JP7291226B2 - イミダゾ[1,2-b]ピリダジンil-17a阻害剤 - Google Patents
イミダゾ[1,2-b]ピリダジンil-17a阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7291226B2 JP7291226B2 JP2021539549A JP2021539549A JP7291226B2 JP 7291226 B2 JP7291226 B2 JP 7291226B2 JP 2021539549 A JP2021539549 A JP 2021539549A JP 2021539549 A JP2021539549 A JP 2021539549A JP 7291226 B2 JP7291226 B2 JP 7291226B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- trifluoromethyl
- pyridazin
- oxo
- difluorocyclohexyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Xが、CH、またはNであり、
R1が、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CF(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、CH、またはNであり、
R1が、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CF(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、
3-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-エチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1,1-ジフルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(フルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(2,2-ジフルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(2-フルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-フルオロシクロプロピル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
3-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-メチルシクロプロピル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-イソプロピル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-エチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
4-イソプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メトキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
3-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(ジフルオロメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、および
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドからなる群から選択される化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ベンジルN-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]カルバメート
(4S)-1-[[2-[(S)-アミノ-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-2-オン
N-[6-クロロ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]ピリダジン-3-イル]-2,2-ジメチル-プロパンアミド
ベンジルN-[(S)-[6-クロロ-7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート
(4S)-1-[(1S)-1-[2-[(S)-アミノ-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル]-2-メトキシ-エチル]-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-2-オン塩酸塩
ベンジルN-[(S)-[6-クロロ-7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート
(4S)-1-[[2-[(S)-アミノ-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-7-イル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-2-オン塩酸塩
3-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2]-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ¥[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-エチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド。
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ¥[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1,1-ジフルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(フルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(2,2-ジフルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ¥[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(2-フルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド
3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-フルオロシクロプロピル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド
3-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-メチルシクロプロピル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-イソプロピル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-エチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(ジフルオロメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2]-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2]-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドエタンスルホン酸の調製
4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドのエシレート塩は、4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド(1.8g、3.166mmol)(実施例19)をEtOAc(10mL)中に、透明な黄色がかった溶液にまで、周囲温度で800rpmで撹拌しながら、溶解することによって調製する。この溶液を、0.45μmのシリンジフィルターで濾過して、新しいきれいなバイアルに入れる。この溶液に95%エタンスルホン酸(300μL、3.473mmol)を加えると、透明な溶液が持続する。溶液は数分以内に濁り始める。1時間後、白い固体の濃厚なスラリーが形成され、さらに10mLのEtOAcを加えて、スラリーをわずかに薄める。このスラリーを800rpmで一晩撹拌する。明るい白色の固体の濃厚なスラリーが生じる。白色の固体を、ワットマン紙フィルターで真空下で分離する。明るい白色の固体のケーキを窒素気流下で15分間その場で乾燥させ、次に70℃の真空オーブンに一晩保持して、標題化合物(1.283g、59.7%)を得る。
結晶性固体のXRPDパターンは、CuKα源およびVantec検出器を備えた、35kVおよび50mAで動作しているBruker D4 Endeavor X線粉末回折計で得られる。試料は、0.008の2θ°のステップサイズおよび0.5秒/ステップの走査速度で、1.0mmの発散スリット、6.6mmの固定散乱防止スリット、および11.3mm検出スリットを用いて、4~40の2θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。8.853および26.774の2θ°にピークを有する内部NIST675標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、MDI-Jadeの結晶ピーク位置を決定する。結晶学分野では、任意の所与の結晶形態(crystal form)に関して、結晶形態(crystal morphology)および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない(例えば、The United States Pharmacopeia#23,National Formulary#18,pages 1843-1844,1995を参照)。さらに、結晶学分野では、任意の所与の結晶形態に関して、ピークの角度位置が若干変化し得ることもまた周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±0.2の2θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
実施例19aで調製された結晶性試料4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドエタンスルホン酸は、以下の表Aに記載されるように、回折ピーク(2シータ値)、特に19.7、6.5および8.4からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わせて19.2にピークを有するような、CuKα放射線を使用した粉末X線回折パターンを特徴とし、回折角の許容誤差が0.2度である。
4-イソプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2]-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メトキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドヘミ-エタン-1,2-ジスルホン酸の調製
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン]-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドのヘミエジシル酸塩は、N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド(2.92g、4.98mmol)(実施例24を参照)をアセトニトリル(10mL)に、透明な黄色溶液にまで溶解することによって調製し、次に、0.45μmのシリンジフィルターで濾過し、新しいきれいなバイアルに入れる。1,2-エタンジスルホン酸二水和物(580mg,2.513mmol)を80℃でアセトニトリル(20mL)に溶解する。800rpm、60℃で撹拌しながら、この透明な無色のエタンジスルホン酸溶液を素早く加え、0.45μmのシリンジフィルターを通して熱濾過して、化合物の透明な黄色の溶液とする。透明な黄色の溶液は、黄色の上澄みの下で急速に白濁したスラリーに変わる。酸を完全に加えると、黄色の上澄みに白色の固体の濃厚なスラリーができる。このスラリーを800rpm/60℃で30分間撹拌する。加熱を止め、試料を300rpmで撹拌しながら、室温まで冷却する。黄色の上澄みの下に明るい白色の固体の厚い層が生じる。白色の固体を、ワットマン紙フィルターで真空下で分離する。明るい白色の固体のケーキを窒素気流下で15分間、次に70℃の真空オーブンで1時間乾燥させて、化合物(3.03g、89.3%)を得る。
結晶性固体のXRPDパターンは、実施例19aに記載されているようにして得られる。実施例24aで調製された結晶性試料N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)]イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドヘミ-エタン-1,2-ジスルホン酸は、以下の表Bに記載されるように、回折ピーク(2シータ値)、特に7.6.19.4および10.7からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わせて17.1にピークを有するような、CuKα放射線を使用したXRDパターンを特徴とし、回折角の許容誤差が0.2度である。
4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
3-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(ジフルオロメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド
IL-17AのIL-17RAへの結合を阻害する化合物の能力は、AlphaLISAアッセイで評価することができる。alphaLISA用のタンパク質試薬IL17AおよびIL17RAの発現および精製は、基本的に以下のように行うことができる。サイトカインIL-17A(参照配列NP_002181)の残基1~155にC末端AVIタグがあり、その後にHisタグが続く構造は、インビボビオチン化のためにBirAとともに昆虫細胞で発現される。受容体IL-17RA(NP_055154)の残基1~317に変異N206D/N265Dがあり、C末端トロンビン切断部位とそれに続くFLAGタグを持つ昆虫細胞で発現する。IL-17AおよびIL-17RAをそれぞれPCR増幅し、TOPOをカスタムTOPO適合pFastBacベクター(Thermo Fisher Scientific.Carlsbad,CA)。
IL-17Aの活性を中和する化合物の能力は、本質的に以下のように行われる細胞ベースのヒトIL-17A中和アッセイで評価することができる。HT-29細胞(#HTB-38、ATCC)を96ウェルプレート(#3596、Costar)に、10%FBSを添加したMcCoy’s5A(改変)培地(#16600-082、Gibco)のウェルあたり20,000細胞で播種する。指示された濃度の阻害剤の存在下で、細胞を90ng/mLのヒトIL-17A(#317-ILB、R&D Systems)で処理する。0.06nM~16,000nMの線量範囲を評価する。48時間後、培地中のCXCL1/GROαを市販のELISAキット(#DY275;R&D Systems)を使用して測定する。CXCL1/GROαの基礎レベルを評価するために、すべての実験に培地のみの処理が含まれている。阻害率は、以下の式を使用して計算される。
本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティー(%F)は、本質的に以下のように行われる静脈内および経口投与後の8時間血漿AUC(nM*hr)の決定によって、マウスにおいて決定され得る。雄マウス(n=3)に静脈内(IV)ボーラス(1mg/kg)または経口(3mg/kg)を介して化合物を投与する。静脈内投与の場合、5mL/kgの体積でpH2に調整されたNaPO4バッファー(25mM)中の20%w/vカプシトールのビヒクルを使用する。経口投与の場合、HEC/P80/AF/PW(プローブを超音波処理して均一な懸濁液を得る)のビヒクルを10mL/kgの体積で使用する。血液は、抗凝固剤としてK2 EDTAを使用して伏在出血によってサンプリングする。約20μL(または1スポットに十分)の血液を毛細管で採取し、乾燥血液スポットとしてカードに移す。カードは、分析のために出荷する前に、少なくとも2時間乾燥させる。各マウスの化合物の血中濃度は、液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析によって、0.08(IVのみ)、0.25、0.5、0.75、2、4、および8時間の時点で測定する。経口バイオアベイラビリティ(%F)は、以下の式:[%F=(AUC/投与量)PO/(AUC/投与量)IV]によって決定される。実施例化合物1~7、9、11、19、24および25の経口バイオアベイラビリティーの結果は、以下の表に%Fとして提供される。これらのデータは、本発明の様々な化合物の薬理学的に有利な経口利用可能性を示している。
<配列番号:1;PRT1;人工配列>IL17A残基1~155+AVIタグ+Hisタグ
MTPGKTSLVSLLLLLSLEAIVKAGITIPRNPGCPNSEDKNFPRTVMVNLNIHNRNTNTNPKRSSDYYNRSTSPWNLHRNEDPERYPSVIWEAKCRHLGCINADGNVDYHMNSVPIQQEILVLRREPPHCPNSFRLEKILVSVGCTCVTPIVHHVAGLNDIFEAQKIEWHEHHHHHH
<配列番号:2;PRT1;人工配列>BirA
MALKDNTVPLKLIALLANGEFHSGEQLGETLGMSRAAINKHIQTLRDWGVDVFTVPGKGYSLPEPIQLLNAKQILGQLDGGSVAVLPVIDSTNQYLLDRIGELKSGDACIAEYQQAGRGRRGRKWFSPFGANLYLSMFWRLEQGPAAAIGLSLVIGIVMAEVLRKLGADKVRVKWPNDLYLQDRKLAGILVELTGKTGDAAQIVIGAGINMAMRRVEESVVNQGWITLQEAGINLDRNTLAAMLIRELRAALELFEQEGLAPYLSRWEKLDNFINRPVKLIIGDKEIFGISRGIDKQGALLLEQDGIIKPWMGGEISLRSAEK
<配列番号:3;PRT1;人工配列>変異N206D、N265D+トロンビン切断部位+FLAGタグを持つIL17RA残基1~317
MGAARSPPSAVPGPLLGLLLLLLGVLAPGGASLRLLDHRALVCSQPGLNCTVKNSTCLDDSWIHPRNLTPSSPKDLQIQLHFAHTQQGDLFPVAHIEWTLQTDASILYLEGAELSVLQLNTNERLCVRFEFLSKLRHHHRRWRFTFSHFVVDPDQEYEVTVHHLPKPIPDGDPNHQSKNFLVPDCEHARMKVTTPCMSSGSLWDPDITVETLEAHQLRVSFTLWNESTHYQILLTSFPHMENHSCFEHMHHIPAPRPEEFHQRSDVTLTLRNLKGCCRHQVQIQPFFSSCLNDCLRHSATVSCPEMPDTPEPIPDYMLVPRGSDYKDDDDK
本発明は以下の態様を含みうる。
[1]以下の式:
Xが、CH、またはNであり、
R 1 が、-CH 3 、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-CH 2 CH 3、 -CH 2 CF 3、 -CH(CH 3 ) 2、 -CH 2 CHF 2 、-CH 2 CH 2 F、-CF(CH 3 ) 2 、-CF 2 CH 3 、-OCH 3 、
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[2]XがCHである、上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[3]XがNである、上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[4]R 2 が、-CH 2 OCH 3 である、上記[2]または[3]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[5]以下の式:
[6]結晶性4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドエタンスルホン酸である、上記[5]に記載の化合物。
[7]回折角2シータで19.2の回折ピークを、19.7、6.5、および8.4からなる群から選択された前記ピークのうちの1つ以上と組み合わせて有するCuKα放射線を使用したX線粉末回折パターンを特徴とし、前記回折角の許容誤差が0.2度である、結晶性4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドエタンスルホン酸である、上記[6]に記載の化合物。
[8]以下の式:
[9]結晶性N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドヘミ-エタン-1,2-ジスルホン酸である、上記[8]に記載の化合物。
[10]回折角2シータで17.1の回折ピークを、7.6、19.4および10.7からなる群から選択された前記ピークのうちの1つ以上と組み合わせて有するCuKα放射線を使用したX線粉末回折パターンを特徴とし、前記回折角の許容誤差が0.2度である、結晶性N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドヘミ-エタン-1,2-ジスルホン酸である、上記[9]に記載の化合物。
[11]3-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-エチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1,1-ジフルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(フルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(2,2-ジフルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(2-フルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-フルオロシクロプロピル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
3-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-メチルシクロプロピル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-イソプロピル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-エチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
4-イソプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メトキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
3-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(ジフルオロメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、および
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドからなる群から選択される、上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[12]上記[1]~[11]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
[13]乾癬を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の上記[1]~[11]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[14]上記[13]に記載の乾癬を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のN-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[15]療法において使用するための、上記[1]~[11]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[16]乾癬、関節リウマチ、脊椎関節炎、多発性硬化症、乾癬性関節炎、軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、化膿性汗腺炎、全身性エリテマトーデス、掌蹠膿疱症(PPP)、アトピー性皮膚炎、喘息、および/またはCOPDからなる群から選択される疾患または障害の治療において使用するための、上記[1]~[11]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[17]乾癬の治療において使用するための、上記[1]~[11]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[18]乾癬を治療するための薬剤の製造のための、上記[1]~[11]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
Claims (15)
- XがCHである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- XがNである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、-CH2OCH3である、請求項2または3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドエタンスルホン酸の結晶。
- 回折角2シータで19.2の回折ピークを、19.7、6.5、および8.4からなる群から選択された前記ピークのうちの1つ以上と組み合わせて有するCuKα放射線を使用したX線粉末回折パターンを特徴とし、前記回折角の許容誤差が0.2度である、請求項6に記載の結晶。
- N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドヘミ-エタン-1,2-ジスルホン酸の結晶。
- 回折角2シータで17.1の回折ピークを、7.6、19.4および10.7からなる群から選択された前記ピークのうちの1つ以上と組み合わせて有するCuKα放射線を使用したX線粉末回折パターンを特徴とし、前記回折角の許容誤差が0.2度である、請求項9に記載の結晶。
- 3-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-エチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(ジフルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1,1-ジフルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(フルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(2,2-ジフルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(2-フルオロエチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-フルオロシクロプロピル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
3-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-メチルシクロプロピル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-3-イソプロピル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-エチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
4-イソプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メトキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
4-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
3-シクロプロピル-N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(ジフルオロメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、および
N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-(トリフルオロメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~5、8、および11のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項6~7、9~10のいずれか1項に記載の結晶、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 乾癬、関節リウマチ、脊椎関節炎、多発性硬化症、乾癬性関節炎、軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、化膿性汗腺炎、全身性エリテマトーデス、掌蹠膿疱症(PPP)、アトピー性皮膚炎、喘息、および/またはCOPDからなる群から選択される疾患または障害の治療において使用するための、請求項12に記載の組成物。
- 乾癬の治療において使用するための、請求項12に記載の組成物。
- N-[(S)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-[7-[(1S)-2-メトキシ-1-[(4S)-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾリジン-1-イル]エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]メチル]-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項12~14のいずれか1項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962789247P | 2019-01-07 | 2019-01-07 | |
US62/789,247 | 2019-01-07 | ||
US201962842770P | 2019-05-03 | 2019-05-03 | |
US62/842,770 | 2019-05-03 | ||
PCT/US2020/012115 WO2020146194A1 (en) | 2019-01-07 | 2020-01-03 | Imidazo[1,2-b]pyridazine il-17a inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022516654A JP2022516654A (ja) | 2022-03-01 |
JP7291226B2 true JP7291226B2 (ja) | 2023-06-14 |
Family
ID=69423406
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021539549A Active JP7291226B2 (ja) | 2019-01-07 | 2020-01-03 | イミダゾ[1,2-b]ピリダジンil-17a阻害剤 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220073526A1 (ja) |
EP (1) | EP3908585B1 (ja) |
JP (1) | JP7291226B2 (ja) |
KR (1) | KR102600451B1 (ja) |
CN (1) | CN113286795B (ja) |
AU (1) | AU2020207196B2 (ja) |
BR (1) | BR112021011095B1 (ja) |
CA (1) | CA3125788C (ja) |
CL (1) | CL2021001720A1 (ja) |
CO (1) | CO2021008776A2 (ja) |
CR (1) | CR20210357A (ja) |
DO (1) | DOP2021000132A (ja) |
EC (1) | ECSP21050201A (ja) |
IL (1) | IL284228B2 (ja) |
JO (1) | JOP20210179A1 (ja) |
MA (1) | MA54696A (ja) |
MX (1) | MX2021008176A (ja) |
PE (1) | PE20212304A1 (ja) |
SG (1) | SG11202105776WA (ja) |
TW (2) | TW202214648A (ja) |
WO (1) | WO2020146194A1 (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW202039473A (zh) | 2018-12-19 | 2020-11-01 | 丹麥商理奧藥品公司 | Il-17的小分子調節劑 |
JP2023524018A (ja) | 2020-04-30 | 2023-06-08 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Il-17の調節因子としてのイミダゾリダジン |
AU2021290172A1 (en) | 2020-06-12 | 2023-02-16 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of IL-17 |
EP4168400A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-04-26 | LEO Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
WO2021255085A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
WO2021255086A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
EP3943495A1 (en) | 2020-07-24 | 2022-01-26 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
CN113999234B (zh) * | 2020-07-28 | 2023-03-07 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种免疫调节剂 |
WO2022096411A1 (en) | 2020-11-09 | 2022-05-12 | UCB Biopharma SRL | Dicyclopropylmethyl derivatives as il-17 modulators |
JP2023551110A (ja) | 2020-11-09 | 2023-12-07 | ユーシービー バイオファルマ エスアールエル | Il‐17モジュレーターとしてのジシクロプロピルメチル誘導体 |
CA3200594A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-23 | UCB Biopharma SRL | Imidazopyridazine derivatives as il-17 modulators |
AR126255A1 (es) | 2021-07-01 | 2023-10-04 | UCB Biopharma SRL | Derivados de imidazotriazina como moduladores de il-17 |
WO2023025783A1 (en) | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
US20230147458A1 (en) * | 2021-09-27 | 2023-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazopyridazine il-17 inhibitor compounds |
CA3233408A1 (en) * | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazopyridazine il-17 inhibitor compounds |
WO2023078319A1 (zh) * | 2021-11-04 | 2023-05-11 | 海思科医药集团股份有限公司 | 一种可抑制il-17a的杂环化合物及其用途 |
WO2023111181A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
WO2023166172A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
CN114736104B (zh) * | 2022-04-20 | 2024-04-19 | 上海恩氟佳科技有限公司 | 一种二氟乙醛缩半乙醇的合成方法 |
WO2023225664A1 (en) * | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Dice Alpha, Inc. | Lactam substituted imidazopyridazine il-17a modulators and uses thereof |
GB202210731D0 (en) | 2022-07-22 | 2022-09-07 | UCB Biopharma SRL | Therapeutic agents |
WO2024115662A1 (en) | 2022-12-02 | 2024-06-06 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502734A (ja) | 2005-07-29 | 2009-01-29 | アステラス製薬株式会社 | Lck阻害剤としての縮合複素環 |
WO2014039595A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
WO2017087590A1 (en) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9702213D0 (en) * | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO2007104696A1 (en) * | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Antimalarial agents having polyaromatic structure |
EP2097422A4 (en) * | 2006-11-13 | 2010-04-14 | Lilly Co Eli | THIENOPYRIMIDINONE FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES AND CARCINOMAS |
WO2014066726A2 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Ensemble Therapeutics Corporation | Compounds for modulating il-17 |
UA112028C2 (uk) * | 2012-12-14 | 2016-07-11 | Пфайзер Лімітед | Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора |
WO2015089143A1 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses |
-
2020
- 2020-01-02 TW TW111100669A patent/TW202214648A/zh unknown
- 2020-01-02 TW TW109100073A patent/TWI752400B/zh active
- 2020-01-03 JO JOP/2021/0179A patent/JOP20210179A1/ar unknown
- 2020-01-03 MX MX2021008176A patent/MX2021008176A/es unknown
- 2020-01-03 BR BR112021011095-0A patent/BR112021011095B1/pt active IP Right Grant
- 2020-01-03 EP EP20703322.6A patent/EP3908585B1/en active Active
- 2020-01-03 AU AU2020207196A patent/AU2020207196B2/en active Active
- 2020-01-03 CR CR20210357A patent/CR20210357A/es unknown
- 2020-01-03 MA MA054696A patent/MA54696A/fr unknown
- 2020-01-03 IL IL284228A patent/IL284228B2/en unknown
- 2020-01-03 US US17/419,997 patent/US20220073526A1/en active Pending
- 2020-01-03 JP JP2021539549A patent/JP7291226B2/ja active Active
- 2020-01-03 SG SG11202105776WA patent/SG11202105776WA/en unknown
- 2020-01-03 WO PCT/US2020/012115 patent/WO2020146194A1/en unknown
- 2020-01-03 KR KR1020217020765A patent/KR102600451B1/ko active IP Right Grant
- 2020-01-03 CA CA3125788A patent/CA3125788C/en active Active
- 2020-01-03 CN CN202080008309.9A patent/CN113286795B/zh active Active
- 2020-01-03 PE PE2021001117A patent/PE20212304A1/es unknown
-
2021
- 2021-06-22 DO DO2021000132A patent/DOP2021000132A/es unknown
- 2021-06-25 CL CL2021001720A patent/CL2021001720A1/es unknown
- 2021-07-01 CO CONC2021/0008776A patent/CO2021008776A2/es unknown
- 2021-07-07 EC ECSENADI202150201A patent/ECSP21050201A/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502734A (ja) | 2005-07-29 | 2009-01-29 | アステラス製薬株式会社 | Lck阻害剤としての縮合複素環 |
WO2014039595A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
WO2017087590A1 (en) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202039505A (zh) | 2020-11-01 |
CA3125788A1 (en) | 2020-07-16 |
WO2020146194A1 (en) | 2020-07-16 |
IL284228B1 (en) | 2024-01-01 |
EP3908585B1 (en) | 2024-03-06 |
KR20210100143A (ko) | 2021-08-13 |
JP2022516654A (ja) | 2022-03-01 |
TW202214648A (zh) | 2022-04-16 |
US20220073526A1 (en) | 2022-03-10 |
AU2020207196B2 (en) | 2022-03-17 |
CR20210357A (es) | 2021-09-01 |
SG11202105776WA (en) | 2021-06-29 |
BR112021011095B1 (pt) | 2023-11-28 |
IL284228B2 (en) | 2024-05-01 |
CL2021001720A1 (es) | 2022-01-21 |
CN113286795A (zh) | 2021-08-20 |
CA3125788C (en) | 2023-10-31 |
DOP2021000132A (es) | 2021-07-22 |
KR102600451B1 (ko) | 2023-11-10 |
TWI752400B (zh) | 2022-01-11 |
AU2020207196A1 (en) | 2021-06-17 |
PE20212304A1 (es) | 2021-12-10 |
CO2021008776A2 (es) | 2021-07-30 |
EP3908585A1 (en) | 2021-11-17 |
CN113286795B (zh) | 2023-11-03 |
MX2021008176A (es) | 2021-10-13 |
ECSP21050201A (es) | 2021-08-31 |
JOP20210179A1 (ar) | 2023-01-30 |
IL284228A (en) | 2021-08-31 |
MA54696A (fr) | 2022-04-13 |
BR112021011095A2 (pt) | 2021-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7291226B2 (ja) | イミダゾ[1,2-b]ピリダジンil-17a阻害剤 | |
AU2016222278B2 (en) | Sulfonylureas and related compounds and use of same | |
CN112218857B (zh) | P300/cbp hat抑制剂及其使用方法 | |
TR201808112T4 (tr) | Kinaz inhibitörleri olarak heterosiklik amidler. | |
TW200804390A (en) | Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors | |
TW200911232A (en) | Novel therapeutic compounds | |
KR102519948B1 (ko) | 암 치료용 화합물 및 조성물 | |
CA2828518C (en) | Pyridinyl-and pyrazinyl-methyloxy-aryl derivatives useful as inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk) | |
AU2014219075A1 (en) | Cis-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer | |
JP2008534502A (ja) | マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としてのチエノピリジノン誘導体 | |
EA044170B1 (ru) | ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ IL-17A | |
CN112969698A (zh) | 化学化合物 | |
CN114450005A (zh) | 用于治疗神经障碍的化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210803 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210803 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220728 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220830 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221102 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230118 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230516 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230602 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7291226 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |