BR112021011095B1 - Compostos inibidores de il-17a de imidazo[1,2-b]piridazina, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos - Google Patents

Compostos inibidores de il-17a de imidazo[1,2-b]piridazina, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos Download PDF

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Abstract

INIBIDORES DE IL-17A DE IMIDAZO[1,2-B]PIRIDAZINA. A presente invenção refere-se a certos compostos de difluorociclo-hexil-imidazopiridazinil-imidazolidina da fórmula II (II) como inibidores de IL-17A, composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso de um composto de fórmula II para tratar certos sintomas de psoríase, artrite reumatoide ou esclerose múltipla.

Description

[001] A presente invenção refere-se a certos compostos de difluorociclo-hexil-imidazopiridazinil-imidazolidinona, composições farmacêuticas dos mesmos e métodos para seu uso no tratamento de psoríase, espondiloartrite, artrite reumatoide e esclerose múltipla.
[002] As funções imunológicas são críticas para a manutenção da homeostasia e resposta eficaz à doença, e as respostas imunes anormais são contribuintes estabelecidos para a fisiopatologia da doença autoimune. Em certos estados de doença, descobriu-se que algumas das vias críticas que contribuem para essas respostas autoimunes anormais são abordagens eficazes para a intervenção terapêutica. Um exemplo recente é o desenvolvimento de inibidores da interleucina (IL)-17. A IL-17A está bem estabelecida como uma citocina pró-inflamatória que desempenha um papel fundamental na inflamação crônica e é uma principal causa de danos aos tecidos. IL- 17A induz respostas imunológicas e inflamatórias normais a patógenos, mas também pode contribuir para doenças autoimunes crônicas, incluindo psoríase, espondiloartrite, artrite reumatoide e esclerose múltipla.
[003] A família IL-17 consiste em seis citocinas (IL-17A a IL-17F). O receptor de IL-17 (IL-17R) refere-se ao heterodímero formado pelas subunidades IL-17RA e IL-17RC. IL-17A é uma importante citocina patológica secretada por células Th17 que pode atuar como um homodímero ou um heterodímero para sinalizar através de IL-17R. (Isono, F., et al., Inhibiting RORgt/Th17 axis for autoimmune disorder, Drug Discovery Today (2014) Vol. 19(8) 1205-1211). Na pele e nas articulações, a IL-17A atua em alvos celulares, incluindo queratinócitos, células endoteliais, fibroblastos, osteoclastos, condrócitos e osteoblastos, para estimular a produção de vários peptídeos antimicrobianos, quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias e proliferativas que, por sua vez, promovem inflamação do tecido e remodelação óssea. A importância crítica do eixo IL-23/IL-17A para a patogênese da doença psoriática resultou em muitos novos tratamentos biológicos direcionados a essas citocinas. Esses produtos biológicos melhoram dramaticamente os sintomas cutâneos e articulares em pacientes com psoríase moderada a grave e artrite psoriática.
[004] Atualmente, não existem tratamentos administrados por via oral altamente eficazes para a psoríase moderada a grave. Um inibidor de IL-17A de molécula pequena pode fornecer eficácia comparável a anticorpos anti-IL-17A para psoríase e/ou outras doenças dependentes de IL-17A, como artrite psoriática. Embora a inibição de IL-17A possa, em alguns casos, aumentar a suscetibilidade a infecções oportunistas, um inibidor de molécula pequena disponível por via oral que tinha uma meia-vida relativamente curta pode fornecer um agente melhorado para o gerenciamento desse risco. Um agente oral pode permitir que o paciente pare de tomar o fármaco e elimine rapidamente o inibidor do corpo, permitindo assim uma recuperação mais rápida da capacidade de responder a uma infecção. Além disso, anticorpos antifármaco contra anticorpos anti-IL-17A podem surgir em alguns pacientes e podem reduzir a eficácia dos anticorpos direcionados para IL-17A ao longo do tempo. Esta via de inativação não seria operativa para inibidores de IL-17A de moléculas pequenas.
[005] WO 2014/066726 recita certos compostos como moduladores da atividade de IL-17 e seus usos no tratamento de condições médicas, como doenças inflamatórias e outros distúrbios associados à IL-17.
[006] Permanece uma necessidade de inibidores de IL-17A de moléculas pequenas para fornecer tratamentos melhorados e/ou disponíveis oralmente para doenças mediadas por IL-17. A presente invenção fornece certos novos compostos que são inibidores de IL- 17A e demonstram uma combinação vantajosa de propriedades farmacológicas, como a inibição potente de IL-17A e biodisponibilidade oral, por exemplo. Como tal, pensa-se que os compostos da presente invenção são úteis no tratamento da psoríase, artrite reumatoide e esclerose múltipla. Os compostos da presente invenção podem fornecer um tratamento alternativo para tais distúrbios. Os compostos da presente invenção podem fornecer inibidores de IL-17A com uma combinação melhorada de eficácia, segurança e/ou tolerabilidade para certos pacientes.
[007] A presente invenção fornece um composto de fórmula II: em que: X é CH, ou N; R1 é -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2,- CH2CHF2, -CH2CH2F, -CF(CH3)2, -CF2CH3,-OCH3, R2 é -H ou -CH2OCH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[008] A presente invenção fornece um composto de fórmula I: em que: X é CH, ou N, R1 é -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3,-CH2CF3,-CH(CH3)2,- CH2CHF2, -CH2CH2F, -CF(CH3)2, -CF2CH3,-OCH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[009] Um composto particular de fórmula I é um composto de fórmula Ia: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que também pode ser nomeado como N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida.
[0010] Um composto particular de fórmula I é um composto de fórmula Ib: LSN3436689 isome ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que também pode ser nomeado como 4-ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7- [[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]metil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida.
[0011] Um composto particular de fórmula II é um composto de fórmula IIa: LSN3436689 isomer ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que também pode ser nomeado como N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida.
[0012] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0013] As seguintes modalidades particulares são compostos e/ou sais de fórmula II.
[0014] A presente invenção fornece um composto de fórmula II em que X é CH.
[0015] A presente invenção fornece um composto de fórmula II em que X é N.
[0016] A presente invenção fornece um composto de fórmula II em que R2 é -CH2OCH3.
[0017] As seguintes modalidades particulares são compostos e/ou sais de fórmula I.
[0018] A presente invenção fornece um composto de fórmula I em que X é CH.
[0019] A presente invenção fornece um composto de fórmula I em que X é N.
[0020] A presente invenção fornece um composto que é 3- ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]isoxazol-4-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0021] A presente invenção fornece um composto que é N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3-(difluorometil)isoxazol-4- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0022] A presente invenção fornece um composto que é 4-ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0023] A presente invenção fornece um composto que é N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4-(trifluorometil)-1,2,5- oxadiazol-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0024] A presente invenção fornece um composto que é N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4-(difluorometil)-1,2,5- oxadiazol-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Além disso, a presente invenção fornece um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: 3-ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- etil-isoxazol-4-carboxamida;N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- metil-isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (difluorometil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1,1-difluoroetil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (fluorometil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (2,2-difluoroetil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxamida; 3-(3,3-difluorociclobutil)-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo- 4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (trifluorometil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1-fluorociclopropil)isoxazol-4-carboxamida; 3-[ciclopropil(difluoro)metil]-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2- oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1-metilciclopropil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1-fluoro-1-metil-etil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- isopropil-isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- etil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; 4-isopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- metóxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; 4-ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2- oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; 3-ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2- oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- (difluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; e N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- (trifluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0026] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto e/ou sal de uma das modalidades particulares da lista anterior imediatamente acima, e um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0027] Os compostos da presente invenção são inibidores potentes de IL-17A e superior na administração a um paciente com necessidade dos mesmos, podem fornecer benefícios terapêuticos, evitando certos problemas associados a antagonistas biológicos de sinalização de IL-17, tais como anticorpos de IL-17. Como tal, os compostos da presente invenção são considerados úteis para o tratamento de condições nas quais a sinalização mediada por IL-17A excessiva desempenha um papel, e tais como psoríase, artrite reumatoide, espondiloartrite e esclerose múltipla, incluindo alívio de certos sintomas mediados imunologicamente. Os compostos da presente invenção também são considerados úteis na melhoria dos sintomas da doença na psoríase, artrite reumatoide, espondiloartrite, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondiloartrite axial, espondilite anquilosante, hidradenite supurativa, lúpus eritematoso palmoplantar, asma e COPD.
[0028] Além disso, a presente invenção fornece um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia. Além disso, a presente invenção fornece um composto de fórmula Ia e/ou IIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.
[0029] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais transportadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, esta modalidade da invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento da psoríase, compreendendo o composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes, transportadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento da artrite reumatoide, compreendendo o composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes, transportadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla, compreendendo o composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes, transportadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[0030] Além disso, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite reumatoide, espondiloartrite, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondiloartrite axial, espondilite anquilosante, hidradenite supurativa, lúpus eritematoso sistêmico, pultulose palmoplantar (PPP), dermatite atópica, asma e/ou COPD, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, a presente invenção fornece um método de tratamento da psoríase, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, a presente invenção fornece um método de tratamento de artrite reumatoide, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, a presente invenção fornece um método de tratamento de esclerose múltipla, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção fornece um método de tratamento de espondiloartrite, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0031] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da psoríase. Em outra modalidade particular, a invenção fornece um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da artrite reumatoide. Em outra modalidade particular, a invenção fornece um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de esclerose múltipla. Em outra modalidade particular, a invenção fornece um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de espondiloartrite. Em outra modalidade particular, a invenção fornece um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite reumatoide, espondiloartrite, esclerose múltipla, artrite psoriática , espondiloartrite axial, espondilite anquilosante, hidradenite supurativa, lúpus eritematoso sistêmico, pustulose palmoplantar (PPP), dermatite atópica, asma e/ou COPD.
[0032] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento da psoríase. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento da artrite reumatoide. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de espondiloartrite.
[0033] Os compostos ou sais da presente invenção são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas compreendendo o composto de fórmula I e/ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, e pelo menos um transportador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser administradas por uma variedade de rotinas incluindo oral, sublingual, nasal, subcutânea, intravenosa e intramuscular. Tais composições farmacêuticas e processos para prepará-los são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005).
[0034] As composições de compostos de fórmula I e/ou Ia e/ou Ib e/ou II e/ou IIa, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são preferivelmente formuladas em formas de dosagem unitária, cada dosagem contendo cerca de 0,5 a cerca de 800 mg do ingrediente ativo. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com pelo menos um transportador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável adequado. Será entendido que a quantidade do composto realmente administrado será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rotina de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, o peso, e a resposta do paciente individual, e a gravidade dos sintomas do paciente. É contemplado que o composto da invenção, como por exemplo em uma composição farmacêutica da invenção, será usado para tratar a psoríase, artrite reumatoide e/ou esclerose múltipla, por administração crônica.
[0035] Quando aqui usado, o termo "paciente" se refere a um mamífero, preferivelmente um humano. Quando aqui usado, os termos "tratamento", "tratando" ou "atenuando" destinam-se a referir-se a todos os processos em que pode haver uma redução, interrupção, impedimento, controle ou parada da progressão de um distúrbio existente e/ou uma redução dos sintomas, porém, não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas. Quando aqui usado, o termo "quantidade eficaz" de um composto de fórmula I e/ou Ia e/ou II e/ou IIa, refere-se a uma quantidade, que é uma dosagem, que é eficaz na inibição de uma resposta mediada por IL- 17 em um paciente. Uma "quantidade eficaz" preferida é determinada como uma quantidade que pode tratar ou eliminar os sinais e sintomas de psoríase moderada a grave no paciente, em comparação com o paciente quando não tratada. Na determinação de uma quantidade ou dose eficaz de um composto de fórmula I e/ou II, uma série de fatores são considerados, incluindo, porém, não se limitando ao composto a ser administrado e sua formulação particular; o tamanho dos pacientes, idade e saúde geral; o grau de envolvimento ou a gravidade do distúrbio; a resposta de cada paciente; o modo de administração; e outras circunstâncias relevantes.
[0036] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "um sal farmaceuticamente aceitável" refere-se ao sal ou sais relativamente não tóxicos, inorgânicos e orgânicos do composto da presente invenção. Será entendido pelo técnico versado que os compostos da presente invenção são capazes de formar sais. Os compostos da presente invenção contêm heterociclos básicos e, consequentemente, reagem com qualquer um de uma série de ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum para prepará-los são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wilei-VCH, 2008); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977.
[0037] Certas abreviaturas são definidas como segue: "CDI" refere-se a 1,1’-carbonildiimidazol; "DAST" refere-se a trifluoreto de dietilaminossúlfur; "DBU" refere-se a 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno; "DCC" refere-se a 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida; "DCE" refere-se a dicloroetano; "DCM" refere-se a diclorometano; "DIC" refere-se a 1,3- di-isopropilcarbodiimida; "DIEA" refere-se a N,N-di-isopropiletilamina; "DMAP" refere-se a 4-dimetilaminopiridina; "DMSO" refere-se a dimetil sulfóxido; "DTBPF" refere-se a 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno; "EDCI" refere-se a cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida; "EtOAc" refere-se a acetato de etila; "EtOH" refere-se a etanol e álcool etílico; "HATU" refere-se a hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- ilóxi)metanimínio; "HBTU" refere-se a hexafluorofosfato de (1H- benzotriazol-1-ilóxi)(dimetilamino)-N,N-dimetilmetanimínio; "HEPES" refere-se a ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico; "HOAt" refere-se a 1-hidróxi-7-azobenzotriazol; "HOBt" refere-se a hidrato de 1-hidroxilbenzotriazol; "IL-17A" refere-se a interleucina 17A; "IPA" refere-se a isopropanol e álcool isopropílico; "LDA" refere-se à di- isopropilamida de lítio; "MeOH" refere-se a metanol e álcool metílico; "MTBE" refere-se a metil terc-butil éter; "NBS" refere-se a N- bromossucinimida; "NCS" refere-se a N-clorossuccinimida; "NMP" refere-se à N-metilpirrolidinona; "Pd2(dba)3" refere-se a tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0); PdCl2(dppf) refere-se a [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II); "PCC" refere-se a clorocromato de piridínio; "PiBOP" refere-se a (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio); "PiBrOP" refere-se a hexafluorofosfato de bromo(tri-pirrolidinil)fosfônio; "Rh-COD-[(S)- MaxPhos]-BF4" refere-se a tetrafluoroborato de [((R)-terc- butilmetilfosfino)(di-terc-butilfosfino)amina](1,5-ciclooctadieno)ródio(I); "SCX" refere-se a troca catiônica forte; "SFC" refere-se a cromatografia de fluido supercrítica; "TEA" refere-se à trietilamina; "TFA" refere-se a ácido trifluoroacético; "THF" refere-se a tetra- hidrofurano; "Xantphos" refere-se a 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno. Esquema 1
[0038] No esquema 1, etapa A, uma reação de Wittig-Horner pode ser realizada sob condições bem conhecidas na técnica entre o composto (1) e o composto (2) usando uma base orgânica adequada, como DBU, em um solvente adequado, como NMP, para produzir o composto (3). A etapa B representa a hidrólise básica do éster no composto (3) com NaOH aquoso em um solvente adequado, tal como THF em temperatura ambiente, para produzir o composto (4). Uma hidrogenação assimétrica no composto (4) usando um catalisador apropriado como Rh-COD-[(S)-MaxPhos]-BF4 em um solvente adequado como MeOH sob uma atmosfera de hidrogênio para produzir o composto (5) é mostrada na etapa C. O acetato de terc- butila é tratado com um reagente de organolítio adequado, como LDA, em um solvente, como THF, a -78 °C e adicionado ao composto ativado por CDI (5) também a -78 °C em THF para formar o composto (6), conforme descrito na etapa D. A etapa E mostra a bromação do composto (6) com um agente de bromação apropriado, como NBS, usando uma base orgânica adequada, como 2,6-dimetilpiridina, em um solvente adequado, como MeOH. Após bromação, a descarboxilação é realizada usando um ácido adequado, como TFA, em um solvente, como tolueno, para produzir o composto (7). Esquema 2
[0039] O Esquema 2, etapa A descreve uma reação de Dakin- West bem conhecida na técnica realizada no composto (8) para formar o composto (9) através do uso de anidrido trifluoroacético em um solvente adequado, tal como acetona a cerca de 0 °C. A etapa B descreve a hidrólise do composto (9) com água em temperatura ambiente para produzir o composto (10). O tratamento do composto (10) com uma amina tal como (1S)-1-feniletanamina em um solvente tal como tolueno a 105 °C produz o composto (11) como mostrado na etapa C. Na etapa D, uma hidrogenação assimétrica pode ser realizada em composto (11) usando um catalisador apropriado, tal como Rh-COD-[(S)-MaxPhos]-BF4 em um solvente adequado, tal como álcool t-amílico sob uma atmosfera de hidrogênio para produzir o composto (12). A desproteção do composto (12) com HCl em um sistema de solvente adequado, como dioxano e água a 95 °C, para produzir o composto (13) é descrita na etapa E.Esquema 3
[0040] O Esquema 3, etapa A descreve a oxidação, e a formação de oxima do composto (14) através de condições bem estabelecidas na técnica usando um agente de oxidação adequado, como o periodinano de Dess-Martin ou PCC em um solvente como o DCM para produzir o aldeído intermediário que é, então, reagido com cloridrato de hidroxilamina em um sistema de base/solvente adequado, como bicarbonato de sódio e DCM ou bicarbonato de potássio em água e MeOH, para produzir o composto (15). A etapa B mostra uma transformação em um pote onde o composto (15) pode ser primeiro tratado com um agente de halogenação adequado, como NBS ou NCS, em um solvente adequado, como DCM ou clorofórmio, para produzir um intermediário halogenado, que pode, então, ser tratado com etil (E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoato usando uma base orgânica adequada como TEA em um solvente adequado como DCM ou clorofórmio para produzir o composto ciclizado (16). A Etapa C representa a hidrólise básica do éster no composto (16) com uma base adequada, como NaOH aquoso, em uma combinação de solventes adequada, como THF, MeOH e água para produzir o composto (17). Esquema 4
[0041] O Esquema 4, etapa A descreve a redução parcial do composto (18) com um agente de redução adequado, como alumino- hidreto de lítio, em um solvente, como éter dietílico a -78°C, para produzir o composto (19). Na etapa B, o composto (19) pode ser adicionado ao cloridrato de hidroxilamina e uma base adequada, tal como bicarbonato de sódio, em um solvente tal como água a cerca de 0°C para formar uma oxima, composto (20). A transformação do composto (20) no composto (21) na etapa C é essencialmente análoga àquela no Esquema 3, etapa B. Alguém versado na técnica reconhecerá a redução do composto (21) na etapa D usando um agente de redução adequado, tal como hidreto de di-isobutilalumínio em um solvente tal como éter dietílico a uma temperatura de cerca de 0 °C para produzir o composto (22). A etapa E mostra a oxidação do composto (22) usando um agente de oxidação adequado, como trióxido de cromo com ácido sulfúrico e água, em um solvente adequado, como acetona em temperaturas de 0°C à temperatura ambiente para produzir o composto (23). Esquema 5
[0042] O Esquema 5, etapa A mostra a transformação do composto (24) ao composto (25) na etapa A, que é essencialmente análoga ao do Esquema 3, etapa A. A transformação do composto (25) no composto (26) na etapa B é essencialmente análoga à do Esquema 3, etapa B. Alguém versado na técnica reconhecerá a desproteção do composto (26) em composto (27) com um ácido adequado, como HCl em MeOH, em um solvente adequado, como EtOH, como mostrado na etapa C. A etapa D descreve a oxidação do composto (27) usando um agente de oxidação adequado, como o periodinano de Dess-Martin, em um solvente, como o DCM, para produzir o composto (28). A fluoração do composto (28) é descrita na etapa E e pode ser realizada usando um solvente orgânico adequado, como DCM, com um agente de fluoração adequado, como DAST, a cerca de -25°C para produzir o composto (29). A transformação do composto (29) no composto (30) na etapa F é essencialmente análoga àquela do Esquema 3, etapa C. Esquema 6
[0043] O Esquema 6, etapa A descreve a redução do composto (31) com um agente de redução adequado, tal como alumino-hidreto de lítio em um solvente, tal como éter dietílico a 0 °C para produzir o composto (32). A transformação do composto (32) no composto (33) na etapa B é essencialmente análoga àquela do Esquema 3, etapa A. A transformação do composto (33) no composto (34) na etapa C é essencialmente análoga àquela do Esquema 3, etapa B. A transformação do composto (34) no composto (35) na etapa F é essencialmente análoga àquela do Esquema 3, etapa C. Esquema 7
[0044] No esquema 7, etapa A, o composto (36) é usado para alquilar o ácido benzoico usando uma base adequada, como carbonato de potássio, em um solvente adequado, como DMF, para produzir o composto (37). A fluoração do composto (37) para produzir o composto (38) pode ser realizada com um agente de fluoração, como DAST, em um solvente adequado, como DCE, como mostrado na etapa B. A etapa C representa a desproteção do composto (38) com uma base aquosa tal como NaOH para produzir o composto (39).A transformação do composto (39) no composto (40) na etapa D é essencialmente análoga àquela do Esquema 3, etapa A. A transformação do composto (40) no composto (41) na etapa E é essencialmente análoga àquela do Esquema 3, etapa B. A transformação do composto (41) no composto (42) na etapa F é essencialmente análoga àquela do Esquema 3, etapa C. Esquema 8
[0045] Esquema 8, etapa A descreve a redução do composto (43) com um agente de redução adequado, tal como alumino-hidreto de lítio em um solvente, tal como éter dietílico a 0°C para produzir o composto (44). A transformação do composto (44) no composto (45) na etapa B é essencialmente análoga àquela do Esquema 3, etapa A.A transformação do composto (45) no composto (46) na etapa C é essencialmente análoga àquela do Esquema 3, etapa B. A transformação do composto (46) no composto (47) na etapa D é essencialmente análoga àquela do Esquema 3, etapa C.Esquema 9
[0046] Esquema 9, etapa A descreve a reação do composto (48) com nitrato de sódio aquoso em um solvente adequado, tal como ácido acético, para produzir o composto (49). A etapa B mostra a reação do composto (49) e cloridrato de hidroxilamina em um solvente adequado, como EtOH, com o uso de uma base apropriada, como acetato de sódio, ou uma solução ácida apropriada, como HCl em dioxano, em temperaturas de cerca de 50-80°C para produzir o composto (50). A ciclização do composto (50) para o composto (51) pode ser realizada com CDI em um solvente adequado, como THF, como mostrado na Etapa C. A hidrólise do composto (51) pode ser realizada usando uma base aquosa, tal como hidróxido de lítio em um sistema de solvente adequado, tal como THF e água para produzir o composto (52) como descrito na etapa D. Alternativamente, a hidrólise do composto (51) no composto (52) pode ser realizada usando HCl aquoso em cerca de 100°C em um sistema de solvente apropriado como dioxano e água.Esquema 10
[0047] O Esquema 10, etapa A descreve uma formação de amida com o composto (53) e uma solução de amina adequada, tal como metilamina em EtOH aquecido até o refluxo para produzir o composto (54). Adicionar nitrito de sódio a uma solução de composto (54) e solução de cloreto de lítio em HCl em um sistema de solvente adequado, como acetonitrila e ácido acético, proporcionará a conversão do grupo amino no cloreto encontrado no composto (55), como mostrado na etapa B. A etapa C descreve o deslocamento de cloro do composto (55) com metóxido usando metóxido de sódio em um solvente adequado como MeOH para produzir o composto (56). Alguém versado na técnica reconhecerá a proteção do composto (56) com dicarbonato de di-terc-butila em um solvente adequado, como DCM, na presença de uma base adequada, como DMAP, para produzir o composto (57) como mostrado na etapa D.Esquema 11
[0048] Esquema 11, etapa A, um acoplamento de Buchwald pode ser realizado sob condições bem conhecidas na técnica no composto (58) com uma amina, como t-butil carbamato, usando um catalisador adequado e combinação de ligante, como Pd2(dba)3 e DTBPF, e uma base adequada como carbonato de potássio em um solvente como tolueno a cerca de 75°C para formar o composto (59). A etapa B representa a hidrólise básica do éster no composto (59) com NaOH aquoso em um solvente adequado tal como THF em temperatura ambiente para produzir o composto (60). Alguém versado na técnica reconheceria a transformação na etapa C mostrando a redução do ácido carboxílico no composto (60) através da formação de um anidrido misto usando um cloroformiato adequado, como cloroformiato de etila, seguido pela adição de um agente redutor adequado, como boro-hidreto de sódio em um solvente tal como MeOH em temperaturas de -78°C a 0°C para formar o composto (61). A oxidação do composto (61) pode ser realizada usando condições bem estabelecidas na técnica usando um agente de oxidação adequado, como o periodinano de Dess-Martin em um solvente, como o DCM, para produzir o composto (62) como mostrado na etapa D. Uma aminação redutiva pode ser realizada com condições bem conhecidas na técnica entre o composto (62) e o composto (13), onde a imina é primeiro formada em um solvente adequado, como DCM, usando uma base orgânica, como TEA, com aquecimento a 40°C. A imina resultante é reduzida para produzir o composto (63) com a adição de um agente de redução adequado, como cianoboro-hidreto de sódio, juntamente com MeOH e ácido acético em temperatura ambiente, como demonstrado na etapa E. CDI pode ser usado em um solvente adequado, como THF para ciclizar o composto (63) para produzir o composto (64) como descrito na etapa F. Na etapa G, o composto (64) pode ser desprotegido sob condições ácidas bem conhecidas na técnica, tal como o uso de HCl 4 M em 1,4-dioxano em um solvente tal como metanol a 50°C para produzir o composto (65).Esquema 12
[0049] O Esquema 12, etapa A descreve uma alquilação de um composto, como o composto (65) com uma halocetona, como o composto (7) e ciclização subsequente para o composto (66) utilizando trimetilborato e uma base orgânica adequada, como DIEA, em um solvente adequado, como THF aquecido a 80°C em um recipiente selado. A etapa B mostra a desproteção do composto (66) através de condições de hidrogenação bem conhecidas na técnica usando um catalisador como Pd/C a 10% em um solvente adequado como EtOH sob uma atmosfera de hidrogênio para produzir o composto (67). Na etapa C, um acoplamento de amida pode ser realizado com o composto (67) e vários ácidos carboxílicos heterocíclicos substituídos usando uma base orgânica, como DIEA e um agente de acoplamento adequado, como HATU, em um solvente adequado, como THF ou DMF para produzir compostos de Fórmula I. Alguém versado na técnica reconhecerá que existem vários métodos apropriados para a formação de amida resultante da reação de um ácido carboxílico e uma amina. Por exemplo, a reação do composto de amina com um ácido carboxílico apropriado na presença de um reagente de acoplamento com ou sem uma base orgânica, como DIEA ou TEA, pode fornecer um composto da etapa 4. Os reagentes de acoplamento incluem carbodiimidas, como DCC, DIC, EDCI ou um carbonildiimidazol como CDI. Aditivos de acoplamento de amida, como HOBt e HOAt também podem ser usados para realçar a reação. Além disso, sais de urônio ou fosfônio de ânions não nucleofílicos, como HBTU, PiBOP e PiBrOP podem ser usados no lugar dos reagentes de acoplamento não tradicionais. Um aditivo como DMAP pode ser usado para realçar a reação. Alternativamente, o composto (67) pode ser acilado usando o cloreto de ácido apropriado na presença de uma base, tal como TEA ou piridina para produzir compostos de Fórmula I. Os compostos de Fórmula I também podem ser formados por meio de transamidação entre o composto (67) e um amida heterocíclica ativada em um solvente apropriado, como acetonitrila.Esquema 13
[0050] O Esquema 13, etapa A descreve a acilação do composto (68) com cloreto de pivaloíla utilizando uma base adequada, tal como piridina, em um solvente adequado, tal como 1-metil-2-pirrolidinona para produzir o composto (69). A etapa B mostra a reação do composto (69) com 1,1-dietóxi-N,N-dimetil-metanamina em um solvente adequado tal como DMF a 120°C para produzir o composto enamina (70). Na etapa C, a conversão de uma enamina em um aldeído é descrita através do tratamento do composto (70) com periodato de sódio em um sistema de solvente adequado, como THF e água, para produzir o composto (71). Alguém versado na técnica reconhecerá a adição de um reagente de Grignard adequado ao composto (71) para produzir o composto (72) como mostrado na etapa D. A transformação do composto (72) no composto (73) na etapa E é essencialmente análoga àquela no esquema 11, etapa D. A transformação do composto (73) no composto (74) na etapa F é essencialmente análoga àquela no esquema 11, etapa E. A transformação do composto (74) no composto (75) na etapa G é essencialmente análoga àquela do esquema 11, etapa F. A etapa H descreve a desproteção ácida do composto (75) com um ácido apropriado como HCl em um solvente como MeOH para produzir o composto (76). A etapa I representa a alquilação do composto (76) com o composto (13) e subsequente ciclização usando uma base adequada, como bicarbonato de sódio, em um solvente apropriado, como THF, a 70 °C para produzir o composto (77). A desproteção do composto (77) para o composto (78) na etapa J é essencialmente análoga àquela no esquema 12, etapa B com a etapa J mostrando também a perda do cloro do anel sob as condições. A transformação descrita na etapa K pode ser realizada através de um acoplamento de amida com o composto (78) e um ácido carboxílico apropriado usando anidrido propilfosfônico com uma base apropriada como TEA em um solvente como EtOAc para produzir compostos de Fórmula II. Alternativamente, os compostos de Fórmula II podem ser formados através da reação da base livre do composto (78) com um éster apropriado usando uma base apropriada como DMAP em um solvente como MeOH com aquecimento a 70°C. Alguém versado na técnica reconhecerá que existem vários métodos apropriados para a formação de amida resultante da reação de um ácido carboxílico e uma amina, conforme descrito no esquema 12, etapa C. Esquema 14
[0051] O Esquema 14, etapa A representa uma hidroximetilação de Minisci do composto (79) usando metanol e persulfato de amônio para produzir o composto (80). A etapa B mostra a tosilação do composto (80) usando anidrido p-toluenossulfônico e bases apropriadas como TEA e DMAP em um solvente adequado como acetonitrila para produzir o composto (81). A etapa C descreve o deslocamento do tosilato no composto (81) com (2S)-3,3,3- trifluoropropano-1,2-diamina usando uma base apropriada, como K3PO4, em um solvente apropriado, como DMSO, para produzir o composto (82). A ciclização do composto (82) com CDI em um solvente tal como DMSO para produzir o composto (83) é descrita na etapa D. Alguém versado na técnica reconhecerá a desproteção ácida do composto (83) mostrada na etapa E com um ácido apropriado tal como HCl concentrado em um solvente tal como MeOH para produzir o composto (84). A transformação do composto (84) no composto (85) na etapa F é essencialmente análoga àquela no esquema 13, etapa I. A transformação do composto (85) no composto (86) na etapa G é essencialmente análoga àquela do esquema 13, etapa J. Esquema 15
[0052] Esquema 15, etapa A representa a trimetilsililação do composto (87) usando uma base apropriada, como n-butil-lítio, em um sistema de solvente apropriado, como THF e hexano, seguido pela adição de clorotrimetilsilano para produzir o composto (88). A etapa B mostra a cloração do composto (88) com um reagente apropriado, como NCS, em um solvente, como DMF, para produzir o composto (89). A etapa C representa o deslocamento do alquilcloro no composto (89) com (2S)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina usando iodeto de sódio e uma base apropriada, tal como DIEA em um solvente apropriado, tal como acetonitrila para produzir composto (82). A transformação do composto (82) no composto (83) na etapa D é essencialmente análoga àquela no esquema 11, etapa F. Preparação 1 -2-(benziloxicarbonilamino)-2-(4,4-difluorociclo-hexilideno)acetato de metila
[0053] Esquema 1, etapa A: A seguinte reação é repetida cinco vezes: metil 2-(benziloxicarbonilamino)-2-dimetoxifosforil-acetato (882 g, 2,66 mol) é adicionado a um frasco contendo NMP (1,7 L) a 15°C. DBU (367 g, 2,41 mol) é adicionado gota a gota com agitação enquanto se mantém a temperatura perto de 15°C e depois é mantida à mesma temperatura durante 30 minutos. 4,4-Difluorociclo-hexanona (340 g, 2,53 mmol) é dissolvido em NMP (680 mL), e a solução de enolato é adicionada em uma corrente espessa, enquanto se mantém a temperatura abaixo de 20°C. A solução é agitada a 10-20°C durante 12 horas. As misturas de reação cruas das cinco reações são combinadas, adicionadas à água (18 L) a 10-15°C e filtradas sob vácuo. A massa filtrante é lavada com éter de petróleo (15 L) e secada para produzir um sólido branco. O sólido é dissolvido em 1,4-dioxano (8 L) a 15-20°C e é adicionado água (8 L). A suspensão resultante é filtrada, lavada com éter de petróleo (15 L) e secada ao ar para produzir o composto do título como um sólido branco (3,90 kg, 90%). ES/MS (m/z): 340 (M+H).Preparação 2 Ácido 2-(benziloxicarbonilamino)-2-(4,4-difluorociclo-hexilideno)acético
[0054] Esquema 1, etapa B: O seguinte procedimento é repetido cinco vezes: Metil 2-(benziloxicarbonilamino)-2-(4,4-difluorociclo-hexilideno)acetato (500g, 1,47 mol) é adicionado a um frasco contendo THF (1,5 L) a 15°C sob nitrogênio e é agitada até à dissolução. NaOH aquoso 1,5 M (1,47 L) é adicionado gota a gota mantendo a mistura de reação abaixo de 18°C. Após adição completa, a mistura de reação é aquecida a 25°C com agitação durante 12 horas. As cinco misturas de reação cruas são combinadas e concentradas em vácuo para remover a maior parte do THF. A solução resultante é lavada com MTBE (1 x 5 L, 1 x 2,5 L). A fase aquosa é ajustada em pH ~ 1 com H2SO4 5 N e agitada a 15 °C durante 10 minutos. A mistura resultante é extraída com EtOAc (1 x 5 L, 1 x 3 L, 1 x 2 L). Os extratos orgânicos combinados são lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (1 x 4 L, 1 x 2 L), secados em sulfato de sódio anidroso, filtrados e concentrados em vácuo para produzir um sólido branco. O sólido é suspenso em éter de petróleo (8 L), filtrado e secado ao ar para produzir o composto do título como um sólido branco (2.0 kg, 84%). 19F RMN (DMSO-d6), δ 95.67. Preparação 3 Ácido (2S)-2-(benziloxicarbonilamino)-2-(4,4-difluorociclo-hexil)acético
[0055] Esquema 1, etapa C: O seguinte procedimento é repetido duas vezes: Ácido 2-(benziloxicarbonilamino)-2-(4,4-difluorociclo-hexilideno)acético (350 g, 1,08 mol) é adicionado a uma autoclave de 5 L contendo MeOH (1,4 L) a 15-20°C, e a solução é saturada com nitrogênio durante 1 hora. Em uma caixa de luvas, Rh-COD-[(S)- MaxPhos]-BF4 (6,8 g, 10,76 mmol) é adicionado à mistura de reação que é, então, purgada com hidrogênio três vezes. A mistura de reação é agitada a 30°C sob hidrogênio 7,03 kg/cm2 (100 psi) durante 22 horas. As misturas de reação cruas são combinadas e concentradas em vácuo para produzir um sólido amarelo. O sólido é suspenso em água (6 L) e NaOH 2 N é adicionado gota a gota até que o pH atinja ~ 13, e a mistura seja homogênea. A solução é lavada com MTBE (1 x 3L, 1 x 2L). O pH da solução aquosa é ajustado para ~ 1 com HCl 5 N e agitado durante 10 minutos a 15°C. A solução é extraída com EtOAc (1 x 4 L, 1 x 3 L, 1 x 2 L). Os extratos orgânicos são combinados e lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (1 x 2 L, 1 x 1 L),secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para produzir o composto do título contaminado com ródio como um sólido branco (630 g, 90%). Este material semipuro é combinado com composto adicional de ciclos separados da mesma reação para purificação adicional.
[0056] O seguinte procedimento é repetido quatro vezes: (2S)-2- (Benziloxicarbonilamino)-2-(4,4-difluorociclo-hexil) ácido acético (266 g, 813 mmol) é adicionado a EtOAc (2,66 L), em seguida, sílica de alquil polissulfeto propila multirramificada de polimercaptal (62,5 g) é adicionada a 15-20 °C sob nitrogênio. A mistura é aquecida a 25°C durante 15 horas sob nitrogênio. As reações são combinadas, filtradas através de terra diatomácea e concentradas em vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (1040 g, 97%, 98% ee) contaminado com 871 ppm de ródio. ES/MS (m/z): 350 (M+Na). Método de SFC quiral para determinação de ee: Chiralpak AD-3, 3 μM, 0,46 cm ID x 15 cm L, fase móvel A = CO2, fase móvel B = 2-propanol, gradiente de eluição de 10-40 % B em A ao longo de 6 minutos @ 2,5 mL/min, comprimento de onda de detecção de 220 nM. O enantiômero principal elui em 2,59 min, o enantiômero menor elui em 2,97 min: 98% ee. Quantificação de ródio por digestão de amostra de 100 mg em 5 mL de ácido nítrico concentrado. A solução é diluída 1000 vezes e analisada via ICP-MS: 871 ppm de ródio. Preparação 4 (4S)-4-(benziloxicarbonilamino)-4-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-oxo- butanoato de terc-Butil
[0057] Esquema 1, etapa D: A um frasco de fundo redondo sob uma atmosfera de nitrogênio são adicionados ácido (2S)-2- (benziloxicarbonilamino)-2-(4,4-difluorociclo-hexil)acético (15 g, 48 mmol), THF (400 mL) e CDI (7,8 g, 48 mmol). A solução é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois resfriada a -78 °C. Em um frasco de fundo redondo separado sob uma atmosfera de nitrogênio são adicionados THF (150 mL) e DIEA (29 mL, 206 mmol). A solução é resfriada a 0°C e uma solução de n-butil-lítio 2,5 M em hexanos (82 mL, 210 mmol) é adicionada gota a gota. Após 10 minutos, a solução é resfriada a -78°C e acetato de terc-butila (27,8 mL, 206 mmol) é adicionado gota a gota. Depois de mais uma hora, a solução de enolato é adicionada por meio de uma cânula à solução acima. Após 1 hora, a reação é interrompida bruscamente a -78°C com 300 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A reação é removida do banho frio, diluída com 1 L de água e o volume do solvente é reduzido em 300-400 mL sob pressão reduzida. A mistura é extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com HCl 1 N (2 x 100 mL), água (100 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash, eluindo com hexano e EtOAc para produzir o composto do título (19,5 g, 95%). ES/MS (m/z): 424 (M-H).Preparação 5 N-[(1S)-3-bromo-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-oxo-propil]carbamato de Benzila
[0058] Esquema 1, etapa E: A uma solução de terc-butil (4S)-4-(benziloxicarbonilamino)-4-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-oxo-butanoato (19,5 g, 45,8 mmol) e 2,6-dimetilpiridina (0,4 mL, 3,44 mmol) em MeOH (80 mL) é adicionado NBS (8,0 g, 44,5 mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas e armazenada a - 20 °C durante mais 24 horas. A reação é diluída com EtOAc (600 mL) e depois lavada com uma solução a 50% de cloreto de sódio saturado em água (3 x 100 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (3 x 100 mL). A fase orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o brometo intermediário cru que é, então, dissolvido em tolueno (230 mL). TFA (25 mL) é adicionado à solução que é, então, aquecida a 80°C. Após 2 horas a 80°C, o calor é removido e o solvente removido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com tolueno e EtOAc para produzir o composto do título (10,3 g, 56%). ES/MS m/z (79Br/81Br) 404/406 [M+H]+, [α]D20 = +22,5 ° (C=1,0, CH2Cl2).Preparação 6 2-Fenil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-4H-oxazol-5-ona
[0059] Esquema 2, etapa A: Ácido 2-benzamidoacético (200 g, 1,116 mol) e acetona (1 L) são adicionados a um reator encamisado de 4 L para produzir uma suspensão. O reator é resfriado a 3°C e anidrido trifluoroacético (500 mL, 3,56 mol) é adicionado gota a gota para os primeiros 25 mL, em seguida, como uma corrente lenta, garantindo que a temperatura da reação nunca exceda 5°C. A mistura de reação é agitada durante a noite a 0°C durante 23 horas. A reação é interrompida bruscamente a 0°C por adição lenta de água (2 L) com os primeiros 150 mL adicionados ao longo de 30 minutos e o restante ao longo de mais 40 minutos. A mistura é agitada por 10 minutos, filtrada, enxaguada com água (1 L) e colocada em uma prensa de nitrogênio por 20 horas para produzir o composto do título como um sólido roxo (287 g, 88 %). ES/MS (m/z): 258 (M+H).Preparação 7 N-(3,3,3-Trifluoro-2,2-di-hidróxi-propil)benzamida
[0060] Esquema 2, etapa B: 2-fenil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-4H- oxazol-5-ona (252 g, 980 mmol) é adicionado a um frasco de 4 L equipado com um agitador suspenso e suspenso em THF (1,6 L). Água é adicionada ao longo de 15 minutos, mantendo a temperatura da reação abaixo de 28°C, e é, então, agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Água (0,5 L) é adicionada e o pH é ajustado para 7,5 com NaOH 5N. MTBE (500 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (0,5 L) e cloreto de sódio aquoso saturado (200 mL) são adicionados, e a camada orgânica é separada. A camada orgânica é lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (200 mL), secada em sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado é parcialmente concentrado em vácuo até que os sólidos comecem a precipitar. Heptanos (0,8 L) são adicionados, em seguida, concentrados em vácuo até 500 mL de solução permanecerem. O sólido resultante é filtrado, enxaguado com heptanos (300 mL) e colocado em uma prensa de nitrogênio durante 1 hora para produzir o composto do título como um sólido laranja amarelado (203,7 g, 83 %). ES/MS (m/z): 250 (M+H). Preparação 8 N-[(Z)-3,3,3-Trifluoro-2-[[(1S)-1-feniletil]amino]prop-1-enil]benzamida
[0061] Esquema 2, etapa C: N-(3,3,3-Trifluoro-2,2-di-hidróxi- propil)benzamida (203 g, 814,6 mmol) é adicionado sob nitrogênio a um frasco de 4 L com agitação suspensa e equipado com uma Armadilha de Dean-Stark. Tolueno (2 L) é adicionado para criar uma suspensão, em seguida (1S)-1-feniletanamina (120 mL, 930 mmol) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 105 °C com agitação durante 7,5 horas e depois resfriada a 22°C durante 16 horas. Após este tempo, a reação é concentrada em vácuo. O resíduo é purificado em sílica-gel [pré-lavado com 20% de MTBE em heptanos (1 L)] eluindo com 20 % de MTBE em heptanos (6 L). O eluente é concentrado para produzir o produto cru (204 g) que é, então, dissolvido em EtOH (1 L) seguido por adição gota a gota de água (410 mL) até a solução ficar turva. Cristais semente (200 mg) são adicionados seguidos pela adição gota a gota de água (290 mL). Esta solução turva é resfriada a 10°C, adiciona-se água (50 mL) gota a gota e, em seguida, a solução é resfriada a 5°C durante 10 minutos para cristalizar ainda mais o produto. O sólido resultante é filtrado e enxaguado com EtOH a 10% em água (500 mL) e depois com água (50 mL). O sólido é secado durante a noite em uma prensa de nitrogênio para produzir o composto do título como um sólido laranja (172 g, 63 %). ES/MS (m/z): 335 (M+H).Preparação 9 N-[(2S)-3,3,3-Trifluoro-2-[[(1S)-1-feniletil]amino]propil]benzamida
[0062] Esquema 2, etapa D: O seguinte procedimento é repetido quatro vezes: N-[(Z)-3,3,3-Trifluoro-2-[[(1S)-1-feniletil]amino] prop-1- enil] benzamida (43 g, 128,6 mmol), Rh-COD-[(R)-MaxPhos]-BF4 (700-2000 mg, 1,25-3,57 mmol) e álcool t-amílico (400 mL) são adicionados a uma autoclave em agitação suspensa de 600 mL em uma caixa de luvas. O vaso de reação é, então, selado e removido da caixa de luvas. O recipiente é carregado com hidrogênio 10,55 kg/cm2 (150 psi) e ventilado três vezes antes de ser carregado com hidrogênio (10,55 kg/cm2 (150 psi)) e agitado a 20-30°C por 20-31 horas. O recipiente é movido para uma caixa de luvas, ventilado, e Rh-COD- [(R)-MaxPhos]-BF4 adicional (0-1000 mg, 0-1,78 mmol) é adicionado. O recipiente é selado, removido da caixa de luvas, carregado com hidrogênio (10,55 kg/cm2 (150 psi)) e ventilado três vezes. O vaso é novamente carregado com hidrogênio (10,55 kg/cm2 (150 psi)) e agitado a 30 °C durante 0-43 horas. O vaso de reação é ventilado, e a reação crua é transferida para um frasco, enxaguando com MeOH (100 mL). As misturas de reação cruas são combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado via sílica-gel eluindo com 35% de EtOAc em heptanos (6 L) para produzir material semipuro (proporção de 94,5: 5,5 de diastereômeros por 1H RMN). O material é dissolvido em heptanos (1,5 L), aquecido a 80°C ao longo de 20 minutos e depois resfriado a 22°C durante uma hora. Os sólidos resultantes são filtrados para produzir 144 g de composto. O filtrado é combinado com as frações impuras contendo produto da coluna e concentrado em vácuo para produzir 25 g de produto cru. Todos os lotes do produto são combinados, suspensos em heptano (1,5 L) e aquecidos a 80°C ao longo de 2 horas. O aquecimento é mantido a 80°C durante 30 minutos e depois resfriado a 25°C lentamente ao longo de 14 horas a 4°C/hora. A suspensão resultante é filtrada para produzir o composto do título (133 g, 77 %) como uma relação de 98: 2 de diastereômeros por 19F RMN. ES/MS (m/z): 337 (M+H). 19F RMN (DMSO-d6) δ 73,1 (diastereômero maior), 73,6 (diastereômero menor). Preparação 10 Dicloridrato (2S)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina
[0063] Esquema 2, etapa E: N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-[[(1S)-1-feniletil]amino]propil]benzamida (110 g, 327 mmol), 1,4-dioxano (200 mL) e água (500 mL) são adicionados a um frasco de 2 L. HCl concentrado (12 M, 250 mL) é adicionado lentamente, e a mistura de reação é aquecida a 95°C durante 72 horas. Após este tempo, a mistura de reação é resfriada a 22°C e lavada com tolueno (2 x 400 mL). A solução aquosa é destilada azeotropicamente com álcool n- butílico (3 x 600 mL) por meio de evaporador rotativo. O licor mãe amarelo claro restante contendo sólidos cristalinos é diluído com IPA (750 mL) e resfriado a 10°C durante a noite. Os sólidos resultantes são filtrados, enxaguados com IPA (400 mL) e secados em um forno a vácuo a 50°C durante uma hora para produzir o composto do título como um sólido branco (63,5 g, 96,6%). ES/MS (m/z): 129 (M+H-2HCl). Preparação 11 (1E)-2,2-Difluoropropanal oxima
[0064] Esquema 3, etapa A: periodinano de Dess-Martin (11,6 g, 27,3 mmol) é adicionado a 2,2-difluoropropan-1-ol (2,5 g, 26,0 mmol) em DCM (130 mL) e agitado vigorosamente a 22 °C durante 30 minutos. Cloridrato de hidroxilamina (5,42 g, 78,1 mmol) e bicarbonato de sódio (10,9 g, 130 mmol) são adicionados, e a mistura de reação é agitada vigorosamente a 22 °C durante 2,5 horas. A mistura de reação é interrompida bruscamente com uma solução de tiossulfato de sódio (12 g, 76 mmol) em água (50 mL) e agitada vigorosamente durante 5 minutos. A mistura de reação é, então, diluída com éter dietílico (200 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 x 30 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (30 mL). Os orgânicos são secados em sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados em vácuo para produzir o composto do título como um óleo amarelo claro (3,30 g, 77 %). 1H RMN (CDCI3) δ 7,57 (s, 1H), 7,55 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 1,82 (t, 3H, J = 18,5 Hz). Preparação 12 3-(1,1-difluoroetil)isoxazol-4-carboxilato de etila
[0065] Esquema 3, etapa B: (1E)-2,2-Difluoropropanal oxima (3,3 g, 67% em massa, 20,0 mmol) é dissolvida em clorofórmio (40 mL). A solução é resfriada a 0°C e NBS (3,55 g, 20,0 mmol) é adicionado, e a solução é deixada aquecer até 22°C durante 15 horas. (E)-3- (dimetilamino) prop-2-enoato de etila (3,27 mL, 22 mmol) é, então, adicionado à mistura de reação seguido por TEA (4,18 mL, 30 mmol) gota a gota a 22°C. A mistura de reação é agitada a 22°C durante cinco horas e depois concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com hexanos e EtOAc para produzir o composto do título como um óleo incolor (2,21 g, 45%). 1H RMN (CDCl3) δ 8,99 (s, 1H), 4,38 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,17 (t, 3H, J = 18,9 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz).Preparação 13 3-(fluorometil)isoxazol-4-carboxilato de etila
[0066] Esquema 3, etapas A-B: periodinano de Dess-Martin (11,0 g, 25,9 mmol) é adicionado a uma solução de 2-fluoroetanol (1,5 g, 23 mmol) em DCM (100 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após este tempo, bicarbonato de sódio (12,2 g, 145 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (4,7 g, 68 mmol) são adicionados, e a reação é agitada durante a noite. A solução resultante é filtrada através de terra diatomácea, enxaguando com aproximadamente 20 mL de DCM. A solução resultante é usada assumindo 100% de conversão em oxima intermediária.
[0067] À mistura resultante são adicionadas 4 gotas de piridina seguida por NCS (2,9 g, 22 mmol). A mistura é agitada durante 6 horas em temperatura ambiente, depois aquecida a 40°C durante mais 75 minutos. A mistura de reação é resfriada novamente em temperatura ambiente, em seguida, tratada com etil 3-(dimetilamino) prop-2-enoato (5,0 mL, 34 mmol) seguido por uma única porção de TEA (5,0 mL, 36 mmol). A mistura resultante é agitada durante 45 minutos, depois concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com MTBE e hexanos para produzir o composto do título como um óleo incolor volátil (694 mg, 17 % de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δ 8,95 (s, 1H), 5,70 (d, 2H, J = 46 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Preparação 14 Ácido 3-(1,1-difIuoroetiI)isoxazoI-4-carboxíIico
[0068] Esquema 3, etapa C: 3-(1,1-difluoroetil) isoxazol-4- carboxilato de etila (1,00 g, 4,09 mmol) é dissolvido em THF (2 mL) e MeOH (2 mL) e, em seguida, resfriado a 0°C. NaOH aquoso 5 N (1,3 mL, 6,55 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada durante 15 minutos. A mistura de reação é diluída com água e lavada com EtOAc. A camada aquosa é acidificada com HCl aquoso 5 N (1,3 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo incolor. O óleo é suspenso em água (5 mL) e sonicado para produzir um precipitado branco espesso suspenso em água. A suspensão resultante é congelada e depois liofilizada para produzir o composto do título como um sólido branco (427 mg, 59%). ES/MS (m/z) = 176 (M-H). Preparação 15 Ácido 3-(fluorometil)isoxazol-4-carboxílico
[0069] Esquema 3, etapa C: Uma solução de 3-(fluorometil) isoxazol-4-carboxilato de etila (694 mg, 4,0 mmol) em MeOH (4 mL), THF (4 mL) e água (3 mL) é resfriada em um banho gelado. A mistura é, então, tratada com NaOH aquoso 5 M (0,96 mL, 4,8 mmol). Após 10 minutos, a reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que é acidificada por adição de 1,2 mL de HCl aquoso 5M. A mistura é diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para gerar o composto do título como um sólido branco (506 mg, 87% de rendimento). 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,39 (br s, 1H), 9,62 (s, 1H), 5,60 (d, 2H, J = 46 Hz). Preparação 16 Oxima de 2,2-difluoroacetaldeído
[0070] Esquema 4, etapas A e B: A um frasco de 1L secado no forno é adicionado 2,2-difluoroacetato de etila (25,4 mL, 242 mmol) e éter dietílico (40 mL), e a mistura é resfriada a -78°C. À mistura é adicionado hidreto de alumínio e lítio (solução 1 M em THF, 61,0 mL, 61,0 mmol) gota a gota via funil de adição ao longo de um período de 25 minutos. O funil de adição é ainda lavado com éter dietílico (5 mL) e adicionado gota a gota. Após 2 horas e 45 minutos, a reação é interrompida bruscamente com a adição lenta de EtOH (6 mL) e é deixada agitar em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura é, então, vertida em uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (15 mL) em gelo moído (200 mL). Após agitação durante 5 minutos, a mistura é diluída com éter dietílico (150 mL), vertida para um funil de separação e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída mais uma vez com éter dietílico (200 mL), e os orgânicos combinados são secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo para produzir o intermediário 1-etóxi-2,2- difluroetanol em um volume de 45 mL com rendimento quantitativo assumido.
[0071] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL separado, cloridrato de hidroxilamina (19,32 g, 278,0 mmol) e bicarbonato de sódio (23,4 g, 279 mmol) são dissolvidos em água (60 mL) e resfriados em um banho de água gelada. À solução agitada rapidamente é adicionada a solução acima mencionada de 1-etóxi-2,2-difluroetanol (242 mmol) em uma corrente constante por meio de seringa. A mistura é deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora e 50 minutos, ponto no qual a solução aquosa é extraída com éter dietílico (2 x 50 mL) e os orgânicos combinados são secados em sulfato de magnésio e filtrados. A maioria dos voláteis é, então, removida por destilação de caminho curto à pressão atmosférica para produzir o composto do título como um líquido que está contaminado com THF e etanol (mistura 12,5:1 de isômeros E/Z, 17,35 g, aproximadamente 40 % em massa com base em solventes residuais, 30 %). 1H RMN (CDCl3) Isômero maior δ 8,52 (s, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 6,16 (dt, J = 54,1 Hz, 6,4 Hz, 1 H). Isômero menor 8,68 (s, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,75 (dt, J = 53,8 Hz, 5,3 Hz, 1 H). Preparação 17 3-(difluorometil)isoxazol-4-carboxilato de etila
[0072] Esquema 4, etapa C: O composto do título é preparado a partir de oxima de 2,2-difluoroacetaldeído de uma maneira essencialmente análoga ao método de Preparação 12 (3,375 g, 32 %). 1H RMN (CDCl3) δ 9,01 (s, 1 H), 7,08 (t, J = 52,7 Hz, 1 H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).Preparação 18 Ácido 3-(difluorometil)isoxazol-4-carboxílico
[0073] Esquema 4, etapas D e E: Uma solução de etil 3- difluorometil)isoxazol-4-carboxilato (1,98 g, 10,4 mmol) em éter dietílico (50 mL) é resfriada em um banho de água gelada. À mistura é adicionado hidreto de di-isobutilalumínio (solução 1,0 M em hexano, 22,8 mL, 22,8 mmol). Após 45 minutos, hidreto de di-isobutilalumínio adicional (solução 1,0 M em hexano, 1,0 mL, 1,0 mmol) é adicionado. A mistura é agitada por mais 15 minutos e é, então, interrompida bruscamente com HCl aquoso 1 M. A mistura resultante é agitada durante aproximadamente 15 minutos e é, então, transferida para um funil de separação e extraída três vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo.
[0074] O [3-(difluorometil)isoxazol-4-il]metanol cru resultante (assumido 10,4 mmol) é dissolvido em acetona (18 mL) e resfriado em um banho de água gelada. À solução é adicionada uma solução de trióxido de cromo (1,53 g, 15,3 mmol) em uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (1,4 mL) e água (4,2 mL) gota a gota. A solução resultante é agitada rapidamente em temperatura ambiente durante 4 horas e 40 minutos. Neste momento, é adicionada água, e a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o composto do título suficientemente puro como um sólido branco de baixo ponto de fusão (1,426 g, 83 %). 1H RMN (d6- DMSO) δ 13,67 (br s, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 7,40 (t, J = 52,3 Hz, 1 H). Preparação 19 3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]isoxazol-4-carboxilato de etila
[0075] Esquema 5, etapas A e B: A uma solução de 3-[terc- butil(dimetil)silil]oxipropan-1-ol (5,0 g, 26,3 mmol) em DCM (130 mL) é adicionado periodinano de Dess-Martin (12,33 g , 28,2 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 35 minutos. À reação é, então, adicionado bicarbonato de sódio (11,5 g, 137 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (5,5 g, 79 mmol). Após 3,5 horas, a reação é interrompida bruscamente com tiossulfato de sódio (22 g) e água (100 mL). Após agitação durante 5 minutos, a mistura é transferida para um funil de separação, e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois duas vezes com cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo.
[0076] A oxima crua resultante é dissolvida em clorofórmio (80 mL) e 4 gotas de piridina são adicionadas seguidas por NCS (3,35 g, 25,1 mmol). A reação é aquecida a 45°C durante 1 hora e depois resfriada em temperatura ambiente. À mistura é adicionada uma solução de etil 3-(dimetilamino) prop-2-enoato (4,6 g, 32 mmol) em clorofórmio (4 mL) seguido por trietilamina (5,50 mL, 39,5 mmol). Após 1 hora e 25 minutos, a mistura é concentrada em vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com hexanos e MTBE para produzir o composto do título como um óleo incolor. ES/MS (m/z): 300,0 (M+H).Preparação 20 3-(2,2-difluoroetil)isoxazol-4-carboxilato de etila
[0077] Esquema 5, etapas C, D e E: A uma solução de 3-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil] isoxazol-4-carboxilato de etila (2,72 g, 90 % de pureza, 8,18 mmol) em EtOH (40 mL) é adicionada uma solução 4 M de HCl em MeOH (20 mL, 80 mmol). Após 15 minutos, a mistura é concentrada em vácuo, repartida entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa é extraída mais uma vez com EtOAc e uma vez com DCM. Os orgânicos combinados são secados em sulfato de magnésio e concentrados em vácuo para se obter o álcool cru resultante.
[0078] O álcool cru é, então, dissolvido em DCM (60 mL) e tratado com periodinano de Dess-Martin (3,77 g, 8,62 mmol). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 35 minutos e é interrompida bruscamente com tiossulfato de sódio (6,0 g, 38 mmol) e 50 mL de água. A mistura é extraída com DCM. Os orgânicos são secados em sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com DCM e acetona. O material resultante é dissolvido em DCM (50 mL) e agitado vigorosamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura é filtrada através de um separador de fases, e a camada orgânica é concentrada em vácuo a um óleo amarelo pálido contendo produto aldeído impuro.
[0079] O intermediário aldeído cru é dissolvido em DCM (50 mL) e resfriado em um banho de gelo seco/acetona a -25°C. DAST (2,50 mL, 18,9 mmol) é adicionado gota a gota e agitado, permitindo que o banho de resfriamento aqueça gradualmente. Após 30 minutos, DAST adicional (0,8 mL, 6 mmol) é adicionado, com a temperatura do banho em torno de -10 °C. Após agitação durante mais 40 minutos, a mistura de reação é resfriada a -40°C e cuidadosamente desativada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura é aquecida em temperatura ambiente, diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída três vezes com DCM. Os orgânicos combinados são lavados mais uma vez com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secados em sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com hexanos e MTBE para produzir o composto do título como um óleo incolor (479 mg, 28 % do rendimento geral). 1H RMN (CDCl3) δ 8,94 (s, 1 H), 6,28 (tt, 1 H, J = 56,2 Hz, 4,8 Hz), 4,37 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 3,57 (td, 2 H, J = 15,5 Hz, 4,8 Hz), 1,40 (t, 3 H, J = 7,2 Hz). Preparação 21 Ácido 3-(2,2-difluoroetil)isoxazol-4-carboxílico
[0080] Esquema 5, etapa F: O composto do título é preparado a partir de etil 3-(2,2-difluoroetil)isoxazol-4-carboxilato de uma maneira essencialmente análoga ao método de Preparação 15. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,40 (br s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 6,43 (tt, 1 H, J = 56,0 Hz, 4,5 Hz), 3,54 (td, 2 H, J = 16,8 Hz, 4,5 Hz). Preparação 22 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxilato de etila
[0081] Esquema 3, etapas A e B: O composto do título é preparado a partir de 3-fluoropropan-1-ol de uma maneira essencialmente análoga ao método de Preparação 13. 1H RMN (CDCl3) δ 8.91 (s, 1 H), 4,82 (dt, 2 H, J = 46,6 Hz, 6,3 Hz), 4,36 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 3,40 (dt, 2 H, J = 22,0 Hz, 6,3 Hz), 1,39 (t, 3 H, J = 7,1 Hz).Preparação 23 Ácido 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxílico
[0082] Esquema 3, etapa C: O composto do título é preparado a partir de 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxilato de etila uma maneira essencialmente análoga ao método de Preparação 15. 1H RMN (CDCl3) δ 9,01 (s, 1 H), 4,85 (dt, 2 H, J = 46,6 Hz, 6,3 Hz), 3,40 (dt, 2 H, J = 22,1 Hz, 6,3 Hz). Preparação 24 3-(1-fluoro-1-metil-etil)isoxazol-4-carboxilato de etila
[0083] Esquema 6, etapas A, B e C: A um frasco de fundo Redondo contendo 2-fluoro-2-metil-propanoato de metila (5,0 mL, 41,6 mmol) é adicionado éter dietílico (100 mL). O frasco é colocado sob nitrogênio e resfriado em um banho de gelo a 0°C. À mistura é adicionado hidreto de alumínio e lítio (2,0 M em THF, 25 mL, 50 mmol). Após 1 hora, a reação é interrompida bruscamente com água (1,9 mL), seguida por NaOH aquoso 5 M (1,9 mL), em seguida água (5,7 mL), e a mistura resultante é agitada durante 25 minutos. Sulfato de magnésio é adicionado à reação, e a mistura é filtrada sobre terra diatomácea e sílica gel, eluindo com DCM. A solução resultante é concentrada em aproximadamente 50% e levada diretamente para a próxima etapa assumindo rendimento quantitativo de 2-fluoro-2-metil-propan-1-ol (assumido 41,6 mmol).
[0084] A esta solução é adicionado periodinano de Dess-Martin (18,54 g, 43,7 mmol), e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura adiciona-se bicarbonato de sódio (17,48 g, 208,2 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (8,68 g, 124,9 mmol). A mistura é agitada durante a noite, após o que é interrompida bruscamente com a adição de tiossulfato de sódio aquoso a 10%. A mistura é extraída com éter dietílico. A camada orgânica é lavada três vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir uma solução amarela de oxima crua. Isso é usado diretamente na próxima etapa, assumindo um rendimento quantitativo.
[0085] A um frasco de fundo redondo contendo oxima crua é adicionado clorofórmio (41 mL) e 20 gotas de piridina seguido por NCS (5,56 g, 41,6 mmol). A solução verde clara resultante é aquecida a 45°C durante 90 minutos. À mistura é adicionada uma solução de etil 3-(dimetilamino) prop-2-enoato (7,15 mL, 49,9 mmol) em clorofórmio (43 mL) em uma única porção. À mistura é, então, adicionado TEA (11,6 mL, 83,2 mmol) gota a gota, produzindo uma solução laranja. A mistura é aquecida a 50°C durante 120 minutos, depois é deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação é concentrada em vácuo e combinada com um segundo lote de material cru (sintetizado por uma via idêntica, começando com 8,33 mmol de 2- fluoro-2-metil-propanoato). O material cru é diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído duas vezes com DCM. Os orgânicos são lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, depois secados em sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O resíduo resultante é purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com hexanos e MTBE para produzir o composto do título como um óleo incolor (1,27 g, rendimento global de 13%). ES/MS (m/z): 202,0 (M+H). Preparação 25 Ácido 3-(1-fluoro-1-metil-etil)isoxazol-4-carboxílico
[0086] Esquema 6, etapa D: O composto do título é preparado a partir de etil 3-(1-fluoro-1-metil-etil)isoxazol-4-carboxilato de uma maneira essencialmente análoga ao método de Preparação 15. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,9 (br s, 1H), 9,57 (s, 1H), 1,80 (d, 6H, J = 22 Hz). Preparação 26 (2-Ciclopropil-2-oxo-etil)benzoato
[0087] Esquema 7, etapa A: A uma mistura de ácido benzoico (32,3 g, 262 mmol) e carbonato de potássio (74 g, 524,7 mmol) em DMF (500 mL) é adicionada 2-bromo-1-ciclopropiletanona (45 g, 262,2 mmol)) gota a gota. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e é, então, diluída com água. A mistura é extraída com éter dietílico (5 x 200 mL), então as camadas orgânicas combinadas são lavadas três vezes com água, secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo cru é diluído com éter dietílico (20 mL) e é precipitado com 600 mL de hexanos, filtrado, enxaguado adicionalmente com hexanos e secado. O filtrado resultante é novamente concentrado em vácuo, triturado com hexanos e filtrado. Os sólidos obtidos são combinados para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (43,6 g, 81% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 8,13 (m, 2 H), 7,61 (m, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 2,07 (m, 1 H), 1,20 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H).Preparação 27 (2-Ciclopropil-2,2-difluoro-etil)benzoato
[0088] Esquema 7, etapa B: A uma solução de (2-ciclopropil-2- oxo-etil)benzoato (43 g, 210,6 mmol) em DCE (250 mL) é adicionado DAST (104 g, 611 mmol). A mistura resultante é purgada com nitrogênio e aquecida a 75 °C. Após 18 horas, a reação é resfriada em temperatura ambiente, depois resfriada em um banho de água gelada durante 10 minutos. A mistura é, então, lentamente vertida em 500 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado a 0°C com agitação. É adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado adicional (200 mL). As camadas são separadas, e a fase aquosa é extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas três vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado, uma vez com HCl aquoso 1 N, novamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e, finalmente, lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O material cru é purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com DCM e hexanos para produzir o composto do título como um líquido laranja (7,3 g, 16 % de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 8,12 (m, 2 H), 7,61 (m, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 4,60 (t, 2 H, J = 12,2 Hz), 1,38 (m, 1 H), 0,77 (m, 2 H), 0,68 (m, 2 H).Preparação 28 Etil 3-[ciclopropil(difluoro)metil]isoxazol-4-carboxilato
[0089] Esquema 7, etapas C, D e E: A uma solução de (2- Ciclopropil-2,2-difluoro-etil)benzoato (7,5 g, 33 mmol) em MeOH (20 mL) é adicionado NaOH aquoso 5N (13 mL) , 65 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, ponto no qual é diluída com água e extraída três vezes com éter dietílico. A camada orgânica combinada é lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo a 0 °C para proporcionar 2-ciclopropil-2,2-difluoro-etanol cru como um líquido laranja claro.
[0090] O líquido cru resultante é dissolvido em DCM (100 mL) e periodinano de Dess-Martin (14,3 g, 32,7 mmol) é adicionado em porções. A mistura é agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura é adicionado bicarbonato de sódio (15,8 g, 186 mmol) seguido por cloridrato de hidroxilamina (6 g, 82,9 mmol) e água (20 mL). A reação é agitada durante mais 50 minutos, diluída com água e lavada duas vezes com tiossulfato de sódio saturado. A camada orgânica é lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo a 0°C para produzir oxima de 2-ciclopropil-2,2-difluoro-acetaldeído crua como um líquido laranja claro (3,1 g, rendimento assumido de 88 % com base na recuperação de massa)
[0091] O material resultante é dissolvido em DMF (100 mL) e à mistura é adicionado NCS (3,2 g, 23 mmol). A mistura é colocada sob nitrogênio e aquecida a 50°C durante 1,5 h, depois agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é, então, diluída com éter dietílico e lavada com LiCl aquoso a 10%. As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída mais duas vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas três vezes com LiCl aquoso a 10%, uma vez com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para produzir cloreto de 2-ciclopropil-2,2-difluoro-N-hidróxi-acetimidoíla cru. EtOAc (200 mL) é adicionado, e à mistura é adicionado 3-(N, N- dimetilamino)acrilato de etila (2,8 mL, 19 mmol) seguido por bicarbonato de sódio (2,8 g, 33 mmol) com agitação rápida. A mistura é agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 3 horas. A mistura é, então, lavada duas vezes com bissulfato de potássio aquoso 1 N, duas vezes com carbonato de sódio aquoso 0,05 M e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com hexanos e MTBE para produzir o composto do título como um líquido incolor (1,82 g, rendimento global de 24 %). 1H RMN (CDCl3) δ 8,99 (s, 1 H), 4,39 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,02 (m, 1H), 1,39 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 0,91 (m, 2 H), 0,75 (m, 2 H). Preparação 29 Ácido 3-[ciclopropil(difluoro)metil]isoxazol-4-carboxílico
[0092] Esquema 7, etapa F: O composto do título é preparado a partir de etil 3-[ciclopropil(difluoro)metil]isoxazol-4-carboxilato de uma maneira essencialmente análoga ao método de Preparação 15. 1H RMN (CDCl3) δ 9,11 (s, 1 H), 2,02 (m, 1H), 0,93 (m, 2 H), 0,76 (m, 2 H).Preparação 30 Etil 3-(1-metilciclopropil)isoxazol-4-carboxilato
[0093] Esquema 3, etapas A e B: A uma suspensão de PCC (19,35 g, 87,1 mmol) em DCM (88 mL) é adicionada uma solução de (1-metilciclopropil)metanol (6,76 mL, 69,6 mmol) em DCM (33 mL). A solução de cor preta resultante é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é, então, filtrada através de uma almofada de sílica, enxaguando com DCM para se obter uma solução de 1-metilciclopropanocarbaldeído, que é usado diretamente na próxima etapa.
[0094] Em um frasco separado é adicionado carbonato de potássio (5,8 g, 41,8 mmol), cloridrato de hidroxilamina (5,3 g, 76,5 mmol), água (100 mL) e MeOH (100 mL). Após o borbulhamento diminuir, a solução crua acima mencionada de 1-metilciclopropanocarbaldeído é adicionada à mistura de reação. Após 30 minutos, a mistura é transferida para um funil de separação e diluída com água. A mistura é extraída duas vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo para proporcionar oxima de 1-metilciclopropanocarbaldeído crua, que é usada sem purificação adicional assumindo rendimento quantitativo.
[0095] O resíduo cru resultante é dissolvido em clorofórmio (70 mL) e à mistura é adicionado NCS (9,31 g, 69,7 mmol). A mistura é, então, aquecida a 45 °C durante 2 horas. À reação é, então, adicionada uma solução de etil 3-(dimetilamino) prop-2-enoato (12 mL, 83,8 mmol) em clorofórmio (69 mL) seguido pela adição de TEA (19,5 mL, 140 mmol) gota a gota. Após a conclusão da adição, a mistura é aquecida a 50°C durante 2 horas, depois resfriada em temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. A mistura de reação é concentrada em vácuo e dissolvida em DCM. Este material cru é combinado com outro lote sintetizado por uma rotina idêntica na escala de 11,6 mmol. Os lotes combinados são divididos entre DCM e bicarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, a camada aquosa é extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com hexanos e MTBE para produzir o composto do título como um óleo incolor (4,94 g, rendimento global de 31 %). ES/MS (m/z):196,0 (M+H). Preparação 31 Ácido 3-(1-metilciclopropil)isoxazol-4-carboxílico
[0096] Esquema 3, etapa C: O composto do título é preparado a partir de etil 3-(1-metilciclopropil)isoxazol-4-carboxilato de uma maneira essencialmente análoga ao método de Preparação 15. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 1,40 (s, 3 H), 0,96 (m, 2 H), 0,73 (m, 2H).Preparação 32 Etil 3-(1-fluorociclopropil)isoxazol-4-carboxilato
[0097] Esquema 8, etapas A, B e C: Em um frasco de fundo redondo, ácido 1-fluorociclopropanocarboxílico (5,5 g, 53 mmol) é dissolvido em THF (180 mL) e resfriado a 0°C e tratado com hidreto de alumínio e lítio (2M em THF, 27 mL, 54 mmol). A reação é deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação é interrompida bruscamente com adição gota a gota de água (2,2 mL), seguida por NaOH aquoso 1 N (2,2 mL) e, finalmente, água (7 mL). É adicionado sulfato de magnésio (aproximadamente 5 g), e a solução é agitada durante uma hora. A mistura é, então, filtrada através de uma almofada de terra diatomácea, lavando com DCM, e o filtrado é cuidadosamente concentrado em vácuo para proporcionar (1- fluorociclopropil) metanol cru, que é usado sem purificação adicional.
[0098] O material cru resultante é dissolvido em DCM (100 mL) com sílica-gel (11 g, 183 mmol). A mistura é tratada com PCC (14,3 g, 64,4 mmol), e a mistura é agitada durante 2 horas. Neste ponto, PCC adicional (5 g, 23,3 mmol) é adicionado, e a reação é agitada durante a noite. PCC adicional (3 g, 13,9 mmol) é adicionado, e a mistura é agitada durante 5 horas. A mistura é, então, diluída com DCM e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e sílica-gel para obter uma solução de DCM de 1-fluorociclopropanocarbaldeído, que é levada diretamente para a próxima etapa.
[0099] Em um frasco de fundo redondo, cloridrato de hidroxilamina (3,6 g, 52 mmol) e carbonato de potássio (4,6 g, 33 mmol) são dissolvidos em água (50 mL) e MeOH (50 mL). Após o borbulhamento diminuir, a solução acima mencionada de 1-fluorociclopropanocarbaldeído é adicionada, e a reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é, então, combinada com outro lote de oxima crua feito por uma rotina idêntica a partir de 4,80 mmol de ácido 1-fluorociclopropanocarboxílico. A mistura combinada é diluída com água e extraída três vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo para obter 1-fluorociclopropanocarbaldeído oxima crua como um óleo amarelo pálido, que é usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00100] A oxima crua é dissolvida em clorofórmio (50 mL) e tratada com piridina (0,3 mL, 4 mmol) e NCS (6,6 g, 49 mmol). A mistura é agitada sob nitrogênio e aquecida a 45°C durante 1,5 horas. À mistura é adicionada uma solução de etil 3-(dimetilamino) prop-2-enoato (7,9 mL, 55 mmol) em clorofórmio (20 mL) seguido pela adição de TEA (13 mL, 93,3 mmol). A mistura é aquecida a 50°C durante 2 horas, depois resfriada em temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. A mistura é, então, concentrada em vácuo, diluída com bicarbonato de sódio saturado e extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com hexanos e MTBE para produzir o composto do título como um líquido incolor (3,4 g, rendimento de 35 %). ES/MS (m/z): 200,0 (M+H). Preparação 33 Ácido 3-(1-fluorociclopropil)isoxazol-4-carboxílico
[00101] Esquema 8, etapa D: O composto do título é preparado a partir de etil 3-(1-fluorociclopropil)isoxazol-4-carboxilato de uma maneira essencialmente análoga ao método de Preparação 15. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,28 (br s, 1H), 9,61 (s, 1 H), 1,45 (m, 2 H), 1,26 (m, 2 H). Preparação 34 Ácido 3-(3,3-difluorociclobutil)isoxazol-4-carboxílico
[00102] Esquema 3, etapas A-D: O composto do título é preparado a partir de (3,3-difluorociclobutil)metanol de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados nas Preparações 30 e 15. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,24 (br s, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 2,83-3,08 (m, 4 H). Preparação 35 Etil 3-ciclopropil-2-hidroxiimino-3-oxo-propanoato
[00103] Esquema 9, etapa A: Etil 3-ciclopropil-3-oxo-propanoato (4,78 g, 30,6 mmol) é dissolvido em ácido acético (30 mL), e a solução é resfriada a 8°C. Uma solução de nitrito de sódio (3,17 g, 45,9 mmol) em água (10 mL) é adicionada gota a gota mantendo a temperatura abaixo de 15°C. A mistura é resfriada a 5°C, depois aquecida em temperatura ambiente e agitada 18 horas. A mistura de reação crua é vertida em uma mistura agitada vigorosamente de EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Após cessar a evolução do gás, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio saturado seguido por cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o composto do título como um líquido amarelo pálido (5,70 g, 100 %). ES/MS (m/z):186,0 (M+H). Preparação 36 Etil 2-hidroxiimino-4-metil-3-oxo-pentanoato
[00104] Esquema 9, etapa A: O composto do título é preparado a partir de etil isobutirilacetato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 35. ES/MS m/z 188,0 (M+H). Preparação 37 Metil 2-hidroxiimino-3-oxo-pentanoato
[00105] Esquema 9, etapa A: O composto do título é preparado a partir de metil 3-oxovalerato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 35. ES/MS m/z 160,0 (M+H). Preparação 38 Etil 4,4-difluoro-2-hidroxiimino-3-oxo-butanoato
[00106] Esquema 9, etapa A: O composto do título é preparado a partir de etil 4,4-difluoro-3-oxo-butanoato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 35. ES/MS m/z 196,0 (M+H). Preparação 39 Etil 3-ciclopropil-2,3-bis(hidroxiimino)propanoato
[00107] Esquema 9, etapa B: Etil 3-ciclopropil-2-hidroxiimino-3-oxo- propanoato (2,65 g, 14,3 mmol) é dissolvido em EtOH (70 mL) e cloridrato de hidroxilamina (2,98 g, 42,9 mmol) e acetato de sódio (2,35 g, 28,6 mmol). A mistura é aquecida a 80°C durante 18 horas, em seguida, resfriada em temperatura ambiente e concentrada em volume de ~ 10 mL a vácuo. EtOAc e água são adicionados. As camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada quatro vezes com água seguida por cloreto de sódio saturado. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o composto do título como um óleo amarelo cru (1,17 g, 41%). ES/MS (m/z): 201,0 (M+H). Preparação 40 Etil 2,3-bis(hidroxiimino)-4-metil-pentanoato
[00108] Esquema 9, etapa B: O composto do título é preparado a partir de etil 2-hidroxiimino-4-metil-3-oxo-pentanoato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 39. ES/MS m/z 203,0 (M+H). Preparação 41 Metil 2,3-bis(hidroxiimino)pentanoato
[00109] Esquema 9, etapa B: O composto do título é preparado a partir de metil 2-hidroxiimino-3-oxo-pentanoato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 39. ES/MS m/z 175,0 (M+H). Preparação 42 Etil 4,4-difluoro-2,3-bis(hidroxiimino)butanoato
[00110] Esquema 9, procedimento alternativo da etapa B: A uma garrafa de pressão, etil 4,4-difluoro-2-hidroxiimino-3-oxo-butanoato (43 g, 132 mmol), cloridrato de hidroxilamina (41 g, 584 mmol), EtOH (150 mL) e HCl 4 M em dioxano (600 mmol, 150 mL) são adicionados. A garrafa é selada, e a mistura agitada a 50°C até o consumo completo do material de partida. Após resfriamento em temperatura ambiente, o excesso de cloridrato de hidroxilamina é filtrado e enxaguado com éter dietílico. O filtrado é concentrado em vácuo a 40°C. O resíduo é cuidadosamente neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio e filtradas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com EtOAc e DCM para produzir o composto do título como um líquido amarelo (4,9 g, 18 %). ES/MS (m/z): 211,0 (M+H). Preparação 43 Etil 4,4,4-trifluoro-2,3-bis(hidroxiimino)butanoato
[00111] Esquema 9, etapa A, B: Uma solução de nitrito de sódio (4,5 g, 64,6 mmol) em água (27 mL) é adicionada gota a gota a uma solução a 0 °C de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila (10,0 g, 53,8 mmol)) em ácido acético (36 mL). A reação é deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante 5 horas. À mistura adiciona-se água (100 mL), e a mistura é extraída com éter dietílico (4 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com bicarbonato de sódio saturado (5 x 50 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL). As camadas orgânicas são secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com hexanos e EtOAc para obter um produto impuro (10,13 g) que é transportado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00112] O resíduo resultante é dissolvido em EtOH (240 mL) e cloridrato de hidroxilamina (9,75 g, 140 mmol) e acetato de sódio (7,85 g) são adicionados. A mistura é aquecida a 80°C. Após 5 horas, a mistura é resfriada em temperatura ambiente, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em éter dietílico (400 mL) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1 x 100 mL). As camadas aquosas são extraídas com éter dietílico (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com hexanos e EtOAc para produzir o composto do título como uma mistura de 2 isômeros como um óleo avermelhado (2,58 g, rendimento total de 24%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,46 (s, 1 H), 13,15 (s, 1 H), 4,25 (q, 2 H, J = 7,0), 4,0 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 1,24 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 1,18 (t, 3 H, J = 7,1 Hz). Preparação 44 Etil 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato
[00113] Esquema 9, etapa C: 3-ciclopropil-2,3- bis(hidroxiimino)propanoato de etila (1,17 g, 5,84 mmol) é dissolvido em THF (23 mL) e CDI (1,42 g, 8,77 mmol) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é concentrada em vácuo, em seguida purificada por meio de cromatografia flash em sílica gel, eluindo com hexanos e EtOAc para produzir o composto do título como um óleo incolor (90 mg, 8%). 1H RMN (CDCl3) δ 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,36-2,45 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14-1,19 (m, 2H), 1,08-1,13 (m, 1H). 13C RMN (CDCl3) δ 158,8, 158,3, 147,1, 62,8, 14,1, 11,9, 10,2, 4,7. Preparação 45 4-Isopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato de etila
[00114] Esquema 9, etapa C: O composto do título é preparado a partir de etil 2,3-bis (hidroxiimino)-4-metil-pentanoato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 44. 1H RMN (CDCl3) δ 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,47-3,54 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). Preparação 46 Metil 4-etil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato
[00115]
[00116] Esquema 9, etapa C: O composto do título é preparado a partir de metil 2,3-bis(hidroxiimino)pentanoato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 44. 1H RMN (d6-DMSO) δ 3,95 (s, 3H), 2,96 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,4Hz, 3H). 13C RMN (d6-DMSO) δ 159, 157, 148, 54, 18, 12. Preparação 47 Etil 4-(difluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato
[00117] Esquema 9, etapa C: O composto do título é preparado a partir de etil 4,4-difluoro-2,3-bis(hidroxiimino)butanoato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 44. 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,47 (t, J = 51,71 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C RMN (d6-DMSO) δ 156, 151, 147, 110, 108, 105, 63, 14. Preparação 48 Etil 4-(trifluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato
[00118] Esquema 9, etapa C: O composto do título é preparado a partir de etil 4,4,4-trifluoro-2,3-bis(hidroxiimino)butanoato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 44. 1H RMN (d6-DMSO) δ 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 19F RMN (d6-DMSO) δ 60,46 (3 F). Preparação 49 Ácido 4-etil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico
[00119] Esquema 9, etapa D: A uma mistura de metil 4-etil-1,2,5- oxadiazol-3-carboxilato (438 mg, 2,81 mmol) em THF (10 mL) e água (10 mL), LiOH 2 M em água (3,5 mL, 3,5 mmol) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo é diluído com água e lavado com éter dietílico. A camada aquosa é acidificada com HCl aquoso 1 N e extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o composto do título como um óleo que solidifica em repouso (382 mg, 96 %). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,96 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Preparação 50 Ácido 4-(difluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico
[00120] Esquema 9, etapa D, procedimento alternativo: Em um frasco de micro-ondas, o ácido etil 4-(difluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3- carboxílico (400 mg, 2,08 mmol) é dissolvido em água (5 mL) e 1,4- dioxano (5 mL). À mistura adiciona-se HCl aquoso concentrado (12 M, 2 mL). O frasco é selado, e a mistura é agitada a 100°C durante aproximadamente 3,5 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente, a mistura é diluída com água e extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o composto do título contendo 40% de 1,4-dioxano (365 mg, 64%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,12 - 6,86 (t. J = 53 Hz, 1H). Preparação 51 4-Amino-N-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00121] Esquema 10, Etapa A: A etil 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3- carboxilato (2,00 g, 12,5 mmol) é adicionada metilamina (33% em EtOH, 30 mL, 241 mmol). A mistura é aquecida ao refluxo durante 10 minutos, depois deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação crua é combinada com uma reação separada realizada de forma idêntica na escala de 300 mg, e a solução é concentrada em vácuo. O sólido castanho escuro resultante é triturado com MeOH para remover as impurezas coloridas. O sólido é filtrado e lavado com MeOH: éter dietílico 1:1. O sólido é secado em um forno a vácuo para produzir o composto do título (2,01 g, 99% de rendimento). 1H RMN (MeOD) δ 2,92 (s, 3H). Preparação 52 4-Cloro-N-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00122] Esquema 10, Etapa B: A uma solução a 0°C de 4-amino-N- metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (1,00 g, 7,04 mmol) em acetonitrila (25 mL) é adicionado ácido acético (25 mL, 436 mmol) seguido por uma solução de LiCl (895 mg, 21,1 mmol) em HCl concentrado (12 M, 18,1 mL). À mistura é adicionada uma solução de nitrito de sódio (728 mg, 10,55 mmol) em água (1,2 mL) gota a gota. Após 2 horas, a reação é diluída com cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL). A mistura é extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, depois duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado, depois mais uma vez com cloreto de sódio aquoso saturado. As camadas orgânicas são secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O óleo cru resultante é dissolvido em DCM (60 mL), lavado mais uma vez com bicarbonato de sódio aquoso saturado, em seguida, secado sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido branco (774 mg, 68 % de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ6,76 (br s, 1H), 3,07 (d, 3 H, J = 5,1 Hz). Preparação 53 4-Metóxi-N-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00123] Esquema 10, Etapa C: A um frasco contendo 4-cloro-N- metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (333 mg, 2,06 mmol) em MeOH (2 mL) é adicionado metóxido de sódio (0,5 M em MeOH, 10 mL, 5 mmol). A mistura é aquecida a 50°C durante 2 horas e, em seguida, a mistura de reação é concentrada. O resíduo cru é dissolvido em DCM e lavado com cloreto de amônio aquoso saturado. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido branco (309 mg, 95% de rendimento). ES/MS (m/z) 158,0 (M+H). Preparação 54 terc-Butil N-(4-metóxi-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-N-metil-carbamato
[00124] Esquema 10, Etapa D: A uma solução de 4-metóxi-N-metil- 1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (300 mg, 1,91 mmol) em DCM (5 mL) são adicionados DMAP (25 mg, 0,21 mmol) e dicarbonato de di-terc- butila (630 mg, 2,88 mmol). A mistura é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução resultante é concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com DCM e hexanos para produzir o composto do título como um óleo incolor (420 mg, 82 % de rendimento). ES/MS (m/z) 280,0 (M+Na). Preparação 55 Metil 6-(terc-butoxicarbonilamino)piridazine-4-carboxilato
[00125] Esquema 11, etapa A: Em um frasco secado em forno é adicionado metil 6-cloropiridazina-4-carboxilato (25,0 g, 142 mmol), carbonato de potássio (42,0 g, 303,8 mmol), carbamato de terc-butila (35,0 g, 292,7 mmol), Pd2 (dba) 3 (3,40 g, 3,71 mmol) e DTBPF (3,70 g, 7,72 mmol). O frasco é evacuado e recarregado com nitrogênio, em seguida, tolueno (270 mL) é adicionado por meio de seringa. O frasco é, então, evacuado, recarregado e evacuado com nitrogênio três vezes e, finalmente, evacuado e recarregado com argônio. A mistura resultante é aquecida a 75°C durante 6 horas. Após este tempo, a reação é filtrada através de um tampão de sílica-gel coberto com uma camada de terra diatomácea eluindo com EtOAc. O filtrado é concentrado em vácuo para produzir o composto do título (35,95 g, 100 %). ES/MS (m/z): 254 (M+H). Preparação 56 Ácido 6-(terc-butoxicarbonilamino)piridazine-4-carboxílico
[00126] Esquema 11, etapa B: NaOH 5 N aquoso (32,0 mL, 160 mmol) é adicionado a um frasco contendo metil 6-(terc- butoxicarbonilamino)piridazina-4-carboxilato (35,95 g, 142 mmol) em MeOH (300 mL) e água (130 mL), e a solução é agitada durante dez minutos. Após este tempo, o MeOH é removido por meio de evaporação rotativa. A mistura resultante é diluída com água (70 mL) e lavada com DCM (250 mL, 3 x 50 mL). A fase aquosa é transferida para um frasco de fundo redondo e HCl aquoso 5 N (33 mL, 165 mmol) é adicionado ao longo de 2 minutos com agitação e um precipitado branco espesso é formado. O precipitado é filtrado a vácuo, lavado com água gelada (100 mL) e secada ao ar sob sucção. O sólido resultante é transferido para um frasco, coevaporado com acetona/MeOH (1:1) e coevaporado com tolueno. O sólido castanho claro resultante é secado em um forno a vácuo a 40°C durante 20 horas para produzir o composto do título (28,48 g, 83%). ES/MS (m/z): 240,0 (M+H). Preparação 57 terc-Butil N-[5-(hidroximatil)piridazin-3-il]carbamato
[00127] Esquema 11, etapa C: Em um frasco, ácido 6-(terc- butoxicarbonilamino)piridazina-4-carboxílico (13,38 g, 55,9 mmol) é dissolvido em THF (400 mL) e TEA (9,80 mL, 70 mmol). A reação é evacuada, colocada sob nitrogênio e resfriada a 0°C. Cloroformiato de etila (6,70 mL, 70 mmol) é adicionado ao longo de um período de 1,5 minutos seguido por 15 minutos de agitação. A mistura de reação é, então, resfriada a -60°C e agitada por 10 minutos. Após este tempo, boro-hidreto de sódio (5,91 g, 156 mmol) é adicionado seguido por MeOH (400 mL, resfriado em um banho de gelo seco/acetona -78°C por 20 minutos). A mistura é deixada aquecer até -30°C ao longo de um período de 30 minutos, ponto no qual a reação é levada a 0°C. Após 80 minutos, a mistura resultante é interrompida bruscamente com acetona (50 mL). A mistura crua é concentrada em vácuo e repartida entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa é extraída mais uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com hexanos e acetona para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido de pureza aceitável (7,90 g, 59 %). ES/MS (m/z): 226,0 (M+H). Preparação 58 terc-Butil N-(5-formilpiridazin-3-il)carbamato
[00128] Esquema 11, etapa D: A uma suspensão de terc-butil N-[5- (hidroximatil)piridazin-3-il]carbamato (7,90 g, 33,0 mmol) em DCM (165 mL) é adicionado periodinano de Dess-Martin (16,8 g , 39,6 mmol) seguido por DCM adicional (70 mL). A mistura de reação é agitada durante 2 horas e 50 minutos, ponto no qual é adicionado periodinano de Dess-Martin adicional (1,80 g, 4,2 mmol). A mistura é agitada por mais 5 minutos e então interrompida bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (150 mL) e tiossulfato de sódio (29,0 g, 183,5 mmol). A mistura é agitada rapidamente durante 30 minutos, após o que as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída mais uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para produzir o composto do título cru que é usado sem purificação adicional (7,36 g, 100%). ES/MS (m/z): 222,0 (M-H). Preparação 59 terc-Butil N-[5-[[[(2S)-2-amino-3,3,3-trifluoro- propil]amino]metil]piridazin-3-il]carbamato
[00129] Esquema 11, etapa E: terc-Butil N-(5-formilpiridazin-3- il)carbamato (7,36 g, 33,0 mmol) é dissolvido em DCM (245 mL). (2S)- 3,3,3-Trifluoropropano-1,2-diamina; dicloridrato (6,63 g, 33,0 mmol) é adicionado seguido por TEA (10,1 mL, 72,4 mmol). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos seguido por 40 minutos de aquecimento a 40°C. Após este tempo, a reação é resfriada em temperatura ambiente e cianoboro-hidreto de sódio (7,25 g, 115 mmol), MeOH (30 mL) e ácido acético (9,5 mL, 170 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 20 minutos e depois concentrada em vácuo. O resíduo resultante é dissolvido em DCM (100 mL) e agitado rapidamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL). As camadas são separadas, e a fase aquosa é extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para produzir o composto do título como um óleo laranja que é usado sem purificação adicional (11,1 g, 100 %). ES/MS (m/z): 336,0 (M+H). Preparação 60 terc-Butil N-[5-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]piridazin-3-il]carbamato
[00130] Esquema 11, etapa F: terc-Butil N-[5-[[[(2S)-2-amino-3,3,3- trifluoro-propil]amino]metil]piridazin-3-il]carbamato (11,1 g, 33,0 mmol) é dissolvido em THF (300 mL) e aquecido a 65°C durante 5 minutos. CDI (16,1 g, 99,3 mmol) é, então, adicionado, e a reação é agitada durante 50 minutos. Após este tempo, o calor é removido, e a reação é cuidadosamente interrompida bruscamente com NaOH 1 N (80 mL). Aproximadamente 2/3 do solvente são removidos em vácuo. A mistura é diluída com EtOAc e água. As camadas são separadas, e a fase aquosa é extraída mais uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas sequencialmente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secadas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com DCM e acetona para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (6,88 g, 58%). ES/MS (m/z): 362,0 (M+H). Preparação 61 (4S)-1-[(6-Aminopiridazin-4-il)metil]-4-(trifluorometil)imidazolidin-2-ona; cloridrato
[00131] Esquema 11, etapa G: HCl 4 M em dioxano (200 mL, 800 mmol) é adicionado a uma suspensão de terc-butil N-[5-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]piridazin-3-il]carbamato (6,88 g, 19,0 mmol) em MeOH (70 mL), e a mistura é aquecida a 50°C. Após 80 minutos, a mistura é concentrada em vácuo, dissolvida em MeOH e concentrada em vácuo novamente. O resíduo resultante é dissolvido em uma mistura de MeOH/heptano (2:1) e concentrado em vácuo. A espuma resultante é dissolvida novamente em MeOH e concentrada em vácuo para produzir o composto do título como um pó higroscópico incolor (5,44 g, 96%). ES/MS (m/z): 262,0 (M+H). Preparação 62 Benzil N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]carbamato
[00132] Esquema 12, etapa A: Três reações são estabelecidas em paralelo: A um frasco é adicionado (4S)-1-[(6-aminopiridazin-4-il)metil]- 4-(trifluorometil)imidazolidin-2-ona; cloridrato (700 mg, 2,35 mmol) e benzil (S)-(3-bromo-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-oxopropil)carbamato (1,25 g, 3,1 mmol). THF (14 mL), borato de trimetila (1,30 mL, 11,4 mmol) e DIEA (1,70 mL, 9,75 mmol) são então adicionados. O frasco de reação é selado e aquecido a 80 °C durante 7,5 horas. As três reações são resfriadas em temperatura ambiente, combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com DCM e acetona para produzir o composto do título como um sólido laranja claro (1,70 g, 42%). ES/MS (m/z): 468,2 (M+H). Preparação 63 (4S)-1-[[2-[(S)-Amino-(4,4-difluorociclo-hexil)metil]imidazo[1,2- b]piridazin-7-il]metil]-4-(trifluorometil)imidazolidin-2-ona
[00133] Esquema 12, etapa B: A um vaso de hidrogenação é adicionado Benzil N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]carbamato (580 mg, 1,0 mmol), EtOH (15 mL) e Pd/C a 10% (560 mg, 0,53 mmol). O recipiente é selado, evacuado sob pressão reduzida e carregado a 0,70 kg/cm2 (10 psi) com hidrogênio. O procedimento de desgaseificação é repetido 3 vezes antes de carregar novamente com hidrogênio a 0,70 kg/cm2 (10 psi). Após agitação durante 1,5 horas em temperatura ambiente, a mistura é passada através de uma almofada de terra diatomácea, e o solvente é concentrado em vácuo para produzir o composto do título de pureza suficiente (377 mg, 81 %). ES/MS (m/z): 433,2 (M+H). Preparação 64 Etil 5,5,5-trifluoro-2-hidroxiimino-3-oxo-pentanoato
[00134] Esquema 9, etapa A: O composto do título é preparado a partir de etil 5,5,5-trifluoro-3-oxo-pentanoato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 35. ES/MS (m/z): 228,0 (M+H). Preparação 65 Etil 5,5,5-trifluoro-2,3-bis(hidroxiimino)pentanoato
[00135] Esquema 9, etapa B: O composto do título é preparado a partir de etil 5,5,5-trifluoro-2-hidroxiimino-3-oxo-pentanoato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 39. ES/MS (m/z): 243,0 (M+H). Preparação 66 Etil 4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato
[00136] Esquema 9, etapa C: O composto do título é preparado a partir de etil 5,5,5-trifluoro-2,3-bis(hidroxiimino)pentanoato de uma maneira essencialmente análoga aos métodos encontrados na Preparação 44. 1H RMN (d6-DMSO) δ 4,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 9,7 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Preparação 67 N-(6-Cloro-5-metil-piridazin-3-il)-2,2-dimetil-propanamida
[00137] Esquema 13, etapa A: A um reator fixo encamisado de 4 L equipado com agitação suspensa, sonda de temperatura interna e manta de nitrogênio é adicionado 6-cloro-5-metil-piridazin-3-amina (250 g, 1,74 mol) como um sólido. Ao reator é adicionado 1-metil-2- pirrolidinona (1,0 L) seguido por piridina (280 mL, 3,46 mol). A mistura é resfriada a uma temperatura interna de 15°C, e cloreto de pivaloíla (280 mL, 2,29 mol) é adicionado em uma corrente lenta, resultando em uma exotermia atingindo 35°C ao longo de 10-15 minutos. Após 1 hora, a mistura é aquecida a 35°C durante 30 minutos adicionais e, em seguida, deixada arrefecer novamente a 15°C. À mistura adiciona-se água (1,5 L) gota a gota, após o que a mistura é agitada durante uma hora a 5°C. A suspensão espessa resultante é filtrada para coletar os sólidos, que são lavados com água fria (1 L). Os sólidos são secados sob pressão de nitrogênio durante 24 horas para produzir o composto do título como um sólido branco (365 g, 92%). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 228,0/230,0 [M+H]+. Preparação 68 N-[6-Cloro-5-[(E)-2-(dimetilamino)vinil]piridazin-3-il]-2,2-dimetil- propanamida
[00138] Esquema 13, etapa B: A um frasco contendo N-(6-cloro-5- metil-piridazin-3-il)-2,2-dimetil-propanamida (34,0 g, 149 mmol) é adicionado 1,1-dietóxi-N,N-dimetil-metanamina (100 mL, 583 mmol) e DMF (13 mL). A mistura é, então, aquecida a 120°C com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 5 horas, a agitação é interrompida, e a mistura é deixada repousar em temperatura ambiente durante 1 hora e 50 minutos. Durante este tempo, grandes cristais amarelos são depositados no fundo do frasco. Os sólidos resultantes são filtrados, enxaguados com éter dietílico (150 mL) e secados durante a noite em um forno a vácuo a 45°C para produzir o composto do título como um sólido cristalino amarelo (25,68 g, 61%). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 283,0/285,0 [M+H]+. Preparação 69 N-(6-Cloro-5-formil-piridazin-3-il)-2,2-dimetil-propanamida
[00139] Esquema 13, etapa C: A uma suspensão de N-[6-cloro-5- [(E)-2-(dimetilamino)vinil]piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propanamida (25,58 g, 90,45 mmol) em THF (150 mL) e água (150 mL) é adicionado periodato de sódio (67,5 g, 316 mmol) que forma um precipitado branco espesso dentro de alguns minutos. A mistura é agitada vigorosamente durante 45 minutos. Após este tempo, os sólidos são filtrados e enxaguados com EtOAc. O filtrado resultante é transferido para um funil de separação e extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em MgSO4 e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com hexanos e EtOAc para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (19,28 g, 82%). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 242,0/244,0 [M+H]+. Preparação 70 N-[6-Cloro-5-(1-hidróxi-2-metóxi-etil)piridazin-3-il]-2,2-dimetil- propanamida
[00140] Esquema 13, etapa D: Uma suspensão de torneamentos de magnésio (12,7 g, 522 mmol) em THF (200 mL) é purgada com gás nitrogênio. Aos torneamentos é adicionado 1,2-dibromoetano (3 mL, 34,5 mmol), e a mistura é suavemente aquecida com uma pistola de calor até ocorrer borbulhamento. Após a iniciação, é adicionado 1,2- dibromoetano adicional (1 mL, 2,18 mmol). A mistura é deixada atingir a temperatura ambiente ao longo de aproximadamente 20 minutos e é agitada durante mais 10 minutos. À mistura adiciona-se então cloreto de mercúrio (700 mg, 2,57 mmol), resultando em uma suspensão turva que é agitada durante 30 minutos e depois resfriada em um banho de gelo seco/acetona a -15°C. Uma solução de éter metil clorometílico (35 mL, 453 mmol) em THF (100 mL) é adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos, resultando em um aumento de temperatura para -8°C. Depois de completada a adição, a reação é resfriada a -25°C e agitada durante 2 horas permitindo que a temperatura suba até -6°C. Em um frasco separado, N-(6-cloro-5-formil-piridazin-3-il)-2,2-dimetil- propanamida (21 g, 86,9 mmol) é dissolvido em THF (100 mL), colocado sob nitrogênio, e resfriado a -78°C. A solução do reagente de Grignard mencionada anteriormente é adicionada por meio de uma cânula, resultando na formação de um precipitado. A seguir à adição, o banho de resfriamento é removido, e a reação é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação é interrompida bruscamente com a adição de NH4Cl aquoso saturado e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NH4Cl aquoso saturado seguido por solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em MgSO4 e concentradas em vácuo. O material cru é triturado com EtOAc (150 mL) e hexanos (200 mL) e os sólidos são coletados por filtração. O filtrado é concentrado e purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com hexanos e EtOAc. O material purificado e os sólidos inicialmente coletados são combinados para produzir o composto do título (13,66 g, 55%). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 288,0/290,0 [M+H]+. Preparação 71 N-[6-Cloro-5-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin- 1-il]etil]piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propanamida
[00141] Esquema 13, etapas E-G: A uma solução de N-[6-cloro-5- (1-hidróxi-2-metóxi-etil) piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propanamida (13,66 g, 47,47 mmol) em DCM (500 mL) é adicionado periodinano de DessMartin (27,0 g, 61,7 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 3 horas, a reação é interrompida bruscamente com tiossulfato de sódio (31 g, 193 mmol) seguido por NaHCO3 aquoso saturado e agitada durante 1 hora. As camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com Na2S2O3 aquoso saturado, NaHCO3 aquoso saturado e depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A cetona resultante é usada sem purificação adicional. ES/MS (m/z): 286,0 (M+H).
[00142] A cetona crua e (2S)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina; dicloridrato (14,6 g, 72,6 mmol) são suspensos em álcool isopropílico (150 mL). Trietilamina (21 mL, 149 mmol) é adicionada, e a mistura é agitada a 75°C durante 2 horas, em seguida, agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é concentrada em vácuo e dissolvida em MeOH (250 mL). Cianoboro-hidreto de sódio (17,8 g, 269 mmol) é adicionado em porções, com evolução de gás ocorrendo. A suspensão resultante é agitada durante 5 minutos, depois é adicionado ácido acético (20 mL, 346 mmol). A reação é aquecida a 40°C com agitação durante 30 minutos, ponto no qual é resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo é diluído com DCM (200 mL) e neutralizado com NaHCO3 aquoso saturado com agitação vigorosa. As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas em MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. A diamina resultante é usada sem purificação adicional. ES/MS (m/z): 398,0 (M+H).
[00143] A diamina crua é dissolvida em THF (150 mL) e aquecida a 60°C. À mistura é adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (19,4 g, 116 mmol) em porções. A reação é deixada agitar a esta temperatura durante 1 hora, ponto no qual a reação é resfriada em temperatura ambiente. É adicionado hidróxido de sódio 5N (25 mL, 125 mmol), e a mistura é agitada durante 2 minutos. A reação é diluída com EtOAc, e a camada orgânica é lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com hexano e acetona, coletando o segundo diastereômero de eluição para gerar o composto do título (7,74 g, 38 %). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 424,0/426,0 [M+H]+. Preparação 72 Benzil N-[(S)-[6-cloro-7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-(4,4- difluorociclo-hexil)metil]carbamato
[00144] O Esquema 13, etapas H e I: A uma solução de N-[6-cloro- 5-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]etil]piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propanamida (7,7 g, 18 mmol) em MeOH (20 mL) em um frasco de fundo redondo de 2 gargalos com condensador de refluxo é adicionado ácido clorídrico aquoso 5M (70 mL, 350 mmol). A mistura é aquecida a 110°C durante 30 minutos. Após o resfriamento, a mistura de reação é concentrada em vácuo, em seguida, coevaporada uma vez com MeOH. O resíduo é, então, dissolvido em uma quantidade mínima de MeOH e diluído com EtOAc. A mistura é basificada com a adição de NaOH 5N, que é, então, extraído três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar a amina crua, que é usada na etapa seguinte sem purificação. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 340,0/342,0 [M+H]+.
[00145] A amina crua é dissolvida em THF (100 mL) junto com benzil N-[(1S)-3-bromo-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-oxo- propil]carbamato (7,71 g, 19,1 mmol) e bicarbonato de sódio (4,1 g, 48 mmol). A mistura resultante é aquecida a 70°C e agitada sob nitrogênio durante a noite. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, os sólidos resultantes são filtrados da reação e lavados com DCM. O filtrado é concentrado em vácuo e o resíduo resultante é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com DCM e MeOH para produzir o composto do título (9,04 g, 77%). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 645,2/647,2 [M+H]+. Preparação 73 (4S)-1-[(1S)-1-[2-[(S)-Amino-(4,4-difluorociclo-hexil)metil]imidazo[1,2- b]piridazin-7-il]-2-metóxi-etil]-4-(trifluorometil)imidazolidin-2-ona;
[00146] O Esquema 13, etapa J: A um frasco de pressão é adicionado 5 % de paládio sobre carbono (2,1 g, 0,99 mmol). Ao catalisador é adicionado benzil N-[(S)-[6-cloro-7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)- 2-oxo-4-(trifluorometil) imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]- (4,4-difluorociclo-hexil)metil]carbamato (9,0 g, 13,12 mmol) como uma solução em MeOH resfriado (100 mL) sob nitrogênio. O frasco é purgado com nitrogênio, depois carregado com gás hidrogênio (1,41 kg/cm2 (20 psi)) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, a mistura de reação é filtrada através de terra diatomácea, que é posteriormente enxaguada com MeOH. O filtrado é concentrado em vácuo. Ao produto cru é adicionado 2-propanol (50 mL), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A suspensão resultante é resfriada a -78°C durante 10 minutos, filtrada e os sólidos enxaguados com hexano/éter 1:1 (200 mL), depois novamente lavados com hexanos. O sólido branco resultante é secado sob pressão de nitrogênio para produzir o composto do título como um sólido branco (5,86 g, 87%). ES/MS (m/z): 477,2 (M+H). Preparação 74 [3-Cloro-6-(2,2-dimetilpropanoilamino)piridazin-4-il]metil 4- Metilbenzenossulfonato
[00147] O Esquema 14, etapas A-B: N-(6-cloropiridazin-3-il)-2,2- dimetil-propanamida (42,1 g, 197 mmol) e MeOH (0,50 L) são adicionados a um frasco de 3 gargalos, e a solução é aquecida a 80°C. À mistura de reação é adicionado lentamente água (250 mL) durante 25 minutos, e a mistura é agitada durante 15 minutos. Separadamente, uma solução de persulfato de amônio (67 g, 293,6 mmol) em água (250 mL) é preparada e deixada aquecer até a temperatura ambiente antes de ser adicionada à reação durante aproximadamente 35 minutos por meio de funil de adição. A reação é, então, agitada por mais 45 minutos e removida do calor. À reação é adicionada uma solução de sulfito de sódio (50 g, 396,7 mmol) em água (250 mL) em uma corrente fina ao longo de 10 minutos. A mistura de reação é deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura é, então, filtrada e os sólidos são lavados com 2:1 de MeOH/água (100 mL) seguido por água (100 mL). O filtrado é, então, transferido para um funil de separação e extraído com acetato de isopropila (300 mL, depois 200 mL). A camada aquosa é descartada e os extratos orgânicos combinados são lavados com uma solução de 1:1 de K2CO3 aquoso 2 M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL). Os orgânicos combinados são filtrados e, em seguida, coevaporados com acetonitrila (2 x 250 mL) para obter um óleo laranja. O óleo cru resultante é agitado em temperatura ambiente e água (25 mL) é adicionada gota a gota. O produto sólido é semeado na mistura e mais 100 mL de água são adicionados. Após agitação por mais 10 minutos, água adicional (100 mL) é adicionada ao longo de 10 minutos, e a mistura é agitada durante a noite. O sólido resultante é coletado por filtração e lavado com água (100 mL). O filtrado é filtrado mais uma vez e os sólidos resultantes são combinados com o lote de sólidos inicialmente coletado e secos sob vácuo (10 mbar, 40°C) durante quatro dias. O sólido cru resultante é usado na etapa subsequente sem purificação adicional (12,53 g, aproximadamente 80 % em massa de pureza). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 244,0/246,0 [M+H]+.
[00148] O sólido resultante (12,45 g, 40,9 mmol, 80 % em massa de pureza) é suspenso em acetonitrila (60 mL) e agitado em temperatura ambiente. À mistura é adicionado TEA (9 mL, 64,6 mmol) e DMAP (250 mg, 2,0 mmol), resultando em uma solução marrom. A reação é resfriada em um banho de gelo, e anidrido para-toluenossulfônico (15,2 g, 45,2 mmol) é adicionado em quatro porções iguais. Após aproximadamente 35 minutos, uma pequena porção do produto feito anteriormente é adicionada como cristais de semente. Hidrogenossulfato de potássio aquoso 2M (40 mL, 80 mmol) é diluído em água (120 mL) e adicionado em uma corrente fina. A suspensão resultante é agitada durante 2 horas e 20 minutos em temperatura ambiente. Os sólidos são coletados por filtração, enxaguados com acetonitrila aquosa a 25% (100 mL) e, em seguida, água (100 mL). Os sólidos são secados em um forno a vácuo (40°C, 10 mbar) durante a noite para produzir o composto do título como um sólido branco (16,97 g, 20 % em 2 etapas). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 398,0/400,0 [M+H]+. Preparação 75 N-[6-Cloro-5-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]metil]piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propanamida
[00149] O Esquema 14, etapas C-D: A um frasco de 1 L equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura e entrada de nitrogênio é adicionado (2S)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina; dicloridrato (26,3 g, 131 mmol) e fosfato de potássio tribásico (69 g, 325 mmol). Aos sólidos é adicionado DMSO (220 mL), e a mistura é colocada em um banho de água em temperatura ambiente para manter uma temperatura interna de 24°C. À mistura é adicionado [3- cloro-6-(2,2-dimetilpropanoilamino)piridazin-4-il]metil 4- metilbenzenossulfonato (43,9 g, 108 mmol) seguido por DMSO adicional (25 mL) para enxaguar as paredes do frasco. A reação é agitada durante a noite. A mistura é resfriada a aproximadamente 10°C em um banho de água gelada e CDI (45 g, 272 mmol) é adicionado em quatro porções iguais em intervalos de aproximadamente 10 minutos. Após a adição completa, a mistura é agitada durante 35 minutos, após o que CDI adicional (5 g, 30,2 mmol) é adicionado. A reação é agitada durante mais 5 minutos, depois é adicionada água (50 mL), e a mistura é agitada durante 1 hora. À solução é adicionado hidróxido de sódio (solução aquosa 5N, 50 mL, 250 mmol), e a mistura é agitada durante 2,5 horas. À solução resultante é adicionada água (440 mL) por meio de funil de adição ao longo de 10 minutos, fazendo com que um sólido branco se disperse durante a adição. A suspensão resultante é agitada durante 1 hora, depois os sólidos são coletados por filtração e lavados com DMSO aquoso a 25 % (400 mL) seguido de água (600 mL). Os sólidos crus são secados sob vácuo para obter um produto impuro. Os sólidos são, então, adicionados a um frasco de 1 L e suspensos em éter ciclopentilmetílico (650 mL). Um condensador é ligado, e a mistura aquecida a 110°C durante 4,5 horas. O aquecimento é interrompido, e a mistura é permitida resfriar com agitação durante 4 horas e 40 minutos. Os sólidos resultantes são coletados por filtração e lavados com éter ciclopentilmetílico (100 mL). O sólido é secado em um forno a vácuo durante a noite (50°C, 10 mbar) para produzir o composto do título como um pó branco (30,2 g, 71 %). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 380,1/382,1 [M+H]+. Preparação 76 (4S)-1-[(6-Amino-3-cloro-piridazin-4-il)metil]-4- (trifluorometil)imidazolidin-2-ona
[00150] O Esquema 14, etapa E: Uma suspensão de N-[6-cloro-5- [[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil) imidazolidin-1-il]metil]piridazin-3-il]-2,2- dimetil-propanamida (30,0 g, 77,4 mmol) em MeOH (75 mL) é adicionada a uma solução de ácido clorídrico concentrado (75 mL, 873,2 mmol) diluída em água (75 mL). A mistura é aquecida a 70°C com agitação durante 7 horas, depois deixada agitar em temperatura ambiente durante mais 9,5 horas. À mistura é adicionado hidróxido de amônio (solução aquosa a 28 %, 150 mL, 1100 mmol) ao longo de 10 minutos, resultando na formação de um precipitado. A mistura é agitada durante 5,5 horas e os sólidos são coletados por filtração e enxaguados com água (150 mL). Os sólidos são secados ao ar, em seguida, secos em um forno a vácuo (10 mbar, 50°C) para produzir o composto do título (20,2 g, 87 %). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 296,0/298,0 [M+H]+. Preparação 77 Benzil N-[(S)-[6-cloro-7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-(4,4-difluorociclo- hexil)metil]carbamato
[00151] O Esquema 14, etapa F: A um frasco é adicionado (4S)-1- [(6-amino-3-cloro-piridazin-4-il)metil]-4-(trifluorometil) imidazolidin-2- ona (23,88 g, 80,8 mmol), benzil N-[(1S)-3-bromo-1-(4,4-difluorociclo- hexil)-2-oxo-propil]carbamato (38,0 g, 94,0 mmol), THF (400 mL) e bicarbonato de sódio (23,0 g, 273,8 mmol). A mistura é aquecida a 65°C. Após 6,25 horas, é adicionado benzil N-[(1S)-3-bromo-1-(4,4- difluorociclo-hexil)-2-oxo-propil]carbamato adicional (2,0 g, 4,9 mmol). A mistura de reação é aquecida durante 16 horas adicionais e depois resfriada em temperatura ambiente. Os sólidos resultantes são filtrados e enxaguados com DCM. O filtrado resultante é, então, combinado com uma segunda mistura de reação realizada em uma escala de 93,6 mmol. Os filtrados combinados são concentrados em vácuo e purificados por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com 2-5 % de MeOH e DCM. O material purificado é coevaporado com n-heptano para produzir o composto do título como um sólido laranja claro (97 g, 91 %). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 601,0/603,0 [M+H]+. Preparação 78 (4S)-1-[[2-[(S)-Amino-(4,4-difluorociclo-hexil)metil]imidazo[1,2- b]piridazin-7-il]metil]-4-(trifluorometil)imidazolidin-2-ona; cloridrato
[00152] O Esquema 14, etapa G: A um frasco contendo benzil N- [(S)-[6-cloro-7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil) imidazolidin-1- il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-(4,4-difluorociclo- hexil)metil]carbamato (15,1 g, 23,4 mmol) e 10% de paládio sobre carbono (6,49 g, 3,05 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio são adicionados MeOH (140 mL). O frasco é evacuado e preenchido com gás hidrogênio de um balão. O hidrogênio é, então, borbulhado através da solução de um balão por aproximadamente 10 minutos, e a mistura é agitada sob pressão de hidrogênio de balão durante a noite. A mistura resultante é filtrada através de terra diatomácea e enxaguada através da massa filtrante com EtOH (300 mL) seguido por DCM (100 mL). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para obter uma espuma laranja. Ao resíduo é adicionado 2-propanol (400 mL) e o material é aquecido ao refluxo até que se torne quase homogêneo. A solução resultante é, então, resfriada em temperatura ambiente, em seguida, colocada em um freezer a -20°C durante a noite. A suspensão resultante é filtrada e os sólidos são lavados com éter dietílico:n-heptano 1:1 (125 mL). Os sólidos são secados ao ar, depois transferidos para um recipiente e posteriormente secos em um forno a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (8,98 g, 82 %). LCMS (m/z): ES/MS (m/z): 433,0 (M+H). Preparação 79 N-[6-Cloro-5-(trimetilsililmetil)piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propanamida
[00153] O Esquema 15, etapa A: A um reator fixo encamisado de 4 L equipado com agitação suspensa, sonda de temperatura interna e manta de nitrogênio, é adicionado DIEA (195 mL, 1,39 mol) e THF (500 mL). A solução é resfriada a -30°C usando um banho de gelo seco/acetona, e n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 500 mL, 1,30 mol) é adicionado gota a gota enquanto se mantém uma temperatura interna entre -20 °C e -15 °C. A mistura é agitada por 10 minutos, em seguida, uma solução de N-(6-cloro-5-metil-piridazin-3-il)-2,2-dimetil- propanamida (125,0 g, 549 mmol) em THF (500 mL) é adicionada gota a gota durante aproximadamente 30 minutos enquanto se mantém uma temperatura interna entre -20°C e -15°C. A mistura vermelha escura resultante é agitada durante mais 10 minutos. Clorotrimetilsilano (80 mL, 629 mmol) é adicionado enquanto se mantém uma temperatura interna abaixo de -20 °C. Após 30 minutos, a reação é deixada aquecer até 0°C ao longo de 30 minutos, ponto no qual a mistura de reação é lentamente vertida em NH4Cl aquoso saturado (1 L) e resfriada em um banho de gelo, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A mistura é agitada vigorosamente durante 10 minutos e as fases são separadas. A camada aquosa é descartada, e a camada orgânica é lavada com NH4Cl aquoso saturado (2 x 1 L), seguido por solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL). A camada orgânica é, então, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo até um volume mínimo. O resíduo cru é diluído com n-heptano (500 mL) e concentrado em vácuo para remover a maioria dos hexanos e THF. A suspensão resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão é, então, concentrada até aproximadamente 1 vol de heptano (250 g de peso total), colocada em um banho de gelo e agitada durante 2 horas. A suspensão é, então, filtrada e os sólidos são enxaguados com n- heptano frio (100 mL) e secadas sob pressão de nitrogênio com sucção a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (91,3 g, 56 %). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 300,0/302,0 [M+H]+. Preparação 80 N-[6-Cloro-5-(clorometil)piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propanamida
[00154] O Esquema 15, etapa B: A uma solução de N-[6-cloro-5- (trimetilsililmetil) piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propanamida (37,1 g, 124 mmol) em 2-propanol (500 mL) é adicionado NCS (17,26 g, 129,3 mmol) seguido por DMF (100 mL). A mistura é agitada durante 1,5 horas em temperatura ambiente, durante cujo tempo a mistura se torna homogênea. A reação é lentamente vertida em um frasco contendo água gelada (2 L) e NaHCO3 aquoso saturado (500 mL) e um precipitado branco é formado. A mistura é agitada vigorosamente enquanto 1 L de água desionizada adicional é adicionado. O sólido resultante é, então, coletado por meio de filtração lavado com água (3 x 500 mL). O sólido é secado sob pressão de nitrogênio e adicionalmente secado em um forno a vácuo (40°C, 10 mbar) para produzir o composto do título como um pó branco (27,6 g, 85%). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 262,0/264,0 [M+H]+. Preparação 81 N-[6-Cloro-5-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]metil]piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propanamida
[00155] O Esquema 15, etapas C-D: A uma solução de N-[6-cloro- 5-(clorometil) piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propanamida (28,6 g, 109,1 mmol) em acetonitrila (720 mL) é adicionado (2S)-3,3,3- trifluoropropano-1,2-diamina; dicloridrato (24,1 g, 120,0 mmol) seguido por DIEA (76 mL, 436 mmol) e iodeto de sódio (16,4 g). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 2,25 horas, ponto no qual (2S)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina adicional; dicloridrato (2,5 g, 12,4 mmol) e DIEA (5 mL, 28,6 mmol) são adicionados. A reação é agitada durante a noite, em seguida, concentrada em vácuo para um volume total de aproximadamente 100 mL. À mistura é adicionado NaHCO3 aquoso saturado, que é, então, extraído três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 1:1 de NaHCO3 aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para produzir um sólido laranja que é usado sem purificação adicional.
[00156] O resíduo resultante é suspenso em THF (400 mL) e aquecido a 65°C. À reação é adicionado CDI (45,0 g, 277,5 mmol) em porções. Após 15 minutos, a mistura de reação é removida do calor e cuidadosamente interrompida bruscamente com a adição lenta de água em porções (50 mL). Assim que a evolução do gás diminui, a mistura é aquecida a 65°C e agitada durante 20 minutos. A mistura de reação é concentrada em vácuo para remover aproximadamente 150 mL de solvente, então, a mistura é vertida lentamente em um frasco de 4 L contendo água gelada (2 L) com agitação rápida, fazendo com que um precipitado castanho se forme. A mistura é diluída adicionalmente com água (700 mL) e agitada durante 10 minutos. A suspensão fria é filtrada e os sólidos são lavados com água (aproximadamente 500 mL). Os sólidos são secados ao ar, depois lavados com éter dietílico (200 mL e depois 50 mL). O pó branco resultante é secado sob pressão de nitrogênio com sucção a vácuo, em seguida, secado adicionalmente em um forno a vácuo para produzir o composto do título (34,26 g, 82%). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 380,0/382,0 [M+H]+. Exemplo 1 3-Ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]isoxazol-4-carboxamida
[00157] O Esquema 12, etapa C: A um frasco é adicionado HATU (151 mg, 0,395 mmol), ácido 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico (64 mg, 0,397 mmol) e THF (5 mL). A suspensão é agitada durante 5 minutos e DIEA (172 μL, 0,99 mmol) é adicionado. Após mais 10 minutos, (4S)-1-[[2-[(S)-amino-(4,4-difluorociclo-hexil) metil]imidazo[1,2-b]piridazin-7-il]metil]-4-(trifluorometil)imidazolidin-2- ona (151 mg, 0,396 mmol) é adicionado, e a reação é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. O solvente é removido em vácuo e o material cru é purificado por purificação de fase reversa [coluna: 86g de C18; eluente: gradiente de 35% a 45% de acetonitrila em solução de bicarbonato de amônio 10 mM com 5% de MeOH (pH 10,0)] para produzir o composto do título (150 mg, 70%). ES/MS (m/z): 568,2 (M+H). Exemplo 2 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- etil-isoxazol-4-carboxamida.
[00158] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-etilisoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método de Exemplo 1. ES/MS (m/z): 556,2 (M+H). Exemplo 3 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- metil-isoxazol-4-carboxamida
[00159] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método de Exemplo 1. ES/MS (m/z): 542,2 (M+H). Exemplo 4 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (difluorometil)isoxazol-4-carboxamida
[00160] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-(difluorometil)isoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método de Exemplo 1 (preparação deste ácido é descrita em Eur. J. Org. Chem, 2017, 3935-3940). ES/MS (m/z): 578,0 (M+H). Exemplo 5 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1,1-difluoroetil)isoxazol-4-carboxamida
[00161] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-(1,1-difluoroetil)isoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método de Exemplo 1. ES/MS (m/z): 592,0 (M+H). Exemplo 6 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00162] O Esquema 12, etapa C: Em um frasco, ácido 4-metil-1,2,5- oxadiazol-3-carboxílico (490 mg, 3,825 mmol) e HATU (1,30 g, 3,42 mmol) são dissolvidos em DMF (10 mL) e resfriado em um banho de gelo seco/acetona a -40°C. À mistura é adicionado TEA (850 uL, 6,10 mmol), e a mistura é agitada durante 2 minutos. Neste momento, os conteúdos da reação são transferidos via seringa para um frasco contendo (4S)-1-[[2-[(S)-Amino-(4,4-difluorociclo- hexil)metil]imidazo[1,2-b]piridazina-7-il]metil]-4- (trifluorometil)imidazolidin-2-ona (988 mg, 2,28 mmol), e a reação é deixada a agitar em temperatura ambiente. Após aproximadamente 50 minutos, a mistura é diluída com EtOAc (150 mL), transferida para um funil de separação e lavada com uma solução 1:1 de cloreto de sódio aquoso saturado e bicarbonato de sódio aquoso saturado, depois mais uma vez com cloreto de sódio aquoso saturado. As camadas aquosas são extraídas novamente uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio e filtradas. O solvente é removido em vácuo e o material cru é purificado por purificação de fase reversa [coluna: 275 g de C18; eluente: gradiente de 35 % a 60 % de acetonitrila em solução de bicarbonato de amônio 10 mM] para produzir o composto do título (710 mg, 57%). ES/MS (m/z): 543,1 (M+H). Exemplo 7 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (fluorometil)isoxazol-4-carboxamida
[00163] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-(fluorometil)isoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 1. ES/MS (m/z): 560,2 (M+H).Exemplo 8 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (2,2-difluoroetil)isoxazol-4-carboxamida
[00164] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-(2,2-difluoroetil)isoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 1. ES/MS (m/z): 592,2 (M+H).Exemplo 9 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxamida
[00165] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 1. ES/MS (m/z): 574,2 (M+H). Exemplo 10 3-(3,3-Difluorociclobutil)-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo- 4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]isoxazol-4-carboxamida
[00166] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-(3,3-difluorociclobutil)isoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 1. ES/MS (m/z): 618,1 (M+H).Exemplo 11 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (trifluorometil)isoxazol-4-carboxamida
[00167] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-(trifluorometil)isoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 1. ES/MS (m/z): 596,1 (M+H).Exemplo 12 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1-fluorociclopropil)isoxazol-4-carboxamida
[00168] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-(1-fluorociclopropil)isoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 1. ES/MS (m/z): 586,2 (M+H). Exemplo 13 3-[Ciclopropil(difluoro)metil]-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2- oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]isoxazol-4-carboxamida
[00169] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-[ciclopropil(difluoro)metil]isoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 1. ES/MS (m/z): 618,3 (M+H).Exemplo 14 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1-metilciclopropil)isoxazol-4-carboxamida
[00170] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-(1-metilciclopropil)isoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 1. ES/MS (m/z): 582,2 (M+H).Exemplo 15 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1-fluoro-1-metil-etil)isoxazol-4-carboxamida
[00171] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-(1-fluoro-1-metil-etil)isoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 1. ES/MS (m/z): 588,2 (M+H).Exemplo 16 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- isopropil-isoxazol-4-carboxamida
[00172] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-isopropilisoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 1. ES/MS (m/z): 570,2 (M+H).Exemplo 17 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- etil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00173] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 4-etil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 6. ES/MS m/z 557,2 (M+H).Exemplo 18 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- (difluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00174] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de ácido 4-(difluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 6. ES/MS m/z 579,0 (M+H). Exemplo 19 4-Ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00175] O Esquema 12, etapa C: Etil 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3- carboxilato (75 mg, 0,41 mmol) é dissolvido em THF (4,0 mL) e água (2,0 mL), depois LiOH aquoso (1,0 M , 0,45 mL, 0,45 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida, é adicionado mais LiOH aquoso (1,0 M, 0,25 mL, 0,25 mmol). Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, a mistura é concentrada em vácuo. Tolueno é adicionado e concentrado em vácuo. O resíduo é dissolvido em DMF (1,6 mL) e resfriado a -30 °C em um banho de acetonitrila/gelo seco. HATU (0,31 g, 0,84 mmol) é adicionado, a mistura é agitada durante 5 minutos a -30 °C e, em seguida, o banho é removido. Ao atingir 0 °C, (4S)-1-[[2-[(S)-Amino- (4,4-difluorociclo-hexil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-7-il]metil]-4 - (trifluorometil)imidazolidin-2-ona (175 mg, 0,41 mmol) é adicionado, e a reação é deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura é diluída com EtOAc, transferida para um funil de separação e lavada com 1:1 de água/bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido por cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material cru é purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetona e hexano para produzir o composto do título (130 mg, 56%). ES/MS (m/z) 569,2 (M+H). Exemplo 19a
[00176] Preparação de 4-Ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)- [7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]metil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; ácido etanossulfônico
[00177] O sal de esilato de 4-ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo- hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]metil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida é preparado dissolvendo 4-ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo- 4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (1,8 g, 3,166 mmol) (Exemplo 19) em EtOAc (10 mL) enquanto agitando a 800 rpm em temperatura ambiente até uma solução amarelada límpida. Esta solução é filtrada através de um filtro de seringa de 0,45 μm para um novo frasco limpo. A esta solução é adicionado ácido etanossulfônico a 95% (300 μL, 3,473 mmol), e a solução límpida persiste. A solução começa a ficar turva em minutos. Após uma hora, forma-se uma suspensão espessa de sólido branco e outros 10 mL de EtOAc são adicionados para diluir ligeiramente a suspensão. Esta suspensão é deixada a agitar a 800 rpm durante a noite. O resultado é uma suspensão espessa de sólidos brancos brilhantes. O sólido branco é isolado em um filtro de papel Whatman sob vácuo. A massa de sólido branco brilhante é secada no lugar durante 15 minutos sob corrente de nitrogênio, em seguida, mantido durante a noite em um forno a vácuo a 70°C para produzir o composto do título (1,283 g, 59,7 %).
Difração de Pó de Raios-X de Formas Cristalinas
[00178] Os padrões de XRPD de sólidos cristalinos são obtidos em um difratômetro de pó de raios-X Bruker D4 Endeavor, equipado com uma fonte de CuKα e um detector Vantec, operando a 35 kV e 50 mA. A amostra é varrida entre 4 e 40 2θ°, com um tamanho de etapa de 0,0082θ° e uma taxa de varredura de 0,5 segundo/etapa, e usando divergência de 1,0 mm, antidispersão fixa de 6,6 mm e fendas de detector de 11,3 mm. O pó seco é embalado em um suporte de amostra de quartzo e uma superfície lisa é obtida usando uma lâmina de vidro. Os padrões de difração de forma de cristal são coletados em temperatura ambiente e umidade relativa. As posições dos picos de cristal são determinadas em MDI-Jade após todo o deslocamento padrão com base em um padrão interno NIST 675 com picos em 8,853 e 26,774 2θ°. É conhecido pelo técnico versado na arte da cristalografia que, para qualquer forma de cristal, as intensidades relativas dos picos de difração podem variar devido à orientação preferida resultante de fatores como morfologia do cristal e hábito. Onde os efeitos da orientação preferida estão presentes, as intensidades dos picos são alteradas, porém, as posições dos picos característicos do polimorfo permanecem inalteradas (veja, por exemplo, The United States Pharmacopeia # 23, National Formulary #18, páginas 1843-1844, 1995). Além disso, também é conhecido pelo técnico versado na arte da cristalografia que, para qualquer forma de cristal dada, as posições angulares dos picos podem variar ligeiramente. Por exemplo, as posições de pico podem mudar devido a uma variação na temperatura na qual uma amostra é analisada, deslocamento da amostra ou a presença ou ausência de um padrão interno. No presente caso, presume-se que uma variabilidade de posição de pico de ± 0,2 2θ° leve em consideração essas variações potenciais sem impedir a identificação inequívoca da forma de cristal indicada. A confirmação de uma forma de cristal pode ser feita com base em qualquer combinação única de picos distintos. Difração de Pó de Raios-X de 4-Ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo- hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]metil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; ácido etanossulfônico
[00179] Uma amostra preparada do (4-Ciclopropil-N-[(S)-(4,4- difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida cristalino do Exemplo 19a; ácido etanossulfônico) é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios-X usando radiação CuKα como tendo picos de difração (valores 2-teta) como descrito na Tabela A abaixo, e em particular tendo picos em 19,2 em combinação com um ou mais dos picos selecionados a partir do grupo que consiste em 19,7, 6,5 e 8,4; com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2 graus. Tabela A: Picos de difração de pó de raios-X de 4-Ciclopropil-N-[(S)- (4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida cristalino; ácido etanossulfônico Exemplo 20 4-Isopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00180] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de Etil 4-isopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 19. ES/MS (m/z) 571,2 (M+H). Exemplo 21 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- (trifluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00181] O Esquema 12, etapa C: Uma mistura de etil 4- (trifluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato (61 mg, 0,29 mmol) e (4S)- 1-[[2-[(S)- amino-(4,4-difluorociclo-hexil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-7- il]metil]-4-(trifluorometil)imidazolidin-2-ona (55,7 mg, 0,129 mmol) em acetonitrila (0,17 mL) é aquecida em um frasco selado a 90°C. Após agitação durante 16 horas, a reação é resfriada e purificada por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com hexano e acetona para obter um produto impuro. O resíduo resultante é, então, purificado via HPLC de fase reversa [Acetonitrila/(NH4)2CO3 10 mM (pH 10)] para produzir o composto do título como um sólido branco (22 mg, 29 %). ES/MS (m/z) 597,2 (M+H). Exemplo 22 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- metóxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00182] O Esquema 12, etapa C: Ao terc-butil N-(4-metóxi-1,2,5- oxadiazol-3-carbonil)-N-metil-carbamato (65 mg, 0,25 mmol) é adicionada uma solução de (4S)-1-[[2-[(S)-amino-(4,4-difluorociclo- hexil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-7-il] metil]-4-(trifluorometil)imidazolidin-2-ona (100 mg, 0,23 mmol) em acetonitrila (2 mL). A mistura é aquecida a 60°C durante 40 minutos, depois a 80°C durante 18 horas. A mistura é concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia flash de sílica-gel eluindo com amônia 7 N em MeOH e DCM para produzir o composto do título como uma espuma amarela (94 mg, 73 % de rendimento). ES/MS (m/z) 559,2 (M+H). Exemplo 23 N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00183] O Esquema 12, etapa C: O composto do título é preparado a partir de etil 4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 19. ES/MS (m/z): 611,2 (M+H). Exemplo 24 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00184] O Esquema 13, etapa K: A uma suspensão de (4S)-1-[(1S)- 1-[2-[(S)-amino-(4,4-difluorociclo-hexil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-7- il]-2-metóxi-etil]-4-(trifluorometil)imidazolidin-2-ona; cloridrato (7,5 g, 15 mmol) em EtOAc (150 mL) é adicionada trietilamina (8,2 mL, 58 mmol). Após agitação durante cinco minutos, ácido 4-metil-1,2,5- oxadiazol-3-carboxílico (2,2 g, 17 mmol) é adicionado seguido por anidrido propilfosfônico (solução 1,67 M em EtOAc, 26 mL, 43,4 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora, ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico adicional (640 mg, 5 mmol), trietilamina (0,70 mL, 5 mmol) e anidrido propilfosfônico (solução de 1,67 M em EtOAc, 3 mL, 5 mmol) são adicionados. Após agitação por mais uma hora, a reação é interrompida bruscamente com água seguida por NaHCO3 aquoso saturado. A mistura é agitada durante 5 minutos, transferida para um funil de separação e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída mais duas vezes com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 aquoso saturado seguido por solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As camadas orgânicas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com DCM e MeOH para obter um produto impuro que é repurificado por meio de cromatografia em sílica- gel eluindo com DCM e EtOH para produzir o composto do título como um sólido branco (6,61 g, 77 %). ES/MS (m/z): 587,2 (M+H). Exemplo 24a Preparação de N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)- 2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; ácido hemi-etano-1,2- dissulfônico
[00185] Um sal de hemi-edisilato de N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)- [7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidina-1- il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- carboxamida é preparado pela dissolução de N-[(S)-(4,4-difluorociclo- hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il] metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- carboxamida (2,92 g, 4,98 mmol) (Veja, Exemplo 24) em acetonitrila (10 mL) para uma solução amarela clara, em seguida filtrando através de um filtro de seringa de 0,45 μm para um frasco novo e limpo. Di- hidrato de ácido 1,2-etanodissulfônico (580 mg, 2,513 mmol) é dissolvido em acetonitrila (20 mL) a 80°C. Enquanto agitando a 800 rpm a 60 °C, esta solução de ácido etanodissulfônico límpida e incolor é adicionada rapidamente, em seguida, filtrada a quente através de um filtro de seringa de 0,45 μm na solução amarela clara do composto. A solução amarela transparente transforma-se rapidamente em uma suspensão nebulosa de sólido branco sob o sobrenadante amarelo. Com a adição completa do ácido, uma suspensão espessa de sólido branco em sobrenadante amarelo resulta. Esta suspensão é agitada a 800 rpm/60°C durante 30 minutos. O aquecimento é desligado, e a amostra é agitada a 300 rpm enquanto esfria até a temperatura ambiente. Uma camada espessa de sólido branco brilhante resulta sob o sobrenadante amarelo. O sólido branco é isolado em um filtro de papel Whatman sob vácuo. A massa de sólido branco brilhante é secada no lugar durante 15 minutos sob corrente de nitrogênio, depois durante 1 hora em um forno a vácuo a 70 °C para produzir o composto (3,03 g, 89,3 %). Difração de Pó de Raios-X de N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2- metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida cristalino; ácido hemi-etano-1,2-dissulfônico (Exemplo 24a)
[00186] Os padrões de XRPD de sólidos cristalinos são obtidos conforme descrito no Exemplo 19a. Uma amostra preparada do (N- [(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il] etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida cristalino do Exemplo 24a; ácido hemi-etano-1,2-dissulfônico) é caracterizada por um padrão de XRD usando radiação CuKα como tendo picos de difração (valores 2-teta) como descrito na Tabela B abaixo, e em particular tendo picos em 17,1 em combinação com um ou mais dos picos selecionados a partir do grupo consistindo em 7,6, 19,4 e 10,7; com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2 graus.Tabela B: Picos de difração de pó de raios-X de ácido N-[(S)-(4,4- difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida cristalino; ácido hemi-etano-1,2- dissulfônico Exemplo 25 4-Ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2- oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00187] O Esquema 13, etapa K: O composto do título é preparado a partir do ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 24. ES/MS (m/z): 613,2 (M+H) Exemplo 26 3-Ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2- oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]isoxazol-4-carboxamida
[00188] O Esquema 13, etapa K: O composto do título é preparado a partir de ácido 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 24. ES/MS (m/z): 612,2 (M+H) Exemplo 27 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- (difluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00189] O Esquema 13, etapa K: Em um funil de separação, uma solução de (4S)-1-[(1S)-1-[2-[(S)-amino-(4,4-difluorociclo- hexil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-7-il]-2-metóxi-etil]-4- (trifluorometil)imidazolidin-2-ona; cloridrato (80% de pureza em massa, 1,0 g, 1,56 mmol) em EtOAc é lavado duas vezes com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar a base livre correspondente, que é utilizada sem purificação adicional. ES/MS (m/z): 477,2 (M+H).
[00190] A amina resultante e o etil 4-(difluorometil)-1,2,5-oxadiazol- 3-carboxilato (750 mg, 3,12 mmol) são combinados em um frasco, dissolvido em MeOH (10 mL) e 4-dimetilaminopiridina (400 mg , 3,24 mmol). O frasco é selado, e a mistura é agitada a 70°C durante 9 horas, depois deixada continuar a agitar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação crua é concentrada e purificada por meio de cromatografia de fase reversa (360 g de coluna C18; Solvente A: HCO2H aq. 0,1%, Solvente B: acetonitrila; Solvente B 30100% ao longo de 39 minutos). As frações contendo o produto são concentradas em vácuo para remover os voláteis, e a mistura aquosa resultante é neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura é extraída três vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o composto do título como um sólido castanho (113 mg, 12%). ES/MS (m/z): 623,2 (M+H). Exemplo 28 N-[(S)-(4,4-Difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- (trifluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
[00191] Esquema 13, etapa K: O composto do título é preparado a partir de etil 4-(trifluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato de uma maneira essencialmente análoga ao método do Exemplo 27 (121 mg, 82%). ES/MS (m/z): 641,2 (M+H).IL-17A:IL-17RA AlphaLISA
[00192] A capacidade dos compostos para inibir a ligação de IL-17A a IL-17RA pode ser avaliada com um ensaio AlphaLISA. A expressão e purificação dos reagentes de proteína IL17A e IL17RA para alphaLISA podem ser realizadas essencialmente como segue. Um construto de citocina IL-17A (sequência de referência NP_002181) resíduos 1-155 com um marcador AVI C-terminal, seguido por um marcador His, é expresso em células de inseto, juntamente com BirA para biotinilação em vivo. O receptor IL-17RA (NP_055154) resíduos 1-317 com mutações N206D/N265D, é expresso em células de inseto com um sítio de clivagem de trombina C-terminal seguido por um marcador FLAG. IL-17A e IL-17RA são cada qual amplificados por PCR e clonados em TOPO em vetores pFastBac adaptados para TOPO personalizados (Thermo Fisher Scientific. Carlsbad, CA).Tabela 1: Números de SEQ ID para Sequências de Construto de IL17A, BirA e IL17RAC
[00193] A expressão de baculovírus padrão usando uma versão modificada do protocolo do sistema Bac a Bac (Thermo Fisher Scientific. Carlsbad, CA) em combinação com o DH10EMBacY bacmid (Geneva Biotech. Genebra, Switzerland) é usada para gerar vírus. As fermentações de IL-17A e IL-17RA em células Sf9 têm 72 horas de duração. As proteínas resultantes são colhidas por centrifugação e os sobrenadantes são transferidos para purificação. IL-17A é isolada do sobrenadante por cromatografia de afinidade de níquel e posteriormente purificada por cromatografia de exclusão por tamanho. IL-17RA é isolado do sobrenadante por cromatografia de afinidade FLAG e posteriormente purificada por cromatografia de exclusão por tamanho.
[00194] Para testar os compostos da presente invenção, 0,1 μL de um estoque de composto teste é diluído em série em DMSO 100 % usando um Echo Acoustic Liquid Handler (LabCite Sunnidale, CA) em proxiplacas de 384 cavidades (Perkin Elmer). Uma adição de 5 μL de IL-17RA-FLAG é adicionada à placa, seguida pela adição de 5 μL de IL-17A-His marcada com Avi para fornecer uma concentração final de 2 nM de IL-17RA e IL-17A, respectivamente. O ensaio é realizado em HEPES 20 mM, NaCl 150 mM, Tween-20 a 0,05%, albumina de soro humano a 0,1 %, pH 7 e DMSO a 1%. A mistura de ensaio é deixada incubar em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a incubação de 2 horas, 10 μL de contas de doadores de estreptavidina (20 μg/ml final) e contas anti-FLAG aceptoras (20 μg/ml final) são adicionados à placa. A placa é incubada por uma hora em temperatura ambiente e, em seguida, é lida no Envision (Perkin Elmer). Os valores de IC50 relativos são determinados usando um ajuste de quatro parâmetros, conforme mostrado na equação 1. Nesta equação, a base, e o topo são definidos como os platôs da curva e H é o Declividade de Hill. Nenhum efeito inibidor é observado com a adição de apenas 0,1% de DMSO.Equação 1 Y = Ybase + (Ytopo - Ybase/1 + 10(log IC50-x)*H))
[00195] Os valores de IC50 fornecidos para os Exemplos 1-28 na Tabela 2 ilustram a inibição da sinalização mediada pelo receptor de IL-17 em resposta à IL-17A e ilustram a atividade dos compostos de acordo com a reivindicação 1 como inibidores da ligação de IL-17A a IL-17RA e, portanto, como inibidores da sinalização mediada por IL- 17A.
Ensaio de Neutralização de IL-17A Humana Baseado em Células
[00196] A capacidade dos compostos para neutralizar a atividade de IL-17A pode ser avaliada com um ensaio de neutralização de IL- 17A humana baseado em células conduzido essencialmente como segue. Células HT-29 (# HTB-38; ATCC) são semeadas em uma placa de 96 cavidades (# 3596; Costar) em 20.000 células por cavidade em meio McCoy's 5A (Modificado) (# 16600-082; Gibco) suplementado com FBS a 10%. As células são tratadas com 90 ng/mL de IL-17A humana (# 317-ILB; R&D Systems) na presença de inibidor nas concentrações indicadas. Uma faixa de dose de 0,06 nM a 16.000 nM é avaliada. Após 48 horas, CXCL1/GROα no meio de cultura é medido usando um kit ELISA comercial (# DY275; R&D Systems). Tratamentos apenas com meio são incluídos em todos os experimentos para avaliar os níveis basais de CXCL1/GROα. A inibição percentual é calculada usando a seguinte equação:
[00197] Os valores de IC50 fornecidos para os Exemplos 1-28 na Tabela 2 ilustram a neutralização da sinalização mediada por IL-17A humana em células HT-29 e ilustram a atividade dos compostos da Reivindicação 1 como inibidores de IL-17A.Tabela 2: Valores de IC50 fornecidos para os Exemplos 1 – 28
Biodisponibilidade Oral de Camundongo
[00198] A biodisponibilidade oral (% de F) para compostos da invenção pode ser determinada em camundongos por determinação de uma AUC no plasma sanguíneo de 8 horas (nM*h) após administração intravenosa e oral realizada essencialmente como segue. Camundongos machos (n = 3) são administrados com o composto por meio de bolo intravenoso (IV) (1 mg/kg) ou oralmente (3 mg/kg). Para administração intravenosa, um veículo de capsitol a 20% em p/v em tampão NaPO4 (25 mM) ajustado para pH 2 em um volume de 5 mL/kg é usado. Para administração oral, um veículo de HEC/P80/AF/PW (sonda sonicada para fornecer uma suspensão homogênea) em um volume de 10 mL/kg é usado. O sangue é coletado por sangramento da safena usando K2 EDTA como anticoagulante. Aproximadamente 20 μL de sangue (ou o suficiente para 1 ponto) são coletados por meio de um tubo capilar e transferidos para um cartão como um ponto de sangue seco. Os cartões podem secar por pelo menos 2 horas antes do envio para análise. A concentração sanguínea dos compostos para cada camundongo é medida por cromatografia líquida/espectrometria de massa em tandem em pontos de tempo de 0,08 (apenas IV), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4 e 8 zhoras. A biodisponibilidade oral (% de F) é determinada por meio da seguinte equação: [% de F = (AUC/Dose)PO/(AUC/Dose)IV]. Os resultados da biodisponibilidade oral para os compostos do Exemplo 1-7, 9, 11, 19, 24 e 25 são fornecidos na tabela abaixo como % de F. Estes dados ilustram a disponibilidade oral farmacologicamente vantajosa de vários compostos da invenção.
[00199] Os compostos da presente invenção fornecem novos inibidores da sinalização mediada por IL-17A e demonstram uma combinação vantajosa de propriedades farmacológicas, como a inibição potente da ligação de IL-17A e sinalização através do receptor de IL-17, biodisponibilidade oral e um perfil toxicológico geralmente favorável em estudos de ratos de 4 dias. Como tal, os compostos da presente invenção, em particular os compostos de Fórmula I e os exemplos aqui fornecidos, são considerados úteis no tratamento da psoríase, artrite reumatoide e/ou esclerose múltipla, artrite psoriática, espondiloartrite axial, espondilite anquilosante, hidradenite supurativa, lúpus eritematoso sistêmico, pustulose palmoplantar (PPP), dermatite atópica, asma e COPD.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: em que: X é CH, ou N; R1 é -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, - CH(CH3)2,-CH2CHF2, -CH2CH2F, -CF(CH3)2, -CF2CH3,-OCH3, R2 é -H ou -CH2OCH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é CH, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é N, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R2 é -CH2OCH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é 4-ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo- hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]metil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida cristalino; ácido etanossulfônico.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que ser 4-ciclopropil-N-[(S)-(4,4- difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida cristalino; ácido etanossulfônico caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X usando radiação CuKα tendo um pico de difração no ângulo de difração 2-teta de 19,2 em combinação com um ou mais dos picos selecionados a partir do grupo que consiste em 19,7, 6,5, e 8,4; com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2 graus.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7- [(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- carboxamida cristalino; ácido hemi-etano-1,2-dissulfônico.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7- [(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1- il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- carboxamida cristalino; ácido hemi-etano-1,2-dissulfônico caracterizado por um padrão de difração de pó de raios-X usando radiação CuKα tendo um pico de difração no ângulo de difração 2-teta de 17,1 em combinação com um ou mais dos picos selecionados a partir do grupo que consiste em 7,6 , 19,4 e 10,7; com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2 graus.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 3-ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo- 4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- etil-isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- metil-isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (difluorometil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1,1-difluoroetil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (fluorometil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (2,2-difluoroetil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxamida; 3-(3,3-difluorociclobutil)-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7- [[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]metil]isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (trifluorometil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1-fluorociclopropil)isoxazol-4-carboxamida; 3-[ciclopropil(difluoro)metil]-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)- [7-[[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]metil]isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1-metilciclopropil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- (1-fluoro-1-metil-etil)isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-3- isopropil-isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- etil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; 4-isopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]- 1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- metóxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[[(4S)-2-oxo-4- (trifluorometil)imidazolidin-1-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]metil]-4- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; 4-ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2- metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]metil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; 3-ciclopropil-N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2- metóxi-1-[(4S)-2-oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]metil]isoxazol-4-carboxamida; N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2- oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]-4-(difluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida; e N-[(S)-(4,4-difluorociclo-hexil)-[7-[(1S)-2-metóxi-1-[(4S)-2- oxo-4-(trifluorometil)imidazolidin-1-il]etil]imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]metil]-4-(trifluorometil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite reumatoide, espondiloartrite, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondiloartrite axial, espondilite anquilosante, hidradenite supurativa, lúpus eritematoso sistêmico, pustulose palmoplantar (PPP), dermatite atópica, asma e/ou COPD.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de psoríase.
15. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar psoríase.
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