CN113286795B - 咪唑[1,2-b]哒嗪IL-17A抑制剂 - Google Patents

咪唑[1,2-b]哒嗪IL-17A抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了作为IL‑17A抑制剂的一些式II的二氟环己基‑咪唑并哒嗪基‑咪唑烷酮化合物、其药物组合物以及使用式II的化合物治疗银屑病、类风湿性关节炎或多发性硬化的一些症状的方法。

Description

咪唑[1,2-b]哒嗪IL-17A抑制剂
IL-17A抑制剂
本发明提供了某些二氟环己基-咪唑并哒嗪基-咪唑烷酮化合物、其药物组合物以及它们在治疗银屑病、脊柱关节炎、类风湿性关节炎和多发性硬化中的使用方法。
免疫功能对于维持体内平衡和对疾病的有效应答是关键的，并且异常免疫应答是自身免疫性疾病的病理生理学已确定贡献因素。在某些疾病状态中，已经发现导致这些异常自身免疫应答的一些关键途径是治疗干预的有效方法。最近的一个例子是白细胞介素(IL)-17抑制剂的开发。IL-17A是公认的促炎细胞因子，其在慢性炎症中起关键作用，并且是组织损伤的主要驱动因素。IL-17A诱导对病原体的正常免疫和炎性应答，但也可以促成慢性自身免疫疾病，包括银屑病、脊柱关节炎、类风湿性关节炎和多发性硬化。
IL-17家族由六种细胞因子(IL-17A至IL-17F)组成。IL-17受体(IL-17R)指由IL-17RA和IL-17RC亚基形成的异二聚体。IL-17A是Th17细胞分泌的主要病理细胞因子，其可以作为同二聚体或异二聚体通过IL-17R发出信号。(Isono,F.等,Inhibiting RORgt/Th17axis for autoimmune disorders,Drug Discovery Today(2014)19(8)卷1205-1211)。在皮肤和关节内，IL-17A作用于细胞靶标，包括角质形成细胞、内皮细胞、成纤维细胞、破骨细胞、软骨细胞和成骨细胞，以刺激各种抗微生物肽、趋化因子和促炎和增殖细胞因子的产生，这又促进组织炎症和骨重建。IL-23/IL-17A轴对银屑病发病机理的关键重要性已经产生许多靶向这些细胞因子的新生物治疗方法。这些生物制剂显著改善了患有中度至重度银屑病和银屑病性关节炎的患者的皮肤和关节症状。
目前还没有用于中度至重度银屑病的有效口服施用治疗。小分子IL-17A抑制剂可以提供与用于银屑病和/或其它IL-17A依赖性疾病、例如银屑病关节炎的抗IL-17A抗体相当的功效。虽然在某些情况下，抑制IL-17A可以增加对机会性感染的易感性，但是口服可用的具有相对短的半衰期的小分子抑制剂可以提供用于控制这种风险的改进的药剂。口服剂可以使得患者能够停止服用药物，并从体内快速清除抑制剂，从而使得能够更快恢复对感染作出响应的能力。此外，针对抗IL-17A抗体的抗药物抗体可能在一些患者中出现，并且可能随时间降低针对IL-17A的抗体的效力。这种失活途径不会对小分子IL-17A抑制剂起作用。
WO 2014/066726记载了作为IL-17活性调节剂的某些化合物和它们在治疗医学病症例如炎性疾病和其它IL-17相关病症中的用途。
仍然需要小分子IL-17A抑制剂来提供用于IL-17介导的疾病的改进的和/或口服可用的治疗。本发明提供了某些新化合物，它们是IL-17A的抑制剂，并证明了具有药理学性质的有利组合，例如，IL-17A的高效抑制和口服生物利用度。因此，本发明的化合物被认为可用于治疗银屑病、类风湿性关节炎和多发性硬化。本发明的化合物可提供对这些病症的替代治疗。本发明的化合物可以提供在功效、安全性和/或耐受性(对一些患者)方面具有改善的组合效用的IL-17A抑制剂。
本发明提供了式II的化合物:
其中：
X是CH或N；
R1是-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CF(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、且
R2是-H或-CH2OCH3；
或其药学上可接受的盐。
本发明提供了式I的化合物:
其中：
X是CH或N,
R1是-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CF(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、
或其药学上可接受的盐。
一个具体的式I的化合物是式Ia的化合物:
或其药学上可接受的盐，其还可以被称为N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。
一个具体的式I的化合物是式Ib的化合物:
或其药学上可接受的盐，其还可以被称为4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。
一个具体的式II的化合物是式IIa的化合物:
或其药学上可接受的盐，其还可以被称为N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
下列具体的实施方案是式II化合物和/或盐。
本发明提供了式II的化合物，其中X是CH。
本发明提供了式II的化合物，其中X是N。
本发明提供了式II的化合物，其中R2是-CH2OCH3。
下列具体的实施方案是式I的化合物和/或盐。
本发明提供了式I的化合物，其中X是CH。
本发明提供了式I的化合物，其中X是N。
本发明提供了化合物，其是3-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明提供了化合物，其是N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(二氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明提供了化合物，其是4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明提供了化合物，其是N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(三氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明提供了化合物，其是N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(二氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
此外，本发明提供了选自以下的化合物:
3-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(二氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1,1-二氟乙基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(2,2-二氟乙基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(2-氟乙基)异噁唑-4-甲酰胺；
3-(3,3-二氟环丁基)-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1-氟环丙基)异噁唑-4-甲酰胺；
3-[环丙基(二氟)甲基]-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1-甲基环丙基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1-氟-1-甲基-乙基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
4-异丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
3-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(二氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；和
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(三氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺,
或其药学上可接受的盐。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含紧接着的上文列出的前述具体实施方案之一的化合物和/或盐，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的化合物是IL-17A的强效抑制剂，且在对有需要的患者施用后，可以提供治疗益处，同时避免与生物IL-17A信号传导拮抗剂、例如IL-17抗体相关的某些问题。因此，本发明的化合物被认为可用于治疗其中过量IL-17A介导的信号传导起作用的病症，例如银屑病、类风湿性关节炎、脊柱关节炎和多发性硬化，包括减轻某些免疫介导的症状。本发明的化合物还被认为可用于改善银屑病、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、多发性硬化、银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎、强直性脊椎炎、化脓性汗腺炎、系统性红斑狼疮、掌跖脓疱病(PPP)、特应性皮炎、哮喘和COPD中的疾病症状。
此外，本发明提供了用于治疗法的式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供了用于治疗法的式Ia和/或IIa的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，本发明的该实施方案提供了用于治疗银屑病的药物组合物，其包含式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其包含式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗多发性硬化的药物组合物，其包含式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
此外，本发明提供了治疗选自银屑病、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、多发性硬化、银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎、强直性脊椎炎、化脓性汗腺炎、系统性红斑狼疮、掌跖脓疱病(PPP)、特应性皮炎、哮喘和/或COPD的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供了治疗银屑病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供了治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供了治疗多发性硬化的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供了治疗脊柱关节炎的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗银屑病。在另一个具体实施方案中，本发明提供了式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗类风湿性关节炎。在另一个具体的实施方案中，本发明提供了式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗多发性硬化。在另一个具体的实施方案中，本发明提供了式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗脊柱关节炎。在另一个具体的实施方案中，本发明提供了式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自银屑病、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、多发性硬化、银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎、强直性脊椎炎、化脓性汗腺炎、系统性红斑狼疮、掌跖脓疱病(PPP)、特应性皮炎、哮喘,和/或COPD的疾病或病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗银屑病。在另一个实施方案中，本发明提供了式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗类风湿性关节炎。在另一个实施方案中，本发明提供了式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗多发性硬化。在另一个实施方案中，本发明提供了式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗脊柱关节炎。
本发明的化合物或盐通常以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含作为活性成分的式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。这些组合物可以通过多种途径施用，包括口服、舌下、鼻、皮下、静脉内和肌内。这些药物组合物和制备它们的方法是本领域公知的。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(University of the Sciences inPhiladelphia编集，第21版，Lippincott Williams&Wilkins Co.,2005)。
式I和/或Ia和/或Ib和/或II和/或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的组合物优选配制成单位剂型，每个剂量含有约0.5至约800mg的活性成分。术语"单位剂型"是指适合作为用于人类个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及至少一种合适的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。应当理解，实际施用的化合物的量将由医师根据相关情况确定，所述相关情况包括待治疗的病症、选择的施用途径、施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重性。预期本发明的化合物，例如在本发明的药物组合物中，将通过长期施用用于治疗银屑病、类风湿性关节炎和/或多发性硬化。
如本文所用，术语“患者”是指哺乳动物，优选人。如本文所用，术语“治疗”或“减轻”是指其中可能存在减缓、中断、阻止、控制或停止现有疾病的进展和/或减轻其症状的所有过程，但不一定表示所有症状的完全消除。如本文所用，术语式I和/或Ia和/或II和/或IIa的化合物的“有效量”是指在患者中有效抑制IL-17A介导的响应的量，即剂量。优选的“有效量”被确定为与未治疗的患者相比，可以治疗或消除患者中中度至重度银屑病的体征和症状的量。在确定式I和/或II化合物的有效量或剂量时，考虑了许多因素，包括但不限于待施用的化合物及其特定制剂；患者的大小、年龄和一般健康状况；疾病的受累程度或严重程度；个体患者的反应；施用方式；以及其他相关情况。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的、无机和有机盐或盐类。本领域技术人员将理解，本发明的化合物能够形成盐。本发明的化合物含有碱性杂环，因此与许多无机和有机酸中的任何一种反应形成药学上可接受的酸加成盐。这些药学上可接受的酸加成盐和制备它们的常规方法是本领域公知的。参见，例如P.Stahl等,HANDBOOK OFPHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2008)；S.M.Berge等,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1号，January 1977。
某些缩写定义如下：“CDI”是指1,1’-羰基二咪唑；“DAST”是指三氟化二乙氨基硫；“DBU”是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；“DCC”是指1,3-二环己基碳二亚胺；“DCE”是指二氯乙烷；“DCM”是指二氯甲烷；“DIC”是指1,3-二异丙基碳二亚胺；“DIEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶；“DMSO”是指二甲基亚砜；“DTBPF”是指1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁；“EDCI”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙醇和乙醇；“HATU”是指(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲铵六氟磷酸盐；“HBTU”是指(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)-N,N-二甲基亚甲铵六氟磷酸盐；“HEPES”是指4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“HOAt”是指1-羟基-7-偶氮苯并三唑；“HOBt”是指1-羟基苯并三唑水合物；“IL-17A”是指白细胞介素17A；“IPA”是指异丙醇和异丙基醇；“LDA”是指二异丙基氨基锂；“MeOH”是指甲醇和甲基醇；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“NBS”是指N-溴琥珀酰亚胺；“NCS”是指N-氯琥珀酰亚胺；“NMP”是指N-甲基吡咯烷酮；“Pd2(dba)3”是指三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PdCl2(dppf)是指[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；“PCC”是指氯铬酸吡啶鎓；“PyBOP”是指(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐)；“PyBrOP”是指溴代(三吡咯烷基)六氟磷酸鏻；“Rh-COD-[(S)-MaxPhos]-BF4”是指[((R)-叔丁基甲基膦基)(二-叔丁基膦基)胺](1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐；“SCX”是指强阳离子交换；“SFC”是指超临界流体色谱法；“TEA”是指三乙胺；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；“Xantphos”是指4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
流程1
在流程1步骤A中，Wittig-Horner反应可以在本领域公知的条件下在化合物(1)和化合物(2)之间使用合适的有机碱例如DBU在合适的溶剂例如NMP中进行，得到化合物(3)。步骤B描述了在合适的溶剂如THF中，于环境温度下，用NaOH水溶液将化合物(3)上的酯进行碱性水解，得到化合物(4)。步骤C显示了在氢气气氛下，在合适的溶剂如MeOH中，使用合适的催化剂如Rh-COD-[(S)-MaxPhos]-BF4在化合物(4)上进行不对称氢化，得到化合物(5)。在-78℃下，在溶剂如THF中，用合适的有机锂试剂如LDA处理乙酸叔丁酯，并在-78℃下，也在THF中，将其加入CDI活化的化合物(5)，形成步骤D所述的化合物(6)。步骤E显示了在合适的溶剂如MeOH中，使用合适的有机碱如2,6-二甲基吡啶，用合适的溴化剂如NBS溴化化合物(6)。溴化后，在溶剂如甲苯中用合适的酸如TFA进行脱羧，得到化合物(7)。
流程2
流程2步骤A描述了本领域公知的Dakin-West反应，该反应通过在合适的溶剂如丙酮中在约0℃下使用三氟乙酸酐对化合物(8)进行，形成化合物(9)。步骤B描述了在环境温度下用水对化合物(9)进行水解，得到化合物(10)。在溶剂如甲苯中，在105℃下用胺如(1S)-1-苯基乙胺处理化合物(10)得到化合物(11)，如步骤C所示。在步骤D中，在合适的溶剂如叔戊醇中，在氢气氛下，使用合适的催化剂如Rh-COD-[(S)-MaxPhos]-BF4对化合物(11)进行不对称氢化，得到化合物(12)。步骤E描述了在合适的溶剂体系如二噁烷和水中，在95℃下，用HCl将化合物(12)脱保护，得到化合物(13)。
流程3
流程3步骤A描述了通过本领域公知的条件使用合适的氧化剂如戴斯-马丁氧化剂或PCC在溶剂如DCM中，化合物(14)的氧化和肟形成，得到中间体醛，然后使该醛与盐酸羟胺在合适的碱/溶剂体系(如在水和MeOH中的碳酸氢钠和DCM或碳酸氢钾)中反应，得到化合物(15)。步骤B表示一锅法转化，其中化合物(15)可首先用合适的卤化剂如NBS或NCS在合适的溶剂如DCM或氯仿中处理得到卤化中间体，然后用合适的有机碱如TEA在合适的溶剂如DCM或氯仿中用(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯处理得到环化化合物(16)。步骤C描述了在合适的溶剂组合(例如THF、MeOH和水)中，用合适的碱(例如NaOH水溶液)将化合物(16)上的酯进行碱性水解，得到化合物(17)。
流程4
流程4步骤A描述了在-78℃下，在溶剂如乙醚中，用合适的还原剂如氢化铝锂部分还原化合物(18)，得到化合物(19)。在步骤B中，可在约0℃下将化合物(19)加入到在溶剂如水中的盐酸羟胺和合适的碱如碳酸氢钠中形成肟，化合物(20)。步骤C中化合物(20)向化合物(21)的转化基本上类似于流程3步骤B中的转化，本领域技术人员将认识到步骤D中化合物(21)的还原使用合适的还原剂例如氢化二异丁基铝在溶剂例如二乙醚中在约0℃的温度下进行，得到化合物(22)。步骤E显示了在0℃至环境温度的温度下，在合适的溶剂如丙酮中，使用合适的氧化剂如三氧化铬与硫酸和水，将化合物(22)氧化，得到化合物(23)。
流程5
流程5步骤A显示在步骤A中化合物(24)转化为化合物(25)，其基本类似于流程3步骤A，在步骤B中化合物(25)转化为化合物(26)基本类似于流程3步骤B，本领域技术人员将认识到如步骤C所示在合适的溶剂如EtOH中用合适的酸如在MeOH中的HCl将化合物(26)脱保护为化合物(27)。步骤D显示在溶剂如DCM中用合适的氧化剂如戴斯-马丁氧化剂将化合物(27)氧化得到化合物(28)。化合物(28)的氟化在步骤E中描述，可以使用合适的有机溶剂如DCM和合适的氟化剂如DAST在约-25℃进行，得到化合物(29)。步骤F中化合物(29)转化为化合物(30)基本上类似于流程3步骤C。
流程6
流程6步骤A描述了在0℃下，在溶剂如乙醚中，用合适的还原剂如氢化铝锂还原化合物(31)，得到化合物(32)。步骤B中化合物(32)转化为化合物(33)基本上类似于流程3步骤A，步骤C中化合物(33)转化为化合物(34)基本上类似于流程3步骤B。步骤F中化合物(34)转化为化合物(35)基本上类似于流程3步骤C。
流程7
在流程7步骤A中，化合物(36)用于在合适的溶剂如DMF中使用合适的碱如碳酸钾将苯甲酸烷基化，得到化合物(37)。如步骤B所示，化合物(37)氟化生成化合物(38)可以用氟化剂如DAST在合适的溶剂如DCE中进行。步骤C描述了用碱水溶液如NaOH将化合物(38)脱保护生成化合物(39)。步骤D中化合物(39)转化为化合物(40)基本上类似于流程3步骤A，步骤E中化合物(40)转化为化合物(41)基本上类似于流程3步骤B。步骤F中化合物(41)转化为化合物(42)基本上类似于流程3步骤C。
流程8
流程8步骤A描述了在0℃下，在溶剂如乙醚中，用合适的还原剂如氢化铝锂还原化合物(43)，得到化合物(44)。步骤B中化合物(44)转化为化合物(45)基本上类似于流程3步骤A。步骤C中化合物(45)转化为化合物(46)基本上类似于流程3步骤B。步骤D中化合物(46)转化为化合物(47)基本上类似于流程3步骤C。
流程9
流程9步骤A描述了化合物(48)与硝酸钠水溶液在合适的溶剂如乙酸中反应得到化合物(49)。步骤B显示了化合物(49)和盐酸羟胺在合适的溶剂如EtOH中，使用合适的碱如乙酸钠或合适的酸溶液如HCl的二噁烷溶液，在约50-80℃的温度下反应得到化合物(50)。化合物(50)环化为化合物(51)可以用CDI在合适的溶剂如THF中进行，如步骤C所示。化合物(51)的水解可以使用碱的水溶液如氢氧化锂在合适的溶剂体系如THF和水中进行，得到化合物(52)，如步骤D所示。或者，化合物(51)水解为化合物(52)可以使用HCl水溶液在约100℃在合适的溶剂体系如二噁烷和水中进行。
流程10
流程10步骤A描述了与化合物(53)和合适的胺溶液如甲胺的EtOH溶液加热回流形成酰胺，得到化合物(54)。将亚硝酸钠加入化合物(54)和氯化锂的HCl溶液在合适溶剂体系(例如乙腈和乙酸)的溶液中，将使氨基转化为化合物(55)中的氯，如步骤B所示。步骤C描述了使用甲醇钠在合适的溶剂(例如MeOH)中用甲醇盐置换化合物(55)中的氯，得到化合物(56)。本领域技术人员将认识到，如步骤D所示，在合适的碱如DMAP的存在下，在合适的溶剂如DCM中，用二碳酸二叔丁酯保护化合物(56)，得到化合物(57)。
流程11
流程11步骤A，Buchwald偶联可以在本领域公知的条件下，在溶剂如甲苯中，在约75℃下，使用合适的催化剂和配体组合如Pd2(dba)3和DTBPF，以及合适的碱如碳酸钾，用胺如氨基甲酸叔丁酯对化合物(58)进行，形成化合物(59)。步骤B描述了在合适的溶剂如THF中，于环境温度下，用NaOH水溶液将化合物(59)上的酯进行碱性水解，得到化合物(60)。本领域技术人员将认识到步骤C中的转化显示：通过使用合适的氯甲酸酯如氯甲酸乙酯形成混合酸酐，然后在-78℃至0℃的温度下在溶剂如MeOH中加入合适的还原剂如硼氢化钠，将化合物(60)上的羧酸还原，形成化合物(61)。如步骤D所示，化合物(61)的氧化可以使用本领域已知的条件，使用合适的氧化剂如戴斯-马丁氧化剂，在溶剂如DCM中进行，得到化合物(62)。可以用本领域公知的条件在化合物(62)和化合物(13)之间进行还原胺化，其中在40℃加热下首先使用有机碱例如TEA在合适的溶剂例如DCM中形成亚胺。将所得亚胺还原得到化合物(63)，该反应加入合适的还原剂例如氰基硼氢化钠以及MeOH和乙酸在环境温度下进行，如步骤E所示。CDI可以在合适的溶剂如THF中使用，以环化化合物(63)得到化合物(64)，如步骤F所述。在步骤G中，化合物(64)可以在本领域公知的酸性条件下，如在50℃下使用4M在1,4-二噁烷中的HCl在溶剂如甲醇中脱保护，得到化合物(65)。
流程12
流程12，步骤A描述了化合物如化合物(65)与卤代酮如化合物(7)的烷基化，随后在密封容器中，在加热至80℃的合适溶剂如THF中，使用硼酸三甲酯和合适的有机碱如DIEA环化为化合物(66)。步骤B显示化合物(66)通过本领域熟知的氢化条件，使用催化剂如10％Pd/C在合适的溶剂如EtOH中，在氢气氛下脱保护，得到化合物(67)。在步骤C中，酰胺偶联可以用化合物(67)和多种取代的杂环羧酸，使用有机碱如DIEA和合适的偶联剂如HATU，在合适的溶剂如THF或DMF中进行，得到式I化合物。本领域技术人员将认识到，存在若干用于由羧酸和胺的反应形成酰胺的合适方法。例如，在有或没有有机碱如DIEA或TEA的情况下，在偶联剂存在下，胺化合物与合适的羧酸反应可得到步骤4的化合物，偶联剂包括碳二亚胺如DCC、DIC、EDCI或羰基二咪唑如CDI。酰胺偶联添加剂，如HOBt和HOAt也可用于增强反应。另外，非亲核阴离子的脲或鏻盐，如HBTU、PyBOP和PyBrOP可以用于代替更传统的偶联剂。可以使用添加剂如DMAP来增强反应。或者，化合物(67)可以在碱如TEA或吡啶的存在下用适当的酰氯酰化，得到式I化合物。式I化合物也可以通过化合物(67)和活化的杂环酰胺在适当的溶剂如乙腈中的转酰胺基作用形成。
流程13
流程13，步骤A描述了在合适的溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中，用合适的碱如吡啶，用新戊酰氯将化合物(68)酰化，得到化合物(69)。步骤B表示化合物(69)与1,1-二乙氧基-N,N-二甲基-甲胺在合适的溶剂如DMF中在120℃下反应得到烯胺化合物(70)。在步骤C中，描述了烯胺向醛的转化，通过在合适的溶剂体系如THF和水中用高碘酸钠处理化合物(70)得到化合物(71)。本领域技术人员将认识到如步骤D所示将合适的格氏试剂加入化合物(71)中得到化合物(72)。步骤E中化合物(72)转化为化合物(73)基本上类似于流程11步骤D中的转化。步骤F中化合物(73)转化为化合物(74)基本上类似于流程11步骤E中的转化。步骤G中化合物(74)转化为化合物(75)基本上类似于流程11步骤F中的转化。步骤H描述了在溶剂如MeOH中用合适的酸如HCl将化合物(75)酸性脱保护得到化合物(76)。步骤I描述了化合物(76)与化合物(13)的烷基化，随后在合适的溶剂如THF中在70℃下使用合适的碱如碳酸氢钠进行环化，得到化合物(77)。步骤J中化合物(77)脱保护成为化合物(78)基本上类似于流程12步骤B，步骤J也显示在该条件下失去了环上的氯。步骤K中描述的转化可以通过化合物(78)和合适的羧酸的酰胺偶联来进行，使用丙基膦酸酐和合适的碱例如TEA，在溶剂例如EtOAc中进行，得到式II化合物。或者，式II化合物可通过化合物(78)的游离碱与适当的酯反应形成，使用适当的碱如DMAP，在溶剂如MeOH中，在70℃加热。本领域技术人员将认识到，存在若干适当的酰胺形成方法，其由羧酸和胺的反应得到，如流程12步骤C所述。
流程14
流程14步骤A描述了使用甲醇和过硫酸铵对化合物(79)进行Minisci羟甲基化，得到化合物(80)。步骤B显示了在合适的溶剂如乙腈中，使用对甲苯磺酸酐和合适的碱如TEA和DMAP，使化合物(80)甲苯磺酰化，得到化合物(81)。步骤C描述了在适当的溶剂如DMSO中，使用适当的碱如K3PO4，用(2S)-3,3,3-三氟丙-1,2-二胺置换化合物(81)上的甲苯磺酸酯，得到化合物(82)。步骤D中描述了在溶剂如DMSO中用CDI环化化合物(82)得到化合物(83)，本领域技术人员将认识到步骤E中所示的化合物(83)用合适的酸如浓HCl在溶剂如MeOH中的溶液进行酸性脱保护得到化合物(84)。步骤F中化合物(84)转化为化合物(85)基本上类似于流程13步骤I。步骤G中化合物(85)转化为化合物(86)基本上类似于流程13步骤J。
流程15
流程15步骤A描述了使用合适的碱如正丁基锂在合适的溶剂体系如THF和己烷中对化合物(87)进行三甲基甲硅烷基化，然后加入三甲基氯硅烷得到化合物(88)。步骤B显示在溶剂如DMF中用合适的试剂如NCS氯化化合物(88)得到化合物(89)。步骤C描述了在合适的溶剂如乙腈中，使用碘化钠和合适的碱如DIEA，用(2S)-3,3,3-三氟丙-1,2-二胺置换化合物(89)上的烷基氯，得到化合物(82)。步骤D中化合物(82)转化为化合物(83)基本上类似于流程11步骤F。
制备1
2-(苄基氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟亚环己基)乙酸甲酯
流程1,步骤A:重复下列反应五次:在15℃将2-(苄基氧基羰基氨基)-2-二甲氧基磷酰基-乙酸甲酯(882g，2.66mol)加入含有NMP(1.7L)的烧瓶中)。在搅拌下滴加DBU(367g，2.41mol)，同时保持温度接近15℃，然后保持在相同的温度30分钟。将4,4-二氟环己酮(340g，2.53mmol)溶于NMP(680mL)中，并且以浓流形式加入烯醇化物溶液，同时保持温度低于20℃。将该溶液在10-20℃搅拌12小时。合并来自五个反应的粗反应混合物，在10-15℃加入水(18L)中，并在真空下过滤。将滤饼用石油醚洗涤(15L)，并干燥，得到白色固体。在15-20℃将固体溶于1,4-二噁烷(8L)中，加入水(8L)。将得到的混悬液过滤，用石油醚洗涤(15L)，并在空气中干燥，得到标题化合物，为白色固体(3.90kg，90％)。ES/MS(m/z):340(M+H)。
制备2
2-(苄基氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟亚环己基)乙酸
流程1,步骤B:重复以下操作五次:在15℃在氮气下将2-(苄基氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟亚环己基)乙酸甲酯(500g,1.47mol)加入含THF(1.5L)的烧瓶中，并搅拌直至溶解。滴加1.5MNaOH水溶液(1.47L)，保持该反应混合液低于18℃。完全添加后，将该反应混合液在搅拌下加热至25℃达12小时。合并五个粗反应混合物，并在真空下浓缩以除去大多数THF。将得到的溶液用MTBE(1×5L,1×2.5L)洗涤。将水相用5N H2SO4调节至pH～1，并在15℃搅拌10分钟。将得到的混合物用EtOAc萃取(1×5L,1×3L,1×2L)。将合并的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液洗涤(1×4L,1×2L)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到白色固体。将该固体混悬于石油醚(8L)中，过滤，并在空气中干燥，得到标题化合物，为白色固体(2.0kg，84％)。19F NMR(DMSO-d6),δ95.67。
制备3
(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸
流程1,步骤C:以下操作重复两次:在15-20℃将2-(苄基氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟亚环己基)乙酸(350g，1.08mol)加入含MeOH(1.4L)的5L高压釜中，并将该溶液用氮气饱和1小时。在手套箱中，将Rh-COD-[(S)-MaxPhos]-BF4(6.8g，10.76mmol)加入该反应混合液中，然后用氢气吹扫三次。将该反应混合液在30℃在氢气(100psi)下搅拌22小时。合并粗制反应混合物，并在真空下浓缩，得到黄色固体。将该固体混悬于水(6L)中，滴加2N NaOH直至pH达到～13，混合物是均匀的。将该溶液用MTBE(1×3L,1×2L)洗涤。用5N HCl将水溶液的pH调节至～1，并在15℃搅拌10分钟。将该溶液用EtOAc萃取(1×4L,1×3L,1×2L)。合并有机萃取物，用饱和的氯化钠水溶液洗涤(1×2L,1×1L)，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到铑污染的标题化合物，为白色固体(630g，90％)。将该半纯物质与来自相同反应的单独运行的另外的化合物合并以进一步纯化。
重复以下步骤四次:将(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸(266g，813mmol)加入EtOAc(2.66L)中，然后在15-20℃在氮气下加入聚缩硫醛多支链烷基聚硫化物丙基二氧化硅(62.5g)。将该混合物在氮气下加热至25℃达15小时。合并反应，经硅藻土过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1040g，97％,98％ee)，其中混入871ppm铑。ES/MS(m/z):350(M+Na)。测定ee的手性SFC方法:Chiralpak AD-3,3μM,0.46cmID x 15cm L,流动相A＝CO2,流动相B＝2-丙醇,梯度洗脱10-40％在A中的B，6分钟@2.5mL/min,220nM检测波长。主要对映体在2.59分钟洗脱，次要对映体在2.97分钟洗脱:98％ee。通过将100mg样品溶解在5mL浓硝酸中进行铑定量。将溶液稀释1000倍并通过ICP-MS分析:871ppm铑。
制备4
(4S)-4-(苄基氧基羰基氨基)-4-(4,4-二氟环己基)-3-氧代-丁酸叔丁基酯
流程1，步骤D:在氮气氛下，向圆底烧瓶中加入(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸(15g，48mmol)、THF(400mL)和CDI(7.8g，48mmol)。将该溶液在室温搅拌1.5小时，然后冷却至-78℃。在单独的圆底烧瓶中在氮气氛下加入THF(150mL)和DIEA(29mL，206mmol)。将该溶液冷却至0℃，并滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(82mL，210mmol)。10分钟后，将该溶液冷却至-78℃，并滴加乙酸叔丁酯(27.8mL，206mmol)。再过一小时后，将烯醇化物溶液通过套管加入到上述溶液中。1小时后，在-78℃下用300mL饱和氯化铵水溶液猝灭反应。将反应物从冷浴中移出，用1L水稀释，减压下将溶剂体积减小300-400mL。将该混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。将有机层合并，并用1N HCl(2×100mL)、水(100mL)和饱和的氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物纯化经快速色谱，用己烷和EtOAc洗脱，得到标题化合物(19.5g，95％)。ES/MS(m/z):424(M-H)。
制备5
N-[(1S)-3-溴-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄基酯
流程1，步骤E:向(4S)-4-(苄基氧基羰基氨基)-4-(4,4-二氟环己基)-3-氧代-丁酸叔丁基酯(19.5g，45.8mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.4mL，3.44mmol)在MeOH(80mL)中的溶液中将加入NBS(8.0g，44.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2.5小时，并储存在-20℃另外24小时。将该反应混合物用EtOAc(600ml)稀释，然后用50％饱和的氯化钠在水中的溶液(3×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(3×100mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的中间体溴化物，然后将其溶于甲苯(230mL)中。将TFA(25mL)加入溶液中，然后将其加热至80℃。在80℃2小时后，除去加热，并在真空下除去溶剂。将残余物经硅胶快速色谱用甲苯和EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物(10.3g，56％)。ES/MS m/z(79Br/81Br)404/406[M+H]+,[α]D 20＝+22.5°(C＝1.0,CH2Cl2)。
制备6
2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-4H-噁唑-5-酮
流程2，步骤A:将2-苯甲酰氨基乙酸(200g，1.116mol)和丙酮(1L)加入4L夹套反应器中，得到浆体。将反应器冷却至3℃，并滴加三氟乙酸酐(500mL，3.56mol)前25mL，然后作为缓流确保反应温度从不超过5℃。将该反应混合液在0℃搅拌过夜23小时。在0℃通过缓慢加入水(2L)猝灭反应，在30分钟内加入第一个150mL，在另外的40分钟内加入剩余的水。将混合物搅拌10分钟，过滤，用水(1L)冲洗，并置于氮气压力下20小时，得到标题化合物，其为紫色固体(287g，88％)。ES/MS(m/z):258(M+H)。
制备7
N-(3,3,3-三氟-2,2-二羟基-丙基)苯甲酰胺
流程2，步骤B:将2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-4H-噁唑-5-酮(252g，980mmol)加入到装有顶部搅拌器的4L烧瓶中，并在THF(1.6L)中形成浆液。在15分钟内加入水，保持反应温度低于28℃，然后在环境温度下搅拌24小时。将水(0.5L)加入，用5N NaOH将pH调节至7.5。加入MTBE(500mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(0.5L)和饱和的氯化钠水溶液(200mL)，并分离有机层。将有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤(200mL)，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在真空中部分浓缩直至固体开始沉淀。加入庚烷(0.8L)，然后真空浓缩，直到剩余500mL溶液。将得到的固体过滤，用庚烷(300mL)冲洗，并置于氮气压机上1小时，得到标题化合物，为黄橙色固体(203.7g，83％)。ES/MS(m/z):250(M+H)。
制备8
N-[(Z)-3,3,3-三氟-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]丙-1-烯基]苯甲酰胺
流程2，步骤C:在氮气下将N-(3,3,3-三氟-2,2-二羟基-丙基)苯甲酰胺(203g，814.6mmol)加入装备有顶部搅拌和Dean-Stark分离器的4L烧瓶中。将甲苯(2L)加入以产生浆液，然后将(1S)-1-苯基乙胺(120mL，930mmol)加入。将该反应混合液在搅拌下加热至105℃达7.5小时，然后冷却至22℃达16小时。该时间后，将该反应混合物在真空下浓缩。将残余物经硅胶用20％在庚烷中的MTBE(6L)洗脱纯化[用20％在庚烷中的MTBE(1L)预洗涤]。浓缩洗脱液，得到粗产物(204g)，然后将其溶于EtOH(1L)中，随后滴加水(410mL)直至该溶液混浊。加入晶种(200mg)，随后滴加水(290mL)。将该混浊溶液冷却至10℃，滴加水(50mL)，然后将该溶液冷却至5℃达10分钟以进一步结晶产物。将得到的固体过滤，并用10％在水中的EtOH(500mL)、然后用水(50mL)冲洗。将该固体在氮压机上干燥过夜，得到标题化合物，为橙色固体(172g，63％)。ES/MS(m/z):335(M+H)。
制备9
N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]丙基]苯甲酰胺
流程2，步骤D:重复以下步骤四次:在手套箱中，将N-[(Z)-3,3,3-三氟-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]丙-1-烯基]苯甲酰胺(43g，128.6mmol)、Rh-COD-[(R)-MaxPhos]-BF4(700-2000mg，1.25-3.57mmol)和叔戊醇(400mL)加入600mL顶部搅拌高压釜中。然后将反应容器密封并从手套箱中取出。向容器中充入氢气(150psi)并排气三次，然后向其充入氢气(150psi)并在20-30℃下搅拌20-31小时。将容器移至手套箱，排气，加入另外的Rh-COD-[(R)-MaxPhos]-BF4(0-1000mg，0-1.78mmol)。将容器密封，从手套箱中取出，充入氢气(150psi)，并排气三次。再次向容器中加入氢气(150psi)并在30℃下搅拌0-43小时。将反应容器排气，将粗反应物转移至烧瓶中，用MeOH(100mL)冲洗。将粗反应混合物合并，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶用35％在庚烷中的EtOAc(6L)洗脱纯化，得到半纯物质(通过1H NMR，非对映体的比例为94.5:5.5)。将该物质溶于庚烷(1.5L)中，在20分钟内加热至80℃，然后冷却至22℃达1小时。将得到的固体过滤，得到144g化合物。将滤液与来自柱的含不纯产物的级分合并，并在真空下浓缩，得到25g粗产物。将所有批次的产物合并，在庚烷(1.5L)中浆化，并经2小时加热至80℃。在80℃下保持30分钟，然后在14小时内以4℃/小时缓慢冷却至25℃。过滤所得浆液，得到标题化合物(133g，77％)，其通过19F NMR测得为98:2比例的非对映体。ES/MS(m/z):337(M+H)。19F NMR(DMSO-d6)δ73.1(主要非对映异构体)，73.6(次要非对映异构体)。
制备10
(2S)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺二盐酸盐
流程2，步骤E:将N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]丙基]苯甲酰胺(110g，327mmol),1,4-二噁烷(200mL)和水(500mL)加入2L烧瓶中。缓慢加入浓HCl(12M，250mL)，并将该反应混合液加热至95℃达72小时。该时间后，将该反应混合液冷却至22℃，并用甲苯(2×400mL)洗涤。将水溶液与正丁醇(3×600mL)通过旋转蒸发器共沸蒸馏。用IPA(750mL)稀释剩余的含有结晶固体的澄清黄色母液，并在10℃冷却过夜。将得到的固体过滤，用IPA(400mL)冲洗，并在50℃真空烘箱中干燥一小时，得到标题化合物，为白色固体(63.5g，96.6％)。ES/MS(m/z):129(M+H-2HCl)。
制备11
(1E)-2,2-二氟丙醛肟
流程3，步骤A:将戴斯-马丁氧化剂(11.6g，27.3mmol)加入在DCM(130mL)中的2,2-二氟丙-1-醇(2.5g，26.0mmol)中，并在22℃剧烈搅拌30分钟。加入盐酸羟胺(5.42g，78.1mmol)和碳酸氢钠(10.9g，130mmol)，并将该反应混合液在22℃剧烈搅拌2.5小时。将该反应混合液用硫代硫酸钠(12g，76mmol)在水(50mL)中的溶液淬灭，并剧烈搅拌5分钟。然后将该反应混合液用乙醚(200mL)稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×30mL)和饱和的氯化钠水溶液(30mL)洗涤。将有机物经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(3.30g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ7.57(s,1H),7.55(t,1H,J＝4.1Hz),1.82(t,3H,J＝18.5Hz)。
制备12
3-(1,1-二氟乙基)异噁唑-4-甲酸乙酯
流程3，步骤B:将(1E)-2,2-二氟丙醛肟(3.3g，67mass％,20.0mmol)溶于氯仿(40mL)中。将该溶液冷却至0℃，加入NBS(3.55g，20.0mmol)，并使该溶液温至22℃达15小时。然后将(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(3.27mL，22mmol)加入该反应混合液中，随后在22℃滴加TEA(4.18mL，30mmol)。将该反应混合液在22℃搅拌5小时，然后在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用己烷和EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(2.21g，45％)。1H NMR(CDCl3)δ8.99(s,1H),4.38(q,2H,J＝7.1Hz),2.17(t,3H,J＝18.9Hz),1.39(t,3H,J＝7.1Hz)。
制备13
3-(氟甲基)异噁唑-4-甲酸乙酯
流程3，步骤A-B:将戴斯-马丁氧化剂(11.0g，25.9mmol)加入2-氟乙醇(1.5g，23mmol)在DCM(100mL)中的溶液中，并在环境温度搅拌30分钟。该时间后，加入碳酸氢钠(12.2g，145mmol)和盐酸羟胺(4.7g，68mmol)，并将该反应混合物搅拌过夜。将得到的溶液经硅藻土过滤，用约20mL DCM冲洗。使用所得溶液，假设100％转化为中间体肟。
向剩余的混合液中加入4滴吡啶，随后加入NCS(2.9g，22mmol)。将该混合物在环境温度搅拌6小时，然后在40℃加热超过75分钟。将该反应混合液冷却回环境温度，然后用3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(5.0mL，34mmol)处理，随后用一份TEA(5.0mL，36mmol)处理。将得到的混合物搅拌45分钟，然后在真空下浓缩，并经硅胶快速色谱用MTBE和己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为无色挥发性油状物(694mg，17％收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.95(s,1H),5.70(d,2H,J＝46Hz),4.38(q,2H,J＝7.1Hz),1.39(t,3H,J＝7.1Hz)。
制备14
3-(1,1-二氟乙基)异噁唑-4-甲酸
流程3，步骤C:将3-(1,1-二氟乙基)异噁唑-4-甲酸乙酯(1.00g，4.09mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(2mL)中，然后冷却至0℃。将5NNaOH水溶液(1.3mL，6.55mmol)加入，并将该反应混合液搅拌15分钟。将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc洗涤。将水层用5NHCl水溶液(1.3mL)酸化，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到无色油状物。将油状物混悬于水(5mL)中，并超声处理，得到混悬在水中的浓白色沉淀。将得到的混悬液冷冻，然后冻干，得到标题化合物，为白色固体(427mg，59％)。ES/MS(m/z)＝176(M-H)。
制备15
3-(氟甲基)异噁唑-4-甲酸
流程3，步骤C:将3-(氟甲基)异噁唑-4-甲酸乙酯(694mg，4.0mmol)在MeOH(4mL)、THF(4mL)和水(3mL)中的溶液在冰浴中冷却。然后将该混合物用5MNaOH水溶液(0.96mL，4.8mmol)处理。10分钟后，使该反应混合物在环境温度搅拌30分钟，接着在加入1.2mL5MHCl水溶液后将其酸化。将该混合物用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(506mg，87％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.39(br s,1H),9.62(s,1H),5.60(d,2H,J＝46Hz)。
制备16
2,2-二氟乙醛肟
流程4，步骤A和B:向烘箱干燥的1L烧瓶中加入2,2-二氟乙酸乙酯(25.4mL，242mmol)和乙醚(40mL)，并将该混合物冷却至-78℃。经25分钟的时间通过加料漏斗向该混合物中滴加氢化铝锂(1M在THF中的溶液，61.0mL，61.0mmol)。将加料漏斗进一步用乙醚(5mL)洗涤并滴加。2小时45分钟后，缓慢加入EtOH(6mL)猝灭反应，并在室温下搅拌20分钟。然后将混合物倒入浓硫酸(15mL)在碎冰(200mL)中的混合物中。搅拌5分钟后，用乙醚(150mL)稀释混合物，倒入分液漏斗中，分层。水层用乙醚(200mL)再萃取一次，将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到中间体1-乙氧基-2,2-二氟乙醇，体积为45mL，具有设想的定量收率。
在单独的500mL圆底烧瓶中，将盐酸羟胺(19.32g，278.0mmol)和碳酸氢钠(23.4g，279mmol)溶解在水(60mL)中，并在冰水浴中冷却。通过注射器向快速搅拌的溶液中以稳定流加入上述1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(242mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时50分钟，此时用乙醚(2×50mL)萃取水溶液，将合并的有机物用硫酸镁干燥，并过滤。然后在大气压下通过短程蒸馏除去大部分挥发物，得到标题化合物，为被THF和乙醇污染的液体(12.5:1E/Z异构体的混合物，17.35g，基于残余溶剂，大约在40质量％，30％)。1H NMR(CDCl3)主要异构体δ8.52(s,1H),7.50(m,1H),6.16(dt,J＝54.1Hz,6.4Hz,1H)。次要异构体δ8.68(s,1H),6.94(m,1H),6.75(dt,J＝53.8Hz,5.3Hz,1H)。
制备17
3-(二氟甲基)异噁唑-4-甲酸乙酯
流程4，步骤C:按照基本上类似于制备12的方法由2,2-二氟乙醛肟制备标题化合物(3.375g，32％)。1H NMR(CDCl3)δ9.01(s,1H),7.08(t,J＝52.7Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
制备18
3-(二氟甲基)异噁唑-4-甲酸
流程4，步骤D和E:将3-二氟甲基)异噁唑-4-甲酸乙酯(1.98g，10.4mmol)在乙醚(50mL)中的溶液在冰水浴中冷却。向该混合物中加入氢化二异丁基铝(1.0M在己烷中的溶液，22.8mL，22.8mmol)。45分钟后，加入另外的氢化二异丁基铝(1.0M在己烷中的溶液，1.0mL，1.0mmol)。将该混合物再搅拌15分钟，然后用1M HCl水溶液淬灭。将得到的混合物搅拌约15分钟，然后转移至分液漏斗中，并用乙醚萃取三次。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。
将得到的粗制的[3-(二氟甲基)异噁唑-4-基]甲醇(设想为10.4mmol)溶于丙酮(18mL)中，并在冰水浴中冷却。向该溶液中滴加三氧化铬(1.53g，15.3mmol)在浓硫酸(1.4mL)和水(4.2mL)的混合液中的溶液。将得到的溶液在室温快速搅拌4小时40分钟。此时，将水加入，并将该混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到足够纯的标题化合物，为低熔点白色固体(1.426g，83％)。1H NMR(d6-DMSO)δ13.67(br s,1H),9.76(s,1H),7.40(t,J＝52.3Hz,1H)。
制备19
3-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]异噁唑-4-甲酸乙酯
流程5，步骤A和B:向3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙-1-醇(5.0g，26.3mmol)在DCM(130mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(12.33g，28.2mmol)。将该混合物在室温搅拌35分钟。然后向该反应中加入碳酸氢钠(11.5g，137mmol)和盐酸羟胺(5.5g，79mmol)。3.5小时后，将该反应混合物用硫代硫酸钠(22g)和水(100mL)淬灭。搅拌5分钟后，将该混合物转移至分液漏斗，分离各层。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤两次。将有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。
将得到的粗制的肟溶于氯仿(80mL)中，并加入4滴吡啶，随后加入NCS(3.35g，25.1mmol)。将该反应混合物在45℃加热1小时，然后冷却至室温。向该混合物中加入3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(4.6g，32mmol)在氯仿(4mL)中的溶液，随后加入三乙胺(5.50mL，39.5mmol)。1小时25分钟后，将该混合物在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用己烷和MTBE洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油状物。ES/MS(m/z):300.0(M+H)。
制备20
3-(2,2-二氟乙基)异噁唑-4-甲酸乙酯
流程5，步骤C、D和E:向3-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]异噁唑-4-甲酸乙酯(2.72g，90％purity,8.18mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中加入4M HCl在MeOH中的溶液(20mL，80mmol)。15分钟后，将该混合物在真空下浓缩，在EtOAc和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相用EtOAc萃取一次并用DCM萃取一次。将合并的有机物经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到产生的粗制的醇。
然后将该粗制的醇溶于DCM(60mL)中，并用戴斯-马丁氧化剂(3.77g，8.62mmol)处理。将得到的混合物在环境温度搅拌35分钟，并用硫代硫酸钠(6.0g，38mmol)和50mL水淬灭。将该混合物用DCM萃取。将有机物经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用DCM和丙酮洗脱纯化。将得到的物质溶于DCM(50mL)中，并与饱和的碳酸氢钠水溶液一起剧烈搅拌。将混合物通过相分离器过滤，并将有机层真空浓缩，得到含有不纯醛产物的浅黄色油状物。
将粗制醛中间体溶于DCM(50mL)中，并在-25℃的干冰/丙酮浴中冷却。滴加DAST(2.50mL，18.9mmol)，并搅拌，使冷却浴逐渐温热。30分钟后，加入另外的DAST(0.8mL，6mmol)，浴温为约-10℃。在另外搅拌40分钟后，将该反应混合液冷却至-40℃，并用饱和碳酸氢钠水溶液小心猝灭。将该混合物温至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并用DCM萃取三次。将合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液再洗涤一次，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用己烷和MTBE洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(479mg，28％总收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.94(s,1H),6.28(tt,1H,J＝56.2Hz,4.8Hz),4.37(q,2H,J＝7.2Hz),3.57(td,2H,J＝15.5Hz,4.8Hz),1.40(t,3H,J＝7.2Hz)。
制备21
3-(2,2-二氟乙基)异噁唑-4-甲酸
流程5，步骤F:按照基本上类似于制备15的方法由3-(2,2-二氟乙基)异噁唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),9.58(s,1H),6.43(tt,1H,J＝56.0Hz,4.5Hz),3.54(td,2H,J＝16.8Hz,4.5Hz)。
制备22
3-(2-氟乙基)异噁唑-4-甲酸乙酯
流程3，步骤A和B:按照基本上类似于制备13的方法由3-氟丙-1-醇制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.91(s,1H),4.82(dt,2H,J＝46.6Hz,6.3Hz),4.36(q,2H,J＝7.1Hz),3.40(dt,2H,J＝22.0Hz,6.3Hz),1.39(t,3H,J＝7.1Hz)。
制备23
3-(2-氟乙基)异噁唑-4-甲酸
流程3，步骤C:按照基本上类似于制备15的方法由3-(2-氟乙基)异噁唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.01(s,1H),4.85(dt,2H,J＝46.6Hz,6.3Hz),3.40(dt,2H,J＝22.1Hz,6.3Hz)。
制备24
3-(1-氟-1-甲基-乙基)异噁唑-4-甲酸乙酯
流程6，步骤A、B和C:向含有2-氟-2-甲基-丙酸甲酯(5.0mL，41.6mmol)的圆底烧瓶中加入乙醚(100mL)。将烧瓶置于氮气下并在0℃冰浴中冷却。向该混合物中加入氢化铝锂(2.0M，在THF中，25mL，50mmol)。1小时后，用水(1.9mL)猝灭反应，随后用5M NaOH水溶液(1.9mL)猝灭，然后用水(5.7mL)猝灭，将得到的混合物搅拌25分钟。向反应物中加入硫酸镁，将该混合物经硅藻土和硅胶过滤，用DCM洗脱。将所得溶液浓缩约50％，并直接用于下一步骤，设想的定量收率为2-氟-2-甲基-丙-1-醇(设想为41.6mmol)。
向该溶液中将加入戴斯-马丁氧化剂(18.54g，43.7mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入碳酸氢钠(17.48g，208.2mmol)和盐酸羟胺(8.68g，124.9mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后加入10％硫代硫酸钠水溶液猝灭。将该混合物用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色的粗肟溶液。这在设想的定量收率的下一步骤中直接使用。
向含有粗肟的圆底烧瓶中加入氯仿(41mL)和20滴吡啶，然后加入NCS(5.56g，41.6mmol)。将所得的淡绿色溶液在45℃下加热90分钟。向该混合物中一次性加入3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(7.15mL，49.9mmol)在氯仿(43mL)中的溶液。然后向该混合物中滴加TEA(11.6mL，83.2mmol)，得到橙色溶液。将该混合物加热至50℃达120分钟然后在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物在真空下浓缩，并与第二批粗产物(经由相同的路线，以8.33mmol 2-氟-2-甲基-丙酸酯开始合成)合并。将粗制的物质用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并用DCM萃取两次。将有机物用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用己烷和MTBE洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(1.27g，13％总收率)。ES/MS(m/z):202.0(M+H)。
制备25
3-(1-氟-1-甲基-乙基)异噁唑-4-甲酸
流程6，步骤D:按照基本上类似于制备15的方法由3-(1-氟-1-甲基-乙基)异噁唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.9(br s,1H),9.57(s,1H),1.80(d,6H,J＝22Hz)。
制备26
苯甲酸(2-环丙基-2-氧代-乙基)酯
流程7，步骤A:向苯甲酸(32.3g，262mmol)和碳酸钾(74g，524.7mmol)在DMF(500mL)中的混合物中滴加2-溴-1-环丙基乙酮(45g，262.2mmol)。将得到的混合物在环境温度搅拌20小时，然后用水稀释。将该混合物用乙醚萃取(5×200mL)，然后将合并的有机层用水洗涤三次，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物用乙醚(20mL)稀释，用600mL己烷沉淀，过滤，进一步用己烷冲洗，并干燥。将所得滤液再次真空浓缩，用己烷研磨，并过滤。将获得的固体合并，得到标题化合物，为米白色固体(43.6g，81％收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.13(m,2H),7.61(m,1H),7.50(m,2H),5.08(s,2H),2.07(m,1H),1.20(m,2H),1.02(m,2H)。
制备27
苯甲酸(2-环丙基-2,2-二氟-乙基)酯
流程7，步骤B:向苯甲酸(2-环丙基-2-氧代-乙基)酯(43g，210.6mmol)在DCE(250mL)中的溶液中加入DAST(104g，611mmol)。将得到的混合物用氮气吹扫，并加热至75℃。18小时后，将该反应混合物冷却至环境温度，然后在冰水浴中冷却10分钟。然后将该混合物在0℃在搅拌下缓慢倒入500mL饱和的碳酸氢钠水溶液中。加入另外的饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)。分离各层，并将水相用DCM萃取三次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用1N HCl水溶液洗涤一次，用饱和的碳酸氢钠水溶液在此洗涤，最终用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将粗制的物质经硅胶快速色谱用DCM和己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为橙色液体(7.3g，16％收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.12(m,2H),7.61(m,1H),7.50(m,2H),4.60(t,2H,J＝12.2Hz),1.38(m,1H),0.77(m,2H),0.68(m,2H)。
制备28
3-[环丙基(二氟)甲基]异噁唑-4-甲酸乙酯
流程7，步骤C、D和E:向苯甲酸(2-环丙基-2,2-二氟-乙基)酯(7.5g，33mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入5NNaOH水溶液(13mL，65mmol)。将该混合物在环境温度搅拌15分钟，此时将其用水稀释，并用乙醚萃取三次。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下在0℃浓缩，得到粗制的2-环丙基-2,2-二氟-乙醇，为淡橙色液体。
将得到的粗制的液体溶于DCM(100mL)中，并分批加入戴斯-马丁氧化剂(14.3g，32.7mmol)。将该混合物在氮气下在环境温度搅拌1小时。向该混合物中加入碳酸氢钠(15.8g，186mmol)，随后加入盐酸羟胺(6g，82.9mmol)和水(20mL)。将该反应混合物再搅拌50分钟，用水稀释，并用饱和的硫代硫酸钠洗涤两次。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液依次洗涤，经硫酸镁干燥，并在0℃在真空下浓缩，得到粗制的2-环丙基-2,2-二氟-乙醛肟，为淡橙色液体(3.1g，设想为88％收率，基于质量回收率)
将得到的物质溶于DMF(100mL)中，并向该混合物中加入NCS(3.2g，23mmol)。将该混合物置于氮气下，并在50℃加热1.5小时，然后在环境温度搅拌过夜。然后将该混合物用乙醚稀释，并用10％LiCl水溶液洗涤。分离各层，并将水层再用乙醚萃取两次。将合并的有机层用10％LiCl水溶液洗涤三次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到粗制的2-环丙基-2,2-二氟-N-羟基-亚氨代乙酰氯。将EtOAc(200mL)加入，在快速搅拌下向该混合物中加入3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(2.8mL，19mmol)，随后加入碳酸氢钠(2.8g，33mmol)。将该混合物在室温在氮气下搅拌3小时。然后将该混合物用1N硫酸氢钾水溶液洗涤两次，用0.05M碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤两次。将有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用己烷和MTBE洗脱纯化，得到标题化合物，为无色液体(1.82g，24％总收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.99(s,1H),4.39(q,2H,J＝7.1Hz),2.02(m,1H),1.39(t,3H,J＝7.1Hz),0.91(m,2H),0.75(m,2H)。
制备29
3-[环丙基(二氟)甲基]异噁唑-4-甲酸
流程7，步骤F:按照基本上类似于制备15的方法由3-[环丙基(二氟)甲基]异噁唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.11(s,1H),2.02(m,1H),0.93(m,2H),0.76(m,2H)。
制备30
3-(1-甲基环丙基)异噁唑-4-甲酸乙酯
流程3，步骤A和B:向PCC(19.35g，87.1mmol)在DCM(88mL)中的混悬液中加入(1-甲基环丙基)甲醇(6.76mL，69.6mmol)在DCM(33mL)中的溶液。将得到的黑色溶液在环境温度搅拌2小时。然后将该反应混合液通过硅胶垫过滤，用DCM冲洗，得到1-甲基环丙烷甲醛溶液，其直接用于下一步骤。
在另一烧瓶中加入碳酸钾(5.8g，41.8mmol)、盐酸羟胺(5.3g，76.5mmol)、水(100mL)和MeOH(100mL)。鼓泡平息后，将上述1-甲基环丙烷甲醛的粗溶液加入到反应混合物中。30分钟后，将该混合物转移至分液漏斗中，并用水稀释。将该混合物用乙醚萃取两次。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到粗制的1-甲基环丙烷甲醛肟，其在不进一步纯化的情况下使用，设想的定量收率。
将得到的粗制的残余物溶于氯仿(70mL)中，并向该混合物中加入NCS(9.31g，69.7mmol)。然后将该混合物加热至45℃达2小时。然后向该反应中加入3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(12mL，83.8mmol)在氯仿(69mL)中的溶液，随后滴加TEA(19.5mL，140mmol)。添加完成后，将该混合物加热至50℃达2小时，然后冷却至室温，并搅拌3天。将该粗物质与通过相同路线以11.6mmol规模合成的另一批合并。将合并的批次在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，然后将水层用DCM萃取三次。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用己烷和MTBE洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(4.94g，31％总收率)。ES/MS(m/z):196.0(M+H)。
制备31
3-(1-甲基环丙基)异噁唑-4-甲酸
流程3，步骤C:按照基本上类似于制备15的方法由制备标题化合物3-(1-甲基环丙基)异噁唑-4-甲酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6)δ13.03(s,1H),9.41(s,1H),1.40(s,3H),0.96(m,2H),0.73(m,2H)。
制备32
3-(1-氟环丙基)异噁唑-4-甲酸乙酯
流程8，步骤A、B和C:在圆底烧瓶中，将1-氟环丙烷甲酸(5.5g，53mmol)溶于THF(180mL)中，冷却至0℃，并用氢化铝锂(2M，在THF中，27mL，54mmol)处理。使该反应混合物升温至环境温度，并搅拌过夜。滴加水(2.2mL)，然后滴加1N NaOH水溶液(2.2mL)，最后滴加水(7mL)猝灭反应。将硫酸镁(约5g)加入，并将该溶液搅拌1小时。然后将该混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤，并将滤液小心地在真空下浓缩，得到粗制的(1-氟环丙基)甲醇，将其不经进一步纯化即使用。
将得到的粗制的物质溶于含有硅胶(11g，183mmol)的DCM(100mL)中。将该混合物用PCC(14.3g，64.4mmol)处理，并将该混合物搅拌2小时。此时加入另外的PCC(5g，23.3mmol)，并将该反应混合物搅拌过夜。加入另外的PCC(3g，13.9mmol)，并将该混合物搅拌5小时。然后将该混合物用DCM稀释，并通过硅藻土垫过滤和硅胶，得到1-氟环丙烷甲醛的DCM溶液，其直接用于下一步骤。
在圆底烧瓶中，将盐酸羟胺(3.6g，52mmol)和碳酸钾(4.6g，33mmol)溶于水(50mL)和MeOH(50mL)中。鼓泡平息后，加入上述1-氟环丙烷甲醛溶液，并将该反应混合物在环境温度搅拌过夜。然后将混合物与另一批通过相同的路线由4.80mmol 1-氟环丙烷甲醛制备的粗肟合并。将合并的混合物用水稀释，并用乙醚萃取三次。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到粗制的1-氟环丙烷甲醛肟，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
将粗肟溶于氯仿(50mL)中，并用吡啶(0.3mL，4mmol)和NCS(6.6g，49mmol)处理。将该混合物搅拌在氮气下，并加热至45℃达1.5小时。向该混合物中加入3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(7.9mL，55mmol)在氯仿(20mL)中的溶液，随后加入TEA(13mL，93.3mmol)。将该混合物加热至50℃达2小时，然后冷却至室温，并搅拌3天。然后将该混合物在真空下浓缩，用饱和的碳酸氢钠稀释，并用DCM萃取三次。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用己烷和MTBE洗脱纯化，得到标题化合物，为无色液体(3.4g，35％收率)。ES/MS(m/z):200.0(M+H)。
制备33
3-(1-氟环丙基)异噁唑-4-甲酸
流程8，步骤D:按照基本上类似于制备15的方法由3-(1-氟环丙基)异噁唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.28(br s,1H),9.61(s,1H),1.45(m,2H),1.26(m,2H)。
制备34
3-(3,3-二氟环丁基)异噁唑-4-甲酸
流程3，步骤A-D:按照基本上类似于制备30和15中发现的方法由(3,3-二氟环丁基)甲醇制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.24(br s,1H),9.52(s,1H),3.74(m,1H),2.83-3.08(m,4H)。
制备35
3-环丙基-2-羟基亚氨基-3-氧代-丙酸乙酯
流程9，步骤A:将3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯(4.78g，30.6mmol)溶于乙酸(30mL)中，并将该溶液冷却至8℃。滴加亚硝酸钠(3.17g，45.9mmol)在水(10mL)中的溶液，保持温度低于15℃。将该混合物冷却至5℃，然后温至环境温度，并搅拌18小时。将该粗制的反应混合液倒入剧烈搅拌的EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。气体放出停止后，分离混合物，并将有机层用饱和的碳酸氢钠洗涤，随后用饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为浅黄色液体(5.70g，100％)。ES/MS(m/z):186.0(M+H)。
制备36
2-羟基亚氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯
流程9，步骤A:按照基本上类似于制备35中发现的方法由异丁酰基乙酸乙酯制备标题化合物。ES/MS m/z 188.0(M+H)。
制备37
2-羟基亚氨基-3-氧代-戊酸甲酯
流程9，步骤A:按照基本上类似于制备35中发现的方法由3-氧代戊酸甲酯制备标题化合物。ES/MS m/z 160.0(M+H)。
制备38
4,4-二氟-2-羟基亚氨基-3-氧代-丁酸乙酯
流程9，步骤A:按照基本上类似于制备35中发现的方法由4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯制备标题化合物。ES/MS m/z 196.0(M+H)。
制备39
3-环丙基-2,3-双(羟基亚氨基)丙酸乙酯
流程9，步骤B:将3-环丙基-2-羟基亚氨基-3-氧代-丙酸乙酯(2.65g，14.3mmol)溶于EtOH(70mL)中，并加入盐酸羟胺(2.98g，42.9mmol)和乙酸钠(2.35g，28.6mmol)。将该混合物加热至80℃达18小时，然后冷却至环境温度，并在真空下浓缩至～10mL体积。加入EtOAc和水。分离各层，并将有机层用水洗涤四次，随后用饱和的氯化钠洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为粗制的黄色油状物(1.17g，41％)。ES/MS(m/z):201.0(M+H)。
制备40
2,3-双(羟基亚氨基)-4-甲基-戊酸乙酯
流程9，步骤B:按照基本上类似于制备39中发现的方法由2-羟基亚氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯制备标题化合物。ES/MS m/z 203.0(M+H)。
制备41
2,3-双(羟基亚氨基)戊酸甲酯
流程9，步骤B:按照基本上类似于制备39中发现的方法由2-羟基亚氨基-3-氧代-戊酸甲酯制备标题化合物。ES/MS m/z 175.0(M+H)。
制备42
4,4-二氟-2,3-双(羟基亚氨基)丁酸乙酯
流程9，步骤B备选方法:向压力瓶中加入在二噁烷(600mmol，150mL)中的4,4-二氟-2-羟基亚氨基-3-氧代-丁酸乙酯(43g，132mmol)、盐酸羟胺(41g，584mmol)、EtOH(150mL)和4M HCl。将瓶密封并在50℃下搅拌混合物直至起始材料完全消耗。冷却至室温后，滤出过量的盐酸羟胺，并用乙醚冲洗。将滤液在40℃真空浓缩。将残余物小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙醚萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并过滤。减压除去溶剂，将残余物经硅胶快速色谱用EtOAc和DCM洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色液体(4.9g，18％)。ES/MS(m/z):211.0(M+H)。
制备43
4,4,4-三氟-2,3-双(羟基亚氨基)丁酸乙酯
流程9，步骤A,B:将亚硝酸钠(4.5g，64.6mmol)在水(27mL)中的溶液滴加至4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(10.0g，53.8mmol)在乙酸(36mL)中的0℃溶液中。使该反应混合物缓慢升温至环境温度，并搅拌5小时。向该混合物中加入水(100mL)，并将该混合物用乙醚萃取(4×100mL)。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠(5×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用己烷和EtOAc洗脱纯化，得到不纯的产物(10.13g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
将得到的残余物溶于EtOH(240mL)中，并加入盐酸羟胺(9.75g，140mmol)和乙酸钠(7.85g)。将该混合物加热至80℃。5小时后，将该混合物冷却至室温，过滤，并在真空下浓缩。将残余物溶于乙醚(400mL)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(1×100mL)。将水层用乙醚萃取(100mL)，并将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用己烷和EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为2种异构体的混合物，为微红色油状物(2.58g，24％总收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.46(s,1H),13.15(s,1H),4.25(q,2H,J＝7.0),4.0(q,2H,J＝7.1Hz),1.24(t,3H,J＝7.1Hz),1.18(t,3H,J＝7.1Hz)。
制备44
4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯
流程9，步骤C:将3-环丙基-2,3-双(羟基亚氨基)丙酸乙酯(1.17g，5.84mmol)溶于THF(23mL)中，并加入CDI(1.42g，8.77mmol)。将该混合物在环境温度搅拌2小时。将该混合物在真空下浓缩，然后经硅胶快速色谱用己烷和EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(90mg，8％)。1H NMR(CDCl3)δ4.50(q,J＝7.0Hz,2H),2.36-2.45(m,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.14-1.19(m,2H),1.08-1.13(m,1H)。13C NMR(CDCl3)δ158.8,158.3,147.1,62.8,14.1,11.9,10.2,4.7。
制备45
4-异丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯
流程9，步骤C:按照基本上类似于制备44中发现的方法由2,3-双(羟基亚氨基)-4-甲基-戊酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ4.50(q,J＝7.1Hz,2H),3.47-3.54(m,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H)。
制备46
4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸甲酯
流程9，步骤C:按照基本上类似于制备44中发现的方法由2,3-双(羟基亚氨基)戊酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ3.95(s,3H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(d6-DMSO)δ159,157,148,54,18,12。
制备47
4-(二氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯
流程9，步骤C:按照基本上类似于制备44中发现的方法由4,4-二氟-2,3-双(羟基亚氨基)丁酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ7.47(t,J＝51.71Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(d6-DMSO)δ156,151,147,110,108,105,63,14。
制备48
4-(三氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯
流程9，步骤C:按照基本上类似于制备44中发现的方法由4,4,4-三氟-2,3-双(羟基亚氨基)丁酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。19F NMR(d6-DMSO)δ60.46(3F)。
制备49
4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸
流程9，步骤D:向4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸甲酯(438mg，2.81mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的混合物中加入2M LiOH水溶液(3.5mL，3.5mmol)。将该混合物在室温搅拌20min，并在真空下浓缩。将残余物用水稀释，并用乙醚洗涤。将水层用1N HCl水溶液酸化，并用乙醚萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为油状物，静置固化(382mg，96％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.96(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备50
4-(二氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸
流程9，步骤D备选方法:在微波小瓶中，将4-(二氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙基(400mg，2.08mmol)溶于水(5mL)和1,4-二噁烷(5mL)中。向该混合物中加入浓HCl水溶液(12M，2mL)。将小瓶密封，并将该混合物在100℃搅拌约3.5小时。冷却至室温后，将该混合物用水稀释，并用乙醚萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到含40％1,4-二噁烷的标题化合物(365mg，64％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.12-6.86(t。J＝53Hz,1H)。
制备51
4-氨基-N-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程10，步骤A:向4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯(2.00g，12.5mmol)中加入甲胺(33％，在EtOH中，30mL，241mmol)。将该混合物加热至回流达10分钟，然后在室温下搅拌2小时。将该粗制的反应混合液与以300mg规模同样进行的单独反应合并，并将该溶液在真空下浓缩。将所得深棕色固体用MeOH研磨以除去有色杂质。将该固体过滤，并用1:1MeOH:乙醚洗涤。将固体在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(2.01g，99％收率)。1H NMR(MeOD)δ2.92(s,3H)。
制备52
4-氯-N-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程10，步骤B:向4-氨基-N-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(1.00g，7.04mmol)在乙腈(25mL)中的0℃溶液中加入乙酸(25mL，436mmol)，随后加入LiCl(895mg，21.1mmol)在浓HCl(12M，18.1mL)中的溶液。向该混合物中滴加亚硝酸钠(728mg，10.55mmol)在水(1.2mL)中的溶液。2小时后，将该反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(100mL)稀释。将该混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后再用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。得到的粗制的油状物将溶于DCM(60mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液再洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(774mg，68％收率)。1H NMR(CDCl3)δ6.76(br s,1H),3.07(d,3H,J＝5.1Hz)。
制备53
4-甲氧基-N-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程10，步骤C:向含有4-氯-N-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(333mg，2.06mmol)的MeOH(2mL)溶液的烧瓶中加入甲醇钠(0.5M，在MeOH中，10mL，5mmol)。将该混合物加热至50℃达2小时，然后将该反应混合液浓缩。将粗制的残余物溶于DCM中，并用饱和的氯化铵水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(309mg，95％收率)。ES/MS(m/z)158.0(M+H)。
制备54
N-(4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
流程10，步骤D:向4-甲氧基-N-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(300mg，1.91mmol)在DCM(5mL)中的溶液中将加入DMAP(25mg，0.21mmol)和二碳酸二叔丁酯(630mg，2.88mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将得到的溶液在真空下浓缩，并经硅胶快速色谱用DCM和己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(420mg，82％收率)。ES/MS(m/z)280.0(M+Na)。
制备55
6-(叔丁氧基羰基氨基)哒嗪-4-甲酸甲酯
流程11，步骤A:在烘箱干燥的烧瓶内，加入6-氯哒嗪-4-甲酸甲酯(25.0g，142mmol)、碳酸钾(42.0g，303.8mmol)、氨基甲酸叔丁酯(35.0g，292.7mmol)、Pd2(dba)3(3.40g，3.71mmol)和DTBPF(3.70g，7.72mmol)。将烧瓶排空并用氮气再充满，然后通过注射器加入甲苯(270mL)。然后将烧瓶抽空，重新填充氮气并抽空三次，最后抽空并重新填充氩气。将得到的混合物在75℃加热6小时。该时间后，此后，通过覆盖有一层硅藻土的硅胶塞过滤反应物，用EtOAc洗脱。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(35.95g，100％)。ES/MS(m/z):254(M+H)。
制备56
6-(叔丁氧基羰基氨基)哒嗪-4-甲酸
流程11，步骤B:将5N NaOH水溶液32.0mL，160mmol)加入含6-(叔丁氧基羰基氨基)哒嗪-4-甲酸甲酯(35.95g，142mmol)的MeOH(300mL)和水(130mL)溶液的烧瓶中，并将该溶液搅拌10分钟。该时间后，通过旋转蒸发除去MeOH。将得到的混合物用水(70mL)稀释，并用DCM(250mL，3×50mL)洗涤。将水相转移至圆底烧瓶中，并在2分钟内在搅拌下加入5N HCl水溶液(33mL，165mmol)，形成浓稠的白色沉淀。真空过滤沉淀，用冰冷水(100mL)洗涤，并在抽吸下空气干燥。将得到的固体转移至烧瓶中，与丙酮/MeOH(1:1)共蒸发，并与甲苯共蒸发。将所得浅棕色固体在真空烘箱中于40℃干燥20小时，得到标题化合物(28.48g，83％)。ES/MS(m/z):240.0(M+H)。
制备57
N-[5-(羟基甲基)哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
流程11，步骤C:在烧瓶中，将6-(叔丁氧基羰基氨基)哒嗪-4-甲酸(13.38g，55.9mmol)溶于THF(400mL)和TEA(9.80mL，70mmol)中。将该反应混合物排空，置于氮气下，并冷却至0℃。经1.5分钟加入氯甲酸乙酯(6.70mL，70mmol)，随后搅拌15分钟。然后将该反应混合液冷却至-60℃，并搅拌10分钟，该时间后，加入硼氢化钠(5.91g，156mmol)，随后加入MeOH(400mL，在-78℃干冰/丙酮浴中冷却20分钟)。经30分钟将混合物温热至-30℃，此时将该反应混合物升至0℃。80分钟后，用丙酮(50mL)猝灭所得混合物。将粗制混合物在真空下浓缩，并在EtOAc和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用EtOAc萃取一次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用己烷和丙酮洗脱纯化，得到标题化合物，为可接受纯度浅黄色固体(7.90g，59％)。ES/MS(m/z):226.0(M+H)。
制备58
N-(5-甲酰基哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
流程11，步骤D:向N-[5-(羟基甲基)哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(7.90g，33.0mmol)在DCM(165mL)中的混悬液中加入戴斯-马丁氧化剂(16.8g，39.6mmol)，随后加入另外的DCM(70mL)。将该反应混合液搅拌2小时50分钟，此时加入另外的戴斯-马丁氧化剂(1.80g，4.2mmol)。将该混合物再搅拌5分钟，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)和硫代硫酸钠(29.0g，183.5mmol)淬灭。将该混合物快速搅拌30分钟，随后分离各层。将水层再用DCM萃取一次。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到粗制的标题化合物(7.36g，100％)，其不经进一步纯化即使用。ES/MS(m/z):222.0(M-H)。
制备59
N-[5-[[[(2S)-2-氨基-3,3,3-三氟-丙基]氨基]甲基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
流程11，步骤E:将N-(5-甲酰基哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(7.36g，33.0mmol)溶于DCM(245mL)中。将(2S)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺；二盐酸盐(6.63g，33.0mmol)加入，随后加入TEA(10.1mL，72.4mmol)。将得到的混合物在室温搅拌10分钟，随后在40℃下加热40分钟。该时间后，将该反应混合物冷却至室温，并加入氰基硼氢化钠(7.25g，115mmol)、MeOH(30mL)和乙酸(9.5mL，170mmol)。将该混合物搅拌20分钟，然后在真空下浓缩。将得到的残余物溶于DCM(100mL)中，并与饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)一起快速搅拌。分离各层，并将水相用DCM萃取(2×100mL)。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物，其不经进一步纯化即使用(11.1g，100％)。ES/MS(m/z):336.0(M+H)。
制备60
N-[5-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
流程11，步骤F:将N-[5-[[[(2S)-2-氨基-3,3,3-三氟-丙基]氨基]甲基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(11.1g，33.0mmol)溶于THF(300mL)中，并加热至65℃达5分钟。然后加入CDI(16.1g，99.3mmol)，并将该反应混合物搅拌50分钟。该时间后，移去加热，并将该反应混合物小心地用1N NaOH(80mL)淬灭。在真空下除去约2/3的溶剂。将该混合物用EtOAc和水稀释，分离各层，并将水相用EtOAc萃取一次。将合并的有机层依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用DCM和丙酮洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(6.88g，58％)。ES/MS(m/z):362.0(M+H)。
制备61
(4S)-1-[(6-氨基哒嗪-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮；盐酸盐
流程11，步骤G:将4M在二噁烷中的HCl(200mL，800mmol)加入N-[5-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(6.88g，19.0mmol)在MeOH(70mL)中的混悬液中，并将该混合物加热至50℃。80分钟后，将该混合物在真空下浓缩，溶于MeOH中，并在真空下再次浓缩。将得到的残余物溶于MeOH/庚烷(2:1)的混合液中，并在真空下浓缩。将得到的泡沫再次溶于MeOH中，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为无色吸湿性粉末(5.44g，96％)。ES/MS(m/z):262.0(M+H)。
制备62
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]氨基甲酸苄基酯
流程12，步骤A:平行进行三个反应:向小瓶中加入(4S)-1-[(6-氨基哒嗪-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮；盐酸盐(700mg，2.35mmol)和(S)-(3-溴-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代丙基)氨基甲酸苄基酯(1.25g，3.1mmol)。然后加入THF(14mL)、硼酸三甲酯(1.30mL，11.4mmol)和DIEA(1.70mL，9.75mmol)。将反应小瓶密封，并加热至80℃达7.5小时。将三个反应冷却至环境温度，合并，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱用DCM和丙酮洗脱纯化，得到标题化合物，为淡橙色固体(1.70g，42％)。ES/MS(m/z):468.2(M+H)。
制备63
(4S)-1-[[2-[(S)-氨基-(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]甲基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
流程12，步骤B:向氢化容器中加入N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]氨基甲酸苄基酯(580mg，1.0mmol)、EtOH(15mL)和10％Pd/C(560mg，0.53mmol)。将容器密封，在减压下抽真空，并用氢气充气至10psi。在再次充入10psi的氢气之前，重复脱气过程3次。在室温下搅拌1.5小时后，将混合物通过硅藻土垫，真空浓缩溶剂，得到足够纯度的标题化合物(377mg，81％)。ES/MS(m/z):433.2(M+H)。
制备64
5,5,5-三氟-2-羟基亚氨基-3-氧代-戊酸乙酯
流程9，步骤A:按照基本上类似于制备35中发现的方法由5,5,5-三氟-3-氧代-戊酸乙酯制备标题化合物。ES/MS(m/z):228.0(M+H)。
制备65
5,5,5-三氟-2,3-双(羟基亚氨基)戊酸乙酯
流程9，步骤B:按照基本上类似于制备39中发现的方法由5,5,5-三氟-2-羟基亚氨基-3-氧代-戊酸乙酯制备标题化合物。ES/MS(m/z):243.0(M+H)。
制备66
4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯
流程9，步骤C:按照基本上类似于制备44中发现的方法由5,5,5-三氟-2,3-双(羟基亚氨基)戊酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ4.54(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(q,J＝9.7Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备67
N-(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)-2,2-二甲基-丙酰胺
流程13，步骤A:向装备有顶部搅拌器、内部温度探针和氮气覆盖层的4L夹套固定反应器中加入固体的6-氯-5-甲基-哒嗪-3-胺(250g，1.74mol)。向反应器中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0L)，随后加入吡啶(280mL，3.46mol)。将该混合物冷却至15℃的内部温度，并以缓慢流加入新戊酰氯(280mL，2.29mol)，导致放热经10-15分钟达到35℃。1小时后，将该混合物温至35℃再保温30分钟，然后冷却至15℃。向该混合物中滴加水(1.5L)，然后将混合物在5℃下搅拌一小时。过滤所得浓稠浆体，收集固体，用冷水(1L)洗涤。将固体在氮气压力下干燥24小时，得到标题化合物，为白色固体(365g，92％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)228.0/230.0[M+H]+。
制备68
N-[6-氯-5-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺
流程13，步骤B:向含有N-(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)-2,2-二甲基-丙酰胺(34.0g，149mmol)的烧瓶中，添加1,1-二乙氧基-N,N-二甲基-甲胺(100mL，583mmol)和DMF(13mL)。然后在氮气气氛下在搅拌下将混合物加热至120℃。5小时后，停止搅拌，并使混合物在室温下静置1小时50分钟。在此期间，大的黄色晶体沉积在烧瓶底部。过滤所得固体，用乙醚(150mL)冲洗，并在真空烘箱中于45℃干燥过夜，得到标题化合物，为黄色结晶固体。ES/MSm/z(35Cl/37Cl)283.0/285.0[M+H]+。
制备69
N-(6-氯-5-甲酰基-哒嗪-3-基)-2,2-二甲基-丙酰胺
流程13，步骤C:向中的混悬液N-[6-氯-5-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(25.58g，90.45mmol)在THF(150mL)和水(150mL)中加入高碘酸钠(67.5g，316mmol)，其在几分钟内形成浓稠白色沉淀。将该混合物剧烈搅拌45分钟。该时间后，将固体过滤，并用EtOAc冲洗。将得到的滤液转移至分液漏斗，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤两次，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶色谱用己烷和EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(19.28g，82％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)242.0/244.0[M+H]+。
制备70
N-[6-氯-5-(1-羟基-2-甲氧基-乙基)哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺
流程13，步骤D:用氮气吹扫镁屑(12.7g，522mmol)在THF(200mL)中的混悬液。向该碎屑中加入1,2-二溴乙烷(3mL，34.5mmol)，并用热风枪温和地加热该混合物直到出现鼓泡。在开始后，接着加入另外的1,2-二溴乙烷(1mL，2.18mmol)。使混合物在约20分钟内达到环境温度，并再搅拌10分钟。然后向该混合物中加入氯化汞(700mg，2.57mmol)，得到混浊混悬液，将其搅拌30分钟，然后在-15℃干冰/丙酮浴中冷却。经30分钟滴加甲基氯甲醚(35mL，453mmol)在THF(100mL)中的溶液，滴加结束后升温至-8℃。添加完成后，将反应冷却至-25℃，搅拌2小时，使温度升至-6℃。在另一烧瓶中，将N-(6-氯-5-甲酰基-哒嗪-3-基)-2,2-二甲基-丙酰胺(21g，86.9mmol)溶解在THF(100mL)中，置于氮气下，冷却至-78℃。通过套管加入上述格氏试剂溶液，形成沉淀。加入后，除去冷却浴，并将反应物在环境温度下搅拌20分钟。加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将粗制的物质用EtOAc(150mL)和己烷(200mL)研磨，通过过滤收集固体。浓缩滤液，并通过硅胶色谱纯化，用己烷和EtOAc洗脱。将纯化的物质和最初收集的固体合并，得到标题化合物
(13.66g，55％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)288.0/290.0[M+H]+。
制备71
N-[6-氯-5-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺
流程13，步骤E-G:向N-[6-氯-5-(1-羟基-2-甲氧基-乙基)哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(13.66g，47.47mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(27.0g，61.7mmol)。将该混合物在环境温度在氮气下搅拌。3小时后，将该反应混合物用硫代硫酸钠(31g，193mmol)淬灭，随后用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并搅拌1小时。分离各层，并将有机层用饱和的Na2S2O3水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。所得酮不经进一步纯化即使用。ES/MS(m/z):286.0(M+H)。
将粗制的酮和(2S)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺；二盐酸盐(14.6g，72.6mmol)混悬于异丙醇(150mL)中。加入三乙胺(21mL，149mmol)，并将该混合物在75℃搅拌2小时，然后在环境温度搅拌过夜。将该混合物在真空下浓缩，并溶于MeOH(250mL)中。分批加入氰基硼氢化钠(17.8g，269mmol)，同时发生气体放出。将得到的混悬液搅拌5分钟，然后加入乙酸(20mL，346mmol)。将该反应混合物在40℃在搅拌下加热30分钟，此时将其冷却，并在真空下浓缩。将残余物用DCM(200mL)稀释，并在剧烈搅拌下用饱和的NaHCO3水溶液中和。分离各层，并将水层用DCM萃取(2×50mL)。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。得到的二胺不经进一步纯化即使用。ES/MS(m/z):398.0(M+H)。
将粗制的二胺溶于THF(150mL)中，并加热至60℃。向该混合物中分批加入1,1’-羰基二咪唑(19.4g，116mmol)。使该反应混合物在该温度搅拌1小时，此时将该反应混合物冷却至环境温度。加入5N氢氧化钠(25mL，125mmol)，并将该混合物搅拌2分钟。将该反应混合物用EtOAc稀释，并将有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤三次，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱用己烷和丙酮洗脱纯化，收集第二个洗脱非对映异构体，得到标题化合物(7.74g，38％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)424.0/426.0[M+H]+。
制备72
N-[(S)-[6-氯-7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸苄基酯
流程13，步骤H和I:在具有回流冷凝器的2颈圆底烧瓶中，向N-[6-氯-5-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(7.7g，18mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入5M盐酸水溶液(70mL，350mmol)。将该混合物在110℃加热30分钟。冷却后，将该反应混合液在真空下浓缩，然后与MeOH共蒸发一次。然后将残余物溶于最少量的MeOH中，用EtOAc稀释。加入5N NaOH碱化混合物，然后将其用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的胺，其不经纯化即用于下一步骤。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)340.0/342.0[M+H]+。
将粗制的胺与N-[(1S)-3-溴-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄基酯(7.71g，19.1mmol)和碳酸氢钠(4.1g，48mmol)一起溶于THF(100mL)中。将得到的混合物在70℃加热，并在氮气下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，将所得固体从反应物中滤出，并用DCM洗涤。将滤液在真空下浓缩，并将产生的残余物经硅胶色谱用DCM和MeOH洗脱纯化，得到标题化合物(9.04g，77％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)645.2/647.2[M+H]+。
制备73
(4S)-1-[(1S)-1-[2-[(S)-氨基-(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]-2-甲氧基-乙基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮；盐酸盐
流程13，步骤J:在氮气下向压力瓶中加入5％钯碳(2.1g，0.99mmol)。向催化剂中加入N-[(S)-[6-氯-7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸苄基酯(9.0g，13.12mmol)的冷MeOH(100mL)溶液。用氮气吹扫该瓶，然后充入氢气(20psi)，并在环境温度搅拌过夜。该时间后，将该反应混合液经硅藻土过滤，将硅藻土进一步用MeOH漂洗。将滤液在真空下浓缩。向粗制的产物中加入2-丙醇(50mL)，并将该混合物在环境温度搅拌10分钟。将得到的混悬液冷却至-78℃达10分钟，过滤，用1:1己烷/乙醚(200mL)冲洗固体，然后进一步用己烷洗涤。将得到的白色固体在氮气压力下干燥，得到标题化合物，为白色固体(5.86g，87％)。ES/MS(m/z):477.2(M+H)。
制备74
4-甲基苯磺酸[3-氯-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)哒嗪-4-基]甲酯
流程14，步骤A-B:将N-(6-氯哒嗪-3-基)-2,2-二甲基-丙酰胺(42.1g，197mmol)和MeOH(0.50L)加入3颈烧瓶中，并将该溶液加热至80℃。经25分钟向反应混合物中缓慢添加水(250mL)，并将该混合物搅拌15分钟。单独地，制备过硫酸铵(67g，293.6mmol)在水(250mL)中的溶液，并在经由加料漏斗将其加入反应物中约35分钟之前使其升温至环境温度。然后将反应混合物再搅拌45分钟并从移去加热。经10分钟以细液流的形式向反应中加入亚硫酸钠(50g，396.7mmol)的水(250mL)溶液。将该反应混合液在环境温度下搅拌过夜。然后将该混合物过滤，并将固体用2:1MeOH/水(100mL)，随后用水(100mL)洗涤。然后将滤液转移至分液漏斗，并用乙酸异丙酯萃取(300mL，然后200mL)。弃去水层，将合并的有机萃取物用2M K2CO3水溶液和饱和的氯化钠水溶液(100mL)的1:1溶液洗涤。将合并的有机物过滤，然后与乙腈(2×250mL)共蒸发，得到橙色油状物。将得到的粗制的油状物在环境温度搅拌，并滴加水(25mL)。将固体产物接种到混合物中，再加入100mL水。再搅拌10分钟后，经10分钟加入另外的水(100mL)，并将该混合物搅拌过夜。将得到的固体通过过滤收集，并用水(100mL)洗涤。将滤液再次过滤将所得固体与最初收集的一批固体合并，并在真空(10毫巴，40℃)下干燥四天。将得到的粗固体无需进一步纯化即可用于后续步骤(12.53g，纯度约80质量％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)244.0/246.0[M+H]+.
将得到的固体(12.45g，40.9mmol，80质量％纯度)在乙腈(60mL)中浆化，并在环境温度搅拌。向该混合物中加入TEA(9mL，64.6mmol)和DMAP(250mg，2.0mmol)，得到棕色溶液。将该反应混合物在冰浴中冷却，并将对甲苯磺酸酐(15.2g，45.2mmol)以四个等分加入。约35分钟后，加入小部分先前制备的产物作为晶种。将2M硫酸氢钾水溶液(40mL，80mmol)稀释到水(120mL)中并以细液流加入。将所得浆液在环境温度下搅拌2小时20分钟。将固体通过过滤收集，用25％乙腈水溶液(100mL)冲洗，然后用水(100mL)冲洗。将固体在真空烘箱(40℃，10毫巴)中干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体(16.97g，20％经2steps)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)398.0/400.0[M+H]+。
制备75
N-[6-氯-5-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺
流程14，步骤C-D:向装备有机械搅拌器、温度探针和氮气入口的1L烧瓶中加入(2S)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺；二盐酸盐(26.3g，131mmol)和磷酸三钾(69g，325mmol)。向固体中加入DMSO(220mL)，并将该混合物置于环境温度的水浴中以保持内部温度为24℃。向该混合物中加入4-甲基苯磺酸[3-氯-6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)哒嗪-4-基]甲酯(43.9g，108mmol)，随后加入另外的DMSO(25mL)以冲洗烧瓶壁。将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物在冰水浴中冷却至约10℃，并以约10分钟的间隔分四个相等部分添加CDI CDI(45g，272mmol)。加完后，将该混合物搅拌35分钟，然后加入另外的CDI(5g，30.2mmol)。将该反应混合物再搅拌5分钟，然后加入水(50mL)，并将该混合物搅拌1小时。向溶液中加入氢氧化钠(5N水溶液,50mL，250mmol)，并将该混合物搅拌2.5小时。通过滴液漏斗经10分钟向得到的溶液将加入水(440mL)，使白色固体在加入过程中分散。将得到的混悬液搅拌1小时，然后将固体通过过滤收集，并用25％DMSO水溶液(400mL)，随后用水(600mL)洗涤。将粗制的固体真空干燥，得到不纯的产物。然后将固体加入1L烧瓶中，并在环戊基甲醚(650mL)中浆化。连接冷凝器，将混合物加热至110℃达4.5小时。停止加热，在搅拌下将混合物冷却4小时40分钟。将得到的固体通过过滤收集，并用环戊基甲醚(100mL)洗涤。将该固体在真空烘箱中干燥过夜(50℃，10毫巴)，得到标题化合物，为白色粉末(30.2g，71％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)380.1/382.1[M+H]+。
制备76
(4S)-1-[(6-氨基-3-氯-哒嗪-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
流程14，步骤E:将N-[6-氯-5-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(30.0g，77.4mmol)在MeOH(75mL)中的混悬液加入浓盐酸(75mL，873.2mmol)在水(75mL)中稀释的溶液中。将该混合物在搅拌下在70℃加热7小时，然后在室温下再搅拌9.5小时。经10分钟向该混合物中加入氢氧化铵(28％水溶液，150mL，1100mmol)，导致形成沉淀。将该混合物搅拌5.5小时，并将固体通过过滤收集，并用水(150mL)冲洗。将固体风干，然后在真空烘箱(10毫巴，50℃)中进一步干燥，得到标题化合物(20.2g，87％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)296.0/298.0[M+H]+。
制备77
N-[(S)-[6-氯-7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸苄基酯
流程14，步骤F:向烧瓶中加入(4S)-1-[(6-氨基-3-氯-哒嗪-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(23.88g，80.8mmol)、N-[(1S)-3-溴-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄基酯(38.0g，94.0mmol)、THF(400mL)和碳酸氢钠(23.0g，273.8mmol)。将该混合物在65℃加热。6.25小时后,加入另外的N-[(1S)-3-溴-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄基酯(2.0g，4.9mmol)。将该反应混合液再加热16小时，然后冷却至环境温度。将得到的固体过滤，并用DCM冲洗。然后将得到的滤液与以93.6mmol规模进行的第二反应混合物合并。将合并的滤液在真空下浓缩，并经硅胶色谱用2-5％MeOH和DCM洗脱纯化。将纯化的物质与正庚烷共蒸发，得到标题化合物，为淡橙色固体(97g，91％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)601.0/603.0[M+H]+。
制备78
(4S)-1-[[2-[(S)-氨基-(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]甲基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮；盐酸盐
流程14，步骤G:在氮气气氛下，向含有N-[(S)-[6-氯-7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸苄基酯(15.1g，23.4mmol)和10％钯碳(6.49g，3.05mmol)的烧瓶中加入MeOH(140mL)。将烧瓶抽空并用来自气球的氢气回填。然后将氢气从气球鼓泡通过溶液约10分钟，并将该混合物在气球氢气压力下搅拌过夜。将得到的混合物经硅藻土过滤，并用EtOH(300mL)接着用DCM(100mL)冲洗滤饼。将滤液减压浓缩，得到橙色泡沫。向残余物中加入2-丙醇(400mL)，将该物质加热至回流，直到其变得几乎均匀。然后将得到的溶液冷却至环境温度，然后置于-20℃冰箱中过夜。过滤所得浆液，并将固体用1:1乙醚:正庚烷(125mL)洗涤。将固体风干，然后转移至容器中，并在真空烘箱中进一步干燥，得到标题化合物，为白色固体(8.98g，82％)。LCMS(m/z):ES/MS(m/z):433.0(M+H)。
制备79
N-[6-氯-5-(三甲基硅烷基甲基)哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺
流程15，步骤A:向装备有顶部搅拌、内部温度探针和氮气层的4L夹套固定反应器中加入DIEA(195mL，1.39mol)和THF(500mL)。使用干冰/丙酮浴将该溶液冷却至-30℃，并滴加正丁基锂(2.5M，在己烷中，500mL，1.30mol)，同时保持内部温度在-20℃和-15℃之间。将该混合物搅拌10分钟，然后经约30分钟滴加N-(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)-2,2-二甲基-丙酰胺(125.0g，549mmol)在THF(500mL)中的溶液，同时保持内部温度在-20℃和-15℃之间。将得到的暗红色混合物再搅拌10分钟。加入氯代三甲基硅烷(80mL，629mmol)，同时保持内部温度低于-20℃。30分钟后，使该反应混合物经30分钟升温至0℃，此时将该反应混合液缓慢倒入饱和的NH4Cl水溶液(1L)中，并在冰浴中冷却，保持温度低于10℃。将该混合物剧烈搅拌10分钟，并分离各相。弃去水层，并将有机层用饱和的NH4Cl水溶液(2x1L)洗涤，随后用饱和的氯化钠水溶液(500mL)洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩至最小体积。将粗制的残余物用正庚烷(500mL)稀释，并在真空下浓缩以除去大多数己烷和THF。将所得混悬液在室温搅拌过夜。然后将浆液浓缩至约1体积庚烷(250g总重量)，置于冰浴中，并搅拌2小时。然后过滤浆液，并将固体用冷正庚烷(100mL)冲洗，在氮气压力下真空抽吸干燥，得到标题化合物，为白色固体(91.3g，56％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)300.0/302.0[M+H]+。
制备80
N-[6-氯-5-(氯甲基)哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺
流程15，步骤B:向N-[6-氯-5-(三甲基硅烷基甲基)哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(37.1g，124mmol)在2-丙醇(500mL)中的溶液中加入NCS(17.26g，129.3mmol)，随后加入DMF(100mL)。将该混合物在环境温度搅拌1.5小时，在此期间混合物变得均匀。将该反应混合物缓慢倒入含有冰水(2L)和饱和NaHCO3水溶液(500mL)的烧瓶中，形成白色沉淀。将该混合物剧烈搅拌，同时加入另外的1L去离子水。然后通过过滤收集所得固体，用水(3×500mL)洗涤。在氮气压力下干燥固体，并在真空烘箱(40℃，10毫巴)中进一步干，得到标题化合物，为白色粉末(27.6g，85％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)262.0/264.0[M+H]+。
制备81
N-[6-氯-5-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺
流程15，步骤C-D:向N-[6-氯-5-(氯甲基)哒嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(28.6g，109.1mmol)在乙腈(720mL)中的溶液中加入(2S)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺；二盐酸盐(24.1g，120.0mmol)，随后加入DIEA(76mL，436mmol)和碘化钠(16.4g)。将该反应混合物在环境温度搅拌2.25小时，此时加入另外的(2S)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺；二盐酸盐(2.5g，12.4mmol)和DIEA(5mL，28.6mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后在真空下浓缩至总体积为约100mLL。向该混合物中加入饱和的NaHCO3水溶液，然后将其用DCM萃取三次。将合并的有机层用1:1饱和的NaHCO3水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到橙色固体，其不经进一步纯化而使用。
将得到的残余物混悬于THF(400mL)中，并加热至65℃。向反应物中分批加入CDI(45.0g，277.5mmol)。15分钟后，将该反应混合液从加热中移出，并在缓慢逐份加入水(50mL)时小心猝灭。一旦气体放出平息，将该混合物加热至65℃，并搅拌20分钟。将该反应混合液在真空下浓缩以除去约150mL溶剂，然后在快速搅拌下将混合物缓慢倒入含有冰水(2L)的4L烧瓶中，形成棕褐色沉淀。将该混合物再次用水(700mL)稀释，并搅拌10分钟。将该冷的混悬液过滤，并将固体用水(约500mL)洗涤。将固体风干，然后用乙醚(200mL，然后50mL)洗涤。将得到的白色粉末在氮气压力下真空抽吸干燥，然后在真空干燥箱中再次干燥，得到标题化合物(34.26g，82％)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)380.0/382.0[M+H]+。
实施例1
3-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:向小瓶中加入HATU(151mg，0.395mmol)、3-环丙基异噁唑-4-甲酸(64mg，0.397mmol)和THF(5mL)。将该浆体搅拌5分钟，并加入DIEA(172μL，0.99mmol)。再过10分钟后，加入(4S)-1-[[2-[(S)-氨基-(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]甲基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(151mg，0.396mmol)，并将该反应混合物在环境温度搅拌1小时。在真空下除去溶剂，并将粗制的物质反相纯化[柱:86g C18；洗脱剂:梯度为35％至45％乙腈，在10mM碳酸氢铵溶液w/5％MeOH(pH 10.0)]，得到标题化合物(150mg，70％)。ES/MS(m/z):568.2(M+H)。
实施例2
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺。
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-乙基异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):556.2(M+H)。
实施例3
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-甲基异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):542.2(M+H)。
实施例4
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(二氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-(二氟甲基)异噁唑-4-甲酸制备标题化合物(该酸的制备描述于Eur.J.Org.Chem.2017,3935-3940)。ES/MS(m/z):578.0(M+H)。
实施例5
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1,1-二氟乙基)异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-(1,1-二氟乙基)异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):592.0(M+H)。
实施例6
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程12，步骤C:在小瓶中，将4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(490mg，3.825mmol)和HATU(1.30g，3.42mmol)溶于DMF(10mL)中，并在-40℃干冰/丙酮浴中冷却。向该混合物中加入TEA(850uL,6.10mmol)，并将该混合物搅拌2分钟。此时，将反应内容物通过注射器转移至含有(4S)-1-[[2-[(S)-氨基-(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]甲基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(988mg，2.28mmol)的烧瓶中，并使该反应混合物在环境温度搅拌。约50分钟后，将该混合物用EtOAc(150mL)稀释，转移至分液漏斗，并用饱和的氯化钠水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液的1:1溶液洗涤，然后再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将水层用EtOAc反萃取一次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并过滤。真空除去溶剂，并将粗制的物质经反相纯化[柱:275g C18；洗脱剂:梯度为10mM碳酸氢铵溶液中的35％至60％乙腈]，得到标题化合物(710mg，57％)。ES/MS(m/z):543.1(M+H)。
实施例7
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-(氟甲基)异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):560.2(M+H)。
实施例8
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(2,2-二氟乙基)异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-(2,2-二氟乙基)异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):592.2(M+H)。
实施例9
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(2-氟乙基)异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-(2-氟乙基)异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):574.2(M+H)。
实施例10
3-(3,3-二氟环丁基)-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-(3,3-二氟环丁基)异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):618.1(M+H)。
实施例11
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):596.1(M+H)。
实施例12
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1-氟环丙基)异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-(1-氟环丙基)异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):586.2(M+H)。
实施例13
3-[环丙基(二氟)甲基]-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-[环丙基(二氟)甲基]异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):618.3(M+H)。
实施例14
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1-甲基环丙基)异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-(1-甲基环丙基)异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):582.2(M+H)。
实施例15
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1-氟-1-甲基-乙基)异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-(1-氟-1-甲基-乙基)异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):588.2(M+H)。
实施例16
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例1的方法由3-异丙基异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):570.2(M+H)。
实施例17
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例6的方法由4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸制备标题化合物。ES/MS m/z 557.2(M+H)。
实施例18
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(二氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例6的方法由4-(二氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸制备标题化合物。ES/MS m/z 579.0(M+H)。
实施例19
4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程12，步骤C:将4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯(75mg，0.41mmol)溶于THF(4.0mL)和水(2.0mL)中，然后加入LiOH水溶液(1.0M，0.45mL，0.45mmol)。将该混合物在环境温度搅拌4小时，然后加入另外的LiOH水溶液(1.0M，0.25mL，0.25mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，将该混合物在真空下浓缩。将甲苯加入，并在真空下浓缩。将残余物溶于DMF(1.6mL)中，并在乙腈/干冰浴中冷却至-30℃。将HATU(0.31g，0.84mmol)加入，将该混合物在-30℃搅拌5分钟，然后除去冷却浴。当达到0℃时，将(4S)-1-[[2-[(S)-氨基-(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]甲基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(175mg，0.41mmol)加入，并使该反应混合物升温至环境温度。1小时后，将该混合物用EtOAc稀释,转移至分液漏斗，并用1:1水/饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的物质经硅胶快速色谱用丙酮和己烷洗脱纯化，得到标题化合物(130mg，56％)。ES/MS(m/z)569.2(M+H)。
实施例19a
4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；乙磺酸的制备
通过将4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(1.8g，3.166mmol)(实施例19)溶于EtOAc(10mL)中、同时在室温以800rpm搅拌制备4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺的乙磺酸盐，得到澄清的淡黄色溶液。将该溶液通过0.45微米注射过滤器过滤到新的干净小瓶中。向该溶液中加入95％乙磺酸(300μL，3.473mmol)，澄清溶液保持。溶液在几分钟内开始混浊。一小时后，形成白色固体的浓稠浆液，加入另外的10mL EtOAc使浆液稍微变稀。将该浆液以800rpm搅拌过夜。得到亮白色固体的稠浆。在真空下在Whatman滤纸上分离白色固体。将亮白色固体的滤饼在氮气流下就地干燥15分钟，然后在70℃真空烘箱中保持过夜，得到标题化合物(1.283g，59.7％)。
晶型的X-射线粉末衍射
结晶固体的XRPD图谱在Bruker D4 Dearce X-射线粉末衍射仪上获得，该衍射仪装有CuKα源和Vantec检测器，在35kV和50mA下操作。在4至40 2θ°之间扫描样品，步长为0.0082θ°，扫描速率为0.5秒/步，使用1.0mm的发散度(divergence)、6.6mm的固定抗散射和11.3mm的检测器狭缝。将干燥粉末装在石英样品架上，并使用载玻片获得光滑表面。在环境温度和相对湿度下收集晶型衍射图谱。在MDI-Jade中，根据峰值在8.853和26.774 2θ°的内部NIST 675标准物，完整图案位移后，测定晶体峰位置。结晶学领域的技术人员已知，对于任何给定的晶型，衍射峰的相对强度可以由于由诸如晶体形态和习性等因素导致的优选取向而变化。当存在优选取向的影响时，峰强度改变，但是多晶型物的特征峰位置不变(参见，例如美国药典#23，National Formulary#18，第1843-1844页，1995)。此外，结晶学领域的技术人员还已知，对于任何给定的晶型，角峰位置可以略微变化。例如，峰位置可能由于分析样品的温度变化、样品位移或存在或不存在内标而偏移。在本情况中，±0.2 2θ°的峰位置变化被认为考虑了这些潜在变化，而不妨碍所指示的晶型的明确鉴定。可以基于区别峰的任何独特组合来确认晶型。
结晶的4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；乙磺酸的X射线粉末衍射
制备的结晶实施例19a(4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；乙磺酸)的样品的特征在于使用CuKα辐照的X射线粉末衍射图谱，其具有下表A中所述的衍射峰(2-θ值)，并且特别是具有在19.2处的峰以及选自19.7、6.5和8.4的一个或多个峰；衍射角的容许偏差(tolerance)为0.2度。
表A:结晶的4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；乙磺酸的X-射线粉末衍射峰
峰 角(°2-θ)+/-0.2° 相对强度(最强峰的％)
1 6.5 83.7％
2 7.9 52.3％
3 8.4 58.7％
4 15.9 27.8％
5 18.2 43.4％
6 19.2 100.0％
7 19.7 97.5％
8 22.5 18.9％
9 23.9 43.0％
10 25.6 25.2％
实施例20
4-异丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例19的方法由4-异丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯制备标题化合物。ES/MS(m/z)571.2(M+H)。
实施例21
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(三氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程12，步骤C:将4-(三氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯(61mg，0.29mmol)和(4S)-1-[[2-[(S)-氨基-(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]甲基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(55.7mg，0.129mmol)在乙腈(0.17mL)中的混合物在密封管中于90℃加热。搅拌16小时后，将该反应混合物冷却，并经硅胶快速色谱用己烷和丙酮洗脱纯化，得到不纯的产物。然后将得到的残余物经反相HPLC纯化[乙腈/10mM(NH4)2CO3(pH 10)]，得到标题化合物，为白色固体(22mg，29％)。ES/MS(m/z)597.2(M+H)。
实施例22
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程12，步骤C:向N-(4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(65mg，0.25mmol)中加入(4S)-1-[[2-[(S)-氨基-(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]甲基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(100mg，0.23mmol)在乙腈(2mL)中的溶液。将该混合物加热至60℃达40分钟，然后至80℃进行18小时。将该混合物在真空下浓缩，并经硅胶快速色谱用7N在MeOH和DCM中的氨洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫(94mg，73％收率)。ES/MS(m/z)559.2(M+H)。
实施例23
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程12，步骤C:按照基本上类似于实施例19的方法由4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯制备标题化合物。ES/MS(m/z):611.2(M+H)。
实施例24
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程13，步骤K:向(4S)-1-[(1S)-1-[2-[(S)-氨基-(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]-2-甲氧基-乙基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮；盐酸盐(7.5g，15mmol)在EtOAc(150mL)中的混悬液中加入三乙胺(8.2mL，58mmol)。搅拌5分钟后，加入4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(2.2g，17mmol)，随后加入丙基膦酸酐(1.67M在EtOAc中的溶液，26mL，43.4mmol)。在环境温度搅拌1小时后，加入另外的4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(640mg，5mmol)、三乙胺(0.70mL，5mmol)和丙基膦酸酐(1.67M在EtOAc中的溶液，3mL，5mmol)。再搅拌1小时后，将该反应混合物用水、随后饱和的NaHCO3水溶液淬灭。将该混合物搅拌5分钟，转移至分液漏斗，分离各层。将水层用EtOAc萃取两次以上，并将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，随后饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的物质经硅胶色谱用DCM和MeOH洗脱纯化，得到不纯的产物，将其经硅胶色谱用DCM和EtOH洗脱再纯化，得到标题化合物，为白色固体(6.61g，77％)。ES/MS(m/z):587.2(M+H)。
实施例24a
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；半-乙-1,2-二磺酸的制备
通过将N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(2.92g，4.98mmol)(参见实施例24)溶于乙腈(10mL)中形成透明黄色溶液，然后通过0.45μm注射器过滤器过滤到新的洁净小瓶中来制备N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺的半乙二磺酸盐。将1,2-乙二磺酸二水合物(580mg，2.513mmol)在80℃溶于乙腈(20mL)中。同时在60℃下以800rpm搅拌，迅速加入该澄清无色乙二磺酸溶液，然后通过0.45μm注射过滤器热过滤至该化合物的澄清黄色溶液中。该澄清的黄色溶液在黄色上清液下迅速变成白色固体的混浊浆液。随着酸的完全加入，得到黄色上清液中的白色固体的浓稠浆液。将该浆液在800rpm/60℃下搅拌30分钟。停止加热，当样品冷却至室温时，以300rpm搅拌样品。得到黄色上清液下的亮白色固体厚层。在真空下在Whatman滤纸上分离白色固体。将亮白色固体的滤饼在氮气流下原位干燥15分钟，然后在70℃真空烘箱中干燥1小时，得到化合物(3.03g，89.3％)。
结晶的N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；半-乙-1,2-二磺酸(实施例24a)的X射线粉末衍射
结晶固体的XRPD图谱如实施例19a所述获得。制备的结晶实施例24a(N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；半-乙-1,2-二磺酸)的样品的特征在于使用CuKα辐照的XRD图谱具有如下表B中所述的衍射峰(2-θ值)，且特别是具有在17.1处的峰以及选自7.6、19.4和10.7的一个或多个峰；衍射角的容许偏差为0.2度。
表B:结晶的N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；半-乙-1,2-二磺酸的X-射线粉末衍射峰
峰 角(°2-θ)+/-0.2° 相对强度(最强峰的％)
1 7.6 76.4％
2 8.2 17.5％
3 10.7 54.9％
4 16.8 52.1％
5 17.1 100.0％
6 17.9 28.3％
7 19.4 64.1％
8 22.6 25.8％
9 23.8 22.6％
10 24.3 24.5％
实施例25
4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程13，步骤K:按照基本上类似于实施例24的方法由4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):613.2(M+H)
实施例26
3-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺
流程13，步骤K:按照基本上类似于实施例24的方法由3-环丙基异噁唑-4-甲酸制备标题化合物。ES/MS(m/z):612.2(M+H)
实施例27
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(二氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程13，步骤K:在分液漏斗中，将(4S)-1-[(1S)-1-[2-[(S)-氨基-(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基]-2-甲氧基-乙基]-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮；盐酸盐(80％质量纯度，1.0g，1.56mmol)在EtOAc中的溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到相应的游离碱，将其不经进一步纯化即使用。ES/MS(m/z):477.2(M+H)。
将得到的胺和4-(二氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯(750mg，3.12mmol)在小瓶中合并，溶解在MeOH(10mL)中，并加入4-二甲基氨基吡啶(400mg，3.24mmol)。将小瓶密封，并将该混合物在70℃搅拌9小时，然后允许在环境温度下继续搅拌过夜。将该粗制的反应混合液浓缩，并经反相色谱纯化(360g C18柱；溶剂A:0.1％HCO2H水溶液，溶剂B:乙腈；39分钟内30-100％溶剂B)。真空浓缩含有产物的级分以除去挥发物，并用饱和NaHCO3水溶液中和所得含水混合物。将该混合物用EtOAc萃取三次，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为褐色固体(113mg，12％)。ES/MS(m/z):623.2(M+H)。
实施例28
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(三氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
流程13，步骤K:按照基本上类似于实施例27的方法由4-(三氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸乙酯制备标题化合物(121mg，82％)。ES/MS(m/z):641.2(M+H)。
IL-17A:IL-17RA AlphaLISA
可以用AlphaLISA测定法评估化合物抑制IL-17A与IL-17RA结合的能力。用于AlphaLISA的蛋白试剂IL17A和IL17RA的表达和纯化可以基本上如下进行。在昆虫细胞中表达细胞因子IL-17A(参考序列NP_002181)残基1-155与C-末端AVI-标签、随后是His标签的构建体，还有用于体内生物素标记的BirA。具有突变N206D/N265D的受体IL-17RA(NP_055154)残基1-317在昆虫细胞中表达，其C-末端凝血酶切割位点后接FLAG-标签。IL-17A和IL-17RA各自被PCR扩增并且被TOPO克隆到定制的TOPO适应的pFastBac载体(ThermoFisher Scientific.Carlsbad,CA)中。
表1:IL17A、BirA和IL17RA构建体序列的SEQ ID号
使用Bac到Bac系统方案的改良形式(Thermo Fisher Scientific.Carlsbad，CA)与DH10EMBcaY Bacmid(Geneva Biotech.Geneva，Switzerland)组合的标准杆状病毒表达来产生病毒。IL-17A和IL-17RA在Sf9细胞中的发酵时度为72小时。通过离心收集得到的蛋白质，并将上清液转移用于纯化。通过镍亲和色谱从上清液中分离IL-17A，并通过大小排阻色谱进一步纯化。通过FLAG亲和色谱从上清液中分离IL-17RA，并通过尺寸排阻色谱进一步纯化。
为了测定本发明的化合物，使用Echo声学液体处理器(LabCyte Sunnydale，CA)在384孔Proxiplate(Perkin Elmer)中将0.1μL的测试化合物原液在100％DMSO中连续稀释。将5μL添加的IL-17RA-FLAG加入到板中，随后添加5μL Avi标记的IL-17A-His，以分别提供2nM的IL-17RA和IL-17A的终浓度。该测定在20mM HEPES、150mM NaCl、0.05％Tween-20、0.1％人血清白蛋白、pH 7和1％DMSO中进行。允许测定混合物在室温下孵育2小时。孵育2小时后，将10μL链霉抗生物素供体珠(最后20μg/ml)和抗FLAG受体珠(最后20μg/ml)加入到板中。将板在室温下孵育一小时，然后在Envision(Perkin Elmer)上读数。相对IC50值使用如方程1所示的四参数拟合确定，在该等式中，底和顶定义为曲线的平稳段，H是Hill斜率。仅加入0.1％DMSO未观察到抑制作用。
方程1
Y＝Y底+(Y顶-Y底/1+10(log IC50-x)*H))
表2中实施例1-28的IC50值说明了抑制响应于IL-17A的IL-17受体介导的信号传导，并说明了权利要求1的化合物作为IL-17A与IL-17RA结合的抑制剂的活性，并因此作为IL-17A介导的信号传导的抑制剂的活性。
基于细胞的人IL-17A中和测定
化合物中和IL-17A活性的能力可以用基本上如下进行的基于细胞的人IL-17A中和试验来评估。将HT-29细胞(#HTB-38；ATCC)以每孔20,000个细胞的量铺于96孔板(#3596；Costar)补充有10％FBS的McCoy’s 5A(改良)培养基(#16600-082；Gibco)中。在存在指定浓度的抑制剂的情况下，用90ng/mL人IL-17A(#317-ILB；R&D系统)处理细胞。评估了0.06nM至16,000nM的剂量范围。48小时后，使用商业ELISA试剂盒(#DY275；R&D系统)测量培养基中的CXCL1/GROα。在每个实验中包括仅培养基处理以评估CXCL1/GROα的基线水平。使用以下方程计算抑制百分比:
表2中实施例1-28的IC50值说明了中和HT-29细胞中人IL-17A介导的信号传导，并说明了权利要求1的化合物作为IL-17A抑制剂的活性。
表2:实施例1-28的IC50值
小鼠口服生物利用度
本发明化合物的口服生物利用度(％F)可以在小鼠中通过在基本上如下进行的静脉内和口服施用后测定8小时血浆AUC(nM*hr)来测定。通过静脉内(IV)推注(1mg/kg)或口服(3mg/kg)向雄性小鼠(n＝3)施用化合物。对于静脉内施用，使用以5mL/kg体积的调节至pH 2的NaPO4缓冲液(25mM)中的20％w/v卡普西托(capsitol)的介质。对于口服施用，使用10mL/kg体积的HEC/P80/AF/PW(探针超声处理以提供均匀的混悬液)介质。用K2 EDTA作为抗凝剂通过隐静脉放血对血液取样。通过毛细管收集约20μL血液(或足够1个斑点)，并将其作为干血斑点转移至卡。在运送以进行分析之前，允许卡干燥至少2小时。在0.08(仅IV)、0.25、0.5、0.75、2、4和8小时的时间点，通过液相色谱/串联质谱测量每只小鼠的化合物的血液浓度。口服生物利用度(％F)通过以下方程确定：[％F＝(AUC/剂量)PO/(AUC/剂量)IV]。下表中以％F提供了实施例化合物1-7、9、11、19、24和25的口服生物利用度结果。这些数据说明了本发明的各种化合物的药理学上有利的口服利用度。
化合物 ％F(小鼠)
实施例1 34
实施例2 28
实施例3 35
实施例4 59
实施例5 49
实施例6 75
实施例7 47
实施例9 12
实施例11 55
实施例19 47
实施例24 107
实施例25 37
本发明的化合物提供了IL-17A介导的信号传导的新颖的抑制剂，并且证明了具有药理学性质的有利组合，例如，IL-17A结合到IL-17受体和通过IL-17受体的信号传导的高效抑制、口服生物利用度、以及在4日大鼠研究中测定的整体上有利的毒理学特性(profile)。因此，本发明的化合物、特别是式I的化合物以及本文提供的实施例被认为可以用于治疗银屑病、类风湿性关节炎和/或多发性硬化、银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎、强直性脊椎炎、化脓性汗腺炎、系统性红斑狼疮、掌跖脓疱病(PPP)、特应性皮炎、哮喘和COPD。
氨基酸和核苷酸序列列表
<SEQ ID NO:1；PRT1；人工序列>IL17A残基1-155+AVI-标签+His-标签
<SEQ ID NO:2；PRT1；人工序列>BirA
<SEQ ID NO:3；PRT1；人工序列>IL17RA残基1-317，具有突变N206D、N265D+凝血酶切割位点+FLAG-标签

Claims (16)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐:
其中：
X是CH或N；
R1是-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CF(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、和
R2是-H或-CH2OCH3。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是CH或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中X是N或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2或3的化合物，其中R2是-CH2OCH3或其药学上可接受的盐。
5.下式的根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐:
6.权利要求5的化合物，其是结晶的4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；乙磺酸，其特征在于使用CuKα辐照的X射线粉末衍射图，其具有在衍射角2θ为19.2、19.7、6.5和8.4的衍射峰；衍射角的容许偏差为0.2度。
7.下式的根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐:
8.权利要求7的化合物，其是结晶的N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；半-乙-1,2-二磺酸，其特征在于使用CuKα辐照的X射线粉末衍射图，其具有在衍射角2θ为17.1、7.6、19.4和10.7的衍射峰；衍射角的容许偏差为0.2度。
9.权利要求1的化合物，其选自:
3-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-乙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(二氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1,1-二氟乙基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(2,2-二氟乙基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(2-氟乙基)异噁唑-4-甲酰胺；
3-(3,3-二氟环丁基)-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1-氟环丙基)异噁唑-4-甲酰胺；
3-[环丙基(二氟)甲基]-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1-甲基环丙基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-(1-氟-1-甲基-乙基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-3-异丙基-异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
4-异丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
4-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
3-环丙基-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]异噁唑-4-甲酰胺；
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(二氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；和
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-(三氟甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺,
或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗法。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自银屑病、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、多发性硬化、银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎、强直性脊椎炎、化脓性汗腺炎、系统性红斑狼疮、掌跖脓疱病(PPP)、特应性皮炎、哮喘和/或COPD的疾病或病症。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗银屑病。
14.根据权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗IL-17A介导的银屑病的药物中的用途。
15.N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[7-[(1S)-2-甲氧基-1-[(4S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗IL-17A介导的银屑病的药物中的用途。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自银屑病、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、多发性硬化、银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎、强直性脊椎炎、化脓性汗腺炎、系统性红斑狼疮、掌跖脓疱病(PPP)、特应性皮炎、哮喘和/或COPD的IL-17A介导的疾病或病症。
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