CN101998953B - 2-苯基-4-环丙基-嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于2-苯基-4-环丙基-嘧啶衍生物，及其作为P2Y12受体拮抗剂在治疗及/或预防与血小板凝聚有关的周边血管、内脏血管、肝脏血管及肾脏血管、心血管及脑血管的疾病或病症(包括人类及其它哺乳动物血栓症)的用途。

Description

2-苯基-4-环丙基-嘧啶衍生物
【技术领域】
本发明是关于某些2-苯基-4-环丙基-嘧啶衍生物及其作为P2Y12受体拮抗剂在治疗及/或预防与血小板凝聚相关的周边血管、内脏血管、肝脏血管及肾脏血管、心血管及脑血管疾病或病症(包括人类及其它哺乳动物血栓症)中的用途。 
【背景技术】
止血是指维持血管系统中血液的流动性与藉由快速形成固态血块来防止血管损伤之后过度失血的自然平衡。血管损伤后，立即出现血管收缩及血小板黏结，随后血小板凝聚，从而激活凝血级联反应且最后亦激活纤维蛋白溶解系统。止血异常可引起过度出血或血栓症，该两种情况均危及生命。 
在过去的几年里，已根据不同的作用机制研制出一系列抗血小板剂。在抗血小板疗法中使用最广泛的试剂是阿斯匹林(aspirin)，其不可逆地抑制环氧合酶-1且由此影响血栓烷(thromboxane)途径。尽管使用阿斯匹林进行治疗并非最有效，但对照新颖治疗剂进行比较及评定，其仍为标准疗法。 
诸如磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫(dipyridamole)及西洛他唑(cilostazol)、以及维生素K拮抗剂(华法林(warfarin))等其它药物虽已投放市场，但其不能展示该等药物所有期望特征。三种阻止血小板凝聚的静脉内适用的有效GPIIb/IIIa受体拮抗剂(阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、及替罗非班(tirofiban))均可在市面上购得。此外，一些口服活性 GPIIb/IIIa拮抗剂(例如西拉非班(sibrafiban)、珍米洛非班(xemilofiban)或奥波非班(orbofiban))至今尚未在临床研究中取得成功。 
腺苷5′-二磷酸(ADP)因干扰两种血小板ADP受体P2Y1及P2Y12而是血小板活化及凝聚中的关键调节剂。 
已鉴定出血小板ADP受体的拮抗剂且其展示出抑制血小板凝聚及抗血栓形成活性。迄今为止，所知最有效拮抗剂是噻吩并吡啶类(噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)及CS-747)，在临床上已将其用作抗血栓形成剂。该等药物已展示可经由其活性代谢物不可逆地阻断ADP受体亚型P2Y12。 
诸如AR-C69931MX(坎格雷洛(Cangrelor))或AZD 6140等一些P2Y12拮抗剂已达到III期临床研究。该等抑制剂为选择性血小板ADP受体拮抗剂，其可抑制ADP依赖性血小板凝聚且在活体内有效。 
在WO 02/098856及WO 2004/052366中已阐述将哌嗪基-羰基甲基氨基羰基-萘基衍生物或哌嗪基-羰基甲基氨基羰基-喹啉基衍生物作为ADP受体拮抗剂。 
WO 2006/114774阐述了将2-苯基-4-(羰基甲基氨基羰基)-嘧啶衍生物作为P2Y12受体拮抗剂。 
【发明内容】
本发明者现已发现，与本领域的技术人员先前所熟知所有均在分子的哌嗪基团的一个氮原子上具有一个乙氧基羰基取代的相应衍生物相比，本发明的2-苯基-4-环丙基-嘧啶衍生物 出人意料地展示出显著改良的生物性质。 
本发明的各种实施例将于下文中给出： 
i)本发明首先是关于式I的化合物： 
其中： 
R1代表被卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基任选取代一次的苯基；及 
R2代表氢、羟甲基或烷氧基甲基； 
以及关于所述化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。 
式I的化合物可含有一或多个立体中心或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。因此，式I化合物可以立体异构体的混合物或较佳以纯的立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域的技术人员已知的方式分离。 
式I的化合物是P2Y12受体拮抗剂。因此，其用于其中其可广泛地用作血小板激活、凝聚及脱粒的抑制剂、作为血小板解聚的促进剂或作为抗血栓形成剂的疗法(包括联合疗法)中。 
以下段落提供本发明化合物的各种化学部分的定义。除非 另有明确陈述的定义提供更广泛或更狭窄的定义，否则所述定义意欲一致地用于整个说明书及权利要求书中。 
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，较佳是指氟、氯或溴且更佳是指氟。 
术语“烷基”单独或组合使用时是指含有1-7个碳原子、且较佳1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基或异庚基)。较佳烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。 
术语“烷氧基”单独或组合使用时是指含有1-6个碳原子、且较佳1-4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基、正己氧基或异己氧基)。较佳烷氧基的代表性实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。 
本文所用术语“烷氧基甲基”是指其中一个氢原子经先前所定义的烷氧基取代的甲基。烷氧基甲基的实例包括但不限于甲氧基甲基及乙氧基甲基。 
此外，以下段落提供各种其它术语的定义。除非另有明确陈述的定义提供更广泛或更狭窄的定义，否则所述定义意欲一致地用于整个说明书及权利要求书中。 
术语“医药上可接受的盐”是指无毒的无机酸或有机酸及/或碱加成盐。可参照“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217制备。 
本文所用术语“室温”是指25℃的温度。 
除非所用的术语涉及温度，否则置于数值“X”前面的词语“约”在本申请中是指从X-10％X至X+10％X的区间，且较佳指从X-5％X至X+5％X的区间。在温度的具体情形下，置于温度“Y”前面的词语“约”(或词语“大约”)在本申请中是指温度自Y-10℃至Y+10℃的区间，且较佳指自Y-5℃至Y+5℃的区间。 
ii)具体而言，本发明是关于式I化合物，其亦为式ICE化合物： 
其中： 
R1代表被卤素(尤其氟)任选取代一次的苯基；及 
R2代表氢、羟甲基或烷氧基甲基； 
以及关于式ICE化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。 
iii)根据本发明的一个较佳实施方式，如上文实施方法i) 中所定义的式I化合物或其盐(其中较佳为医药上可接受的盐)中的R1代表被卤素、甲基或三氟甲基任选取代一次的苯基。 
iv)较佳地，如上文实施方式i)或ii)中所定义的式I化合物或其盐(其中较佳为医药上可接受的盐)中的R1代表被卤素任选取代一次的苯基。 
v)更佳地，如上文实施方式i)或ii)中所定义的式I化合物或其盐(其中较佳应医药上可接受的盐)中的R1代表被氟任选取代一次的苯基(尤其使R1代表苯基或4-氟苯基，且特别它们中的R1代表苯基)。 
vi)根据本发明的一个具体实施方式，如上文实施方式i)至v)中之一所定义的式I化合物或其盐(其中较佳为医药上可接受的盐)中的R2代表氢。 
vii)根据本发明的另一具体实施方式，如上文实施方式i)至v)中之一所定义的式I化合物或其盐(其中较佳为医药上可接受的盐)中的R2代表羟甲基或烷氧基甲基。 
viii)根据实施方式vii)的一个变化形式，如上文实施方式vii)中所定义的式I化合物或其盐(其中较佳为医药上可接受的盐)中的R2代表羟甲基。 
ix)根据实施方式vii)的另一变化形式，如上文实施方式vii)中所定义的式I化合物或其盐(其中较佳为医药上可接受的盐)中的R2代表烷氧基甲基(尤其使甲氧基甲基)。 
x)如实施方式i)或ii)中所定义的式I化合物中尤其优选的是： 
-4-{(S)-4-羧基-2-[(6-环丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯； 
-4-((S)-4-羧基-2-{[6-(反-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯； 
-4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯； 
-4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯； 
-4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯； 
-4-((S)-4-羧基-2-{[6-(顺-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯； 
及其盐(尤其医药上可接受的盐)。 
xi)本发明的另一目的是将如上文实施方式i)至x)中之一所定义的式I(或式ICE)化合物或其医药上可接受的盐作为药剂。 
式I化合物及其医药上可接受的盐可用作药剂，例如为用于经肠或非经肠给予的医药组合物形式。 
xii)因此，本发明亦是关于医药组合物，其含有至少一种上文实施方式i)至x)中之一的化合物或其医药上可接受的盐、及医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。具体而言，本发明是关于含有至少一种式I(或式ICE)的化合物及一或多种医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的医药组合物。 
医药组合物的制造可以本领域技术人员所熟悉的方式通过将所述式I的化合物或其医药上可接受的盐(任选与其它有治疗价值的物质组合)连同适宜、无毒、惰性、治疗兼容的固体或液体载体材料及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂给予的形式来实现(参见例如Remington，The Science and Practiceof Pharmacy，第21版(2005)，第5章，“PharmaceuticalManufacturing”[Lippincott Williams & Wilkins出版])。 
xiii)如上文实施方式i)至x)中所定义的式I化合物及其医药上可接受的盐可用于制备药剂，且其适用于： 
治疗或预防下列疾病，其包括：稳定型心绞痛(stableangina)、不稳定型心绞痛(unstable angina)、心肌梗塞、栓塞(包括动脉粥样硬化并发症，特别是栓塞性中风)、动脉血栓症(包括动脉粥样硬化的原发性动脉血栓形成并发症，特别是血栓性中风)、静脉血栓症(特别是深静脉血栓症)、继发于血管损伤或炎症的血栓症(包括脉管炎、动脉炎及肾小球肾炎)、静脉闭塞性疾病、短暂性缺血发作、周边血管疾病、心肌梗塞溶栓或非溶栓、骨髓增殖性疾病、血小板增多症、镰刀形细胞病、炎性肠病、血栓形成性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症症候群； 
预防败血病、成人呼吸性窘迫症候群、抗磷脂症候群、肝素诱导性血小板减少症及子痫前期/子痫等血栓形成并发症； 
用于在某些手术程序(特别是冠状动脉重建术(Coronary reconstruction)(例如血管成形术(PTCA))、其它血管移植手术、动脉内膜切除术或支架放置)之后或在意外受伤之后预防心血管并发症； 
预防器官移植排斥。 
xiv)在另一实施方式中，如上文实施方式i)至x)中所定义的式I化合物及其医药上可接受的盐可用于制备药剂，且其适用于预防其中血管痉挛导致血管收缩并由此导致组织局部缺血或组织死亡(坏死)的病症中的并发症。 
xv)因此，本发明的一个特定目的是如上文实施方式i)至x)之一所定义的式I(或式ICE)化合物或其医药上可接受的盐用于制备以下的药剂，该药剂通常用于上文实施方式xiii)及/或xiv)中(尤其是实施方式xiii)中)所列疾病中，及用于治疗闭塞性血管病的药剂。 
xvi)更一般而言，本发明是关于如上文实施方式i)至x)之一所定义的式I(或式ICE)的化合物或其医药上可接受的盐用于制造治疗及/或预防闭塞性血管病的药剂的用途，及亦关于式I(或式ICE)化合物用于制造治疗及/或预防与血小板凝聚相关的周边血管、内脏血管、肝脏血管及肾脏血管、心血管及脑血管的疾病或病症(包括人类及其它哺乳动物血栓症)的药剂的用途。 
xvii)在式I(或式ICE)化合物或其医药上可接受的盐用于制造上文实施方式xv)的药剂的上述用途中，较佳为用于制造治疗或预防心肌梗塞、动脉血栓形成(特别是血栓性中风)、短 暂性缺血发作、周边血管疾病、及稳定与不稳定心绞痛的药剂的用途。 
xviii)本发明还关于上文实施方式i)至x)之一的式I(或式ICE)化合物或其医药上可接受的盐用于活体外保存血液制品(例如保存血小板浓缩液)，或用于防止体外血液或血液制品处理机(例如肾透析机或血浆去除机(plasmapheresismachines))阻塞的用途。 
xix)本发明亦关于上文实施方式xiii)及/或xiv)中(尤其在实施方式xiii)中)所提及的病症的治疗方法，该方法包含向需要的患者给予有效量的实施方式i)至x)之一的式I(或式ICE)化合物或该化合物的医药上可接受的盐。 
若适合且方便，在本文中对式I或ICE化合物的任何提及应理解为亦指所述化合物的盐(且尤是其医药上可接受的盐)。针对式I化合物所示的参数选择经适当变通后当然适用于式ICE化合物以及式I或式ICE化合物的盐及医药上可接受的盐。它同样适用于作为药剂的所述化合物、含有所述化合物作为活性成份的医药组合物、所述化合物用于制造治疗本发明所述疾病的药剂的用途或用于治疗本发明所述疾病的化合物。 
根据本发明，式I(或式ICE)的化合物可通过下述方法制得。
式I化合物的制备 
缩写： 
整个说明书及实施例中使用以下缩写： 
Ac    乙酰基 
ADP      二磷酸腺苷 
AIBN     2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈) 
aq.      含水的 
BSA      牛血清白蛋白 
CC       柱层析 
DCM      二氯甲烷 
de       非对映体过量 
DIPEA    二异丙基乙胺 
DME      1，2-二甲氧基乙烷 
DMF      N，N-二甲基甲酰胺 
dpm      每分钟衰变数 
EA       乙酸乙酯 
EDCI     N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺 
EDTA     乙二胺四乙酸 
Et       乙基 
Hept     庚烷 
HOBT     1-羟基苯并三唑 
HPLC     高效液相色谱 
HV       高真空 
LC-MS    液相色谱-质谱 
Me       甲基 
MTBE     2-甲氧基-2-甲基丙烷 
n-BuLi   正丁基锂 
org.     有机 
Pd/C     碳载钯 
Ph       苯基 
PyBOP    六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷 
Rf       滞留因子 
RT       室温 
SDS      十二烷基硫酸钠 
tBu      叔丁基 
TCCA     三氯异氰脲酸 
TEMPO    2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基 
TFA      三氟乙酸 
THF      四氢呋喃 
TLC      薄层层析 
tR       滞留时间 
Tris     三(羟甲基)氨基甲烷 
Z        苄氧基羰基 
总制备途径： 
式I的各种化合物可使用概述于下文方案1中的总途径来制备： 
方案1 
可通过在本领域的技术人员所熟知的标准条件下较佳使用TFA使式II的相应化合物水解来制备式I的化合物(方案1)。 
此外，当式I的化合物是以非对映异构体混合物的形式获得时，可藉由硅胶层析、HPLC及结晶技术的适当组合将其分离。各种合成中间体的制备： 
式II化合物的制备 
式II的化合物可使用概述于下文方案2中的途径来制备。 
方案2 
由此，式III的中间体可偶联至4-((S)-2-氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯，从而得到式IV的化合物。此可使用标准肽偶合方法使用标准偶合剂(例如HOBT、EDCI盐酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺、PyBOP、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷)任选在适宜碱(例如NEt3、DIPEA或N-甲基吗啉)的存在下且在适宜溶剂(例如DCM、THF或DMF)中较佳在大约室温的温度下实现；或使用草酰氯或亚硫酰氯在适宜溶剂(例如DCM或MeCN)中在介于室温与80℃间的温 度下实现。 
然后，可藉由使用Stille反应的标准条件，且较佳使用于适宜溶剂(例如甲苯)中的三丁基锡烷衍生物，且较佳在110℃至130℃之间加热使式IV的中间体与式V的试剂(其中M是-SnR3，R是烷基)反应来获得式I I的化合物。 
或者，式II的化合物可藉由以下方式获得：使用Suzuki反应的标准条件且较佳使用硼酸或硼酸酯衍生物在适宜碱(例如K3PO4、Na2CO3或K2CO3)的存在下、在适宜钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯)的存在下，在适宜溶剂(例如DME/水或二 烷)中、并较佳在80℃至110℃之间加热使式IV的中间体与式V的试剂(其中M是-B(OR′)2，R′是氢或烷基)反应。 
式III化合物的制备 
式III的化合物可按下文方案3中所示来制备。 
方案3 
可藉由使用标准氧化剂(例如高锰酸钾、TCCA/TEMPO)在适宜溶剂(例如二 烷/水、丙酮/NaHCO3水溶液)中，并在5℃至室温间的温度下使式VI的化合物(对于其制备，参见WO2006/114774，式IV化合物的制备，方案4a)氧化来制备式III的化合物。 
式V化合物的制备 
若式V的化合物不能购得，则其可根据本领域的技术人员所熟知的程序来制备，具体而言，可按下文方案4中所述来制备式V的化合物，其中M是-SnR3(R是烷基)，R2是-CH2-OR′(R′是氢或烷基)且基团-SnR3及R2呈反式排列。 
方案4 
根据Belanger G.等人在J.Org.Chem.(2000)，7070-7074中所阐述的程序，藉由锡氢化(hydrostannylation)反应可将式VII的化合物(其中R2是-CH2-OH)转化成式VIII的相应锡烷(其中R2是-CH2-OH)(方案4)。然后可根据Charette A.B.等人在J.Am.Chem.Soc.(1998)，120，11943-11952中所阐述的程序藉由环丙烷化反应将所述式VIII的化合物转化成式V的化合物(其中R2是-CH2-OH)。如本文中所阐述，若在二氧硼戊环(dioxaborolane)配体存在下实施环丙烷化反应，则其具有立体选择性，从而得到呈单个对映异构体形式的式V化合物(其中R2是-CH2-OH)。 
或者，可按下文方案5中所述来制备式V的化合物，其中M是-SnR3(R是烷基)，R2是-CH2-OR″(R″是氢或烷基)，且基团SnR3及R2呈顺式排列。 
方案5 
可根据Sheppard G.S.等人在J.Med.Chem.(2006)， 3832-3849中所阐述的程序藉由锡氢化反应将式VII的化合物(其中R2是-CH2-OH)转化成式IX(其中R2是-CH2-OH)相应的锡烷。可使用前述将式VIII化合物转化成式V化合物的方法(参见方案4)实施下述步骤以得到式V的化合物。最后，可然后使式V的化合物(其中R2是-CH2-OH)烷基化成式V的化合物(其中R2是-CH2-OR′，R′是烷基)，该反应是在适宜溶剂(例如THF、MeCN或DMF)中并较佳在大约室温使用羟基烷基化标准条件，使用式R′-X的烷基化试剂(X是诸如卤素等离去基团)，在适宜碱(例如NaH)的存在下实施。 
4-((S)-2-氨基-4-叔-丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯的制备 
该化合物的合成阐述于实施例(实施例1，步骤1.4)中。 
本发明的具体实施方式阐述于以下实施例中，该等实施例用于更详细地阐释本发明而非以任何方式对本发明的范围加以限制。 
实施例
所用表征方法： 
在Bruker Avance 400装置上实施1H-NMR(400MHz)。化学位移是相对于所用溶剂以ppm给出；多重性：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br.＝宽峰。 
LC-MS滞留时间是使用下述洗脱条件获得： 
使用 柱(Zorbax SB.AQ 5μm，4.6×50mm)。两种洗脱 溶剂如下所示：溶剂A＝水+0.04％ TFA；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流速是4.5毫升/分钟，且从开始洗脱洗脱混合物的比例特性与时间t的函数概述于下表中(两个连续时间点之间使用线性梯度)： 
 t(分钟)   0   1   1.45   1.55
 溶剂A(％)   95   5   5   95
 溶剂B(％)   5   95   95   5
使用下述洗脱条件获得手性HPLC滞留时间以确定非对映体是否过量： 
在25℃下在等度条件下使用Chiralcel柱(AD-H 250×4.6mmID，5μm)。两种洗脱溶剂如下所示：溶剂A＝70％己烷；溶剂B＝EtOH 30％、0.1％ TFA。洗脱剂流速是0.8毫升/分钟，且检测波长为210nM。 
所用制备型LC-MS方法： 
I)制备型LC-MS(I)： 
使用 柱(Gemini 10μ C18 110A Ax 50×21.2mm)。两种洗脱溶剂如下所示：溶剂A＝水+1％甲酸；溶剂B＝MeCN+1％甲酸。洗脱剂流速是50毫升/分钟。从开始洗脱洗脱混合物的比例特性与时间t的函数概述于下表中(连续时间点之间使用线性梯度)： 
I)制备型LC-MS(I)： 
  t(分钟)   0   0.4   2.6   3   3.4   3.8   3.9   5
  溶剂A(％)   55   55   35   35   4.5   4.5   55   55
  溶剂B(％)   45   45   65   65   95.5   95.5   45   45
II)制备型LC-MS(II)： 
使用 柱(Prep MS C18 OBDTM 10μ30×75mm)。两种洗脱溶剂如制备型LC-MS(I)所阐述。洗脱剂流速是100毫升/分钟。从开始洗脱洗脱混合物的比例特性与时间t的函数概述于下表中(两个连续时间点之间使用线性梯度)： 
  t(分钟)   0   0.6   3.3   3.9   4.5   5.1   6
  溶剂A(％)   40   40   21   21   0   0   40
  溶剂B(％)   60   60   79   79   100   100   60
用于CC的固定相： 
除非另有说明，否则使用硅胶通过CC来实施纯化。 
实施例1：4-{(S)-4-羧基-2-[(6-环丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
1.1.哌嗪-1，4-二羧酸丁酯叔丁基酯： 
向4℃下冷却的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(150g)于DCM(1.05L)中的溶液中添加NEt3(123.6ml)，随后在30分钟内逐滴加入氯甲酸正丁酯(107mL)。去除冷却浴，并经2.5小时将反应混合物加热至室温。添加水，使各相分离并用DCM萃取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到油(242.8g)。该化合物直接用于下一步骤。 
TLC：(EA/Hept1/1)Rf＝0.7。 
1.2.哌嗪-1-甲酸丁酯盐酸盐： 
向中间体1.1(230.5g)于MeOH(1L)中的冷却(15℃)溶液中添加于二 烷中的4M HCl(604mL)。混合物在室温搅拌过夜并蒸发至干。将残留物悬浮于MTBE(800mL)中，将混合物搅拌30分钟并滤出。固体于高真空下干燥，得到白色固体(176g)。 
1H NMR(CDCl3)：10.05(br.s，2H)，4.21(t，J＝6.5Hz，2H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，3.22(s，4H)，1.69(m，2H)，1.39(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。 
1.3.4-((S)-2-苄氧羰基氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
向Z-(L)Glu(OtBu)-OH(25.2g)于DCM/THF(240mL/60mL)中的溶液中添加EDCI盐酸盐(17.2g)、HOB T水合物(13.7g)及DIPEA(28.2mL)。在室温搅拌5分钟后，添加中间体1.2(20g)。混合物于室温搅拌过夜。添加DCM及水，将各相分离。有机相用2M Na2CO3、1M NaHSO4及盐水洗，干燥(Na2SO4)并蒸发。在高真空下干燥，得到橙色油状所欲化合物(40g)。 
LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+：506.49。 
1.4.4-((S)-2-氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
在MeOH(300ml)中使用Pd/C(湿，5％，194mg)将中间体1.3(40g)氢化24小时。藉由硅藻土过滤混合物并将其蒸发。高真空干燥后，得到浅棕色油状预期化合物(28g)。 
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：372.58。 
1.5.6-氯-2-苯基-嘧啶-4-甲酸： 
向(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-基)-甲醇(240g；使用类似于WO2006/114774实施例24中间体24.2中所阐述的方法制得)于丙酮(2L)中的溶液中添加NaHCO3水溶液(15％，961mL)。将混合物冷却至5℃并相继添加NaBr(11.2g)、TEMPO(8.56g)。然后经1.5小时逐份添加TCCA(506g)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。藉由硅藻土垫过滤该混合物并蒸发溶液。将残留物于水/EA中稀释。用EA萃取水相并将合并的有机相干燥(Na2SO4)并蒸发。使残留物再结晶(EA/Hept)，得到浅棕色固体状预期产物(162.1g)。 
LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+：235.18。 
1.6.4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
向中间体1.5(17.5g)于MeCN(600mL)中的悬浮液中添加草酰氯(12.6mL)。将混合物在回流下加热2小时，冷却至0℃并缓慢添加NEt3(31mL)，随后添加中间体1.4(27.6g)。将混合物加热至室温并在室温下搅拌1小时并将其蒸发。藉由CC(Hept/EA1/0至1/1)纯化残留物，得到浅棕色固体状预期产物(18g)。 
LC-MS：tR＝1.18分钟；[M+H]+：588.79。 
1.7.4-{(S)-4-叔-丁氧基羰基-2-[(6-环丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
在110℃下在氩下将于二 烷(0.5mL)中的中间体1.6(80mg)、环丙基硼酸(17mg)、K3PO4(58mg)及Pd(PPh3)4(7.9mg)的混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。藉由制备型TLC(EA)纯化粗产物，得到黄色油状预期化合物(25mg)。 
LC-MS：tR＝1.20分钟；[M+H]+：594.44。 
1.8.4-{(S)-4-羧基-2-[(6-环丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使中间体1.7(20mg)溶解于TFA(0.5mL)及DCM(1mL)中并在室温下将混合物搅拌4小时。去除溶剂并藉由制备型LC-MS(I)来纯化残留物，得到白色粉末状预期化合物(3mg)。 
LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+：538.58。 
实施例2：4-((S)-4-羧基-2-{[6-(反-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
2.1.(E)-3-三丁基锡烷基-丙-2-烯-1-醇： 
向纯炔丙醇(5ml)中添加氢化三丁锡(29.2ml)，随后添加AIBN(716mg)。将混合物在80℃下加热2.75小时，冷却至室温并直接藉由CC(EA/Hept 5/95)纯化，得到预期化合物(12.9g)。 
1H-NMR(CDCl3)：6.21(m，2H)；4.20(m，2H)；1.56-1.29(m，18H)；0.92(t，9H)。 
2.2.(反-2-三丁基锡烷基-环丙基)-甲醇： 
在氩下经20分钟时间向在-5℃下冷却的二甲氧基乙烷(0.186mL)于无水DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加二乙基 锌(1M于己烷中，1.9mL)，随后添加二碘甲烷(0.309mL)，同时保持内部温度为大约-7℃。添加完成后，在-5℃下将所得溶液搅拌10分钟。逐滴添加中间体2.1(500m g)于DCM(2mL)中的溶液。去除冷却浴，并将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌过夜。用NH4Cl水溶液(1mL)、及1M HCl水溶液(1mL)中止反应。用H2O稀释混合物，分离出有机相并用Et2O萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相并将其蒸发。实施CC(Hept/EA为95/5)，得到预期化合物(374mg)。 
1H-NMR(CDCl3)：3.58(m，1H)；3.42(m，1H)；1.57-1.47(m，6H)；1.38-1.28(m，6H)；1.10(m，1H)；0.92(t，9H)；0.83(m，6H)；0.78(m，1H)；0.55(m，2H)；-0.30(m，1H)。 
2.3.三丁基-(反-2-甲氧基甲基-环丙基)-锡烷： 
在室温下向中间体2.2(250mg)于THF(50mL)中的溶液中添加NaH(83mg，按60％于矿物油中)，并在室温下将混合物搅拌45分钟。添加CH3I(0.150mL)并在室温下继续搅拌15小时。用水稀释反应混合物且水相用DC M萃取数次。合并的有机相经Na2SO4干燥并蒸发。藉由CC(Hept/EA为100/0至95/5)来纯化粗产物，得到预期产物(248mg)。 
1H-NMR(CDCl3)：3.45(dd，1H)；3.38(s，3H)；3.12(dd，1H)；1.55-1.47(m，6H)；1.37-1.28(m，6H)；1.04(m，1H)；0.91(t，9H)；0.83(m，6H)；0.55(m，2H)；-0.30(m，1H)。 
2.4.4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[6-(反-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使中间体2.3(70mg)、中间体1.6(100mg)及Pd(PPh3)4(11mg)于甲苯(1mL)中的溶液脱气并在130℃下于氩下加热过夜。将混合物蒸发并藉由CC(Hept/EA为6/4至1/1)来纯化粗产物，得到黄色油状预期化合物(66mg)。 
LC-MS：tR＝1.18分钟；[M+H]+：638.29。 
2.5.4-((S)-4-羧基-2-{[6-(反-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使用类似于实施例1步骤1.8的方法用中间体2.4代替中间体1.7来制备该化合物。然而，该化合物是藉由CC(Hept/EA为1/1)、随后藉由LC-MS(I)来纯化。 
LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+：582.33。 
实施例3：4-((S)-4-羧基-2-[6-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
3.1.((1R，2S)-2-三丁基锡烷基-环丙基)-甲醇： 
于氩下经20分钟时间向于-10℃下冷却的二甲氧基乙烷(0.465mL)于无水DCM(17mL)中的溶液中缓慢添加二乙基锌(1M于己烷中，4.88mL)，随后添加二碘甲烷(0.768mL)，同时保持内部温度大约-10℃。添加完成后，将所得溶液在-10℃下搅拌10分钟。经5分钟添加(4R，5R)-2-丁基-N，N，N′，N′-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-4，5-二甲酰胺(0.72mL)于DCM(7mL)中的溶液，随后立即逐滴添加中间体2.1(826mg)于DCM(7mL)中的溶液。去除冷却浴，并将反应混合物加热至室温并在室温下搅拌过夜。用NH4Cl水溶液(2mL)及1M HCl水溶 液(2mL)中止反应。用H2O稀释混合物，分离出有机相并用DCM及Et2O萃取水相。合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发。实施CC(Hept/EA为95/5)，得到预期化合物(660mg)。 
1H-NMR(CDCl3)：3.55(dd，1H)；3.39(dd，1H)；1.54-1.44(m，6H)；1.37-1.24(m，6H)；1.14-1.03(m，1H)；0.89(t，9H)；0.81(t，6H)；0.80-0.75(m，1H)；0.55-0.50(m，2H)；-0.20--0.30(m，1H)。 
旋光度(589nm，CHCl3，25℃，1＝10cm，101.6mg于10mL中，c＝1.016)： 
比旋光度＝+14.033° 
3.2.三丁基-((1S，2R)-2-甲氧基甲基-环丙基)-锡烷： 
使用类似于实施例2步骤2.3的方法用中间体3.1代替中间体2.2来制备该化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：3.42(dd，1H)；3.36(s，3H)；3.09(dd，1H)；1.54-1.43(m，6H)；1.36-1.24(m，6H)；1.03(m，1H)；0.89(t，9H)；0.80(m，6H)；0.54(m，2H)；-0.30(m，1H)。 
3.3.4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[6-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使用类似于实施例2步骤2.4的方法用中间体3.2代替中间体2.3来制备该化合物。 
LC-MS：tR＝1.17分钟；[M+H]+：638.3。 
3.4.4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2- 苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使用类似于实施例1步骤1.8的方法用中间体3.3代替中间体1.7来制备该化合物。然而，该化合物是藉由C C(EA)来纯化。 
LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+：582.20。 
1H-NMR(CDCl3)：9.13(d，1H)；8.50(m，2H)；7.84(s，1H)；7.51(m，3H)；5.32(m，1H)；4.14(t，2H)；3.80-3.48(m，9H)；3.42(dd，1H)；3.40(s，3H)；2.60-2.48(m，2H)；2.24(m，1H)；2.12(m，1H)；2.06(m，1H)；1.97(m，1H)；1.68-1.58(m，3H)；1.46-1.36(m，2H)；1.18(m，1H)；0.96(t，9H)。 
手性HPLC：tR＝21.87分钟；93％非对映体过量。 
实施例4：4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
4.1.4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[6-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使用类似于实施例2步骤2.4的方法用中间体3.1代替中间体2.3来制备该化合物。然而，该化合物是藉由CC(Hept/EA为1/1至3/7，然后用EA)来纯化。 
LC-MS：tR＝1.11分钟；[M+H]+：624.26。 
4.2.4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使用类似于实施例1步骤1.8的方法用中间体4.1代替中间体1.7来制备该化合物。然而，将粗制化合物吸收于MeOH/NaOH(3mL/1M，3mL)中，并在室温下将混合物搅拌30分钟。 使该混合物酸化(1M HCl)并用DCM萃取。用MgSO4干燥合并的有机相并将其蒸发。藉由制备型TLC(Hept/EA/AcOH为95/5/0.1)来纯化残留物。 
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：568.45。 
实施例5：4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
5.1.4-氟-苯甲脒： 
向六甲基二硅氮烷(7ml)于Et2O(40ml)中的冰冷溶液中添加n-BuLi(1.6M于己烷中，20.6ml)，随后添加4-氟苄腈(2g)于Et2O(10ml)中的溶液。在0℃下搅拌10分钟后，将混合物加热至室温，并在室温下搅拌20小时。藉由添加1 M HCl溶液将该混合物酸化至pH为1，并用CHCl3洗涤。然后藉由添加Na2CO3及NaOH将水层碱化至pH为14，并用CHCl3萃取两次。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，得到预期化合物(1.59g)。 
LC-MS：tR＝0.33分钟；[M+H]+：139.21。 
5.2.6-氯-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-甲酸： 
使用类似于那些阐述于WO 2006/114774中的实施例1步骤1.3及实施例24步骤24.1、24.2及24.3的方法由中间体5.1经4步制得该化合物。 
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：253.24。 
5.3.4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[6-氯-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使用类似于实施例1步骤1.6的方法用中间体5.2代替中间体1.5来制备该化合物。 
LC-MS：tR＝1.19分钟；[M+H]+：606.09。 
5.4.4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使用类似于实施例2步骤2.4的方法用中间体5.3代替中间体2.3来制备该化合物。然而，该化合物是藉由制备型LC-MS(II)来纯化。 
LC-MS：tR＝1.19分钟；[M+H]+：656.22。 
5.5.4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使用类似于实施例1步骤1.8的方法用中间体5.4代替中间体1.7来制备该化合物。然而，该化合物是藉由制备型TLC(DCM/丙酮/AcOH为5/3/0.1)来纯化。 
LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+：600.32。 
实施例6：4-((S)-4-羧基-2-{[6-(顺-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
6.1.(顺-2-三丁基锡烷基-环丙基)-甲醇： 
使用类似于实施例2步骤2.2的方法用(Z)-3-三丁基锡烷基-丙-2-烯-1-醇(Sheppard等人，J.Med.Chem.(2006)，49，3832)代替中间体2.1来制备该化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：3.56-3.60(m，1H)；3.25-3.30(m，1H)； 1.48-1.60(m，6H)；1.28-1.44(m，8H)；0.84-0.94(m，16H)；0.20-0.24(m，1H)；-0.02-0.04(m，1H)。 
6.2.三丁基-(顺-2-甲氧基甲基-环丙基)-锡烷： 
使用类似于实施例2步骤2.3的方法用中间体6.1代替中间体2.2来制备该化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：3.35(s，3H)；3.30-3.34(m，1H)；3.09-3.13(m，1H)；1.48-1.57(m，6H)；1.28-1.39(m，8H)；0.83-0.94(m，16H)；0.24-0.28(m，1H)；-0.04-0.02(m，1H)。 
6.3.4-((S)-4-叔-丁氧基羰基-2-{[6-(顺-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使用类似于实施例2步骤2.4的方法用中间体6.2代替中间体2.3来制备该化合物。然而，该化合物藉由CC纯化两次(第一次CC：Hept/EA为1/1至3/7，然后用EA；第二次CC：Hept/EA为1/0至1/1)。～ 
LC-MS：tR＝1.17分钟；[M+H]+：638.38。 
6.4.4-((S)-4-羧基-2-{[6-(顺-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯： 
使用类似于实施例1步骤1.8的方法用中间体6.3代替中间体1.7来制备该化合物。 
LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+H]+：582.42。 
生物测试 
P2Y12受体结合分析 
程序 
在24孔细胞培养板中对重组表达人类P2Y12受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行培养。用结合缓冲液(50mM Tris pH7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、0.5％ BSA)将细胞洗涤三次。然后用0.5ml/孔的结合缓冲液来培育细胞，该结合缓冲液含有氚标记的2-甲基-硫代-腺苷-5′-二磷酸(2-甲基-S-ADP)(在100′000与300′000dpm/孔之间)及各种浓度的测试化合物。在室温下培育2小时后，用结合缓冲液将细胞洗涤三次。然后，藉由添加0.5ml溶解缓冲液(SDS、NaOH、EDTA)使细胞溶解。然后将各孔中的内容物转移至β计数瓶中并添加2.0ml Ultima Gold闪烁液。将细胞相关信号进行量化后，相对于由添加过量冷2-甲基-S-ADP所展示的最大可能抑制计算抑制程度。 
结果 
使用上述针对P2Y12受体结合分析的程序可获得实施例及参考化合物的结果，其展示于下表中： 
  样品编号   IC50(nM)
  1   6
  2   3
  3   5
  4   4
  5   2
  6   9

Claims (9)

1.式ICE的化合物：
其中：
R1代表可选地被卤素取代一次的苯基；及
R2代表氢、羟甲基或C1-C4烷氧基甲基；
或所述化合物的盐。
2.根据权利要求1所述的式ICE化合物，其中R1代表可选地被氟取代一次的苯基；
或所述化合物的盐。
3.根据权利要求2所述的式ICE化合物，其中R2代表氢；
或所述化合物的盐。
4.根据权利要求2所述的式ICE化合物，其中R2代表羟甲基或C1-C4烷氧基甲基；
或所述化合物的盐。
5.根据权利要求4所述的式ICE化合物，其中R2代表羟甲基；
或所述化合物的盐。
6.根据权利要求4所述的式ICE化合物，其中R2代表C1-C4烷氧基甲基；
或所述化合物的盐。
7.根据权利要求1的所述式ICE化合物，其选自：
4-{(S)-4-羧基-2-[(6-环丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-(反式-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1S,2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1S,2S)-2-羟甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-((1S,2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-(顺式-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯；
或所述化合物的盐。
8.一种医药组合物，其含有至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的式ICE化合物或其医药上可接受的盐及一或多种医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.一种根据权利要求1至7中任一项所述的式ICE化合物或其医药上可接受的盐用于制造治疗闭塞性血管病的药剂的用途。
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