657、WO 2002081478、WO 2001025240、WO 9967417、WO 9967254，Ohtaka等Protein Science(2002)，11(8)，1908-1916，Gatanaga等Journal of Biological Chemistry(2002)，277(8)，952-5961、Ghosh等Antiviral Research(2002)，54(1)，29-36、Yoshimura等Journal of Virology(2002)，76(3)，1349-1358、Ghosh等Farmaco(2001)，56(1-2)，29-32、Ghosh等Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters(1998)，8(6)，687-690)

不管本领域所得到的结果如何，对改进的HIV蛋白酶抑制剂一直存在着需求。如果药物化学的知识能制备化学变异体，就可制备这类经改良的HIV蛋白酶抑制剂。用六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇作为中间体，经偶合反应，在本领域制备通式(A)的化合物。正是因为缺乏如何制备六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的替代变体的知识，妨碍了进一步开发作为新的和改进的HIV蛋白酶抑制剂的支架的六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃药效团。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供具有结构(I)的、包括其立体异构体和盐的化合物。

根据本发明的第二方面，提供具有式(II)的、包括其立体异构体和盐的化合物

其中

X和Y独立选自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H和单价烃基。

根据本发明的第三方面，提供具有式(III)的、包括其立体异构体和盐的化合物

其中

X和Y独立选自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H和单价烃基。

根据本发明的第四方面，提供具有式(IV)的、包括其立体异构体和盐的化合物

X和Y独立选自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H和单价烃基。

根据本发明的第五方面，提供具有结构(I)的化合物的制备方法，它包括使具有式(II)的化合物经受醇去保护条件，从而使所形成的去保护中间体经历分子内环化。

根据本发明的第六方面，提供具有式(II)的化合物的制备方法，它包括氧化具有式(III)的化合物。

根据本发明的第七方面，提供具有式(III)的化合物的制备方法，它包括硼氢化具有式(IV)的化合物，随后氧化这样形成的硼氢化的中间体。

根据本发明的第八方面，提供具有式(IV)的化合物的制备方法，它包括使具有式(V)的化合物或其立体异构体或盐与Wittig型试剂反应，

在式(V)中

X和Y独立选自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H和单价烃基。

在上述式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物中，R¹和R²也可结合在一起并形成用-R¹-R²-表示的二价烃基。同样，R³和R⁴也可结合在一起并形成用-R³-R⁴-表示的二价烃基。

发明详述

术语″立体异构体″指具有相同分子式(相同数量和种类的原子)并具有相同连接，但在原子的空间排列上有所不同的化合物的家族成员。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。

用于本文的术语″单价烃基″指任何单价的环、杂环、直链、支链、饱和或不饱和基团，它含有包含一个或多个氢原子的碳主链，任选在碳主链中带有一个或多个杂原子。术语″单价烃基″旨在包括如下定义的术语″烷基″、″链烯基″、″炔基″、″环烷基″、″环烯基″、″环炔基″、″烷氧基烷基″、″烷氧基芳基″、″(环烷基)烷基″、″(环烯基)烷基″、″(环炔基)烷基″、″杂环基烷基″、″烷基杂环基″、″杂环基″、″烷基芳基″、″芳烷基″和″芳基″。

用于本文的术语″烷基″，作为基团或基团的一部分，指具有指定数量的碳原子、任选被卤素取代的直链或支链饱和单价烃基。例如，作为基团或基团的一部分的C_1-3烷基被定义为具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、二氟代甲基、乙基、1-氯代乙基、丙基、1-甲基乙基等；作为基团或基团的一部分的C_1-4烷基被定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C_1-3烷基所指的基团和丁基、2-溴代丁基等；作为基团或基团的一部分的C_2-4烷基被定义为具有2-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如乙基、丙基、2-氯代丙基、1-甲基乙基、丁基等；作为基团或基团的一部分的C_1-6烷基被定义为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C_1-4烷基所定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基、2-氯-1-甲基丁基等；作为基团或基团的一部分的C_1-9烷基指具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C_1-6烷基所定义的基团和庚基、3-氟-庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基等；作为基团或基团的一部分的C_1-10烷基指具有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C_1-9烷基所定义的基团和癸基、2-甲基壬基、4-溴-癸基等；作为基团或基团的一部分的C_1-20烷基指具有1-20个碳原子的直链或支链烃基，例如，对C_1-10烷基定义的那些基团和十一烷基、十二烷基、2-乙基-3-氯十二烷基等。

用于本文的术语″链烯基″，作为基团或基团的一部分，指具有指定数量的碳原子和碳-碳双键的明显特征的直链或支链不饱和或部分不饱和单价烃基。例如，作为基团或基团的一部分的术语C_2-3链烯基指，例如具有2或3个碳原子的、含有至少一个双键的烃基，例如，乙烯基、丙烯基等；作为基团或基团的一部分的术语″C_2-5链烯基″指具有2-5个碳原子、含有至少一个双键的烃基，例如对C_2-3链烯基所定义的基团、丁烯基、戊烯基等；作为基团或基团的一部分的术语″C_2-6链烯基″指具有2-6个碳原子的、含有至少一个双键的直链和支链烃基，例如对C_2-5链烯基所定义的基团、己烯基等；C_2-20链烯基是具有2-20个碳原子和具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。

用于本文的术语″炔基″，作为基团或基团的一部分，指具有指定数量的碳原子和碳-碳三键的明显特征的直链或支链的不饱和或部分不饱和单价烃基。例如，术语C_2-3炔基，作为基团或基团的一部分指具有例如2或3个碳原子的、含有至少一个三键的烃基，例如，乙炔基、丙炔基等；术语C_2-5炔基，作为基团或基团的一部分，指具有2-5个碳原子、含有至少一个三键的直链和支链烃基，例如，C_2-3炔基所定义的基团、丁炔基、戊炔基等；术语C_2-6炔基，作为基团或基团的一部分指具有2-6个碳原子、含有至少一个三键的直链和支链烃基，例如C_2-5炔基所定义的基团、己炔基等；C_2-20炔基是具有2-20个碳原子和具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。

用于本文的术语″环烷基″，作为基团或基团的一部分指具有指定数量的碳原子的环状饱和单价烃基。例如，术语C_3-6环烷基，作为基团或基团的一部分通用于环丙基、环丁基、环戊基、环己基；术语C_3-7环烷基，作为基团或基团的一部分通用于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；C_3-30环烷基是具有3-30个碳原子的环状饱和单价烃基。

用于本文的术语″环烯基″和″环炔基″，作为基团或基团的一部分指环状不饱和或部分不饱和单价烃基。环烯基的特征在于至少一个碳-碳双键，环炔基的特征在于至少一个碳-碳三键。例如，C_3-30环烯基是具有3-30个碳原子和具有至少一个碳碳双键的环状不饱和单价烃基。也作为实例，C_8-30环炔基是具有8-30个碳原子和具有至少一个碳-碳三键的环状不饱和或部分不饱和单价烃基。

用于本文的术语″芳基″，作为基团或基团的一部分，指环状芳族单价烃基，例如任选被一个或多个取代基例如烷基、烷氧基或链烷二基取代的苯基和萘基。被链烷二基取代的芳基的典型实例有，例如茚满，链烷二基称为二价烷基。其中芳基包含一个以上的环，环可为稠合的、双环的或被苯基取代的，例如，联苯基也包括在芳基的定义内。例如，从上述定义应该清楚，全部芳基不必一定是芳族的，但它包含至少一个芳族部分，例如，茚满。也作为实例，C_6-30芳基是具有6-30个碳原子的环状芳族烃基。

用于本文的术语″杂环基″，作为基团或基团的一部分，指在这类环状烃的主链上具有至少一个杂原子的、例如任选被一个或多个取代基例如烷基或烷氧基取代的、环状饱和、部分饱和或芳族单价烃基。杂环的实例包括，但不限于，二氢异唑基、呋喃基、吡啶基、苯二酰亚氨基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、氧代吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、异吲唑基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(napthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并嗪基、quinoxadinyl、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、咔啉基等。还作为实例，C_5-30杂环基是在这类环状烃的主链上具有至少一个杂原子和在该环状烃中具有5-30个碳原子的环状芳族或非芳族单价烃基。

如定义中所述，上述术语可用作较大基团的一部分。

例如，用于本文的术语″(环烷基)烷基″指有环烷基取代基的烷基。经烷基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C_4-30(环烷基)烷基指具有环烷基取代基的烷基，其中(环烷基)烷基中的碳原子总数介于4-30的范围。另一实例包括C_5-11环烷基C_1-6烷基并涉及具有C_5-11环烷基取代基的C_1-6烷基。

用于本文的术语″(环烯基)烷基″指具有环烯基取代基的烷基。经烷基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C_4-30(环烯基)烷基指具有环烯基取代基的烷基，其中在(环烯基)烷基中的碳原子总数介于4-30的范围。另一实例包括C_5-11环烯基C_1-6烷基并涉及具有C_5-11环烯基取代基的C_1-6烷基。

用于本文的术语″(环炔基)烷基″指具有环炔基取代基的烷基。经烷基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C_9-30(环炔基)烷基指具有环炔基取代基的烷基，其中在(环炔基)烷基中的碳原子总数介于9-30的范围。另一实例包括C_8-11环炔基C_1-6烷基并涉及具有C_8-11环炔基取代基的C_1-6烷基。

用于本文的术语″烷氧基烷基″指具有烷氧基(称称为烷基氧基)取代基的烷基。经烷基连结。烷基和/或烷氧基具有指定数量的碳原子。例如，C_2-20烷氧基烷基指具有烷氧基取代基的烷基，其中烷氧基烷基中的碳原子总数介于2-20的范围。另一实例包括C_1-6烷氧基C_1-6烷基和涉及具有C_1-6烷氧基取代基的C_1-6烷基。

用于本文的术语″烷氧基芳基″指具有烷氧基取代基的芳基。经芳基连结。芳基和/或烷氧基具有指定数量的碳原子。例如，C_7-20烷氧基芳基指具有烷氧基取代基的芳基，其中烷氧基芳基中的碳原子总数介于7-20的范围。另一实例包括C_1-6烷氧基-C_5-10芳基和涉及具有C_1-6烷氧基取代基的C_5-10芳基。

用于本文的术语″烷基芳基″指具有芳基取代基的烷基。经芳基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C_7-30烷基芳基指具有烷基取代基的芳基，其中烷基芳基中的碳原子总数介于7-30的范围。另一实例包括C_1-6烷基C_5-11芳基和涉及具有C_1-6烷基取代基的C_5-11芳基。

用于本文的术语″芳烷基″指具有烷基取代基的芳基。经烷基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C_7-30芳烷基指具有芳基取代基的烷基，其中芳烷基中的碳原子总数介于7-30的范围。另一实例包括C_5-11芳基C_1-6烷基和涉及具有C_5-11芳基取代基的C_1-6烷基。

用于本文的术语″烷基杂环基″指具有杂环基取代基的烷基。经杂环基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C_2-30烷基杂环基指具有烷基取代基的杂环基，其中烷基杂环基中的碳原子总数介于2-30的范围。另一实例包括C_1-6烷基C_1-11杂环基和涉及具有C_1-6烷基取代基的C_1-11杂环基。

用于本文的术语″杂环基烷基″指具有烷基取代基的杂环基。经烷基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C_2-30杂环基烷基指具有杂环基取代基的烷基，其中在杂环基烷基中的碳原子总数介于2-30的范围。另一实例包括C_1-11杂环基C_1-6烷基和涉及具有C_1-11杂环基取代基的C_1-6烷基。

用于本文的术语″二价烃基″指任何二价的环状的、杂环的、直链的、支链的、饱和或不饱和基团，它含有包含一个或多个氢原子、任选在碳主链中有一个或多个杂原子的碳主链。术语″二价烃基″旨在包括术语″链烷二基″、″链烯二基″、″链炔二基″、″环烷二基″、″环烯二基″和″环炔二基″。

除以二价代替单价外，如对″烷基″那样定义术语″链烷二基″。除以二价代替单价外，如对″链烯基″那样定义术语″链烯二基″。除以二价代替单价外，如对″炔基″那样定义术语″链炔二基″。除以二价代替单价外，如对″环烷基″那样定义术语″环烷二基″。除以二价代替单价外，如对″链烯基″那样定义术语″环烯二基″。除以二价代替单价外，如对″炔基″那样定义术语″环炔二基″。

用于本文的术语″取代″打算包括有机化合物的可允许的所有取代基。在广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可为一个或多个，且为相同或不同的。为本发明的目的，杂原子例如氮可具有本文所述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，取代基满足杂原子的化合价。本发明不打算以任何方式受有机化合物的可允许取代基限制。

用于本文的术语″杂原子″包括N、O和S。

根据本发明的化合物及其中间体可以它们的碱形式或盐形式出现。所有的盐，无论是否为药学上可接受的都包括在本发明的范围内。

例如，采用适当的酸，例如，无机酸例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或例如，有机酸例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸，乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸；或例如，采用有机和无机碱形成碱盐形式，例如，铵盐、季铵盐、碱和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例如苯乍生、N-甲基、-D-葡糖胺、海巴明盐和例如，与氨基酸的盐，例如，精氨酸、赖氨酸等，可方便地制备根据本发明的化合物及其中间体能形成的盐形式。

可通过用适当的碱处理，将所述酸的加成盐形式转化成游离碱形式。相反，可通过用适当的酸处理，将所述碱的加成盐形式转化成游离酸形式。

X和Y优选相同。X和Y优选C。

R¹、R²、R³和R⁴优选独立选自-H、C_1-20烷基、C_2-20链烯基、C_2-20烷氧基烷基、C_7-20烷氧基芳基、C_2-20炔基、C_3-30环烷基、C_4-30(环烷基)烷基、C_4-30(环烯基)烷基、C_9-30(环炔基)烷基、C_3-30环烯基、C_4-30环炔基、C_7-30芳烷基、C_7-30烷基芳基、C_6-30芳基、C_6-30杂环基烷基、C_6-30烷基杂环基和C_5-30杂环基。

R¹、R²、R³和R⁴优选独立选自-H、C_1-16烷基、C_2-16链烯基、C_2-16烷氧基烷基、C_7-16烷氧基芳基、C_2-16炔基、C_3-20环烷基、C_4-20(环烷基)烷基、C_4-20(环烯基)烷基、C_9-20(环炔基)烷基、C_3-20环烯基、C_4-20环炔基、C_7-20芳烷基、C_7-20烷基芳基、C_6-20芳基、C_6-20杂环基烷基、C_6-20烷基杂环基和C_5-20杂环基。

R¹、R²、R³和R⁴优选独立选自-H、伯或仲C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_5-10芳基、C_5-7环烷基、C_5-11环烷基C_1-6烷基、C_4-11环烯基C_1-6烷基、C_8-12环炔基C_1-6烷基、C_5-7环烯基、C_5-7环炔基、C_6-11芳基C_1-6烷基、C_1-6烷基C_6-11芳基、C_6-11芳基、C_5-12杂环基C_1-6烷基、C_1-6烷基C_5-12杂环基和C_5-12杂环基。

R¹、R²、R³和R⁴优选不是-H。

R¹、R²、R³和R⁴优选独立选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、己基、环己基、辛基、壬基、十二烷基、二十烷基、降冰片基、金刚烷基、乙烯基、丙烯基、环己烯基、苯基乙基、苯基丙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、苯基、甲苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、联苯基、萘基、甲基萘基、蒽基、菲基、苄基苯基、芘基、四氢吡喃基、苊基(acenaphthyl)、phenalenyl、苊烯基(aceanthrylenyl)、四氢萘基、茚满基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、甲氧基甲基、戊基、三苯甲基、甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、(叔丁基)-二甲基甲硅烷基和苄基，包括它们的异构体。

R¹、R²、R³和R⁴优选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、苯基和甲氧基苯基。

R¹和R²优选相同。R³和R⁴优选相同。

R¹、R²、R³和R⁴优选相同并选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基和叔丁基。

R¹、R²、R³和R⁴都优选乙基。

优选R¹和R²结合在一起形成-R¹-R²-，R³和R⁴结合在一起形成-R³-R⁴-。

优选R¹和R²结合在一起形成-R¹-R²-，R³和R⁴结合在一起形成-R³-R⁴-，-R¹-R²-和-R³-R⁴-各独立为C_1-20链烷二基、C_2-20链烯二基、C_4-20链炔二基、C_3-20环烷二基、C_4-20环烯二基和C_8-20环炔二基。

优选R¹和R²结合在一起形成-R¹-R²-，R³和R⁴结合在一起形成-R³-R⁴-，-R¹-R²-和-R³-R⁴-相同并选自C_1-20链烷二基、C_2-20链烯二基、C_4-20链炔二基、C_3-20环烷二基、C_4-20环烯二基和C_8-20环炔二基。

优选X和Y为相同的，且R¹、R²、R³和R⁴相同。

优选X和Y为C，且R¹、R²、R³和R⁴相同。

优选X和Y为C，且R¹、R²、R³和R⁴相同并选自C_1-20烷基、C_2-20链烯基、C_2-20烷氧基烷基、C_7-20烷氧基芳基、C_2-20炔基、C_3-30环烷基、C_4-30(环烷基)烷基、C_3-30环烯基、C_4-30环炔基、C_7-30芳烷基、C_7-30烷基芳基、C_6-30芳基、C_6-30杂环基烷基、C_6-30杂环烷基(alkheterocyclyl)和C_5-30杂环基。

优选X和Y为C，且R¹、R²、R³和R⁴相同并选自C_1-16烷基、C_2-16链烯基、C_2-16烷氧基烷基、C_7-16烷氧基芳基、C_2-16炔基、C_3-20环烷基、C_4-20(环烷基)烷基、C_3-20环烯基、C_4-20环炔基、C_7-20芳烷基、C_7-20烷基芳基、C_6-20芳基、C_6-20杂环基烷基、C_6-20杂环烷基和C_5-20杂环基。

优选X和Y为C，且R¹、R²、R³和R⁴相同并选自伯或仲C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_5-10芳基、C_5-7环烷基、C_5-11环烷基C_1-6烷基、C_5-7环烯基、C_5-7环炔基、C_6-11芳基C_1-6烷基、C_1-6烷基C_6-11芳基、C_6-11芳基、C_5-12杂环基C_1-6烷基、C_1-6烷基C_5-12杂环基和C_5-12杂环基。

优选X和Y为C，且R¹、R²、R³和R⁴相同并选自甲基、乙基、丙基、丁基、己基、环己基、辛基、壬基、十二烷基、二十烷基、降冰片基、金刚烷基、乙烯基、丙烯基、环己烯基、苯基乙基、苯基丙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、苯基、甲苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、联苯基、萘基、甲基萘基、蒽基、菲基、苄基苯基、芘基、四氢吡喃基、苊基、phenalenyl、苊烯基、四氢萘基、茚满基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、甲氧基甲基、戊基、三苯甲基、甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基和苄基，包括它们的异构体。

优选X和Y为C，且R¹、R²、R³和R⁴相同并选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、苯基和甲氧基苯基。

优选X和Y为C，且R¹、R²、R³和R⁴相同并选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基和叔丁基。

R¹、R²、R³和R⁴优选乙基。

优选X和Y为C，且R¹和R²结合在一起形成-R¹-R²-，R³和R⁴结合在一起形成-R³-R⁴-，-R¹-R²-和-R³-R⁴-相同并选自C_1-20链烷二基、C_2-20链烯二基、C_4-20链炔二基、C_3-20环烷二基、C_4-20环烯二基和C_8-20环炔二基。

其中X或Y是Si，R¹、R²、R³和R⁴优选C_1-20烷基，更优选C_1-6烷基，甚至更优选叔丁基。

为表示式(I)化合物的立体化学，全文采用双环系统的下列编号。

意欲使化合物(I)包括它的所有优选的热力学稳定的立体异构体。具有顺式构型的立体异构体是碳5上的氢原子和碳1上的氢原子在由两个四氢呋喃环所形成的环系统的同一侧的那些立体异构体。具有反式构型的立体异构体是碳5上的氢原子和碳1上的氢原子在由两个四氢呋喃环所形成的环系统的相反侧的那些立体异构体。优选具有顺式构型的立体异构体。根据在热力学反应条件下式(I)化合物的制备及其X-射线分析，观察到具有反式构型的立体异构体比顺式立体异构体的热力学稳定性更差。尤其优选立体异构体(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)。

式(Ia)和(Ib)化合物具有对映异构体关系。式(Ic)和(Id)化合物具有非对映异构体关系。式(Ic)和(Ia)化合物具有非对映异构体关系。式(Ic)和(Ib)化合物具有非对映异构体关系。式(Ia)和(Id)化合物具有非对映异构体关系。式(Ib)和(Id)化合物具有非对映异构体关系。

意欲使具有式(II)的化合物旨在包括其所有的立体异构体。取决于X、Y、R¹、R²、R³和R⁴的性质，具有醛部分的中心碳原子的立体构成原性(stereogenicity)可以不同。具体说来，优选用于制备式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物的立体异构体，即，从化合物(IIa)制备式(Ia)化合物，制备化合物(Ib)需要化合物(IIb)，化合物(IIc)和化合物(IId)混合物会产生化合物(Ic)和(Id)的混合物，其中化合物(IIc)可导致化合物(Ic)和化合物(Id)的生成，化合物(IId)可导致化合物(Ic)和化合物(Id)的生成。

具有式(III)的化合物欲包括其所有立体异构体。取决于X、Y、R¹、R²、R³和R⁴的性质，具有羟基烷基部分的中心碳原子的立体构成原性可不同。具体说来，优选用于制备式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物的立体异构体，即，式(Ia)化合物最终由化合物(IIIa)制备，为最终制备化合物(Ib)需要化合物(IIIb)，化合物(IIIc)和化合物(IIId)的混合物最终导致产生化合物(Ic)和(Id)的混合物，其中化合物(IIIc)最终导致化合物(Ic)的生成，化合物(IIId)最终导致(Id)的生成。

具有式(IV)的化合物旨在包括所有其立体异构体。具体说来，优选用于制备式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(I1)化合物的立体异构体，即，式(Ia)化合物最终由化合物(IVa)制备，最终制备化合物(Ib)需要化合物(IVb)，化合物(IVc)和化合物(IVd)的混合物最终会产生化合物(Ic)和(Id)的混合物。

具有式(II)的重要化合物是其中XR¹R²和YR³R⁴是相同的那些式(II)化合物。也重要的具有式(II)的化合物是其中X和Y是C和R¹、R²、R³和R⁴是相同的那些式(II)化合物。重要的具有式(II)的其它化合物是其中X和Y是C和R¹、R²、R³和R⁴是C_1-20烷基的那些式(II)化合物。也重要的具有式(II)的其它化合物是其中X和Y是C和R¹、R²、R³和R⁴是乙基的那些式(II)化合物。

重要的具有式(III)的化合物是其中XR¹R²和YR³R⁴是相同的那些式(III)化合物，也重要的具有式(III)的化合物是其中X和Y是C和R¹、R²、R³和R⁴是相同的那些式(III)化合物。重要的具有式(III)的其它化合物是其中X和Y是C和R¹、R²、R³和R⁴是C_1-20烷基的那些式(III)化合物。也重要的具有式(III)的其它化合物是其中X和Y是C和R¹、R²、R³和R⁴是乙基的那些式(III)化合物。

重要的具有式(IV)的化合物是其中XR¹R²和YR³R⁴是相同的那些式(IV)化合物。也重要的具有式(IV)的化合物是其中X和Y是C和R¹、R²、R³和R⁴是相同的那些式(IV)化合物。重要的具有式(IV)的其它化合物是其中X和Y是C和R¹、R²、R³和R⁴是C_1-20烷基那些式(IV)化合物。也重要的具有式(IV)的其它化合物是其中X和Y是C和R¹、R²、R³和R⁴是乙基的那些式(IV)化合物。

一般说来，可根据反应流程A制备式(I)化合物。

流程A

用于去保护和后继的将具有式(II)的化合物分子内环化为具有式(I)的化合物的合适去保护试剂选自氢解试剂、氟化物试剂、酸和碱，优选无机和有机酸，最优选磺酸或羧酸。

适用的酸选自氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、三氟代乙酸、葡糖酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、扑酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、樟脑磺酸、氯磺酸、对甲苯磺酸吡啶和抗坏血酸。

去保护和随后的具有式(II)的化合物的分子内环化优选发生在含水溶液中。含水溶液优选含有一种或多种有机溶剂。优选的有机溶剂是二氯甲烷。适用的其它有机溶剂可选自醇，优选C₁-C₁₀醇。优选的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇和它们的异构体。可采用一种或多种溶剂的混合物。

去保护和后继的分子内环化优选在0℃-100℃，优选10℃-50℃，优选在约25℃的温度下发生。

根据反应条件，通常在10分钟至4天实现去保护和后继的分子内环化。在上述优选条件下，在约15分钟后基本完成去保护和后继的分子内环化。

用于将具有式(III)的化合物氧化成具有式(II)的化合物的氧化剂包括能使伯醇转化为醛的任何氧化剂。

用于将具有式(III)的化合物氧化成具有式(II)的化合物的优选氧化方法包括二甲亚砜诱导的氧化。可通过与多种亲电试剂，包括草酰氯、双环己基碳二亚胺、三氧化硫、乙酸酐和N-氯代琥珀酰亚胺的反应活化二甲亚砜(DMSO)。二甲亚砜诱导的氧化的大量综述被报导(Lee，Comprehensive Organic Synthesis，Trost，B.M.；Fleming，I.，Eds.，Pergamon Press：New Youk，1991，Vol.7，p.291-303.Tidwell，T.T.Synthesis 1990，857-870.Tidwell，T.T.Organic Reactions 1990，39，297-557)。

优选用Swern、Pfitzner-Moffatt或Parikh-Doering条件，最优选Parikh-Doering条件，将具有式(III)的化合物氧化成具有式(II)的化合物。

Parikh-Doering反应包括用三氧化硫-吡啶复合物活化二甲亚砜并经Parikh，J.P.；Doering，W.E.J.Am.Chem.Soc，1967，89，5505-5507描述。

Swern氧化涉及用三乙胺和草酰氯或三氟代乙酸酐活化二甲亚砜。Swern氧化由A.J.Mancuso，D.Swern，Synthesis 1981，165-185报导。

Pfitzner-Moffatt氧化涉及用二烷基碳亚胺试剂例如双环己基、二异丙基活化二甲亚砜；并由K.E.Pfitzner，J.G.Moffatt，J.Am.Chem.Soc.85，3027(1963)描述。

二甲亚砜诱导的氧化使反应容易控制，且由于阻止所生成的醛进一步氧化成相应的羧酸，醇以高得率被氧化为相应的醛。

优选在有机溶剂，优选在反应惰性溶剂中将具有式(III)的化合物氧化为具有式(II)的化合物。适用的溶剂选自烃、氯化烃、酮、极性非质子溶剂、芳烃和它们的混合物。

优选的反应惰性溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丙腈、苯、甲苯、氯代苯、二甲苯、醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃和它们的混合物。

使具有式(III)的化合物氧化为具有式(II)的化合物优选在-50℃至50℃，优选低于25℃，最优选在-10℃至5℃的范围的温度下发生。

根据反应条件，使具有式(III)的化合物氧化为具有式(II)的化合物优选在10分钟至2天内发生。在上述优选条件下，在约4小时后，氧化反应基本完成。在上述最优选条件下，在约1.5小时后，氧化反应基本完成。

可在能使烯烃转化为(III)伯醇的任何条件下进行硼氢化反应和后继的具有式(IV)的化合物的氧化。

优选的条件包括采用氧化试剂，具有式(IV)的化合物与适用的含硼试剂的反应和后继的反应。

具有式(IV)的化合物的硼氢化反应的适用的含硼试剂选自BH₃、C₁-C₆单或二烷基硼烷、C₆-C₁₈双环烷基硼烷、C₆-C₁₈芳基硼烷和它们的混合物。优选的硼氢化反应试剂选自BH₃、二甲基硼烷、二乙基硼烷、二丙基硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷[9-BBN]、儿茶酚硼烷、pinyl硼烷、硼杂戊环(borolane)和它们的混合物。

优选的含硼试剂包括二乙基硼烷，它可通过合并BH₃和三乙基硼烷原位制备。

具有式(IV)的化合物与含硼试剂的反应优选在溶剂的存在下发生。适用的溶剂选自芳烃和醚。优选的溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃和它们的混合物。特别优选四氢呋喃。

具有式(IV)的化合物与含硼试剂的反应优选在0℃-50℃范围，优选约25℃的温度下发生。

根据反应条件，具有式(IV)的化合物与含硼试剂的反应优选在5分钟至1天内发生。在上述优选条件下，反应在约1小时后基本完成。

在具有式(IV)的化合物与含硼试剂反应后，反应产物通常在氧化试剂的存在下被转化为醇。适用的氧化试剂包括过氧化物，尤其是过氧化氢。氧化优选在含水碱溶液中发生。适用的碱原料包括碱金属碳酸盐和烷基金属氢氧化物。氢氧化钠是特别优选的碱。

硼氢化反应的氧化部分优选在-20℃至30℃范围，优选约0℃的温度下发生。

根据反应条件，硼氢化反应的氧化部分优选在5分钟至1天内发生。在上述的优选条件下，氧化反应在2小时后基本完成。

可通过精典的Wittig反应或经改进的Wittig反应例如Horner-Emmons反应或Wittig-Horner反应实现具有式(V)的化合物上所进行的生成具有式(IV)的化合物的Wittig型反应。

精典的Wittig反应的优选试剂包括叶立德，它可通过使盐与碱化合制备。盐可得自例如三芳基膦与卤代甲烷。优选三-C₆-C₂₀芳基膦，尤其是三苯基膦。卤代甲烷优选溴代甲烷或氯代甲烷。碱优选有机碱金属试剂例如六甲基二硅烷钠或锂。

使具有式(V)的化合物转化为具有式(IV)的化合物的Wittig反应优选在有机溶剂，优选反应惰性溶剂中进行。适用的溶剂选自烃、氯化烃、醚、极性非质子溶剂、芳烃和它们的混合物。优选的溶剂是四氢呋喃。

具有式(V)的化合物成为具有式(IV)的化合物的Wittig型反应优选在-50℃至20℃范围，优选低于25℃，最优选在-10℃至5℃范围的温度下发生。

代替叶立德的其它Wittig型试剂包括磷酸衍生物、Tebbe试剂或Petasis试剂，并可根据本领域已知的反应条件使用。

可采用相同或类似于在Maleczka等，Org Lett 2002，4(17)，2841-2844中所述的方法制备式(IV)化合物。

可采用相同或类似于在Linclau等(J.Org.Chem.2003，68，1821-1826)中所述的方法制备式(V)化合物。

上述所有方法可分别或作为系列反应发生。

本文所述化合物的纯立体异构体形式被定义为基本不含所述化合物的相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构体形式的异构体。具体说来，术语′立体异构体纯′指化合物具有至少80％(即，一种异构体最少90％而其它可能异构体最大10％)立体异构体过量至最高100％立体异构体过量(即，一种异构体100％而无其它异构体)，更特别地，化合物具有90％至最高100％立体异构体过量，甚至更特别地具有94％至最高100％立体异构体过量和最特别地具有97％至最高100％立体异构体过量。除当时已经分别考虑该混合物的对映异构体过量，非对映异构体过量外，应以同样方式理解术语′对映异构体纯′和′非对映异构体纯′。

如果反应过程产生对映异构体混合物，可通过它们的非对映异构体盐与光学活性的酸或碱的选择性结晶，相互分离对映异构体。其实例有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。作为选择，可经采用手性固定相的层析技术分离对映异构体。可经常规方法得到来自非对映异构体混合物的纯非对映异构体。可有利地采用的适当的物理分离方法有，例如，选择性结晶和层析法，例如柱层析法。

式(I)化合物的纯立体化学异构体形式也可衍生自适当的起始原料的对应的纯立体化学异构体形式，前提是立体有择地发生反应。

例如，可起始于纯L-阿糖醇制备式(Ia)化合物并描述于流程B。可起始于纯D-阿糖醇制备式(Ib)化合物。采用木糖醇或核糖醇(或阿东糖醇)作为起始原料会生成式(Ic)和(Id)的非对映异构体混合物，用本领域已知的分离技术可分离该混合物。

流程B

根据本领域所知的合成方法，式(I)化合物可用来合成新的HIV蛋白酶抑制剂药物候选物。因此，本发明还涉及式(I)化合物在HIV蛋白酶抑制剂的制备中的用途，本发明还涉及在所述HIV蛋白酶抑制剂的化学制备中采用式(I)化合物所得到的HIV蛋白酶抑制剂，它表现出对抗目前可得到的药物耐药的HIV野生型和/或HIV突变体的抗病毒活性。

下列实施例说明本发明的具体化合物的制备。

实施例

化合物(I)的合成优选包括多步骤合成，它的一个合成途径总体描述如下。Linclau等(J.Org.Chem.2003，68，1821-1826)详细描述前两个步骤。因此，下面的前两个步骤只供参考。以阿糖醇、木糖醇或核糖醇，优选阿糖醇的区域选择性保护适宜地开始合成。阿糖醇具有假(pseudo)-C2-对称(中心碳不是立体构成的(stereogenic))，且该对称被保持在1中。虽然阿糖醇是手性的，木糖醇和核糖醇却是内消旋型的。在第二个步骤中，被保护的阿糖醇的氧化生成C2-对称的(2S，4S)-1，2：4，5-二(3，3-亚戊基二氧基)-3-戊酮。优选低温用于该步骤，因为这会使对(2S，4R)-1，2：4，5-二(3，3-亚戊基二氧基)-3-戊酮的差向异构作用最小。

下面所用的术语如下：

DCM：二氯甲烷

THF：四氢呋喃

Ph：苯基

Py：比啶

DMSO：二甲亚砜

min：分钟

h：小时

d：天

Me：甲基

Et：乙基

CSA：氯磺酸

PPTS：对甲苯磺酸吡啶

NaHMDS：六甲基二硅氮烷基钠

顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4，6-二羟基双环[3.3.0]辛烷的合成

步骤1：(2S，4S)-1，2：4，5-二-O-(3，3-亚戊基)阿糖醇的合成

搅拌回流的THF(200mL)中的L-阿糖醇(20.00g，131.5mmol)和3，3-二甲氧基戊烷(76.46g，578.4mmol)15min。加入CSA(9.16g，39.4mmol)并在回流下搅拌反应混合物正好5min。

通过在回流下加入NaOH(aq，2M，40mL)猝灭该反应。加入乙醚(50mL)和水(20mL)，分离各层。用乙醚(3×50mL)萃取含水相。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，真空除去溶剂，得到浅黄色油。将粗产物溶解于CH₂Cl₂((200mL)和加入三乙胺(20mL)。回流下加热混合物并加入琥珀酸酐(3.40g，34.0mmol)。回流下加热反应混合物1.5h，再于回流温度下，经NaHCO₃(aq，饱和，200mL)猝灭。冷却后，分离各层，用CH₂Cl₂((2×100mL)萃取含水层。用盐水(100mL)洗涤经合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到浅黄色油。经柱层析法(己烷/丙酮80∶20)纯化，得到呈浅黄色油的(2S，4S)-1，2：4，5-二-O-(3，3-亚戊基)阿糖醇(28.18g，74％)。[α]_D-5.8(c2.50，CHCl₃，25℃)。¹H和¹³C NMR谱对应于Linclau B.等，J.Org.Chem.2003，68，1821中报导的数据。

步骤2：(2S，4S)-1，2：4，5-二(3，3-亚戊基二氧基)-3-戊酮的合成

0℃下，在500mL 2颈圆底烧瓶(A)中，搅拌1，2：4，5-二-O-异亚戊基乙缩醛(isopentylidene acetal)(10.00g，34.7mmol)的CH₂Cl₂((100mL)和DMSO(50mL)溶液。0℃下，在250mL 2颈圆底烧瓶(B)中，搅拌SO₃.吡啶复合物(complex)(16.56g，104.0mmol)和三乙胺(17.9mL，128.3mmol)的CH₂Cl₂((50mL)和DMSO(50mL)溶液10min。烧瓶(B)的内容物再用10min时间经套管转移至烧瓶(A)。再于0℃搅拌反应混合物5h。将反应混合物倾入饱和水NH₄Cl水溶液∶水∶乙醚∶戊烷(1∶1∶1∶1，600mL)混合物中。分离各层，并用乙醚∶戊烷混合物(1∶1，2×150mL)萃取含水层。合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到呈浅黄色油的粗产物。经柱层析法(己烷/乙酸乙酯90∶10)纯化，得到呈无色油的(2S，4S)-1，2：4，5-二(3，3-亚戊基二氧基)-3-戊酮(9.20g，93％)。[α]_D-68.9(c 0.31，CHCl₃，25℃)。¹H和¹³C NMR谱图对应于Linclau B.等，J.Org.Chem.2003，68，1821中所报导的数据。

步聚3：(2R，4R)-二-O-(3，3-亚戊基)-3-脱氧-3-亚甲基阿糖醇的合成

0℃下，向经搅拌的THF(100mL)中的溴化甲基三苯基(21.20g，59.36mmol)悬液中加入NaHMDS(56.4mL，56.4mmol，1.0M，THF中)。搅拌所生成的黄色悬液10min。再逐滴加入溶解于THF(20mL)的C2-对称的酮(8.50g，29.7mmol)的溶液，并于0℃下搅拌混合物4h。将反应混合物倒入水(150mL)中并用CH₂Cl₂((3×100mL)萃取，合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。经柱层析法(己烷/乙酸乙酯90∶10)纯化，得到呈无色油的(2R，4R)-二-O-(3，3-亚戊基)-3-脱氧-3-亚甲基阿糖醇(8.30mg，98％)(Maleczka等，Organic Letters，(2002)，4(17)，2841-2844)。R_f 0.16(己烷/乙酸乙酯95∶5)。

[α]_D-86.9(c 1.33，CHCl₃，25℃).¹H NMR(400MHz，CDCl3)5.30(2H，d，J＝1.0Hz)，4.52(2H，m)，4.19(2H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，3.56(2H，t，J＝8.0Hz)，1.74-1.60(8H，m)，0.92(6H，t，J＝7.5Hz)，和0.90(6H，t，J＝7.5Hz).

步骤4：(2R，4R)-二-O-(3，3-亚戊基)-3-脱氧-3-羟基甲基阿糖醇的合成

室温下，搅拌三乙基硼烷(10.2mL，1.0M，THF中)和硼烷(1.7mL，1.0M，THF中)溶液1h。加入C2-对称的烯烃(968mg，3.40mmol)的THF(7mL)溶液并搅拌反应混合物2d。再于0℃下，小心地吸移反应混合物逐滴加入经搅拌的NaOH(aq，3M)∶H₂O₂(aq，27％重量)∶CH₂Cl₂((1∶1∶1，90mL)混合物中，并搅拌2h。分离各层，并用CH₂Cl₂((3×30mL)萃取含水层。合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到呈无色油的粗产物。经柱层析法(己烷/丙酮85∶15)纯化，得到呈无色油的(2R，4R)-二-O-(3，3-亚戊基)-3-脱氧-3-羟基甲基阿糖醇(950mg，92％)。R_f 0.28(己烷/丙酮80∶20)。

[α]_D-9.7(c 1.06，CHCl3，23℃).1HNMR(300MHz，CDCl₃)δ4.24-4.11(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝8.1，5.9Hz)，3.96(1H，td，J＝8.8，5.9Hz)，3.74-3.66(3H，m)，3.61(1H，dd，J＝8.8，8.1Hz)，2.63(1H，br s)，1.84(1H，m)，1.67-1.54(8H，m)，0.897(3H，t，J＝7.35Hz)，0.890(3H，t，J＝7.35Hz)，0.87(3H，t，J＝7.35Hz)，和0.86(3H，t，J＝7.35Hz).

步骤5：(2R，4R)-二-O-(3，3-亚戊基)-3-脱氧-3-甲酰阿糖醇的合成

0℃下，在250mL 2颈圆底烧瓶(A)中，搅拌步骤4的″假″-C2-对称的伯醇(1.90g，6.28mmol)的CH₂Cl₂((30mL)和DMSO(15mL)溶液。0℃下，在100mL 2颈圆底烧瓶(B)中，搅拌SO₃.吡啶复合物(3.00g，18.9mmol)和三乙胺(3.2mL，23.2mmol)的CH₂Cl₂((30mL)和DMSO(15mL)溶液10min。再经10min时间用套管将烧瓶(B)的内容物移至烧瓶(A)。再于0℃下搅拌反应混合物1.5h。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液∶水∶乙醚∶戊烷(1∶1∶1∶1，100mL)的混合物中。分离各层，并用乙醚∶戊烷混合物(1∶1，2×100mL)萃取含水层。合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到呈无色油的粗产物。经柱层析法(己烷/丙酮95∶5)纯化，得到呈无色油的(2R，4R)-二-O-(3，3-亚戊基)-3-脱氧-3-甲酰阿糖醇(1.806g，96％)。R_f 0.52(己烷/丙酮80∶20)。

[α]_D+39.5(c 0.40，CHCl₃，23℃).1H NMR(300MHz，CDCl3)

9.83(1H，d，J＝1.5Hz)，4.37(1H，td，J＝7.7，5.9Hz)，4.28-4.18(3H，m)，3.82(1H，m)，3.54(1H，m)，2.60(1H，m)，1.69-1.50(8H，m)，0.90-0.82(12H，m).

步骤6：顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4，6-二羟基二环[3.3.0]辛烷的合成

室温下，向搅拌的70mL二氯甲烷中的″假″-C2-对称的醛(6.9g，22.97mmol)溶液加入7.7mL三氟代乙酸和水(9∶1；体积比)的混合物。15min后，真空除去溶剂并用甲苯共蒸发粗产物。经柱层析法(二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化，得到呈白色固体的(顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4，6-二羟基双环[3.3.0]辛烷(2.844g，85％)。

R_f 0.24(CH₂Cl₂/MeOH 90∶10).[α]_D+45.8(c 0.61，MeOH，24℃).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

5.62(1H，d，J＝5.5Hz)，5.22(1H，d，J＝4.5Hz)，4.85(1H，d，J＝4.5Hz)，4.43(1H，t，J＝4.0Hz)，4.29(1H，m)，3.79(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，3.68(1H，d，J＝9.5Hz)，3.28(1H，m)，和2.57(1H，dd，J＝9.0，5.0Hz).

下列步骤7-10(以步骤g-j描述于流程1)描述以顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4，6-二羟基双环[3.3.0]辛烷(6)起始的顺式-(4R，6R)-4-苄氧基-2，8-二氧杂-6-羟基-双环[3.3.0]辛烷(10)的合成。

流程1：(3R，3aR，4R，6aS)-3-苄基-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-4-醇(10)的合成

a.i.CSA(30％mol)，DMP(4.4eq.)，THF，回流，5min.；ii琥珀酸酐，CH₂Cl₂，Et₃N，回流，1.5h，68％；b.SO₃.py(3eq.)，DMSO，Et₃N，CH₂Cl₂(，0℃，5h，96％；c.Ph₃PCH₃Br(2eq.)，NaHMDS(1.9eq.)，THF，0℃，4h，95％；d.Et₃B(3eq.)，BH₃(0.5eq.)，THF，室温，2d，81％；e.SO₃.py(3eq.)，DMSO，Et₃N，CH₂Cl₂(，0℃，1.5h，93％；f.TFA，CH₂Cl₂(，H₂O，85％；g.TBDPSCl(4eq.)，DMAP(0.8eq.)，咪唑(8eq.)，DMF，室温，79％；h.NH₄Cl(4eq.)，CH₃OH，室温，40％；i.BnBr(3eq.)，NaH(3eq.)，TBAI(0.2eq.)，THF，0℃，65％；j.TBAF(1.5eq)，THF，室温，73％。

缩写词

BnBr 苄基溴

CSA 樟脑磺酸

d 双峰

dd 双重双峰

dt 两个三重峰

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMP 二甲氧基戊烷

DMSO 二甲亚砜

EtOAC 乙酸乙酯

m 多重峰

NaHMDS 六甲基二硅氮烷基钠

r.t. 室温

S 单峰

t 三重峰

TBAF 氟化四丁基铵

TBAI 碘化四丁基铵

TBDPSCl 叔丁基二苯基甲硅烷基氯

TFA 三氟代乙酸

THF 四氢呋喃

步骤7：顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4，6-二(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双环[3.3.0]辛烷的合成

向二醇6(100mg，0.68mmol)、咪唑(372mg，5.48mmol)和DMAP(66mg，0.54mmol)的DMF(10mL)溶液加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(0.72mL，2.74mmol)并于室温下搅拌一天。于40℃下用高真空旋转蒸发器除去溶剂，用柱层析法(己烷/丙酮95/5)纯化残余物。用制备型HPLC(己烷/丙酮95∶5)进一步纯化，得到呈无色油的顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4，6-二(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双环[3.3.0]辛烷(337mg，79％)。R_f 0.24(己烷/丙酮95∶5)。

[α]_D-10.5(c4.24，CHCl₃，24℃).¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.73-7.70(4H，m)7.57-7.52(4H，m)，7.49-7.33(12H，m)，5.89(1H，d，J＝5.0Hz)，4.96(1H，d，J＝2.5Hz)，4.36(1H，dt，J＝9.5，6.8Hz)，4.01(1H，dd，J＝9.5，1.0Hz)，3.93(1H，dd，J＝9.5，3.0Hz)，3.40(1H，dd，J＝9.5，6.5Hz)，3.34(1H，dd，J＝9.5，7.0Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.0，5.0Hz)，1.12(9H，s)，0.91(9H，s)ppm.

步骤8：顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4-羟基-6-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双环[3.3.0]辛烷的合成

方法A：

室温下，向经搅拌的化合物7(47mg，0.075mmol)的甲醇(1.5mL)溶液加入NH₄F(22mg，0.6mmol)。4天后，真空除去溶剂并经柱层析法(己烷/EtOAc 85∶15)纯化，得到呈无色油的顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4-羟基-6-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双环[3.3.0]-辛烷(8)(13mg，45％)。R_f 0.76(己烷/丙酮5∶5)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.71-7.62(4H，m)，7.49-7.39(6H，m)，5.71(1H，d，J＝5.0Hz)，4.83(1H，d，J＝3.5Hz)，4.48(1H，dt，J＝7.0，9.0Hz)，4.12(1H，dd，J＝4.0，10.0Hz)，3.97(1H，d，J＝10.0Hz)，3.69(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，3.48(1H，t，J＝8.5Hz)，2.61(1H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，1.92(1H，s)，1.11(9H，s)ppm.

方法B：

向二醇6(8.633g，0.059mol)、咪唑(32.174g，0.472mol)、DMAP(5.773g，0.047mol)的DMF(200mL)溶液加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(66.18mL，0.236mol)并于室温下搅拌一天。反应一旦完成，就加入200mL Et₂O和500mL水。分离各层并用300mL水和300mL盐水洗涤有机层，再经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空除去溶剂，得到呈无色油的粗产物。将粗产物溶解于400mL甲醇，再加入NH₄F(8.752g，0.236mol)。在回流温度下搅拌反应2.5h，再真空除去溶剂。粗产物经柱层析法(己烷/丙酮90∶10，85∶15，然后100％丙酮)纯化，相继得到被保护的化合物7(未分离纯)、呈无色油的顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4-羟基-6-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双环[3.3.0]辛烷(8)(10.03g，44％)和去保护的化合物6(1.59g，18％)。

步骤9：顺式-(4R，6R)-4-苄氧基-2，8-二氧杂-6-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双环[3.3.0]辛烷的合成

0℃下，向经搅拌的3mL THF中的NaH(268mg，7mmol，60％，油中)悬液加入9mL THF中的醇8(900mg，2.34mmol)溶液。10min后，加入苄基溴(0.84mL，7mmol)和TBAI(177mg，0.47mmol)，并于0℃下搅拌反应。4h后一旦完成，就逐滴加入2ml水猝灭过量NaH并真空除去溶剂。经柱层析法(己烷/AcOEt 95∶5)纯化粗产物，得到呈无色油的顺式-(4R，6R)-4-苄氧基-2，8-二氧杂-6-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双环-[3.3.0]辛烷(9)(725mg，65％)。R_f 0.62(己烷/AcOEt 7∶3)。

[α]_D-10.6(c 0.7，CHCl₃，25℃).¹H NMR(400MHz)，CDCl₃)δ7.58-7.50(4H，m)，7.39-7.18(11H，m)，5.64(1H，d，J＝5.3Hz)，4.56(1H.d，J＝3.4Hz)，4.40(1H，d，J＝12.0Hz)，4.37(1H，m)，4.32(1H，d，J＝11.7Hz)，4.11(1H，J＝10.0Hz)，3.98(1H，dd，J＝9.8，10.2Hz)，3.55(1H，dd，J＝8.7，6.8Hz)，3.36(1H，t，J＝8.7Hz)，2.76(1H，dd，J＝5.3，9.0Hz)，0.98(9H，s)ppm.

步骤10：顺式-(4R，6R)-4-苄氧基-2，8-二氧杂-6-羟基-双环[3.3.0]-辛烷的合成

室温下，向经搅拌的20mL THF中的化合物9(532mg，1.12mmol)溶液加入TBAF(1.68mL，1.68mmol，1M在THF中)。10min后，真空除去溶剂并用柱层析法(己烷/AcOEt 80∶20)纯化粗产物，得到呈白色固体的顺式-(4R，6R)-4-苄氧基-2，8-二氧杂-6-羟基-双环[3.3.0]辛烷(10)(194mg，73％)。R_f 0.58(己烷/丙酮5∶5)。

[α]_D+74(c 0.15，CHCl₃，27℃).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34-7.28(5H，m)，5.83(1H，d，J＝5.0Hz)，4.55(3H，m)，4.48(1H，d，J＝3.8Hz)，4.13(1H，d，J＝10.0Hz)，4.00(2H，m)，3.62(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，2.93(1H，dd，J＝5.0，8.0Hz)，1.79(1H，bs)ppm.

进一步如上述制备化合物(10)那样，制备具有通式的其它化合物：

其中

R＝OBn(＝化合物10)，OPh，

OCH₂CN，或

分别为或

步骤11：{3-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸4-苄氧基-六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(13)的制备

向搅拌中的CH₂Cl₂((5mL)中的三乙胺(43mg，423μmol)和碳酸二-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯(11)(58mg，226μmol)溶液加入(10)(50mg，212μmol)。RT下，搅拌混合物4小时。再立即加入4-氨基-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺(12)(83mg，212μmol)。RT下，彻夜搅拌混合物。再经采用CH₂Cl₂(----＞CH₂Cl₂(/MeOH(NH₃)97-3作为洗脱液的柱层析法分离混合物。蒸发后，得到呈白色固体的(13)(53mg，81μmol，38％)。

LC-MS(M+H)⁺：654 ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54(2H，d，J＝8.68Hz)，7.39-7.14(10H，m)，6.67(2H，d，J＝8.61Hz)，5.8(1H，d，J＝5.18Hz)，5.12(1H，ddd，J＝11.87Hz，J＝6.06Hz，J＝5.81Hz)，4.95(1H，d，J＝8.54Hz)，4.37(1H，d，J＝11.8Hz)，4.26(1H，d，J＝11.8Hz)，4.15(2H，br s)，4.08(1H，d，J＝10.1Hz)3..98(1H，dd，J＝10.0，J＝6.1Hz)，3.91-3.80(3H，m)，3.75-3.50(3H，m)，3.12(1H，dd，J＝15.07，J＝8.43)，3.05-2.9(4H，m)，2.84-2.74(2H，m)，1.81(1H，七重峰，J＝6.62)，0.87(3H，d，J＝6.58)，0.45(3H，d，J＝6.58Hz).

用生物实验测试这样得到的化合物的抗病毒活性。

下文提供作为实例的化合物(13)：{3-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸4-苄氧基-六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯的测试结果，同时具有下列化学结构的化合物，所谓的TMC114或darunavir，一种新的蛋白酶抑制剂，已经被用于HIV-感染的治疗的临床研究。

Darunavir具有下列化学名称：N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(N1-异丁基对氨苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。

以采用MT4-LTR-EGFP细胞的细胞试验测试化合物的抗病毒活性。试验表明，对于野生型实验室HIV株(WT IIIB-2-001)和在表1和2中分别表示为突变体1，2，3和4的几种HIV突变体株，化合物表现出有效的抗HIV活性。

根据下列程序进行细胞试验。在各种浓度的上述化合物的存在下培养HIV-或模拟-感染的MT4-LTR-EGFP细胞3天。一旦感染，病毒tat蛋白就激活GFP报告基因。在培养期的最后，测量GFP信号。在病毒对照样本(不存在任何抑制剂)中，得到最大的荧光信号。在病毒感染细胞上监测化合物的抑制活性并计算EC₅₀值。这些值表示要保护50％细胞免于病毒感染所需要的化合物的量。列于表1中的数据包含EC₅₀-值的负对数的pEC₅₀值。

表1

化合物号	WT	突变体1	突变体2	突变体3	突变体4
化合物号	WT	突变体1	突变体2	突变体3	突变体4	TMC 114	8.17	8.09	6.10	7.05	5.43
13	8.8	8.0	6.5	6.9	5.7	TMC 114	8.17	8.09	6.10	7.05	5.43

用化合物对其测试的病毒突变体株1-4含有表2中所述的突变体。

表2

突变体1	V003I，L010I，V032T，L033M，E035D，S037Y，M046I，R057R/K，Q058E，L063P，K070T，A071V，I072V，I084V，L089V
突变体1		突变体2	V003I，V032I，L035D，M036I，S037N，K043T，M046I，I047V，I050V，K055R，I057K，I062V，L063P，A071L，V082I，I085V，L090M，I093L
突变体3	V003I L010I I013V G016A/G L019I L033F S037N M046I I050V F053L I054V K055RL063P A071V G073C V077I/V V082A L090M	突变体2
突变体3		突变体4	V003I L010F I013V V032T S037N M046I I047V I050V L063P A071V I084V L089VT091A Q092R

Claims

1.一种具有式(I)的化合物或其立体异构体，

或其盐的形式。

2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是下列立体异构体之一。

3.权利要求1或2中所述的化合物的制备方法，它包括使具有式(II)的化合物经受醇去保护条件，并使如此形成的去保护的中间体经受分子内环化，得到式(I)化合物

在式(II)中

X和Y独立选自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H和单价烃基；

R¹和R²可结合在一起形成由-R¹-R²-表示的二价烃基；

R³和R⁴可结合在一起形成由-R³-R⁴-表示的二价烃基。

4.权利要求3中所述的方法，它进一步包括氧化具有式(III)的化合物，得到式(II)化合物

在式(III)中

X和Y独立选自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H和单价烃基；

R¹和R²可结合在一起形成由-R¹-R²-表示的二价烃基；

R³和R⁴可结合在一起形成由-R³-R⁴-表示的二价烃基。

5.权利要求4中所述的方法，它进一步包括使具有式(IV)的化合物硼氢化

其中

X和Y独立选自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H和单价烃基；

R¹和R²可结合在一起形成由-R¹-R²-表示的二价烃基；

R³和R⁴可结合在一起形成由-R³-R⁴-表示的二价烃基；

并随后氧化这样形成的硼氢化的中间体，得到式(III)化合物。

6.一种具有式(II)的化合物或其立体异构体，或其盐的形式

其中

X和Y独立选自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H和单价烃基；

R¹和R²可结合在一起形成由-R¹-R²-表示的二价烃基；

R³和R⁴可结合在一起形成由-R³-R⁴-表示的二价烃基。

7.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物是下列立体异构体之一。

8.权利要求6或7中所述的化合物的制备方法，它包括氧化具有式(III)的化合物，得到式(II)化合物，

在式(III)中

X和Y独立选自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H和单价烃基；

R¹和R²可结合在一起形成由-R¹-R²-表示的二价烃基；

R³和R⁴可结合在一起形成由-R³-R⁴-表示的二价烃基。

9.一种具有式(III)的化合物或其立体异构体，或其盐的形式，

其中

X和Y独立选自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H和单价烃基；

R¹和R²可结合在一起形成由-R¹-R²-表示的二价烃基；

R³和R⁴可结合在一起形成由-R³-R⁴-表示的二价烃基。

10.根据权利要求9的化合物，其中所述化合物是下列立体异构体之一。

11.权利要求9或10中所述的化合物的制备方法，它包括使具有式(IV)的化合物硼氢化

其中

X和Y独立选自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H和单价烃基；

R¹和R²可结合在一起形成由-R¹-R²-表示的二价烃基；

R³和R⁴可结合在一起形成由-R³-R⁴-表示的二价烃基；

12.根据权利要求6、7、9或10中任一项的化合物，或根据权利要求3、4、5、8或11中任一项的方法，其中的X和Y都相同。

13.根据权利要求12的化合物或方法，其中的X和Y都是C。

14.根据权利要求6、7、9或10中任一项的化合物，或根据权利要求3、4、5、8或11中任一项的方法，其中的R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H、C_1-20烷基、C_2-20链烯基、C_2-20烷氧基烷基、C_7-20烷氧基芳基、C_2-20炔基、C_3-30环烷基、C_4-30(环烷基)烷基、C_4-30(环烯基)烷基、C_9-30(环炔基)烷基、C_3-30环烯基、C_4-30环炔基、C_7-30芳烷基、C_7-30烷基芳基、C_6-30芳基、C_6-30杂环烷基、C_6-30烷基-杂环基和C_5-30杂环基。

15.根据权利要求6、7、9或10中任一项的化合物，或根据权利要求3、4、5、8或11中任一项的方法，其中的R¹、R²、R³和R⁴独立选自-H、伯或仲C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_5-10芳基、C_5-7环烷基、C_5-11环烷基C_1-6烷基、C_4-11环烯基C_1-6烷基、C_8-12环炔基C_1-6烷基、C_5-7环烯基、C_5-7环炔基、C_6-11芳基C_1-6烷基、C_1-6烷基C_6-11芳基、C_6-11芳基、C_5-12杂环基C_1-6烷基、C_1-6烷基C_5-12杂环基和C_5-12杂环基。

16.根据权利要求6、7、9或10中任一项的化合物，或根据权利要求3、4、5、8或11中任一项的方法，其中的R¹、R²、R³和R⁴都相同。

17.根据权利要求6、7、9或10中任一项的化合物，或根据权利要求3、4、5、8或11中任一项的方法，其中的X和Y是C，及R¹、R²、R³和R⁴相同并选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、苯基和甲氧基苯基。

18.权利要求3的方法，其中所述去保护剂选自氢解试剂、氟化物试剂、酸和碱，优选无机和有机酸，最优选磺酸或羧酸。

19.根据权利要求3的方法，其中的去保护发生于任选含有一种或多种有机溶剂的含水溶液中。

20.根据权利要求4或8的方法，其中的氧化采用Swern、Pfitzner-Moffatt或Parikh-Doering条件进行。

21.根据权利要求1或2的化合物在制备HIV蛋白酶抑制剂中的用途。