TW200944516A - 2-phenyl-4-cyclopropyl-pyrimidine derivatives - Google Patents

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200944516 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些2 -苯基-4 -環丙基-嘧啶衍生物及其作 為P2Y1Z受體拮抗劑在治療及/或預防與血小板凝聚相關之 周邊血管、内臟血管、肝臟血管及腎臟血管、心血管及腦 血管疾病或病況（包括人類及其他哺乳動物血栓症）中之用 . 途。 【先前技術】 春 止血係指維持血管系統中血液之流動性與藉由快速形成 固態血塊來防止血管損傷之後過度失血之自然平衡。血管 損傷後，立即出現血管收縮及血小板黏結，隨後血小板凝 聚，從而激活凝血級聯反應且最後亦激活纖維蛋白溶解系 統。止血異常可引起過度出血或血栓症，該兩種情況均危 * 及生命。 在過去的幾年裏，已根據不同的作用機制研製出一系列 ❹ 抗血小板劑。在抗血小板療法中使用最廣泛的試劑係阿斯 匹林（aspirin)，其不可逆地抑制環氧合酶_丨且由此影響血 栓烷（thromboxane)途徑。儘管使用阿斯匹林進行治療並非 - 最有效，但對照新穎治療劑進行比較及評定，其仍為標準 . 療法。 諸如磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達莫（dipyridam〇le)及西洛他 唑（cilostazol)、以及維生素κ拮抗劑（華法林（warfarin))等 其他藥物雖已投放市場，但其不能展示該等藥物所有期望 特徵。二種阻止血小板凝聚之靜脈内適用的有效 139370.doc 200944516 GPIIb/IIIa受體拮抗劑（P可昔單抗（abciximab)、依替巴肽 (eptifibatide)、及替羅非班（tirofiban))均可在市面上講 得。此外，一些口服活性GPIIb/IIIa拮抗劑（例如西拉非班 (sibrafiban) >珍米洛非班（xemilofiban)或奥波非班 (orbofiban))至今尚未在臨床研究中取得成功。 腺苷5'-二磷酸（ADP)因干擾兩種血小板ADP受體？2丫1及 P2Y12而係血小板活化及凝聚中之關鍵調節劑。 已鑒定出血小板ADP受體之拮抗劑且其展示出抑制血小 板凝聚及抗血栓形成活性。迄今為止，所知最有效拮抗劑 係°塞吩並°比咬類（°塞氯匹定（ticlopidine)、氣°比格雷 (clopidogrel)及CS-747)，在臨床上已將其用作抗血栓形成 劑。該等藥物已展示可經由其活性代謝物不可逆地阻斷 ADP受體亞型P2Y12。 諸如 AR-C69931MX(坎格雷洛（Cangrelor))或 AZD6140 等 一些P2Y12拮抗劑已達到III期臨床研究。該等抑制劑係選 擇性血小板ADP受體拮抗劑，其可抑制ADP依賴性血小板 凝聚且在活體内有效。 在WO 02/098856及WO 2004/052366中已闡述將哌嗪基-羰基曱基胺基羰基-萘基或哌嗪基-羰基甲基胺基羰基-喹啉 基衍生物作為ADP受體拮抗劑。 WO 2006/1 14774闡述了將2-苯基-4-(羰基曱基胺基羰 基）-嘧啶衍生物作為P2Y12受體拮抗劑。 【發明内容】 本發明者現已發現，與熟悉此項技術者先前所熟知所有 139370.doc 200944516 均在分子之哌嗪基團的一個氮原子上具有一個乙氧基幾& 取代之相應衍生物相比’本發明之2-苯基-4,環丙基 衍生物出人意料地展示出顯著改良之生物性質。

本發明之各種實施例將於下文中給出： i)本發明首先係關於式I之化合物：

其中： • Rl代表視情況經鹵素、曱基、曱氧基、三氟甲基或三氟甲 氧基取代一次之苯基；且 R2代表氫、羥曱基或烷氧基曱基； 〇 且係關於該等化合物之鹽（尤其醫藥上可接受之臨）。 式I之化合物可含有一或多個立體中心或不對稱中心， • 例如一或多個不對稱碳原子。因此，式I化合物可以立體 異構體之混合物或較佳以純淨立體異構體存在。立體異構 體之混合物可以熟悉此項技術者習知之方式分離。 式I之化合物係P2Yi2受體拮抗劑。因此，其用於其令其 可廣泛地用作血小板激活、凝聚及脫粒之抑制劑、作為企 小板解聚之促進劑或作為抗金检形成劑之療法（包括聯合 療法）中。 139370.doc 200944516 以下段落提供本發明化合物之各種化學部分之定義。除 非另有明確陳述之定義提供更廣泛或更狹窄之定義，否則 該等定義意欲在整個說明書及申請專利範圍中統一應用。 ♦♦♦術語「鹵素」係指說、翕、、自+ a ^乳、溴或碘，較佳係指氟、氯或 溴且更佳係指氟。 ♦術扣烧基」單獨或組合使用時係指含有μ個碳原 子、且較佳1_4個碳科之飽和直鏈或具支㈣基⑽如 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、正戍基、新戊基、異戊基、正己基、 異己基、正庚基或異庚基）。較佳烧基之代表性實例包 括甲基、乙基、丙某_、_8 ^ Μ: τ —r- ^ 円丞異丙基、正丁基、異丁基、第二 丁基及第三丁基。 ♦>術語「燒氧基」單獨或組合使用時係指含有卜6個碳原 子、且較佳1_4個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烷氧基（例 如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、新戊 氧基、異戊氧基、正己氧基或異己氧基）。較佳烷氧基 之代表性實例係甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。 ❖本文所用術語「烷氧基甲基」係指其中一個氫原子經先 月ί所疋義之烧氧基取代之甲基。烧氧基甲基之實例包括 (但不限於）甲氧基甲基及乙氧基甲基。 此外，以下段落提供各種其他術語之定義。除非另有明 確陳述之定義提供更廣泛或更狹窄之定義，否則該等定義 139370.doc 200944516 意欲在整個說明書及申請專利範圍中統一應用。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指無毒的無機酸或有機酸 及/或驗加成鹽。可參照r seiecti〇n f〇r basic drugs」， /«i. ·/. P/mr/w. (1986)，33, 201-217。 本文所用術語「室溫」係指25t之溫度e 除非所用涉及溫度’否則置於數值「X」前面的詞語 「約」在本申請案中係指從χ_1〇%χ延伸至χ+1〇〇/〇χ之區間 且較佳指從χ-5%χ延伸至x+5%x之區間。在溫度之具體情 形下，置於溫度「γ」前面的詞語「約」（或詞語「大 約」）在本申請案中係指溫度自Y-1(TC延伸至Y+iot之區 間’且較佳指自Y-5°C延伸至Y+5°C之區間。 U)具體而言，本發明係關於式j化合物，其亦為式Ice化 合物： _/r2

τ 其中： R代表視情況經卣素（尤其氟）取代一次之苯基；且 r2代表氫、羥曱基或烷氧基曱基； 且係關於式1CE化合物之鹽（尤其醫藥上可接受之鹽）。

Ul)根據本發明之一個較佳實施例，如上文實施例丨）中 139370.doc 200944516 所定義之式i化合物或其鹽（其 鹽）應使R1代表視情況經函素 之苯基。 中較佳應為醫藥上可接受之 、甲基或三氟甲基取代一次 iv)較佳地，如上文實施例中所定義之式j化合物 或其鹽（其中較佳應為醫藥上可接受之鹽）應使以表視情 況經i素取代一次之苯基。 V)更佳地，如上文實施例或ii)中所定義 或其鹽(其中較佳應為醫藥上可接受之鹽)應使…代表視情 況經氟取代一次之苯基（尤其應使R1代表苯基或4_氟苯基， 且特別應使R1代表苯基）。 vi)根據本發明之一個具體實施例’如上文實施例丨）至 v)中一者所定義之式I化合物或其鹽（其中較佳應為醫藥上 可接受之鹽）應使R2代表氫。 v i i)根據本發明之另一具體貫施例，如上文實施例丨）至 V)中一者所定義之式I化合物或其鹽（其中較佳應為醫藥上 可接受之鹽）應使R2代表羥曱基或烷氧基甲基。 viii) 根據實施例vii)之一個變化形式，如上文實施例 vil)中所定義之式I化合物或其鹽（其中較佳應為醫藥上可接 受之鹽）應使R2代表羥甲基。 ix) 根據實施例vii)之另一變化形式，如上文實施例vii) 中所定義之式I化合物或其鹽（其中較佳應為醫藥上可接受 之鹽）應使R2代表烷氧基曱基（尤其曱氧基甲基）。 x) 尤佳者係如實施例i)或ii)中所定義之下述式I化合 物： 139370.doc 200944516 -4-{(5>4-羧基-2-[(6-環丙基-2-苯基·嘧啶-4-羰基）-胺基]-丁醯基}-哌嗪-1-甲酸丁酯； -4-((5>4-羧基-2-{[6-(反-2-甲氧基甲基-環丙基）-2-苯基-嘧 °定-4-幾基]-胺基}· -丁酿基）-〇底嗅-1-甲酸丁 g旨； -4-(〇S)-4-羧基-2-{[6-((Μ，π)-2-曱氧基甲基-環丙基）-2-苯 基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-哌嗪-1-甲酸丁酯；

-4-(〇S)-4-羧基-2-{[6-((π，25)-2-羥甲基-環丙基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）_哌嗪_丨_甲酸丁酯； -4-((*S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基）-6-((75^5)-2-曱氧基甲 基-環丙基）-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）_哌嗪曱酸丁 酯； -4-((5>4-羧基-2-{[6-(順-2-甲氧基甲基-環丙基）_2_苯基_嘴 咬-4-幾基]-胺基}·丁醯基）_0辰嗪_ι·甲酸丁醋； 及其鹽（尤其醫藥上可接受之鹽）。 XI)本發明之另一目的係將如上文實施例丨）至幻中一者 所定義之式1(或式ICE)化合物或其醫藥上可接受之鹽作為 藥劑。 … 式1化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作例如呈用於經 腸或非經腸投與之醫藥組合物形式的藥劑。 xii)因此，本發明亦係關於醫藥組合物，其含有至少一 種上文實施例i)至X)中一者之化合物或其醫藥：可接二之 鹽、及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑而 言，本發明係關於含有至少一種式 八 -或多種醫藥上可接受之載劑、稀=ICE)之化合物及 額#釋劑^㈣之醫藥組 139370.doc 200944516 醫藥組合物之製造可以任何熟習此項技術者熟悉之方式 藉由將所述式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽（視情況與 其它有治療價值之物質組合）連同適宜、無毒、惰性、治 療兼容之固體或液體載劑材料及（若需要）常用醫藥佐劑製 成蓋侖製劑投與形式來實現（參見例如Remington，77^ Science and Practice of Pharmacy，％ 1\ 版5 章， 「Pharmaceutical Manufacturing」 [Lippincott

Williams & Wilkins 出版])。 xiii)如上文實施例i)至x)中所定義之式丨化合物及其醫 藥上可接受之鹽可用於製備藥劑，且其適用於： ♦ /σ療或預防下列疾病’其包括：穩定型心絞痛、不穩定 型心絞痛、心肌梗塞、栓塞（包括動脈粥樣硬化併發 症，特別係栓塞性中風）、動脈血栓症（包括動脈粥樣硬 化之原發性動脈血栓形成併發症，特別係血栓性中 風）、靜脈血栓症（特別係深靜脈血栓症）、繼發於血管損 傷或炎症之血栓症（包括脈管炎、動脈炎及腎小球腎

血發作、周邊血管疾 增殖性疾病、血小板 血栓形成性血小板減 达從候群、抗磷脂症候群、 子癇前期/子癇等血栓形成 139370.doc 200944516 ♦用於在某些手術程序（特別係冠狀動脈重建術（例如血管 成瓜術（PTCA))、其他也管移植手術、動脈内膜切除術 或支架放置）之後或在意外受傷之後預防心血管併發 症； ♦預防器官移植排斥。 . XiV)在另—實施例中，如上文實施例i)至X)中所定義之 式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於製備藥劑，且其 Φ 剌於預防其中血管痙攣導致血管收縮並由此導致組織局 部缺血或組織死亡（壞死）之病況中之併發症。 xv)因此’本發明之—個特定目的係如上文實施例i)至 X)之所疋義之式1(或式JCE)化合物或其醫藥上可接受之鹽 • 的用s &用於製造上文實施例xiii)及/或xiv)中（尤其實 •施例xiii)中）所列用途之藥劑，及用於製造治療閉塞性I管 病之藥劑。 更-般而言’本發明係關於如上文實施例〇至^之 ❹—所定義之式1(或式1CE)之化合物或其醫藥上可接受之鹽 用於製造治療及/或預防閉塞性血管病之藥劑之用途，: '亦關於式！（或式IcE)化合物用於製造治療及/或預防與血小 板凝聚相關之周邊血管、内臟血管、肝臟也管及腎臟血 管ϋ管及腦血管之疾病或病況（包括人類及其他錢 動物血栓症）之藥劑之用途。 WO在式！(或式IcE)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於 製造上文實施例XV)之藥劑之上述用途中’較佳為用於製 造治療或預防心肌梗塞、動脈血检形成（特別係血检財 139370.doc 200944516 風）、短暫性缺血發作、周邊血管疾病、及穩定與不穩定 心絞痛之藥劑之用途。 XVlii)本發明進一步關於上文實施例卩至^^之一之式丨（或 式ICE)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於活體外保存血液 製品（例如保存血小板濃縮液），或用於防止體外血液或血 液製品處理機（例如腎透析機或血漿去除機（plasmapheresis machines))阻塞之用途。

X1X)本發明亦關於上文實施例xiii)及/或xiv)中（尤其在 實施例xui)中）所提及之病症之治療方法，該等方法包ς向 需要的患者投與有效量的實施例i)至X)之一之式〗（或式Ice) 化合物或此化合物之醫藥上可接受之鹽。 “ 【實施方式】 右適合且方便，在本文中對式I或Ice化合物之任何提/ 應理解為亦指該等化合物之鹽（且尤其醫藥上可接受： 鹽）。針對式I化合物所示之參數選擇經適當變通後當然； ;弋ceK σ物以及或式IcE化合物之鹽及醫藥上可4

受之鹽。同樣適用於作為藥劑之該等化合物、含有該心 合物作為活性成份之醫藥 4 H “

晉樂，，且5物、该等化合物用於製造A 療本發明疾病之華拖丨& ' 、、用途或用於治療本發明疾病之化< 物0

得根據本發明’式1(或式1CE)之化合物可藉由下述方法I 式I化合物之製備 縮寫： 139370.doc -12- 200944516 整個說明書及實例中使用以下縮寫：

Ac 乙醯基 ADP 二磷酸腺苷 AIBN 2,2’-偶氮雙（2-曱基丙腈） aq. 水性 BSA 牛血清白蛋白 CC 管柱層析 DCM 二氯曱烷 參 w de 非對映體過量 DIPEA 二異丙基乙胺 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF 二曱基曱醯胺 dpm 每分鐘衰變數 ' EA 乙酸乙酯 EDCI N-(3-二曱基胺基丙基）乙基碳化二亞胺 赢 EDTA 乙二胺四乙酸 Et 乙基 Hept 庚烧 ' HOBT 1-羥基苯并三唑 • HPLC 高效液相層析 HV 高真空 LC-MS 液相層析-質譜 Me 曱基 MTBE 2 -甲氧基-2-甲基丙烧 139370.doc -13- 200944516 «-BuLi 正丁基鋰 org. 有機

Pd/C 碳載鈀

Ph 苯基

PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-叁-吡咯啶基-鱗六氟 磷酸鹽

Rf 滯留因子 RT 室溫 SDS 十二烷基硫酸鈉 tBu 第三丁基 TCCA 三氣異氰脲酸 TEMPO 2,2,6,6-四甲基六氫吡啶1-氧基自由基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫咬喃 TLC 薄層層析 tR 滯留時間

Tris 叁（羥曱基）胺基甲烷 Z 苄氧基羰基 常用製備途徑： 式I之各種化合物可使用概述於下文反應圖1中之常用途 徑來製備：

139370.doc • 14· 200944516 反應圖1

可错由在熟悉此項技術者裕玄A 考所热知之標準條件下較佳使用 TFA使式II之相應化合物水觫 八解來製備式I之化合物（反應圖 1)。 此外’當式1之化合物係以非對映異構體混合物之形式 獲得時’可藉由石夕膠層析、HPLC及結晶技術之適當组合 將其分離。 各種合成中間體之製備：

式II化合物之製備 式II之化合物可使用概述於下文反應圖2中之途徑來製 備0

(|V) (V) (II) 反應圖2 由此’式III之中間體可偶聯至4-((<S)-2-胺基_4_第三丁氧 .基羰基-丁醯基）-1»辰嗪_丨_曱酸丁酯，從而得到式IV之化合 物。此可使用標準肽偶合方法使用標準偶合劑（例如 HOBT、EDCI鹽酸鹽、13_二環己基碳二亞胺、PyBOP、 苯并三唑-1-基-氧基_卷_(二甲基胺基）-鱗六氟磷酸鹽）視情 I39370.doc 15 200944516 況在適宜鹼（例如NEt3、DIPEA或曱基嗎啉）之存在下且 在適宜溶劑（例如DCM、THF或DMF)中較佳在大約室溫之 溫度下；或使用草醯氯或亞硫醯氣在適宜溶劑（例如DCM 或MeCN)中在介於室溫與80°C間之溫度下來達成。 然後，可藉由使用Stille反應之標準條件且較佳使用於 適宜溶劑（例如曱苯）中之三丁基錫烷衍生物且較佳在ll〇°C 至130°C之間加熱使式IV之中間體與式V之試劑（其中Μ係-SnR3，R係烷基）反應來獲得式II之化合物。 或者，式II之化合物可藉由以下獲得：使用Suzuki反應 之標準條件且較佳使用硼酸或硼酸酯衍生物在適宜鹼（例 如K3P04、Na2C03或K2C03)之存在下、在適宜鈀觸媒（例如 四（三苯基膦）鈀）之存在下在適宜溶劑（例如DME/水或二噁 烷）中、並較佳在80°C至ll〇°C之間加熱使式IV之中間體與 式V之試劑（其中Μ係-B(OR|)2，R’係氫或烷基）反應。 式III化合物之製備 式III之化合物可按下文反應圖3中所示來製備。

反應圖3 可藉由使用標準氧化劑（例如高錳酸鉀、TCCA/TEMPO) 在適宜溶劑（例如二°惡烧/水、丙酮/NaHC〇3水溶液）中並在 5°C至室溫間之溫度下使式VI之化合物（對於其製備，參見 WO 2006/1 14774，式IV化合物之製備，反應圖4α)氧化來 139370.doc -16- 200944516 製備式III之化合物。 式V化合物之製備 若式V之化合物不能購得，則其可根據熟悉此項技術者 所熟知之程序來製備，具體而言’可按下文反應圖4中所 述來製備式V之化合物，其中Μ係-SnR3(R係烧基），R2係 -CH2-OR'(R，係氫或烷基）且基團-S11R3及R2呈反式排列。 ^R2 -► R3Sn^i^R2 -^ R3Snv<jv.R2 (VII) (VIII) (V) β 反應圖4 根據 Belanger G.等人在《/·价g. C/zew. (2000)，7070-7074 中所闡述之程序，藉由氫化錫烧化（hydr〇stannyiati〇n)反應 可將式VII之化合物（其中R2係-CH2-OH)轉化成式VIII之相 ' 應錫烷（其中R2係-CH2-OH)(反應圖4)。然後可根據Charette • A. B.等人在《/. dw. C/?ew. Soc· (1998)，120，1 1943-1 1952 中 所闡述之程序藉由環丙烷化反應將該等式VIII之化合物轉 化成式V之化合物（其中R2係-CH2-OH)。如本文中所闡述， 若在1，3,2二氧硼味配體存在下實施環丙烷化反應，則其具 有立體選擇性，從而得到呈單個對映異構體形式之式V化 - 合物（其中R2係-CH2-OH)。 . 或者，可按下文反應圖5中所述來製備式V之化合物，其 中Μ係-SnKR係烷基），R2係-CH2-0R"(R”係氫或烷基）且 基團SnR3及R2呈順式排列。 R2 R2 R2 ^ -► RjSn^/ (VII) (IX) (V) 反應圖5 139370.doc 17 200944516 可根據Sheppard G. S.等人在乂 Med. CAew. (2006)，3832- 3 849中所闡述之程序藉由氫化錫烷化反應將式vn之化合 物（其中R2係-CHz-OH)轉化成式ιχ(其中R2係_CH2_〇h)相應 之錫烷。可使用前述將式VIII化合物轉化成式V化合物之 方法（參見反應圖4)實施下述步驟以得到式ν之化合物。最 後，可然後使式V之化合物（其中r2s_CH2_〇h)烷基化成式 V之化合物（其中R2係_CH2_〇R，，R'係烷基），該反應係在適 宜溶劑（例如THF、MeCN或DMF)中並較佳在大約室溫使用 標準羥基烷基化條件，使用式r，_X之烷基化試劑（X係諸如 鹵素等離去基團）’在適宜鹼（例如NaH)之存在下實施。 4-((S)-2-胺基-4-第三-丁氧基羰基-丁醯基）_哌嗪_丨_曱酸丁 酯之製備 該化合物之合成闡述於實例（實例1，步驟丨4)中。 本發明之具體實施例闡述於以下實例中，該等實例用於 更詳細地闡釋本發明而非以任何方式對本發明之範圍加以 限制。 實例 所用表徵方法： 在 Bruker Avance 400裝置上實施1H-NMR (400 MHz)。 化學位移係相對於所用溶劑以ppm給出；多重性：s=單 峰、d=雙峰、t=三重峰、q=四重峰、p=五重峰、hex=六重 峰、hept=七重峰、m=多重峰、br. =寬峰。 LC-MS滯留時間係使用下述洗脫條件獲得： 使用 Zorbax®管柱（Zorbax SB.AQ 5 μηι，4.6x50mm)。兩 139370.doc • 18 · 200944516 種洗脫溶劑係如下所示：溶劑A=水+0.04% TFA ;溶劑 B=MeCN。洗脫劑流速係4·5 ml/min且從開始洗脫洗脫混 合物比例隨時間t變化之特性概述於下表中（兩個連續時間 點之間使用線性梯度）： t(分鐘） 0 1 1.45 1.55 溶劑A (%) 95 5 5 95 溶劑B (%) 5 95 95 5

使用下述洗脫條件獲得對掌性HPLC滯留時間以確定非 對映體是否過量： 在25°C下在等度條件下使用Chiralcel管柱（AD-H 25〇χ 4.6 mm ID, 5 μιη)。兩種洗脫溶劑係如下所示：溶劑 Α=70%己烷；溶劑B=EtOH 30%、0.1% TFA。洗脫劑流速 係0.8 ml/min且檢測波長為210 nM。 所用製備型LC-MS方法： I)製備型LC-MS (I): 使用 Phenomenex® 管柱（Gemini 10 μ C18 110A Αχ 5 0 x2 1.2 mm)。兩種洗脫溶劑係如下所示：溶劑A=水+1 °/〇 曱酸；溶劑B=MeCN+1 %曱酸。洗脫劑流速係50 mL/min。 從開始洗脫洗脫混合物比例隨時間t變化之特性概述於下 表中（連續時間點之間使用線性梯度）： 139370.doc -19- 200944516 I)製備型 LC-MS (I):

mm)。兩種洗脫溶劑係如製備型L(：_ms⑴所闌述。洗脫劑 流速係100 mL/mip從開始洗脫洗脫混合物比例隨時間（ 變化之特性概述於下表中（兩個連續時間點之間使用線性 梯度）：

除非另有說明，否則使用矽膠藉由cc來實施純化。 實例1 : 4-{(5>4-羧基_2-[(6-環丙基_2_苯基_嘧啶_4_羰基）_ 胺基]-丁酿基}-娘嗓_1_甲酸丁酯： 1.1•哌嗪-M-二羧酸丁酯第三丁基酯： 向下冷卻之哌嗪_丨_甲酸第三丁基酯（15〇 g)KDcM (1.05 L)中之溶液中添加NEt3 (123·6 ml)，隨後在3〇分鐘内 逐滴加入氣甲酸正丁酯（1〇7 mLp去除冷卻浴，並經2 5小 時將反應混合物加熱至室溫。添加水，使各相分離並用 DCM萃取水相。將合併的有機相乾燥（Na2S〇4)並蒸發，得 到油（242.8 g)。該化合物直接用於下一步驟。 139370.doc •20· 200944516 TLC : (EA/Hept 1/1) Rf=0.7。 1.2.哌嗪-1-曱酸丁酯鹽酸鹽： 向中間體1.1(230.5 g)於MeOH (1 L)中之冷卻（15。〇溶液 中添加於二噁烷中之4M HC1 (604 mL)。混合物在室溫授 拌過夜並蒸發至乾。將殘留物懸浮於MTBE (800 mL)中， 將混合物攪拌3 0分鐘並濾出。固體於高真空下乾燥，得到 • 白色固體（176 g)。 NMR(CDC13) ·. 10.05 (br. s, 2H), 4.21 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.85 (t, J=4.8 Hz, 4H)，3.22 (s, 4H), 169 (m, 2H)，139 (m， 2H)，0.96 (t，《7=7.5 Hz，3H)。 i.3· 4-((S)-2-节氧幾基胺基-4-第三丁氧基数基_丁醯基）_哌 嗪-1 -甲酸丁酯： . ^Z-(L)Glu(OtBu)-OH (25.2 g)^DCM/THF (24〇 mL/6〇 • mL)中之溶液中添加EDCI鹽峻鹽（17·2 g)、H0BT水合物 (13.7 g)及DIPEA (28.2 mL)。在室溫授掉5分鐘後，添加中 參 間體L2 (2〇 g)。混合物於室遮攪拌過夜。添加DCM及 水，將各相分離。有機相用2妳Na2C〇3、丄M NaHS〇4及 鹽水洗，乾燥（NaJO4)並蒸發。在高真空下乾燥，得到橙 • 色油狀所欲化合物（40 g)。 ， LC-MS : tR=1.04分鐘；[Μ+ΗΓ : 5〇6 49。 1，4. 4-((S)_2-胺基-4-第二丁氧基羰基·丁醯基）-哌嗪甲酸 丁酯： 在 MeOH(300 ml)中使用 Pd/C(濕，5%，194 mg)將中間 體1.3 (40 g)氫化24小時。藉過遽混合物並將其蒸 139370.doc -21 - 200944516 發。咼真空乾燥後，得到淺棕色油狀預期化合物（28 g)。 LC-MS : tR=〇.79分鐘；[m+H]+ : 372.58。 1·5· 6-氯-2-苯基-响咬_4-甲酸： 向（6-氣-2-苯基-嘧啶_4_基）_甲醇（24〇 g;使用類似於w〇 2006/114774實例24中間體24.2中所闡述之方法製得）於丙 酮（2· L)中之溶液中添加NaHC03水溶液（15%，961 mL)。將 混合物冷卻至5°C並相繼添加NaBr(11.2 g)、TEMPO (8.56 g)。然後經1.5小時逐份添加TCCA (506 g)。將所得混合物 在室溫下攪拌1.5小時。藉由矽藻土墊過濾該混合物並蒸 發溶液。將殘留物於水/EA中稀釋。用EA萃取水相合併的 有機相，並將其乾燥（NkSCU)並蒸發。使殘留物再結晶 (EA/Hept) ’得到灰棕色固體狀預期產物（162丨g)。 LC-MS : tR=〇.94分鐘；[M+H]+ : 235.18。 I.6. 4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基_2_[(6_氣_2_苯基_嘧啶4羰 基）-胺基]-丁醢基}-娘嗅-1-曱酸丁酯： 向中間體1.5 (17.5 g)於MeCN(600 mL)中之懸浮液中添 加草酿氯（12.6 mL)。將混合物在回流下加熱2小時，冷卻 至0 C並緩慢添加NEt3 (3 1 mL)，隨後添加中間體1 4 (27 6 g)。將混合物加熱至室溫並在室溫下攪拌1小時並將其蒸 發。藉由CC(Hept/EA 1/0至1/1)純化殘留物，得到灰棕色 固體狀預期產物（18 g)。 LC-MS : tR=l.18分鐘；[m+H]+ : 588.79。 1·7· 4-{(S)-4-第三-丁氧基羰基-2-[(6-環丙基-2-笨基-嘧咬_ 4-羰基）-胺基]_ 丁醯基卜哌嗪-曱酸丁酯： 139370.doc -22- 200944516 在110°C下在氬下將於二噁烷（0.5 mL)中之中間體16 (8〇 mg)、環丙基硼酸（π mg)、K3P〇4 (58 mg)及 Pd(PPh3)4 (7.9 mg)之混合物擾拌過夜。蒸發溶劑。藉由製備型TLc (eA) 純化粗產物’得到黃色油狀預期化合物（25 mg)。 LC-MS : tR=1.20分鐘；[M+H]+ : 594.44。 1.8.4-{(8)-4-羧基-2-[(6-環丙基-2-苯基_嘧啶-4-羰基）-胺 基]-丁醯基}-哌嗓-1-曱酸丁酯： 使中間體 1.7 (20 mg)溶解於 TFA(0.5 mL)及 DCM (1 mL) 中並在室溫下將混合物擾拌4小時。去除溶劑並藉由製備 型LC-MS (I)來純化殘留物，得到白色粉末狀預期化合物（3 mg)。 LC-MS : tR=l.06分鐘；[M+H]+ : 538.58。 實例2 : 4-(〇S)-4-羧基-2-{[6-(反-2·甲氧基甲基-環丙基）_2_ 苯基-鳴咬-4-幾基】-胺基}-丁醯基）-旅嗓-1-甲酸丁輯： 2.1. (Ε)-3-三丁基錫烷基-丙-2-烯-1-醇： 向純炔丙醇（5 ml)中添加氫化三丁錫（29.2 ml)，隨後添 加AIBN (716 mg)。將混合物在8(TC下加熱2.75小時，冷卻 至室溫並直接藉由CC (EA/Hept 5/95)純化，得到預期化合 物（12.9 g)。 'H-NMRCCDCls) ： 6.21 (m, 2H); 4.20 (m, 2H)； 1.56-1.29 (m，18H); 0·92 (t，9H)。 2·2·(反-2-三丁基錫炫基-環丙基）-甲醇. 在氬下向在-5°C下冷卻之二甲氧基乙烷（0.186 mL)於無 水DCM (10 mL)中之溶液中經20分鐘時間緩慢添加二乙基 139370.doc • 23· 200944516 鋅（1 M於己烷中，1.9 mL)，隨後添加二碘甲烷（0.309 mL) ’同時保持内部溫度為大約_7。〇。添加完成後，在_yc 下將所得溶液攪拌10分鐘。逐滴添加中間體21 (5〇〇 mg) 於DCM (2 mL)中之溶液。去除冷卻浴，並將反應混合物 加熱至室溫並在室溫下攪拌過夜。用NH4C1水溶液（1 mL)、及1从HC1水溶液（1中止反應。用h2〇稀釋混合 物’分離出有機相並用Et2〇萃取水相。用Mgs〇4乾燥合併 的有機相並將其蒸發。實施CC(Hept/EA為95/5)，得到預 期化合物（374 mg)。 H-NMR(CDC13) ： 3.58 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 1.57-1.47 (m, 6H); 1.38-1.28 (m, 6H); 1.10 (m, 1H); 0.92 (t, 9H); 0.83 (m，6H); 0.78 (m，1H); 0.55 (m，2H); -0.30 (m，1H)。 2.3·三丁基_(反_2_甲氧基甲基_環丙基錫烷： 在室溫下向中間體2.2(250 mg)於THF(50 mL)中之溶液中 添加NaH(83 mg ’按60%於礦物油中），並在室溫下將混合 物攪拌45分鐘。添加CH3I(0.150 mL)並在室溫下繼續攪拌 15小時。用水稀釋反應混合物且水相用dcm萃取數次。合 併的有機相經NasSO4乾燥並蒸發。藉由cc(Hept/ EA為 100/0至95/5)來純化粗產物，得到預期產物（248 mg)。 】H-NMR(CDC13): 3·45 (dd，1H); 3.38 (s, 3H); 3.12 (dd， 1H); 1.55-1.47 (m, 6H); 1.37-1.28 (m, 6H); 1.04 (m, 1H); 0.91 (t，9H); 0.83 (m，6H); 0.55 (m，2H); -0.30 (m，1H)。 2·4· 4-((S)-4-第三-丁氧基羰基-2-{[6-(反-2-甲氧基甲基-環 丙基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基丁醯基）_哌嗪曱酸丁 139370.doc •24- 200944516 酯： 使中間體2.3(7〇11^)、中間體1.6(1〇〇111§)及1>£1(??113)4 (11 mg)於曱苯（1 inL)中之溶液脫氣並在130。(：下於氬下加 熱過夜。將混合物蒸發並藉由CC(Hept/EA為6/4至1/1)來純 化粗產物，得到黃色油狀預期化合物（66 mg)。 LC-MS : tR=l.18分鐘；[m+H]+ : 638.29。 2.5. 4-((S)-4-叛基-2-{[6-(反-2-甲氧基曱基-環丙基）-2-苯 基-嘴咬-4-幾基]-胺基丁醢基）_旅嘻_ι_曱酸丁醋： β 使用類似於實例1步驟1.8之方法用中間體2.4代替中間體 1.7來製備該化合物。然而，該化合物係藉由cc(Hept/EA 為1/1)、隨後藉由LC-MS(I)來純化。LC-MS : tR=1.01分 鐘；[M+H]+ : 582.33。 實例3 ·· 4-(〇S)-4-羧基甲氧基甲基-環丙 基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醢基）_哌嗪4•甲睃丁 酯： _ 3.1. ((lR，2S)-2-三丁基錫烷基-環丙基）_甲醇： 於氬下經20分鐘時間向於-1 〇它下冷卻之二甲氧基乙烧 (0.465 mL)於無水DCM (17 mL)中之溶液中緩慢添加二乙 基辞（1 Μ於己烷中，4.88 mL)，隨後添加二碘曱烷（〇·768 mL) ’同時保持内部溫度大約-1 〇。〇。添加完成後，將所得 溶液在-10°C下攪拌10分鐘。經5分鐘添加（α，5/?)-2-丁基-#，#，#’，#’-四曱基-1，3,2-二氧硼咪_4,5-二甲醯胺（0.72 1111>)於 DCM(7 mL)中之溶液，隨後立即逐滴添加中間體2 μ% mg)於DCM (7 mL)中之溶液。去除冷卻浴，並將反應混合 139370.doc -25- 200944516 物加熱至室溫並在室溫下攪拌過夜。用NH4C1水溶液（2 mL)及1从HC1水溶液（2 mL)中止反應。用h2〇稀釋混合 物，分離出有機相並用DCM及Et20萃取水相。合併的有機 相經MgS〇4乾燥並蒸發。實施cc (Hept/EA為95/5)，得到 預期化合物（660 mg)。 H-NMR(CDC13) ： 3.55 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 1.54-1.44 (m, 6H); 1.37-1.24 (m, 6H); 1.14-1.03 (m, 1H); 0.89 (t, 9H); 0.81 (t, 6H); 0.80-0.75 (m5 1H); 0.55-0.50 (m, 2H); -0·20- -0.30 (m，1H)。 旋光度（589 nm ’ CHCI3，25C ’ 1=10 cm，101·6 mg 於 10 mL 中，c=1.016): 比旋光度=+14.033。。 3.2. 二丁基-((18,211)-2-曱氧基甲基_環丙基）_錫烧： 使用類似於實例2步驟2.3之方法用中間體3.丨代替中間體 2.2來製備該化合物。 ^-NMRiCDCU) : 3.42 (dd，1H); 3.36 (s，3H); 3 〇9 (dd， 1H); 1.54-1.43 (m，6H); 1.36-1.24 (m，6H); 1.03 (m，1H); 0.89 (t，9H); 0.80 (m，6H); 0.54 (m，2H); -0.30 (m，1H)。 3.3. 4-((S)-4-第三-丁氧基羰基-2-{[6-((ls，2S)-2-曱氧基曱 基-環丙基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基丨_丁醯基）_π辰嗪 酸丁酯： 使用類似於實例2步驟2.4之方法用中間體3·2代替中間體 2.3來製備該化合物。 LC-MS : tR=1.17分鐘；[M+H]+ : 638.3。 139370.doc -26 - 200944516 3.4. 4-(⑻-4-缓基_M[6_((1S，2S)_2_曱氧基甲基_環丙基 2-苯基-嘧啶-4-羰基]_胺基卜丁醯基）_哌嗪_丨_甲酸丁酯： 使用類似於實例1步驟18之方法用中間體3 3代替中間體 1.7來製備該化合物。然而’該化合物係藉由cc (ea)來純 化。 LC-MS : tR=1.05分鐘；[M+H]+ : 582 2〇。 lH_NMR(CDCl3) ： 9·13 1H); 8.50 (m, 2H); 7.84 (s, 1H); ❿ 7.51 (m, 3H); 5.32 (m, 1H); 4.14 (t, 2H); 3.80-3.48 (m, 9H); 3.42 (dd, 1H); 3.40 (s, 3H); 2.60-2.48 (m, 2H); 2.24 (m, 1H); 2.12 (m, 1H)； 2.06 (m, 1H); 1.97 (m, 1H); 1.68- 1-58 (m, 3H); 1.46-1.36 (m, 2H); 1.18 (m, 1H); 0.96 (t, 9H)。 對掌性HPLC : tR=2l.87分鐘；93%非對映體過量。 實例4 : 4-(⑹-4-叛基_2_{[6⑽吻_2經甲基環丙基）2_ 苯基鳴咬-4-羰基]-胺基卜丁酸基）旅嗓^甲酸丁酯： φ 4.1. 4-((S)-4-第二-丁氧基羰基_2_{[6 ((1S，2S)_2_羥甲基-環 丙基）-2-苯基-嘴咬_4_羰基]-胺基丁醯基）_哌嗪_丨_甲酸丁 酯： 使用類似於實例2步驟2.4之方法用中間體31代替中間體 2.3來製備該化合物。然而，該化合物係藉由匸匸(1^^/]6入為 1/1至3/7，然後用EA)來純化。 LC-MS : tR=l.u 分鐘；[M+H]+ : 624 %。 4·2· 4-((S)-4-叛基 _2-{[6-((is，2S)-2-經甲基-環丙基）-2-苯 基·嘧啶羰基]-胺基}-丁醯基）-哌嗪-1-甲酸丁酯： 139370.doc •27- 200944516 使用類似於實例1步驟1 ·8之方法用中間體4.1代替中間體 1.7來製備該化合物。然而’將粗製化合物吸收於Me〇H/ Na〇H(3 mL/1 M，3 mL)中並在室溫下將混合物攪拌3〇分 鐘。使該混合物酸化（1M HC1)並用DCM萃取。用MgS04乾 燥合併的有機相並將其蒸發。藉由製備型TLC(Hept/EA/ AcOH為95/5/0.1)來純化殘留物。 LC-MS : tR=0.97分鐘；[M+H]+ : 568.45。 實例 5 : 4-(〇S)-4-叛基-2-{[2-(4-氟-苯基）-6-((M，2S)-2-甲氧 基甲基-環丙基）-嘧啶-4-羰基】-胺基}-丁醯基）-哌嗪曱酸 丁酯： 5.1. 4-氟-苯甲脒： 向六甲基二矽氮烷（7 ml)於EhO (40 ml)中之冰冷溶液中 添加/2-BuLi(l_6 Μ於己烷中，20.6 ml)，隨後添加4·氟节猜 (2 g)於EkO (10 ml)中之溶液。在〇。(：下攪拌10分鐘後，將 混合物加熱至室溫並在室溫下攪拌20小時。藉由添加1从 HC1溶液將該混合物酸化至pH 1並用CHCI3洗滌。然後藉由 添加Na2C03及NaOH將水層鹼化至pH 14並用CHC13萃取兩 次。將有機層乾燥（Na2S04)並蒸發，得到預期化合物（159 g)。 LC-MS : tR=〇.33 分鐘；[M+H]+ ·· 139.21。 5.2.6-氣-2-(4-氟-苯基）-嘧啶-4-甲酸： 使用類似於彼等闡述於WO 2006/114774中之實例！步驟 1.3及實例24步驟24.1、24.2及24.3之方法由中間體5.1經4 步製得該化合物。 139370.doc -28 - 200944516 LC-MS : tR=0.90分鐘；[M+H]+ : 253 24。 5.3· 4-((S)-4-第三-丁氧基羰基_2_{[心氯_2_(4_氟_苯基）_嘧 啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基哌嗪_丨_曱酸丁酯： 使用類似於實例1步驟1·6之方法用中間體5 2代替中間體 1.5來製備該化合物。 LC-MS : tR=1.19分鐘；[M+H]+ : 6〇6 〇9。 5.4. 4-((S)-4-第三-丁氧基羰基 氟 _ 苯基）_6_ ((1S’2S)-2-曱氧基甲基-環丙基）-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丁醯 基）-0辰唤-1 -曱酸丁 g旨： 使用類似於實例2步驟2.4之方法用中間體5.3代替中間體 2.3來製備該化合物。然而，該化合物係藉由製備型lc_ms (II)來純化。 LC-MS : tR=1.19分鐘；[m+H]+ : 656.22。 5.5. 4-((S)-4-羧基 _2-{[2-(4-氟-苯基）-6-((lS，2S)-2-甲氧基 甲基-環丙基）-嘧咬_4_幾基]_胺基卜丁醯基）_n底唤_ι_甲酸丁 ❹ 醋： 使用類似於實例1步驟L8之方法用中間體5.4代替中間體 1.7來製備该化合物。然而’該化合物係藉由製備型 TLC(DCM/丙酮/AcOH為 5/3/0.1)來純化。 - LC_MS : tR=l.〇6分鐘；[M+H]+ : 600.32。 實例6 : 4-((A_4-羧基_2-{[6·(順-2-甲氧基甲基_環丙基）_2_ 苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醢基）-哌嗪甲酸丁酯： 6.1.(順-2-三丁基錫烷基_環丙基）_曱醇： 使用類似於實例2步驟2.2之方法用〇3_三丁基錫烷基_ 139370.doc -29- 200944516 丙-2-烯-1-醇（Sheppard等人，乂 Mei C/zew. (2006)，49, 3 832)代替令間體2·1來製備該化合物。 ^-NMRCCDC^) ： 3.56-3.60 (m, 1H); 3.25-3.30 (m, 1H); 1.48-1.60 (m, 6H); 1.28-1.44 (m, 8H); 0.84-0.94 (m, 16 H); 0.20-0.24 (m，1H); -0.02-0.04 (m，ih)。 6.2.三丁基-(順_2-曱氧基甲基-環丙基）_錫烷： 使用類似於實例2步驟2.3之方法用中間體6.1代替中間體 2.2來製備該化合物。 ^-NMRCCDCls) ： 3.35 (s, 3H); 3.30-3.34 (m, 1H); 3.09-3.13 (m, 1H); 1.48-1.57 (m, 6H); 1.28-1.39 (m, 8H); 0.83- 0.94 (m，16 H); 0.24-0.28 (m，1H); -0.04-0.02 (m, 1H)。 6·3. 4-((S)-4-第三-丁氧基羰基_2_{[6_(順_2_甲氧基甲基環 丙基）-2-苯基-嘴咬_4-羰基]_胺基卜丁醯基）_哌嗪曱酸丁 酯： 使用類似於實例2步驟2.4之方法用中間體6.2代替中間體 2.3來製備該化合物。然而，該化合物藉由cc純化兩次（第 一次 CC . Hept/EA 為 1/1 至 3/7，然後用 EA ;第二次 : Hept/EA為 1/0至 1/1) LC-MS : tR=1.17分鐘；[M+H]+ : 638 38。 6.4. 4-((S)-4-羧基-2-{[6_(順_2_曱氧基曱基_環丙基）_2_苯 基-嘴咬-4-幾基]-胺基丁酿基）_fl底嗓曱酸丁酯： 使用類似於貫例1步驟18之方法用中間體63代替中間體 1.7來製備該化合物。 LC-MS : tR=1.03 分鐘；[M+H]+ : 582 42。 139370.doc -30- 200944516 生物測試 Ρ2Υ12受體結合分析 程序

在24孔細胞培養板中對具有人類P2Y12受體重組表現之 中國倉鼠卵巢（CHO)細胞進行培養。用結合緩衝液（50 mM Tris pH 7.4、100 mM NaCl、1 mM EDTA、0.5% BSA)將細 胞洗滌三次。然後用0.5 ml/孔的結合缓衝液來培育細胞， 該結合緩衝液含有氚標記的2-曱基-硫代-腺苷-5'-二磷酸 (2-甲基-S-ADP)(在ΙΟΟ'ΟΟΟ與300Ό00 dpm/孔之間）及各種 濃度之測試化合物。在室溫下培育2小時後，用結合缓衝 液將細胞洗滌三次。然後，藉由添加0.5 ml溶解缓衝液 (SDS、NaOH、EDTA)使細胞溶解。然後將各孔中之内容 物轉移至β計數瓶中並添加2.0 ml Ultima Gold閃爍液。將 細胞相關信號進行量化後，相對於由添加過量冷2-曱基-S-ADP所展示之最大可能抑制計算抑制程度。 結果 使用上述針對P2Y12受體結合分析之程序可獲得實例及 參考化合物之結果，其展示於下表中： 樣品編號 IC5〇(nM) 1 6 2 3 3 5 4 4 5 2 6 9 139370.doc -31- 200944516 化合物結構 IC5〇 (nM) ° Ο^^ΟΗ [WO 2006/114774實例90之化合物] 43 ο^όη [本申請案實例1之化合物] 6 .ΟΗ ° Ο^^ΟΗ [WO 2006^14774實例500之(從25)-及(从,2及)-非對應異構體之1_-1 混合物] 23 γ八。H oVy^V) Ο^^ΟΗ [本申請案實例4之化合物] 4 139370.doc -32-

Claims (1)

1. 200944516 七、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物： __/r2

   丫 I

   其中： 氟曱基 R代表苯基’視情況經_素、甲基、甲氧基、 或三氟甲氧基取代一次；及 R代表氫、羥甲基或烷氧基甲基； 或此化合物之鹽。 2.如明求項1之式〗化合物，其亦為式之化合物：

   其中： Rl代表苯基’視情況經鹵素取代一次；及 r2代表氫、羥甲基或烷氧基甲基； 139370.doc 200944516 或此化合物之鹽。 3. 如請求項1或2之式I化合物’其中Rl代表苯基，視情、兄經 氟取代一次； 或此化合物之鹽。 4. 如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中R2代表氣. 或此化合物之鹽。 5. 如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中R2代表經甲某 或烷氧基甲基； 或此化合物之鹽。 6. 如請求項5之式j化合物，其中R2代表羥曱基； 或此化合物之鹽。 7. 如清求項5之式j化合物’其中R2代表烷氧基甲基； 或此化合物之鹽。 月求項1之式I化合物’其係選自由下列組成之群： 緩基_2_[(6-環丙基-2-苯基唆-4-幾基）-胺基]-丁酿基哌嗪-1-甲酸丁酯； 羧基_2_{[6_(反_2_曱氧基曱基-環丙基）·2_苯基- 口密 、, •幾基]-胺基}-丁醯基）_0辰嗅甲酸丁酯； 4-((斗4、鲮基-2_{[6_((7(S，2iS)_2·甲氧基甲基_環丙基）2_苯 基嘧啶、4-羰基]-胺基卜丁醯基）_哌嗪_丨_甲酸丁酯； ((A·4'羧基-2-{ [6-((75^5)-2-羥甲基-環丙基）-2-苯基--幾基]-胺基}- 丁醜基）_n底嗪_1_甲酸丁酯； 鲮基-2-{[2-(4-氟-苯基）_6_((iiS，2ts)-2-甲氧基曱 基J衣丙基）·嘧啶·4-羰基；]_胺基卜丁醯基哌嗪_丨_曱酸丁 139370.doc -2 - 200944516 酯； 4-((5)-4-羧基_2·{[6_(順_2甲氧基甲基-環丙基）_2_苯基_ 嘧啶_4_羰基]-胺基}_丁醯基）-哌嗪-1-甲酸丁酯； 或此化合物之鹽。 如請求項1至8中任一項之式J化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其係用作藥劑。 10· —種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項i至8中任一

   項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上 可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 11· -種如請求項⑴中任一項之式“匕合物或其醫藥 受之鹽用於製造治療閉塞性血管病之藥劑之用途。 12.如請求項j至8中任一項之式τ仆人从+、朴 、 式1化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其用於治療閉塞性蠱管病。 Φ 139370.doc 200944516 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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