JP2022539538A - Ｉｌ－１７調節剤としての縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents

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ジュリウス トーマス モンク、ナサニエル
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Abstract

ベンズイミダゾール誘導体及びその類似体を包含する一連の式（Ｉ）の置換縮合二環式イミダゾール誘導体は、ヒトＩＬ－１７活性の強力な調節剤であり、したがって、炎症及び自己免疫障害を包含する様々なヒトの病気の処置及び／又は防止において利益になり、とりわけ、Ａは、Ｃ－Ｒ１又はＮを表し、Ｂは、Ｃ－Ｒ２又はＮを表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ３又はＮを表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ４又はＮを表し、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（＝ＣＲ５ａＲ５ｂ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｒ７、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は－ＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表し、Ｒ０は、水素又はＣ１～６アルキルを表す。

Description

本発明は、ヘテロ環式化合物、及び治療におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、ベンズイミダゾール誘導体及びその類似体を包含する、薬理学的に活性な置換縮合二環式イミダゾール誘導体に関わる。これらの化合物は、ＩＬ－１７活性の調節剤として作用し、したがって、有害な炎症及び自己免疫障害を含む、病理学的状態を処置及び／又は防止する医薬品として利益になる。
ＩＬ－１７Ａ（元々ＣＴＬＡ－８と名付けられ、ＩＬ－１７としても公知）は、炎症性サイトカインであり、ＩＬ－１７ファミリー規定時のメンバーである（Ｒｏｕｖｉｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９３年、１５０、５４４５～５４５６頁）。続いて、ファミリーの追加メンバー５種（ＩＬ－１７ＢからＩＬ－１７Ｆ）が同定されており、これには、ＩＬ－１７Ａとおよそ５５％のアミノ酸配列相同性を共有する、最も近縁なＩＬ－１７Ｆ（ＭＬ－１）が含まれる（Ｍｏｓｅｌｅｙら、サイトカイン成長因子Ｒｅｖ．（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．）、２００３年、１４、１５５～１７４頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆは、Ｔヘルパー細胞の最近定義された自己免疫関連サブセットであるＴｈ１７によって発現され、これは、ＩＬ－２１及びＩＬ－２２といったシグネチャーサイトカインも発現する（Ｋｏｒｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９年、２７、４８５～５１７頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆは、ホモ二量体として発現するが、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロ二量体としても発現し得る（Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８年、１８１、２７９９～２８０５頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＦは、受容体ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１７ＲＣ又はＩＬ－１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介してシグナル伝達する（Ｇａｆｆｅｎ、サイトカイン（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、２００８年、４３、４０２～４０７）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆはいずれも、いくつかの自己免疫性疾患に関連している。
ヒトＩＬ－１７活性の有力な調節剤である本発明による化合物は、したがって、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は防止に有益である。
さらに、本発明による化合物は、新たな生物学的テストの開発、及び新たな薬剤の調査に使用する薬理学的標準として有益になり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理活性化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用になり得る。
ＷＯ２０１３／１１６６８２及びＷＯ２０１４／０６６７２６は、ＩＬ－１７の活性を調節し、炎症性疾患を含む医学的状態の処置に有用であると述べられている、別の分類の化合物に関する。
ＷＯ２０１８／２２９０７９は、ＩＬ－１７活性の調節剤として作用すると述べられている、ある分類のスピロ環オキソインドリン誘導体、及びその類似体について記載しており、したがって、有害な炎症及び自己免疫障害を含む、病理学的状態の処置において利益になる。
同時係属の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５０５９４（２０１９年７月１８日ＷＯ２０１９／１３８０１７として公開）は、ＩＬ－１７活性の調節剤として作用すると述べられている、ベンズイミダゾール誘導体及びその類似体を含む、ある分類の縮合二環式イミダゾール誘導体について記載しており、したがって、有害な炎症及び自己免疫障害を含む、病理学的状態の処置において利益になる。
しかし、今日利用できる従来技術に、本発明により提供される置換ベンズイミダゾール誘導体、及びその類似体と全く同じ構造分類を開示又は示唆するものはない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩を提供する：
Figure 2022539538000002
式中、
Ａは、Ｃ－Ｒ１又はＮを表し、
Ｂは、Ｃ－Ｒ２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ３又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ４又はＮを表し、
Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（＝ＣＲ５ａＲ５ｂ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｒ７、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は－ＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表し、
Ｒ０は、水素、又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、－ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－ＣＯＲｄ、－ＣＯ２Ｒｄ、－ＣＯＮＲｂＲｃ、－ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲｂＲｃ若しくは－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｃ）Ｒａ、又はＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４～９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
Ｒ５は水素を表し、又はＲ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、Ｃ４～１２ビシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
Ｒ５ａは、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
Ｒ５ｂは、水素若しくはＣ１～６アルキルを表し、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
Ｒ６は、－ＯＲ６ａ若しくは－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し、又はＲ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
Ｒ６ａはＣ１～６アルキルを表し、又はＲ６ａはＣ３～９シクロアルキルを表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ６ｃは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
Ｒａは、トリフルオロメチルを表し、又はＲａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、あるいは
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合した窒素原子と一緒になった場合は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
Ｒｄは水素を表し、又はＲｄは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
本発明は、上で定義されている式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩も提供する。
本発明は、治療に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩も提供する。
本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は防止に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩も提供する。
本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩の使用も提供する。
本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む方法も提供する。
上記式（Ｉ）の化合物における基はいずれも、任意に、置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であり得る、又は１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。典型的には、そのような基は、非置換である、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されている。適切には、そのような基は、非置換である、又は１、若しくは２個の置換基により置換されている。
薬における使用では、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬として許容できる塩である。しかし、他の塩も、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容できる塩の調製に有用になり得る。医薬として許容できる塩の選択及び調製の基礎をなす標準的原理は、例えば、医薬塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２年に記載されている。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬として許容できる塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液と医薬として許容できる酸の溶液を混合することにより形成され得る酸付加塩を含む。
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の共結晶もその範囲内に含む。技術用語「共結晶」は、中性分子成分が結晶性化合物内に、限定的な理論混合比で存在する状況を説明するために使用される。医薬的共結晶を調製することで、結晶形態の有効成分の修飾が可能になり、続いて、意図されている生物学的活性を損なわずに、その物理化学的性質を変えることができる（医薬塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。
本発明における使用の、化合物に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐鎖Ｃ１～６アルキル基、例えばＣ１～４アルキル基を含む。典型的な例は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分岐鎖プロピル、ブチル及びペンチル基を含む。詳細なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル及び３－メチルブチルを含む。派生表現、例えば「Ｃ１～６アルコキシ」、「Ｃ１～６アルキルチオ」、「Ｃ１～６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１～６アルキルアミノ」は、それに応じて解釈すべきである。
適切なＣ２～６アルケニル基は、ビニル及びアリルを包含する。
適切なＣ２～６アルキニル基は、エチニル及びプロパルギルを包含する。
本明細書で使用されている「Ｃ３～９シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３から９個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なＣ３～９シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノナニルを含む。
本明細書で使用されている「Ｃ４～９シクロアルケニル」という用語は、不飽和単環式炭化水素に由来する４から９個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なＣ４～９シクロアルケニル基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを包含する。
本明細書で使用されている「Ｃ４～１２ビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素に由来する４から１２個の炭素原子の一価基を指す。典型的なビシクロアルキル基は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルを含む。
本明細書で使用されている「Ｃ５～９スピロシクロアルキル」という用語は、５から９個の炭素原子を含有し、２つの環が共通の原子により連結している飽和二環式環系を指す。適切なスピロシクロアルキル基は、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニル及びスピロ［４．４］ノナニルを包含する。
本明細書で使用されている「Ｃ８～１１トリシクロアルキル」という用語は、飽和三環式炭化水素に由来する８から１１個の炭素原子の一価基を指す。典型的なトリシクロアルキル基は、アダマンタニルを包含する。
本明細書で使用されている「Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル」という用語は、７から１３個の炭素原子を含有し、３つの環が２つのスピロ連結を組み込む飽和三環式環系を指す。適切なジスピロシクロアルキル基は、ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニルを包含する。
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、単一の芳香族環又は複数の縮合芳香族環に由来する一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを包含する。
適切なアリール（Ｃ１～６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを包含する。
本明細書で使用されている「Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和単環式環を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ－［１，２，５］チアジアゾロ［２，３－α］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルを包含する。
本明細書で使用されている「Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する一価不飽和又は多価不飽和単環式環を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルケニル基は、２，５－ジヒドロピロリル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジニル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１，４－オキサゼピニルを包含する。
本明細書で使用されている「Ｃ４～９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、１つ又は２つ以上の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は２つ以上のヘテロ原子により置き換えられているＣ４～９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基は、６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ－［２．２．２］オクタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ－［３．３．１］ノナニル及び３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルを包含する。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、単環又は複数の縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含有し、１つ又は２つ以上の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ又は２つ以上のヘテロ原子により置き換えられている一価芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－α］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－α］ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－α］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－α］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－α］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－α］ピリミジニル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－α］ピラジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を包含する。
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素を包含するよう意図されている。
式（Ｉ）の化合物が、１つ又は２つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、それに応じて鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が、２つ以上の不斉中心を所有する場合、これらは、ジアステレオ異性体としてさらに存在し得る。本発明が、そのような鏡像異性体及びジアステレオ異性体すべて、並びに、ラセミ化合物を包含する、ある比率のそれらの混合物の使用にまで及ぶことは理解されるべきである。式（Ｉ）及び以後に描写されている式は、特に規定されていない限り、又は示されていない限り、個々の立体異性体すべて及び考えられるそれらの混合物すべてを表すよう意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体、又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び以後に描写されている式は、特に規定されていない限り、又は示されていない限り、個々の互変異性体すべて及び考えられるそれらの混合物すべてを表すよう意図されている。
式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の原子それぞれは、実際に、天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在し得、最も多量の同位体（単数又は複数）が好ましいことは理解されるべきである。したがって、例として、式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の水素原子それぞれは、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の炭素原子それぞれは、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
一態様では、ＡはＣ－Ｒ１を表す。別の態様では、ＡはＮを表す。
一態様では、Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表す。別の態様では、Ｂは、Ｎを表す。
一態様では、Ｄは、Ｃ－Ｒ３を表す。別の態様では、Ｄは、Ｎを表す。
一態様では、Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表す。別の態様では、Ｅは、Ｎを表す。
特定の態様では、ＡはＣ－Ｒ１を表し、ＢはＣ－Ｒ２を表し、ＤはＣ－Ｒ３を表し、ＥはＣ－Ｒ４を表す。
別の態様では、Ａは、Ｃ－Ｒ１を表し、Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表し、ＤはＮを表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表す。
別の態様では、Ａは、Ｃ－Ｒ１を表し、ＢはＮを表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ３を表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表す。
別の態様では、ＡはＮを表し、Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ３を表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表す。
別の態様では、ＡはＮを表し、Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ３を表し、Ｅは、Ｎを表す。
別の態様では、ＡはＮを表し、Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表し、ＤはＮを表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表す。
適切には、本発明は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）又は（Ｉ－６）
Figure 2022539538000003
（式中、Ｚ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている通りである）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
好ましくは、本発明は、上で定義されている式（Ｉ－１）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
適切には、Ｒ０は、水素又はメチルを表す。
特定の態様では、Ｒ０は水素を表す。別の態様では、Ｒ０は、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。
一般的に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ若しくは－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、又はＣ１～６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素若しくはハロゲン、又はＣ１～６アルキル又はＣ３～７ヘテロシクロアルキルを独立して表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素若しくはハロゲン、又はＣ３～７ヘテロシクロアルキルを独立して表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ若しくは－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、又はメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼピニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、２，５－ジヒドロピロリル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－ピリジニル、２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１，４－オキサゼピニル、フリル、ピラゾリル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルメチル若しくはピリジニルエチルを独立して表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
より適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素若しくはフルオロ、又はエチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル若しくはテトラヒドロピラニルを独立して表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
典型的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素若しくはフルオロ、又はテトラヒドロフラニル若しくはピロリジニルを独立して表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４に存在し得る任意選択の置換基の例示的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、フェニル、フルオロフェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、（Ｃ１～６）アルキル－オキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ－メトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキル（イミノ）スルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、クロロ（Ｃ１～６）アルキルアミノ－カルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）－（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、（Ｃ１～６）アルキルピラゾリルカルボニル、アミノ－スルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、［（Ｃ１～６）アルキル］［Ｎ－（Ｃ１～６）アルキル］スルホキシミニル、［（Ｃ１～６）アルキル］［Ｎ－カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル］スルホキシミニル、［Ｎ－（Ｃ２～６）アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル］［（Ｃ１～６）アルキル］－スルホキシミニル、（Ｃ３～７）シクロアルキルスルホキシミニル、Ｎ－［ジ（Ｃ１～６）アルキルスルホキソ］イミニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４に存在し得る任意選択の置換基の典型的な例は、ベンジル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４に存在し得る特定の置換基の例示的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、フェニル、フルオロフェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、メチル－チオ、メチルスルフィニル、（イミノ）（メチル）スルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノ－エチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシアセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル－アミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、クロロプロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノ－カルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、エチルピラゾリルカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、エチルスルホキシミニル、トリフルオロメチル－スルホキシミニル、（メチル）（Ｎ－メチル）スルホキシミニル、（Ｎ－カルボキシメチル）（メチル）スルホキシミニル、（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル）（メチル）スルホキシミニル、シクロプロピルスルホキシミニル、Ｎ－（ジメチルスルホキソ）イミニル及びジメチルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上における特定の置換基の典型的な例は、ベンジル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の具体的な意義は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル、ジメチル－アミノカルボニルメチル、アセチルアミノエチル、カルボキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、メチル－アミノカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルエチル、アセチルアミノプロピル、メチルスルホニル－フェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニル－フェニル、エトキシカルボニルベンジル、カルボキシテトラヒドロフラニル、メトキシカルボニルテトラヒドロ－フラニル、ジメチルアミノカルボニルテトラヒドロフラニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルテトラヒドロ－フラニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）－アゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、モルホリニルカルボニルテトラヒドロフラニル、メトキシ－カルボニルピロリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジニル、ジメチルアミノカルボニル－ピロリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピロリジニル、（エトキシカルボニル）（メチルスルホニル）－ピロリジニル、（アセチル）（エトキシカルボニル）ピロリジニル、（ベンジル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）－ピロリジニル、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、エトキシカルボニルテトラヒドロピラニル、ジメチルアミノカルボニル－テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、アセチルピペリジニル、ヒドロキシアセチル－ピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジニル、ジメチルアミノ－カルボニルピペリジニル、エチルピラゾリルカルボニルピペリジニル、メチルピペラジニル、モルホリニル、メチルオキサジアゾリルモルホリニル、メチルスルホニルモルホリニル、アセチルモルホリニル、ヒドロキシアセチルモルホリニル、メトキシカルボニルモルホリニル、エトキシカルボニルモルホリニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリニル、エチルアミノカルボニルモルホリニル、ジフルオロアゼチジニル－カルボニルモルホリニル、オキサゼピニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキサゼピニル、オキソピロリジニルメチル、カルボキシピロリジニルメチル、メトキシカルボニルピロリジニルメチル、ジメチルアミノ－カルボニルピロリジニルメチル、メチルスルホニルピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、オキセタニルピペラジニルメチル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニルメチル、（アセチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ジフルオロ－アゼチジニルカルボニル）－２，５－ジヒドロピロリル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、エトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ジメチルアミノカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１，４－オキサゼピニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルフリル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピラゾリル、アセチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］－ピラジニル、（イミノ）（メチル）スルフィニルピリジニル、エトキシカルボニルピリジニル、クロロプロピル－アミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、アゼチジニルカルボニルピリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニルピリジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリミジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（メチル）ピリミジニル、ジメチルアミノカルボニルピラジニル、ピリジニルメチル、シアノピリジニルメチル、オキサジアゾリルピリジニルメチル、エトキシカルボニル－ピリジニルメチル、アミノカルボニルピリジニルメチル、ピリジニルエチル及びヒドロキシピリジニルエチルを包含する。さらなる意義は、ジフルオロアゼチジニルカルボニルエチル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロピラニルを包含する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の選択される意義は、水素、フルオロ、ジフルオロアゼチジニルカルボニルエチル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、（ベンジル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）ピロリジニル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロピラニルを包含する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の適切な意義は、水素、フルオロ、ジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル及び（ベンジル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）ピロリジニルを包含する。
適切には、Ｒ１は、水素又はハロゲンを表す。
第１の態様では、Ｒ１は水素を表す。第２の態様では、Ｒ１はハロゲンを表す。この態様の一側面では、Ｒ１はフルオロを表す。この態様の別の側面では、Ｒ１はクロロを表す。
Ｒ１の典型的な意義は、水素及びフルオロ、とりわけフルオロを包含する。
一般的に、Ｒ２は、水素、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ若しくは－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃを表し、又はＲ２は、Ｃ１～６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒ２は、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒ２は、水素、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ若しくは－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃを表し、又は、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼピニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、２，５－ジヒドロピロリル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１，４－オキサゼピニル、フリル、ピラゾリル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
より適切には、Ｒ２は、エチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はテトラヒドロピラニルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
典型的には、Ｒ２は、テトラヒドロフラニル又はピロリジニルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ２上における任意選択の置換基の例示的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロ－メチル、フェニル、フルオロフェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、（Ｃ１～６）アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキル（イミノ）スルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ－（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキル－カルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、クロロ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）－（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニル－カルボニル、（Ｃ１～６）アルキルピラゾリルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル、ジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ２上における任意選択の置換基の典型的な例は、ベンジル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ２上における特定の置換基の例示的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、メチル－オキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、（イミノ）（メチル）スルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシアセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、クロロプロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロ－アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）－アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、エチルピラゾリルカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びジメチルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ２上における特定の置換基の典型的な例は、ベンジル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ２の例示的な意義は、水素、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、アセチルアミノエチル、カルボキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、メチルアミノカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルエチル、アセチルアミノプロピル、メチルスルホニルフェニル、メチルスルホニル－アミノフェニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、エトキシ－カルボニルベンジル、カルボキシテトラヒドロフラニル、メトキシカルボニルテトラヒドロフラニル、ジメチル－アミノカルボニルテトラヒドロフラニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、ジフルオロ－アゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル－テトラヒドロフラニル、モルホリニルカルボニルテトラヒドロフラニル、メトキシカルボニルピロリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル－カルボニルピロリジニル、（エトキシカルボニル）（メチルスルホニル）ピロリジニル、（アセチル）－（エトキシカルボニル）ピロリジニル、（ベンジル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）ピロリジニル、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、エトキシ－カルボニルテトラヒドロピラニル、ジメチルアミノカルボニルテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、アセチルピペリジニル、ヒドロキシアセチルピペリジニル、メトキシカルボニル－ピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジニル、ジメチルアミノカルボニルピペリジニル、エチル－ピラゾリルカルボニルピペリジニル、メチルピペラジニル、モルホリニル、メチルオキサジアゾリル－モルホリニル、メチルスルホニルモルホリニル、アセチルモルホリニル、ヒドロキシアセチルモルホリニル、メトキシカルボニルモルホリニル、エトキシカルボニルモルホリニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－モルホリニル、エチルアミノカルボニルモルホリニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルモルホリニル、オキサゼピニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキサゼピニル、オキソピロリジニルメチル、カルボキシピロリジニル－メチル、メトキシカルボニルピロリジニルメチル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニルメチル、メチルスルホニルピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、オキセタニルピペラジニルメチル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニルメチル、（アセチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）－２，５－ジヒドロ－ピロリル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、エトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ジメチル－アミノカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１，４－オキサゼピニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルフリル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピラゾリル、アセチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、（イミノ）（メチル）スルフィニルピリジニル、エトキシ－カルボニルピリジニル、クロロプロピルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニル－ピリジニル、アゼチジニルカルボニルピリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピリジニル、（ヒドロキシ）－（メチル）アゼチジニルカルボニルピリジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリミジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（メチル）ピリミジニル、ジメチルアミノカルボニルピラジニル、ピリジニルメチル、シアノピリジニルメチル、オキサジアゾリル－ピリジニルメチル、エトキシカルボニルピリジニルメチル、アミノカルボニルピリジニルメチル、ピリジニルエチル及びヒドロキシピリジニルエチルを包含する。さらなる意義は、ジフルオロアゼチジニルカルボニルエチル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロピラニルを包含する。
Ｒ２の選択される意義は、ジフルオロアゼチジニルカルボニルエチル［とりわけ１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イルカルボニル）エチル］、ジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、（ベンジル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）ピロリジニル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロピラニル［とりわけ４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イルカルボニル）テトラヒドロピラン－４－イル］を包含する。
Ｒ２の適切な意義は、ジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル及び（ベンジル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）ピロリジニルを包含する。
典型的には、Ｒ３は、水素、ハロゲン若しくは－ＮＲｂＲｃを表し、又はＲ３は、Ｃ１～６アルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１個若しくは複数の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒ３は、水素、フルオロ若しくは－ＮＲｂＲｃを表し、又はＲ３は、エチル、フェニル、モルホリニル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル若しくはピリジニルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ３上における任意の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロ－メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ－メトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、ジフルオロアゼチジニル－カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ３上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、アミノスルホニル、メチル－アミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ３の例示的な意義は、水素、フルオロ、－ＮＲｂＲｃ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、モルホリニル、メチルスルホニルピペリジニルメチル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、モルホリニルメチル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルピリジニルを包含する。
特定の態様では、Ｒ３は水素を表す。
典型的には、Ｒ４は水素、ハロゲン又は－ＯＲａを表す。
第１の態様では、Ｒ４は水素を表す。第２の態様では、Ｒ４はハロゲンを表す。この態様の一側面では、Ｒ４はフルオロを表す。この態様の別の側面では、Ｒ４はクロロを表す。第３の態様では、Ｒ４は－ＯＲａを表す。
Ｒ４の典型的な意義は、水素、フルオロ及び－ＯＲａ、とりわけ水素を含む。
第１の態様では、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｒ６を表す。
第２の態様では、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６を表す。
第３の態様では、Ｚは、－Ｃ（＝ＣＲ５ａＲ５ｂ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表す。
第４の態様では、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｒ７を表す。
第５の態様では、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表す。
第６の態様では、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表す。
本発明による化合物の第１の下位分類は、式（ＩＡ）
Figure 2022539538000004
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
本発明による化合物の第２の下位分類は、式（ＩＢ）
Figure 2022539538000005
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
本発明による化合物の第３の下位分類は、式（ＩＣ）
Figure 2022539538000006
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
本発明による化合物の第４の下位分類は、式（ＩＤ）
Figure 2022539538000007
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
本発明による化合物の第５の下位分類は、式（ＩＥ）
Figure 2022539538000008
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
本発明による化合物の第６の下位分類は、式（ＩＦ）
Figure 2022539538000009
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
一般的に、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６又は－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表す。
したがって、本発明による化合物の特定の下位分類は、上で定義されている式（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
典型的には、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、Ｃ４～１２ビシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒ５は、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ４～１２ビシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル又はＣ７～１３ジスピロシクロアルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒ５はＣ３～９シクロアルキルを表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
第１の態様では、Ｒ５は水素を表す。第２の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ１～６アルキルを表す。第３の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ３～９シクロアルキルを表す。第４の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第５の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ４～９シクロアルケニルを表す。第６の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ４～９ビシクロアルキルを表す。第７の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ５～９スピロシクロアルキルを表す。第８の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第９の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ８～１１トリシクロアルキルを表す。第１０の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ８～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１１の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているアリールを表す。第１２の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１３の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１５の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているヘテロアリールを表す。第１６の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１７の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ７～１３ジスピロシクロアルキルを表す。第１８の態様では、Ｒ５は、任意に、置換されているＣ７～１３ジスピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。
特定の態様では、Ｒ５は水素以外である。
Ｒ５の典型的な意義は、メチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキシルメチル、シクロオクテニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．３］ヘプタニルメチル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニル、インドリル、ピリジニル、チエニルメチル、インドリルメチル及びピリジニルメチルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ５の例示的な意義は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル及びジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ５の適切な意義は、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ５上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロ－メチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキル－アミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキル－アミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ５上における任意選択の置換基の選択される例は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ５上における任意選択の置換基の適切な例は、Ｃ１～６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ５上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ－スルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ５上における特定の置換基の選択される例は、フルオロ、メチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ５上における特定の置換基の適切な例は、メチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ５の特定の意義の例示的な例は、水素、メチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、メチル－シクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキシルメチル、シクロオクテニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ－［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニル、フェニル、クロロフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、ジクロロベンジル、ブロモベンジル、シアノ－ベンジル、メチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシ－ベンジル、ｔｅｒｔ－ブトキシベンジル、アミノカルボニルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、インドリルメチル及びピリジニルメチルを包含する。
Ｒ５の具体的な意義の適切な例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル及びジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニルを包含する。
Ｒ５の具体的な意義の選択される例は、シクロペンチル、メチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル及びジフルオロシクロヘキシルを包含する。
Ｒ５の具体的な意義の代表的な例は、シクロペンチル、メチル－シクロヘキシル及びトリフルオロメチルシクロヘキシルを包含する。
第１の態様では、Ｒ５は、シクロペンチルを表す。第２の態様では、Ｒ５は、メチルシクロヘキシル、とりわけ４－メチルシクロヘキシルを表す。第３の態様では、Ｒ５は、トリフルオロメチルシクロヘキシル、とりわけ４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルを表す。第４の態様では、Ｒ５は、ジフルオロシクロヘキシル、とりわけ４，４－ジフルオロシクロヘキシルを表す。
第１の態様では、Ｒ５ａは、任意に、置換されているＣ３～７シクロアルキルを表す。第２の態様では、Ｒ５ａは、任意に、置換されているＣ４～９ビシクロアルキルを表す。第３の態様では、Ｒ５ａは、任意に、置換されているアリールを表す。第４の態様では、Ｒ５ａは、任意に、置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第５の態様では、Ｒ５ａは、任意に、置換されているヘテロアリールを表す。
Ｒ５ａの典型的な意義は、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル及びピロリルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ５ａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノを包含する。
Ｒ５ａ上における任意選択の置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキル及びハロゲンを包含する。
Ｒ５ａ上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノを包含する。
Ｒ５ａ上における特定の置換基の選択される例は、メチル及びクロロを包含する。
Ｒ５ａの選択される意義は、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、クロロフェニル、ジヒドロベンゾフラニル及びメチルピロリルを包含する。
適切には、Ｒ５ｂは水素、メチル又はエチルを表す。
第１の態様では、Ｒ５ｂは水素を表す。第２の態様では、Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチル又はエチルを表す。
あるいは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し得、これらの基はいずれも、非置換であり得、又は１つ又は２つ以上の置換基、典型的には１若しくは２個の置換基により置換されていてよい。
第１の態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意に、置換されているＣ３～７シクロアルキル表し得る。例は、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニル及びシクロノナニルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
第２の態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意に、置換されているＣ４～９ビシクロアルキルを表し得る。例は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニルを含み、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
第３の態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意に、置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し得る。例は、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを包含し、これらの基はいずれも、１つ又は２つ以上の置換基により任意に、置換されていてよい。
そのような基上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノを包含する。
そのような基上における任意選択の置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル及びＣ１～６アルコキシを包含する。
そのような基上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノを包含する。
そのような基上における特定の置換基の選択される例は、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル及びメトキシを包含する。
Ｒ５ａ及びＲ５ｂの選択される意義は、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、フェニルシクロブチル、ベンゾシクロブテニル、メチルベンゾシクロブテニル、クロロベンゾシクロブテニル、メトキシ－ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、インダニル、クロロインダニル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、テトラヒドロ－ナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニル、シクロノナニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、テトラメチル－テトラヒドロピラニル及びトリフルオロエチルピペリジニルを包含する。
典型的には、Ｒ６は、－ＯＲ６ａ若しくは－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し、又はＲ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒ６は－ＯＲ６ａを表し、又はＲ６は、Ｃ１～６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１個若しくは複数の置換基により置換されていてよい。
より適切には、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒ６は、－ＯＲ６ａを表し、又はＲ６はヘテロアリールを表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
第１の態様では、Ｒ６は、任意に、置換されているＣ１～６アルキルを表す。第２の態様では、Ｒ６は、任意に、置換されているＣ３～９シクロアルキルを表す。第３の態様では、Ｒ６は、任意に、置換されているＣ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第４の態様では、Ｒ６は、任意に、置換されているアリールを表す。第５の態様では、Ｒ６は、任意に、置換されているアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第６の態様では、Ｒ６は、任意に、置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の態様では、Ｒ６は、任意に、置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第８の態様では、Ｒ６は、任意に、置換されているヘテロアリールを表す。第９の態様では、Ｒ６は、任意に、置換されているヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１０の態様では、Ｒ６は、－ＯＲ６ａを表す。第１１の態様では、Ｒ６は、－ＮＲ６ａＲ６ｂを表す。
Ｒ６の典型的な意義は、－ＯＲ６ａ又は－ＮＲ６ａＲ６ｂ、及びメチル、エチル、プロピル、２－メチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル又はピリジニルメチルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。さらなる意義は、フリル及びチアゾリルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ６の例示的な意義は、－ＯＲ６ａ、及びメチル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル又はトリアゾリルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ６の選択される意義は、２－メチルプロピル、フリル、ピラゾリル及びチアゾリルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ６の適切な意義は、ピラゾリルを包含し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ６上における任意の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロ－メチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロ－メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ－カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ６上における任意選択の置換基の選択される例は、ハロゲン及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ６上における任意の置換基の適切な例は、Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ６上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチル－アミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニル－アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びジメチルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ６上における特定の置換基の選択される例は、クロロ、メチル及びエチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ６上における特定の置換基の適切な例は、エチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ６の具体的な意義の例示的な例は、メチル、ジフルオロメチル、メチルスルホニルメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジフルオロエチル、カルボキシエチル、ジフルオロプロピル、２－メチルプロピル、ブチル、シアノシクロプロピル、メチルシクロプロピル、エチル－シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、フルオロフェニルシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、アミノシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルシクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロ－フェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチル－スルホキシミニルフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）－ベンジル、ジクロロベンジル、（クロロ）（ジフルオロ）ベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチル－ベンジル、ジメチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、ベンゾイル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリフルオロメトキシ－ベンジル、メチルスルホニルベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、ジメチルアミノ－ベンジル、ピロリジニルベンジル、（ジメチル）（ピロリジニル）ベンジル、モルホリニルベンジル、（ジメチル）（モルホリニル）ベンジル、ピペラジニルベンジル、アセチルアミノエチルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、メチルトリアゾリル、エチルトリアゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ピリジニルメチル及びアミノピリジニルメチルを包含する。さらなる例は、ジメチルフリル、ジメチルピラゾリル及びクロロチアゾリルを包含する。
Ｒ６の具体的な意義の選択される例は、２－メチルプロピル、ジメチルフリル、エチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル及びクロロチアゾリルを包含する。
Ｒ６の具体的な意義の典型的な例は、エチルピラゾリルを包含する。
一般的に、Ｒ６ａはＣ１～６アルキルを表す。
第１の態様では、Ｒ６ａはＣ１～６アルキルを表す。第２の態様では、Ｒ６ａは、任意に、置換されているＣ３～９シクロアルキルを表す。
典型的には、Ｒ６ａはＣ１～６アルキルを表し、又はＲ６ａはシクロブチルを表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ６ａ上における任意の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロ－メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ－メトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ６ａ上における任意の置換基の適切な例は、ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ６ａ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ６ａ上における特定の置換基の適切な例は、フルオロから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ６ａの特定の意義の例示的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びジフルオロシクロブチルを包含する。
Ｒ６ａの特定の意義の適切な例は、ｔｅｒｔ－ブチル及びジフルオロシクロブチルを包含する。
典型的には、Ｒ６ａはｔｅｒｔ－ブチルを表す。
典型的には、Ｒ６ｂは、水素又はメチルを表す。
第１の態様では、Ｒ６ｂは水素を表す。第２の態様では、Ｒ６ｂは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。
典型的には、Ｒ６ｃは、水素又はメチルを表す。
第１の態様では、Ｒ６ｃは水素を表す。第２の態様では、Ｒ６ｃは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。
第１の態様では、Ｒ７はアリールを表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。第２の態様では、Ｒ７はヘテロアリールを表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。第３の態様では、Ｒ７は、スピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ７の典型的な意義は、フェニル、ピラゾロ［１，５－α］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、プリニル、ピリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル及びスピロ［テトラヒドロピラニル］［インドール］を包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。さらなる意義は、イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル及びオキサジアゾリルを包含する。
Ｒ７の選択意義は、イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びピラジニルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ７の適切な意義は、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル及びピリダジニルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒ７上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。さらなる例は、テトラヒドロピラニルを包含する。
Ｒ７上における任意選択の置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル及びテトラヒドロピラニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ７上における任意選択の置換基の適切な例は、ジフルオロメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ７上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニル－アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。さらなる例は、テトラヒドロピラニルを包含する。
Ｒ７上における特定の置換基の選択される例は、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル及びテトラヒドロピラニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ７上における特定の置換基の典型的な例は、ジフルオロメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を包含する。
Ｒ７の例示的な意義は、フェニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、フルオロベンゾオキサゾリル、メチルベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、フルオロ－ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、プリニル、ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、ピリダジニル、クロロピリダジニル、シアノピリダジニル、メチルピリダジニル、エチルピリダジニル、イソプロピルピリダジニル、ジフルオロ－メチルピリダジニル、トリフルオロメチルピリダジニル、メトキシピリダジニル、イソプロポキシ－ピリダジニル、ジフルオロメトキシピリダジニル、ジメチルアミノピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、メチルピラジニル及びスピロ［テトラヒドロピラニル］［オキソインドール］を包含する。さらなる意義は、イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキサジアゾリル、テトラヒドロピラニルオキサジアゾリル及びジフルオロメチルピリジニルを包含する。
Ｒ７の好ましい意義は、イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキサジアゾリル、テトラヒドロピラニルオキサジアゾリル、ピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、ジフルオロメチルピリダジニル及びピラジニルを包含する。
Ｒ７の代表的な意義は、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル及びジフルオロメチルピリダジニルを包含する。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ、又はヘテロ環式部分－ＮＲｂＲｃ上における適切な置換基の典型的な例は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニルを包含する。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ、又はヘテロ環式部分－ＮＲｂＲｃ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルを包含する。
一般に、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
適切には、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、アリール（Ｃ１～６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒａの例示的な意義は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びイソインドリルプロピルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒａの代表的な意義は、メチル、シクロペンチル、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジニル及びピリダジニルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒａの選択される意義は、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルを包含し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒａ上における適切な置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルコキシ、オキソ及びＣ１～６アルキルスルホニルを包含する。
Ｒａ上における特定の置換基の選択される例は、メトキシ、オキソ及びメチルスルホニルを包含する。
一態様では、Ｒａは、任意に、置換されているＣ１～６アルキルを表す。この態様の一側面では、Ｒａは、理想的には、非置換Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。この態様の別の側面では、Ｒａは、理想的には、置換Ｃ１～６アルキル、例えばメトキシエチルを表す。別の態様では、Ｒａは、任意に、置換されているアリールを表す。この態様の一側面では、Ｒａは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。この態様の別の側面では、Ｒａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の態様では、Ｒａは、任意に、置換されているアリール（Ｃ１～６）アルキル、理想的には非置換アリール（Ｃ１～６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる態様では、Ｒａは、任意に、置換されているヘテロアリールを表す。さらなる態様では、Ｒａは、任意に、置換されているヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。さらなる態様では、Ｒａは、任意に、置換されているＣ３～９シクロアルキル、例えばシクロペンチルを表す。さらなる態様では、Ｒａは、任意に、置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。
Ｒａの具体的な意義は、メチル、メトキシエチル、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、メチルスルホニルピペリジニル、ジオキソイソインドリルプロピル、ピリジニル及びピリダジニルを含有する。
特定の側面では、Ｒｂは水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒｂの選択される意義は、水素、又はＣ１～６アルキル、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを含み、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒｂの典型的な意義は、水素及びＣ１～６アルキルを含有する。
例示として、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル若しくはピリジニルエチルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒｂの代表的な意義は、水素、又はメチル、エチル、ｎ－プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルを含有し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒｂ上における適切な置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ及びＣ２～６アルコキシカルボニルアミノを含有する。
Ｒｂ上における特定の置換基の選択される例は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノを含有する。
Ｒｂの特定の意義は、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルを含有する。
一態様では、Ｒｂは水素を表す。別の態様では、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。
Ｒｃの選択される意義は、水素、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを含有し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
好ましくは、ＲｃはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
特定の側面では、Ｒｃは水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルを表す。
Ｒｃの代表的な意義は、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含有し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒｃの選択される意義は、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含有し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒｃ上における適切な置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ２～６アルキルカルボニル及びＣ２～６アルコキシカルボニルを含有する。
Ｒｃ上における特定の置換基の選択される例は、メチルスルホニル、アセチル及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを含有する。
Ｒｃの特定の意義は、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、メチルスルホニルピペリジニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジニルを含む。
Ｒｃの具体的な意義は、テトラヒドロピラニル及びメチルスルホニルピペリジニルを含有する。
適切には、Ｒｃは、水素又はＣ１～６アルキルを表す。一態様では、Ｒｃは水素である。別の態様では、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる態様では、Ｒｃは、Ｃ３～７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
あるいは、部分－ＮＲｂＲｃは、適切には、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し得、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
ヘテロ環式部分－ＮＲｂＲｃ上における適切な置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルを含有する。
ヘテロ環式部分－ＮＲｂＲｃ上における特定の置換基の選択される例は、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルを含有する。
部分－ＮＲｂＲｃの特定の意義は、アゼチジン－１－イル、ヒドロキシアゼチジン－１－イル、ヒドロキシメチルアゼチジン－１－イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル、アミノメチル－アゼチジン－１－イル、シアノアゼチジン－１－イル、カルボキシアゼチジン－１－イル、アミノアゼチジン－１－イル、アミノカルボニルアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、アミノメチルピロリジン－１－イル、オキソピロリジン－１－イル、アセチルアミノメチルピロリジン－１－イル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノピロリジン－１－イル、オキソ－オキサゾリジン－３－イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、オキソチアゾリジン－３－イル、ジオキソ－イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、ヒドロキシピペリジン－１－イル、ヒドロキシメチルピペリジン－１－イル、アミノピペリジン－１－イル、アセチルアミノピペリジン－１－イル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノピペリジン－１－イル、メチルスルホニルアミノピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、メチルピペラジン－１－イル、メチルスルホニルピペラジン－１－イル、オキソピペラジン－１－イル、アセチルピペラジン－１－イル、エトキシカルボニルピペラジン－１－イル及びオキソホモピペラジン－１－イルを含有する。
適切には、Ｒｄは水素、又はＣ１～６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒｄに対する適切な意義の選択される例は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルを含有し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒｄ上における適切な置換基の選択される例は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、オキソ、Ｃ２～６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノを含有する。
Ｒｄ上における特定の置換基の選択される例は、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノを含む。
一態様では、Ｒｄは水素を表す。別の態様では、Ｒｄは、任意に、置換されているＣ１～６アルキルを表す。この態様の一側面では、Ｒｄは、理想的には、非置換Ｃ１～６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２－メチルプロピル又はｔｅｒｔ－ブチル、とりわけメチルを表す。この態様の別の側面では、Ｒｄは、理想的には、置換Ｃ１～６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含有する置換メチル又は置換エチルを表す。別の態様では、Ｒｄは、任意に、置換されているアリールを表す。この態様の一側面では、Ｒｄは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。この態様の別の側面では、Ｒｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。この態様のさらなる側面では、Ｒｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる態様では、Ｒｄは、任意に、置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の態様では、Ｒｄは、任意に、置換されているＣ３～７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる態様では、Ｒｄは、任意に、置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。
Ｒｄに対する特定の意義の選択される例は、水素、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルを含有する。
適切には、Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル又はアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
Ｒｅ上における適切な置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを含有する。
一態様では、Ｒｅは、任意に、置換されているＣ１～６アルキル、理想的には非置換Ｃ１～６アルキル、例えばメチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の態様では、Ｒｅは、任意に、置換されているアリールを表す。この態様の一側面では、Ｒｅは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。この態様の別の側面では、Ｒｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる態様では、Ｒｅは、任意に、置換されているヘテロアリールを表す。
Ｒｅの選択される意義は、メチル、プロピル及びメチルフェニルを含む。
本発明による化合物の第１の下位分類は、式（ＩＩＡ）
Figure 2022539538000010
（式中、
Ｄ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物、及びそのＮ－オキシド、及び医薬として許容できるその塩により表される。
本発明による化合物の第２の下位分類は、式（ＩＩＢ）
Figure 2022539538000011
（式中、
Ｄ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物、及びそのＮ－オキシド、及び医薬として許容できるその塩により表される。
本発明による特定の新規な化合物は、調製が添付の例に記載されている化合物、及び医薬として許容できるその塩及び溶媒和物のそれぞれを含有する。
本発明による化合物は、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は防止に有益である。
本発明による化合物は、炎症性ＩＬ－１７サイトカインにより媒介される、又は、炎症性ＩＬ－１７サイトカインレベルの上昇に関連する病理学的障害の処置及び／又は予防に有用である。一般的に、病理学的状態は、感染症（ウイルス、細菌、真菌及び寄生生物）、感染に関連する内毒素性ショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、骨盤炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ブドウ膜炎、眼球突出、自己免疫性甲状腺炎、ペーロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、外科的癒着、卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム病関節炎、髄膜脳炎、中枢及び末梢神経系の免疫媒介炎症性障害、例えば多発性硬化症及びギランバレー症候群、他の自己免疫障害、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶、肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症又は全身性硬化症を含む線維形成障害、癌（固形腫瘍、例えば黒色腫、肝芽腫、肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、卵巣癌並びに血液悪性腫瘍、詳細には急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病の両方、胃癌及び結腸癌）、虚血性疾患、例えば心筋梗塞並びにアテローム性動脈硬化を含む心疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、歯周炎、ハイポクロルヒディア及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される。
ＷＯ２００９／０８９０３６により、ＩＬ－１７活性の調節剤は、眼の炎症性障害、詳細には、ドライアイ症候群（ＤＥＳ）を含有する眼表面の炎症性障害の重症度を阻害する、又は低下させるために投与され得ることが明らかになっている。結果として、本発明による化合物は、ＩＬ－１７に媒介される眼の炎症性障害、詳細には、ドライアイ症候群を含有するＩＬ－１７に媒介される眼表面の炎症性障害の処置及び／又は防止に有用である。眼表面の炎症性障害は、ドライアイ症候群、全層角膜移植、角膜移植、層状又は部分層移植、選択的内皮移植、角膜血管新生、人工角膜移植手術、眼表面である角膜の炎症状態、結膜瘢痕障害、眼の自己免疫状態、類天疱瘡症候群、スティーブンス－ジョンソン症候群、眼のアレルギー、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患、結膜炎及び微生物性角膜炎を含有する。特定の分野のドライアイ症候群は、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙膜障害、涙液産生の減少、水性涙液欠乏（ＡＴＤ）、マイボーム腺機能不全及び蒸発による喪失を含有する。
例示として、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、強皮症、全身硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性結腸炎を含有する）、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、癌及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される病理学的障害の処置及び／又は予防に有用になり得る。
適切には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎の処置及び／又は予防に有用である。
本発明は、上述の本発明による化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩とともに、１つ又は２つ以上の医薬として許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明による医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、眼科若しくは直腸投与に適している形態、又は、吸入若しくは吹送による投与に適している形態をとり得る。
経口投与では、医薬組成物は、例えば、医薬として許容できる賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石又はシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と、従来の手段により調製される錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当業界で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁液剤の形態をとり得る、又は、これらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成する乾燥生成物として提示され得る。そのような液体調製物は、医薬として許容できる添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は防腐剤と、従来の手段により調製され得る。調製物は、適切であれば、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤も含有し得る。
経口投与のための調製物は、適切に製剤化して、活性化合物を徐放できる。
バッカル投与では、組成物は、従来の手段で製剤化された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとり得る。
本発明による化合物は、注入、例えばボーラス注入又は注射による非経口投与のために製剤化され得る。注入するための製剤は、単位剤形で、例えばガラスアンプル又は多回投与用容器、例としてガラスバイアル中で提示され得る。注入するための組成物は、懸濁液、溶液又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルションのような形態をとり得、配合剤、例えば懸濁剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー水で構成する粉末形態であり得る。
上述の製剤に加えて、本発明による化合物は、デポー調製物としても製剤化され得る。そのような長時間作用する製剤は、埋め込み又は筋肉内注射により投与され得る。
経鼻投与又は吸入による投与では、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガス混合物を使用する加圧パック又はネブライザー用に、エーロゾルスプレーの提示形態で都合よく送達され得る。
組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つ又は２つ以上の単位剤形を含有できるパック又はディスペンサーデバイスとして提示され得る。パック又はディスペンシングデバイスは、投与指示書を伴い得る。
局所投与では、本発明による化合物は、１つ又は２つ以上の医薬として許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切な軟膏として、都合よく製剤化され得る。詳細な担体は、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水を含有する。あるいは、本発明による化合物は、１つ又は２つ以上の医薬として許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切なローションとして製剤化され得る。詳細な担体は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノール及び水を含有する。
眼科用投与では、本発明による化合物は、防腐剤、例えば殺菌又は殺真菌剤、例として硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンの有無を問わず、等張のｐＨ－調整済み無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、都合よく製剤化され得る。あるいは、眼科用投与では、本発明による化合物は、軟膏、例えばワセリンとして製剤化され得る。
直腸投与では、本発明による化合物は、坐剤として都合よく製剤化され得る。これらは、活性成分と、室温にて固体であるが、直腸温度にて液体であるので、直腸で溶融して、活性成分を放出することになる適切な非刺激性賦形剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えば、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールを含有する。
特定の状態の予防又は処置に必要とされる本発明による化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じて変化する。しかし、一般に、一日投与量は、経口又はバッカル投与では、およそ１０ｎｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与では、およそ１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与では、およそ０．０５ｍｇからおよそ１０００ｍｇ、例えばおよそ０．５ｍｇからおよそ１０００ｍｇの範囲になり得る。
必要に応じて、本発明による化合物は、別の医薬的活性剤、例えば抗炎症分子と同時投与してよい。
上記式（ＩＡ）の化合物は、
（ｉ）式Ｒ６－ＣＨＯの化合物と、式（ＩＩＩ）
Figure 2022539538000012
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させるステップ、及び（ｉｉ）それにより得られた材料を還元剤で処理するステップを含む２ステップの手順により調製され得る。
ステップ（ｉ）は、周囲温度にて、酢酸の存在下で、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で、都合よく達成される。
適切には、ステップ（ｉｉ）で使用する還元剤は、シアノ水素化ホウ素塩を含む。典型的なシアノ水素化ホウ素塩は、マクロ多孔性ポリマー担持型シアノホウ水素化物（ＭＰ－ＢＨ３ＣＮ）を包含し、このケースでは、反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えばＣ１～４アルカノール、例としてエタノール中で、都合よく遂行される。
上記式（ＩＢ）の化合物は、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｒ６が上で定義されており、Ｌ１が適切な脱離基を表す式Ｌ１－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る。
脱離基Ｌ１は、適切にはハロゲン原子、例えばクロロである。
反応は、周囲温度にて、ピリジンの存在下で、都合よく実行される。あるいは、反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機アミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で実行され得る。
上記式（ＩＣ）の化合物は、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｒ７が上で定義されており、Ｌ２が適切な脱離基を表す式Ｌ２－Ｒ７の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る。
脱離基Ｌ２は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモである。
反応は、塩基の存在下で都合よく実行される。適切な塩基は、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。反応は、典型的には上昇温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４－ジオキサン、又は環状アミド、例として１－メチル－２－ピロリジノン、又は有機スルホキシド、例としてジメチルスルホキシド中で行われる。
あるいは、反応は、遷移金属触媒の存在下で行われ得る。この手順で使用する適切な遷移金属触媒は、以下を包含する。
・［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、
・［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、一般的に２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）とともに、
・ビス｛［２－（ジアダマンチルホスフィノ）－３－メトキシ－２，４，６－トリイソプロピル－３－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ブチルフェニル）－１，１－ビフェニル］パラジウム（０）｝１，５－シクロオクタジエン（ＡｌＰｈｏｓパラジウム錯体）、
・｛［２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（フェニル）ホスフィノ－１，１’－ビフェニル］－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）｝パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート［（ｔＢｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３］、
・｛［２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（フェニル）ホスフィノ－１，１’－ビフェニル］－２－（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル）｝パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート［（ｔＢｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４］、及び
・ヨウ化銅（Ｉ）、一般的にリン酸カリウムとともに。
反応は、上昇温度にて、塩基の存在下で都合よく実行される。適切な塩基は、以下を包含する。
・ｔｅｒｔ－ブトキシド塩、例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、
・リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、及び
・１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）。
さらに、反応は、適切な溶媒、又は溶媒混合物中で都合よく遂行される。溶媒（単数又は複数）は、適切には環状エーテル、例えば１，４－ジオキサン又はテトラヒドロフラン、ジアルキルエーテル、例えばｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｃ１～６アルカノール、例えばｎ－ブタノール、低級アルキレングリコール、例えばエチレングリコール、及びスルホキシド溶媒、例えばジメチルスルホキシドから選択され得る。
詳細な手順では、上記式（ＩＣ）（式中、Ｒ７は、５－置換１，２，４－オキサジアゾール－３－イル部分を表す）の化合物は、以下のステップを含む３ステップのプロセスにより調製され得る。
（ｉ）上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、臭化シアンを反応させるステップ、
（ｉｉ）生じた材料と、塩化ヒドロキシアンモニウムを反応させるステップ、及び
（ｉｉｉ）それにより得られた材料と、適切なカルボン酸塩化物誘導体を反応させるステップ。
ステップ（ｉ）は、塩基、例えばアルカリ金属炭酸水素塩、例えば重炭酸ナトリウムの存在下で、都合よく遂行される。
ステップ（ｉｉ）は、上昇温度にて、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムの存在下で都合よく行われる。
ステップ（ｉｉｉ）は、ピリジンの存在下で都合よく達成される。
上記式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ０は水素を表す）の中間体は、以下のステップを含む３ステップの手順により調製され得る。
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物と、式（Ｖ）
Figure 2022539538000013
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ５は、上で定義されている通りであり、ＲｐはＮ－保護基を表す）の化合物を反応させるステップ
（ｉｉ）生じた材料の環化、及び
（ｉｉｉ）Ｎ－保護基Ｒｐの除去。
Ｎ－保護基Ｒｐは、適切にはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。あるいは、Ｎ－保護基Ｒｐは、ベンジルオキシカルボニルであり得る。
ステップ（ｉ）は、カップリング剤及び塩基の存在下で、都合よく達成される。適切なカップリング剤は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドを包含する。適切な塩基は、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを包含する。反応は、周囲又は上昇温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン、又は双極性非プロトン溶媒、例としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で、都合よく行われる。
環化ステップ（ｉｉ）は、適切な媒体、例えば酢酸中で加熱することにより、都合よく遂行される。
Ｎ－保護基ＲｐがＢＯＣである場合、ステップ（ｉｉｉ）におけるその除去は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により都合よく遂行され得る。
Ｎ－保護基Ｒｐがベンジルオキシカルボニルである場合、ステップ（ｉｉｉ）におけるその除去は、水素化触媒、例えば炭素上パラジウム、又は炭素上水酸化パラジウムの存在下で、接触水素化により、典型的には水素ガス又はギ酸アンモニウムを用いた処理により、都合よく遂行され得る。
あるいは、上記式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ０は水素を表す）の中間体は、以下のステップを含む手順により調製され得る。
（ｉ）式（ＶＩ）の化合物と、式（ＶＩＩ）
Figure 2022539538000014
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ５は、上で定義されている通りであり、Ｒｑは、Ｎ－保護基を表す）の化合物を反応させて、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2022539538000015
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲｑは、上で定義されている通りである）の化合物を得るステップ；及び
（ｉｉ）化合物（ＶＩＩＩ）からｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基及びＮ－保護基Ｒｑを除去するステップ。
Ｎ－保護基Ｒｑは、適切には２－（トリメチルシリル）エトキシメチルである。
ステップ（ｉ）は、適切には、化合物（ＶＩ）の、塩基、例えば有機塩基、例としてｎ－ブチルリチウムを用いた処理、続いて化合物（ＶＩＩ）との反応により遂行される。反応は、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で、都合よく達成される。
Ｎ－保護基Ｒｑが、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、ステップ（ｉｉ）における化合物（ＶＩＩＩ）からのｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基及びＮ－保護基Ｒｑのいずれの除去も、酸、例えば鉱酸、例として塩酸を用いた処理により達成され得る。
Ｎ－保護基Ｒｑが２－（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、上記式（ＶＩ）の中間体は、以下のステップを含む手順により調製され得る。
（ｉ）上で定義されている式（ＩＶ）の化合物とギ酸の反応、及び
（ｉｉ）それにより得られた材料と、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドの反応。
ステップ（ｉ）は、上昇温度にて都合よく実行される。
ステップ（ｉｉ）は、適切には、反応物を塩基、例えば無機塩基、例として水素化ナトリウム、又は有機塩基、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを処理することにより遂行される。
上の式（ＶＩＩ）の中間体は、式Ｒ５－ＣＨＯのアルデヒド誘導体と、２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドを反応させることにより調製され得る。反応は、適切にはピリジニウムｐ－トルエンスルホナート及び硫酸マグネシウムの存在下で遂行される。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく実行される。
上記式（ＩＤ）の化合物は、化合物（ＩＶ）と（Ｖ）との間の反応について上に記載されているものと類似した条件下で、式Ｒ７－ＮＨ２の化合物と、式（ＩＸ）
Figure 2022539538000016
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る。
上記式（ＩＸ）の中間体は、化合物（ＩＶ）と（Ｖ）との間の反応について上に記載されているものと類似した条件下で、
（ｉ）上で定義されている式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｘ）
Figure 2022539538000017
（式中、Ｒ５は、上で定義されており、Ａｌｋ１は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルを表す）の化合物、又はその塩、例えばそのリチウム塩と反応させるステップ、及び、（ｉｉ）塩基を用いた処理により生じた材料を鹸化するステップを含む２ステップの手順により調製され得る。
ステップ（ｉｉ）における鹸化反応は、一般的に、塩基を用いた処理により遂行される。適切な塩基は、無機水酸化物、例えば水酸化アルカリ金属、例として水酸化リチウムを包含する。水酸化リチウムが上記手順のステップ（ｉｉ）で用いられる場合、生成物は、式（ＩＸ）のカルボン酸のリチウム塩であり得る。
ステップ（ｉｉ）は、周囲温度にて、水及び適切な有機溶媒、例えばＣ１～４アルカノール、例としてエタノール中で、都合よく遂行される。
上記式（ＩＥ）の化合物は、化合物（ＩＶ）と（Ｖ）との間の反応について上に記載されているものと類似した条件下で、上で定義されている式（ＩＶ）の化合物と、式（ＸＩ）
Figure 2022539538000018
（式中、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る。
上記式（ＩＦ）の化合物は、上で定義されている式（ＩＶ）の化合物と、式（ＸＩＩ）
Figure 2022539538000019
（式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る。
反応は、一般的に、酢酸の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で、都合よく実行される。
上記式（ＸＩＩ）の中間体は、式Ｒ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂの化合物と、式（ＸＩＩＩ）
Figure 2022539538000020
（式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させるステップにより調製され得る。
反応は、試薬を四塩化チタンで処理することにより、続いて生じた材料をピリジンで処理することにより、都合よく遂行される。
これらが市販されていない場合、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の出発材料は、添付の例に記載されているものに類似した方法により、又は、当技術分野から周知の標準的方法により調製され得る。
上記プロセスのいずれかから最初に得られた式（Ｉ）のいずれかの化合物は、適切な場合、続いて、当技術分野から公知の技術により、さらなる式（Ｉ）の化合物へと合成され得ることが理解される。例として、Ｎ－ＢＯＣ部分（ＢＯＣは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの省略である）を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、Ｎ－Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。
Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には、塩基、例えば無機カーボナート、例として炭酸ナトリウムの存在下で、適切なハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンを用いた処理により、アルキル化され得、例えばメチル化され得る。
Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で、適切なハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルを用いた処理によりアシル化され得、例えばアセチル化され得る。同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切なアシル無水物、例えば無水酢酸を用いた処理によりアシル化され得、例えばアセチル化され得る。
同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切なＣ１～４アルキルスルホニルクロリド試薬、例えばメチルスルホニルクロリドを用いた処理により、Ｎ－Ｓ（Ｏ）２Ａｌｋ１官能基（式中、Ａｌｋ１は、上で定義されている）を含む対応する化合物に変換され得る。
同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切なクロロホルマート又は塩化カルバモイル試薬を用いた処理により、カルバマート又は尿素部分をそれぞれ含有する対応する化合物に変換され得る。あるいは、Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切なアミン－置換（３－メチルイミダゾール－３－イウム－１－イル）メタノンヨージド誘導体を用いた処理により、尿素部分を含有する対応する化合物に変換され得る。あるいは、適切なイソシアナート誘導体Ａｌｋ１－Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用いた処理により、Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、尿素部分Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は、上で定義されている通りである）を含有する対応する化合物に変換され得る。
Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で、適切なアルデヒド又はケトンを用いた処理により、Ｎ－Ｃ（Ｈ）官能基を含有する対応する化合物に変換され得る。
Ｃ１～４アルコキシカルボニル部分－ＣＯ２Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は、上で定義されている通りである）を含有する式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば水酸化アルカリ金属塩、例として水酸化リチウムを用いた処理により、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）部分を含有する対応する化合物に変換され得る。あるいは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いた処理により、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）部分を含有する対応する化合物に変換され得る。
カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、ステップ（ｉ）の化合物（ＩＶ）と（Ｖ）との間の反応について上に記載されているものと類似した条件下で、適切なアミンを用いた処理により、アミド部分を含む対応する化合物に変換され得る。
Ｃ１～４アルコキシカルボニル部分－ＣＯ２Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は、上で定義されている通りである）を含有する式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いた処理により、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）部分を含有する対応する化合物に変換され得る。
Ｃ１～４アルキルカルボニルオキシ部分－ＯＣ（Ｏ）Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は、上で定義されている通りである）、例えばアセトキシを含有する式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば水酸化アルカリ金属塩、例として水酸化ナトリウムを用いた処理により、ヒドロキシ（－ＯＨ）部分を含有する対応する化合物に変換され得る。
ハロゲン原子、例えばブロモを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切には有機ジオール、例えばピナコール、１，３－プロパンジオール又はネオペンチルグリコールと形成された置換アリール、ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールボロン酸又はその環状エステルを用いた処理により、任意に、置換されているアリール、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール部分を含有する対応する化合物に変換され得る。反応は、典型的には遷移金属触媒及び塩基の存在下で遂行される。遷移金属触媒は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。別の方法では、遷移金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり得、これは、有利には２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）とともに用いられ得る。適切には、塩基は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムであり得る。
ハロゲン原子、例えばブロモを含む式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロンを用いた反応、及び（ｉｉ）それにより得られた化合物と、適切に置換されたブロモアリール又はブロモヘテロアリール誘導体の反応を含む２ステップの手順を経由して、任意に置換されているアリール又はヘテロアリール部分を含む対応する化合物に変換され得る。ステップ（ｉ）は、遷移金属触媒、例えば［１，１’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び酢酸カリウムの存在下で、都合よく遂行される。ステップ（ｉｉ）は、遷移金属触媒、例えば［１，１’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び塩基、例えば無機塩基、例として炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で、都合よく遂行される。
シアノ（－ＣＮ）部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、２ステッププロセスにより１－アミノエチル部分を含有する対応する化合物に変換され得、このプロセスは、（ｉ）理想的にはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下での塩化メチルマグネシウムとの反応、及び（ｉｉ）生じた材料の還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いた処理を含む。過剰な塩化メチルマグネシウムがステップ（ｉ）で用いられる場合、１－アミノ－１－メチルエチル部分を含有する対応する化合物が得られる。
部分－Ｓ－を含有する式（Ｉ）の化合物は、（ジアセトキシヨード）ベンゼン及びカルバミン酸アンモニウムを用いた処理により、部分－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－を含有する対応する化合物に変換され得る。
Ｃ＝Ｃ二重結合を含有する式（Ｉ）の化合物は、水素化触媒、例えば炭素上パラジウムの存在下で、水素ガスを用いた処理により、ＣＨ－ＣＨ単結合を含有する対応する化合物に変換され得る。
芳香族窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な酸化剤、例えば３－クロロ過安息香酸を用いた処理により、Ｎ－オキシド部分を含有する対応する化合物に変換され得る。
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製について上述のプロセスのいずれかから得られる場合、望ましい生成物は、従来の方法、例えば分取ＨＰＬＣ、又は、例えば、適切な溶媒系とともにシリカ及び／若しくはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーにより、適切な段階でそこから分離され得る。
本発明による化合物の調製について上に記載されているプロセスにより、立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、従来の技術により分離され得る。詳細には、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割する任意の適切な従来の手順を使用して、対応する鏡像異性体の混合物から生成され得る。したがって、例えばジアステレオ異性体誘導体、例として塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体、例えばラセミ化合物、及び適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の混合物の反応により生成され得る。ジアステレオ異性体は、その結果、任意の都合のよい手段により、例えば結晶化により分離され得、例えば、ジアステレオ異性体が塩である例では、酸を用いた処理により、望ましい鏡像異性体が回収される。別の分割プロセスでは、式（Ｉ）のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。さらに、必要に応じて、特定の鏡像異性体は、上述のプロセスの１つで、適切なキラル中間体を使用することにより得られる。あるいは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素的生体内変化、例えばエステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、その結果、未反応のエステル対掌体から、鏡像異性的に純粋な加水分解された酸のみを精製することにより得られる。クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合は、中間体又は最終生成物に対して使用してよい。
上記合成シークエンスのいずれかの間、当該分子のいずれかに対して感受性又は反応性の基を保護することが必須、且つ／又は望ましいことがある。これは、従来の保護基、例えば、Ｇｒｅｅｎｅの有機化学における保護基（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第５版、２０１４年に記載されているものによって達成され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を利用して、任意の都合のよい後続する段階で除去され得る。
本発明による化合物は、ＩＬ－１７ＡがＩＬ－１７ＲＡに結合する能力を強力に阻害する。以下に記載されているＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を呈する（当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど活性な化合物を表すことを認識する）。
さらに、本発明によるある化合物は、ＩＬ－１７に誘導されるヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－６放出を強力に阻害する。実際に、以下に記載されているＨＤＦ細胞系アッセイでテストした場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を呈する（前述のように、当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど活性な化合物を表すことを認識する）。
ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイの目的は、化合物が、ＩＬ－１７Ａと可溶性ＩＬ－１７受容体Ａ（ＩＬ－１７ＲＡ）の間の相互反応を妨害する能力をテストすることである。化合物がＩＬ－１７ＡのＩＬ－１７ＲＡへの結合を阻害する能力は、このアッセイで測定される。
ＩＬ－１７ＡＡ－ＴＥＶ－ヒトＦｃ構築物は、ＣＨＯ ＳＸＥ細胞系で発現させ、タンパク質Ａクロマトグラフィー及びサイズ排除により精製した。タンパク質は、アミン反応性ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ２０００６）で、製造者の指示の通りに標識した。
可溶性ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨ－ＴＥＶ－Ｆｃは、Ｅｘｐｉ ＨＥＫ２９３細胞系で発現させ、タンパク質Ａクロマトグラフィー及びサイズ排除により精製した。Ｆｃタグは、ＴＥＶにより切断し、ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨを生成し、タンパク質は、アミン反応性テルビウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃ＰＶ３５８１）で標識した。
アッセイ緩衝液［Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ＃１４１９０－０９４）、０．０５％Ｐ２０（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃２８３２０）、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ２１５３－５００Ｇ）］中で、以下の溶液を調製した。
ＩＬ－１７Ａアッセイ用
・ＩＬ－１７Ａ－Ｆｃ－ＡＦ６４７、５ｎＭ
・ＩＬ－１７ＲＡ－ＨＫＨ－Ｔｂ、５ｎＭ
化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈してから、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）中に入れて、２５％ＤＭＳＯ溶液を得た。
ＩＬ－１７Ａ（１０μＬ）を、黒色低体積アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃４５１１）に添加し、希釈した化合物（５μＬ）を、水性希釈液プレートから移した。サイトカイン及び化合物を１ｈインキュベーションし、次いでＩＬ－１７ＲＡ（１０μＬ）を添加した。プレートをホイルで包み、穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）、室温にて１８～２０ｈインキュベーションしてから、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起：３３０ｎｍ、発光６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。
最終アッセイ濃度は、ＩＬ－１７Ａ－ＡＦ６４７、２ｎＭ及びＩＬ－１７ＲＡ－Ｔｂ、２ｎＭ、５％ＤＭＳＯであった。
ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、添付の例の化合物はすべて、１０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を呈することを見出した。
ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、添付の例の化合物は、一般的に約０．０１ｎＭから約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭから約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭから約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭから約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭから約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を呈する。
ＩＬ－１７Ａに誘導される真皮線維芽細胞細胞系からのＩＬ－６放出の阻害
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系において、ＩＬ－１７タンパク質を無効化する能力をテストすることである。ＩＬ－１７のみを用いた通常のヒト真皮線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は、きわめて弱いシグナルしか生成しないが、他のあるサイトカイン、例えばＴＮＦαと組み合わせることにより、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ－６の産生に相乗効果がみられる。
ＨＤＦを、ＴＮＦ－α（２５ｐＭ）と組み合わせたＩＬ－１７Ａ（５０ｐＭ）で刺激した。得られたＩＬ－６反応は、次いで、Ｃｉｓｂｉｏの均一時間分解ＦＲＥＴキットを使用して測定した。キットは、２つのモノクローナル抗体、１つめはＥｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識したもの（供与体）、及び２つめはｄ２又はＸＬ６６５で標識したもの（受容体）を利用する。シグナルの強度は、試料に存在するＩＬ－６の濃度に比例する（比は、６６５／６２０×１０４により計算される）。
ＩＬ－１７に誘導されるヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－６放出を化合物が阻害する能力が、このアッセイで測定される。
ＨＤＦ細胞（Ｓｉｇｍａ＃１０６－０５ｎ）を、完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭ Ｌ－グルタミン）中で培養し、標準的技術を使用して、組織培養フラスコで維持した。細胞は、ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１２６０５０３６）を使用して、アッセイ当日の朝に組織培養フラスコから採取した。ＴｒｙｐＬＥは、完全培地（４５ｍＬ）を使用して中和し、細胞を３００×ｇで３分遠心分離した。細胞を、完全培地（５ｍＬ）中で再度懸濁し、計数し、３．１２５×１０４個の細胞／ｍＬの濃度に調整してから、３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３７０１）に、ウェル当たり４０μＬで添加した。細胞を３７℃／５％ＣＯ２にて最短でも３時間放置して、プレートに付着させた。
化合物を、ＤＭＳＯ中で段階希釈してから、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）中に入れ、滴定プレートから５μＬを４５μＬの完全培地に移し、混合して、１０％ＤＭＳＯを含有する溶液を得た。
ＴＮＦα及びＩＬ－１７サイトカインの混合物を、ＴＮＦα ２５ｐＭ／ＩＬ－１７Ａ ５０ｐＭの最終濃度に完全培地中で調製し、次いで３０μＬの溶液を、３８４ウェル試薬プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に添加した。
水性希釈液プレートから１０μＬを、３０μＬの希釈したサイトカインを含有する試薬プレートに移して、２．５％ＤＭＳＯ溶液を得た。化合物を、サイトカイン混合物で、３７℃にて１時間インキュベーションした。インキュベーション後、１０μＬをアッセイプレートに移して、０．５％ＤＭＳＯ溶液を得、次いで、３７℃／５％ＣＯ２にて１８～２０ｈインキュベーションした。
Ｃｉｓｂｉｏ ＩＬ－６ ＦＲＥＴキット（Ｃｉｓｂｉｏ＃６２ＩＬ６ＰＥＢ）から、ユーロピウムクリプタート及びＡｌｅｘａ ６６５を再構成緩衝液中で希釈し、キット説明書の通りに１：１で混合した。白色低体積３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８４０７５）に、ＦＲＥＴ試薬（１０μＬ）を添加し、次いで上澄み（１０μＬ）をアッセイプレートからＧｒｅｉｎｅｒ試薬プレートに移した。混合物を、穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）室温にて３ｈインキュベーションしてから、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ ２プレートリーダー（励起：３３０ｎｍ、発光：６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。
上記アッセイでテストした場合、添付の例の化合物は、１０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を呈することを見出した。
上記アッセイでテストした場合、添付の例の化合物は、一般的に、約０．０１ｎＭから約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭから約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭから約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭから約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭから約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を呈する。
以下の例は、本発明による化合物の調製を例示する。
例
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＨ：エタノール ＡｃＯＨ：酢酸
ＮＭＰ：１－メチル－２－ピロリジノン ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３：［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＡｌＰｈｏｓパラジウム錯体：ビス｛［２－（ジアダマンチルホスフィノ）－３－メトキシ－２，４，６－トリイソプロピル－３－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ブチルフェニル）－１，１－ビフェニル］パラジウム（０）｝１，５－シクロオクタジエン
（ｔＢｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３：｛［２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（フェニル）ホスフィノ－１，１’－ビフェニル］－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）｝パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
（ｔＢｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４：｛［２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（フェニル）ホスフィノ－１，１’－ビフェニル］－２－（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル）｝パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ｈ：時間 ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
分析条件
空気又は湿度感受性試薬を伴う反応はすべて、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で行った。
ＨＰＬＣ－ＭＳは、ＵＶ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（２３０から４００ｎｍ及び２１５ｎｍ）及びＭａｓｓ Ｓｐｅｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析計（ＥＳ）に連結したＡｇｉｌｅｎｔ １２００－６１２０ ＬＣ－ＭＳシステムで行った、ｍ／ｚ １２０から８００（以下で詳述されている方法で、特に定めのない限り）。
方法１
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９６．００ ４．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９６．００ ４．００
方法２
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×３０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
方法３
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ（２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム）
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
方法４
ＭＳＱ１／ＭＳＱ２低ｐＨ ｕＰＬＣ － ＭＥＴ－ｕＨＰＬＣ－ＡＢ－１０１、７分実行。
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ－ＸＢ Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍカラム）
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．６ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．３０ ０．００ １００．００
５．８０ ０．００ １００．００
５．８２ ９５．００ ５．００
７．００ ９５．０ ５．００
方法５
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（２×２０ｍｍ、３μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
方法６
固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１．５ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００
方法７
固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
流量：１．５ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００
方法８
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（２×２０ｍｍ、３μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
方法９
固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍカラム）（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３）
移動相Ａ：水／アセトニトリル／ギ酸（９５：５：７５０μＬ／Ｌ）
移動相Ｂ：水／アセトニトリル／ギ酸（５：９５：５００μＬ／Ｌ）
流量：０．８ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９８．００ ２．００
０．３０ ９８．００ ２．００
３．００ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．１０ ９８．００ ２．００
５．１０ ９８．００ ２．００
中間体１
３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロベンゼン－１，２－ジアミン（５．０ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で１０分脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でさらに１０分脱気し、次いで反応混合物を１０５℃にて終夜加熱した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃでプラグを洗浄した。濾液を真空で濃縮し、次いで残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～６５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７ｇ、６０％）を褐色固体として得た。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 253, RT 1.02分.
中間体２
メチル４－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレート
ＤＣＭ（２８ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で－７８℃に冷却したメチル４－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で撹拌し、次いでＤＣＭ（１４．５０ｍｍｏｌ）中のトリフルオロメタンスルホン無水物の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を－７８℃にて３０分撹拌し、次いでｒ．ｔ．に温め、４ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて５分素早く撹拌し、次いで濾過した。有機層を真空で濃縮した。生じた褐色油状物を１，４－ジオキサン（２８ｍＬ）に溶解し、次いで中間体１（２．６９ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．５４ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）及び水（９０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でスパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０．３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらにスパージし、次いで１００℃にて終夜加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮し、次いで残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、真空で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．６５ｇ、４９％）を橙色固体として得た。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 253, RT 0.80分.
中間体３
メチル４－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の中間体２（０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で３日間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。残渣を真空で濃縮して、表題化合物（シス異性体の１：１混合物）（定量的）を褐色固体として得た。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 255, RT 0.63分.
中間体４（一般的方法１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）（４－メチルシクロヘキシル）メチル］－カルバメート（トランス異性体）
ＤＣＭ中のｔｒａｎｓ－（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（４－メチルシクロヘキシル）酢酸（５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ブロモ－３－フルオロベンゼン－１，２－ジアミン（３．９７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．６７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて終夜撹拌し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで真空で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、還流温度にて終夜加熱し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（７．０４ｇ、全体で８７％）を得た。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 442, RT 1.52分.
中間体５
メチル４－｛２－［（Ｓ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）（シクロペンチル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロフラン－３－カルボキシレート
表題化合物（２７２ｍｇ、４１％）を、一般的方法１に従って、中間体３（３２１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロペンチル酢酸（３１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 462, RT 1.20分.
中間体６（一般的方法２）
４－｛２－［（Ｓ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）（シクロペンチル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロフラン－３－カルボン酸
水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の中間体５（３１８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて３．５ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（３０９ｍｇ、定量的）を得た。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 448, RT 0.89分.
中間体７（一般的方法３）
（４－｛２－［（Ｓ）－アミノ（シクロペンチル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロフラン－３－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体６（３０９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１４５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて４８ｈ撹拌し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。回収した材料をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン（０．２６ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２カートリッジ（５ｇ）上で溶出し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で完全に洗浄する。残渣をＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）中の７Ｍ ＮＨ３で処理し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（２３４ｍｇ、８０％）を得た。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 423, RT 0.93分.
中間体８
１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（６．１６ｇ、４７．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、氷浴を用いて０℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（１８ｍＬ、１０３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分撹拌し、次いで塩化アクリロイル（４．２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて３０分撹拌し、次いでｒ．ｔ．に終夜温めた。１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、水性層を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで相分離カラムを通して濾過し、真空で濃縮した。残留した橙色固体をヘプタンで粉砕し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物（５．２３ｇ、７４．８％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.33 (dd, J 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.17 (dd, J 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J 10.3, 2.1 Hz, 1H), 4.70 (t, J 12.5 Hz, 2H), 4.36 (t, J 12.7 Hz, 2H).
中間体９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛５－［（Ｅ）－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エニル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝（４－メチルシクロヘキシル）メチル］カルバメート
ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物中の、中間体４（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、中間体８（１７５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びトリ－Ｏ－トリルホスフィン（１３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃にて６ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％酢酸エチルでの勾配溶出）により精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、６７％）を無色固体として得た。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 507, RT 1.38分.
中間体１０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛５－［１－ベンジル－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝（４－メチルシクロヘキシル）メチル］カルバメート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体９（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（メトキシメチル）－１－フェニル－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）メタンアミン（０．７６ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０３７ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．にて終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％ＥｔＯＡｃでの勾配溶出）により精製して、表題化合物（２２５ｍｇ、７２％）を黄色泡状物として得た。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 640, RT 1.51分.
中間体１１
（４－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４－メチルシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝－１－ベンジルピロリジン－３－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体１０（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣は、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３でＳＣＸカラムを通過させることにより精製し、次いで溶媒を真空で除去して、表題化合物（１６０ｍｇ、９５％）を無色固体として得た。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 540, RT 1.10分.
中間体１２
メチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－｛（Ｓ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－カルボキシレート
表題化合物（３．４９ｇ、９８％）を、一般的方法１に従って、中間体３（１．７５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］酢酸（２．１３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 544, RT 1.37分.
中間体１３
（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－｛（Ｓ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸
表題化合物（１．９７ｇ、定量的）を、一般的方法２に従って、中間体１２（２．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 530, RT 0.98分.
中間体１４
［（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－｛（Ｓ）－（アミノ）［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル］（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
表題化合物（０．８３ｇ、４１％）を、一般的方法３に従って、中間体１３（１．９７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (方法1): [M+H]+m/z 505, RT 1.16分.
中間体１５
（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸
ＤＣＭ（２６．６ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸塩酸塩（１．６１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にてＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．６１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、４ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、相分離器を通過させ、濃縮した。ヘキサン（５０ｍＬ）での粉砕により、表題化合物（１．９９ｇ、９１％）が白色固体として得られた。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.70 (s, 1H), 7.09 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.00 (dd, J 8.7, 6.0 Hz, 1H), 2.12-1.55 (m, 7H), 1.52-1.19 (m, 2H).
中間体１６
（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸塩酸塩（２．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．７２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温にて２４ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）、５％塩酸（２×１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を合わせ、相分離器を通過させ、濃縮した。ヘキサン（１００ｍＬ）での粉砕により、表題化合物（２．０ｇ、７８％）が白色固体として得られた。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.60 (s, 1H), 7.09 (d, J 8.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J 8.5, 6.2 Hz, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.92-1.54 (m, 5H), 1.51-1.16 (m, 11H).
中間体１７
ブロモ（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）亜鉛
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（４５．０ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）を、６０℃にてＴＨＦ（４００ｍＬ）中の活性化亜鉛（３０．２ｇ、０．４６ｍｏｌ）のスラリーに１ｈにわたって滴下添加した。発熱を観察した。反応混合物を６５℃にて１ｈ撹拌し、次いで過剰な亜鉛を沈降させながらｒ．ｔ．に冷却した。変換を１００％とし、生じた黄色溶液をＴＨＦ中０．７７Ｍ溶液とした。
中間体１８
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－ブロモ－２－フルオロ－６－ニトロアニリン
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（２３．０ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、Ｎ－ベンジル－１－フェニルメタンアミン（２０．０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃にて１６ｈ撹拌し、次いでＮ－ベンジル－１－フェニルメタンアミン（２．０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で再処理し、８０℃にて１ｈ撹拌した。混合物を濾過し、次いで濃縮した。残渣を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０．９ｇ、８５％）を橙色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.64 (dd, J 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 10H), 4.15 (s, 4H). LCMS (方法3): [M+H]+ m/z 415, 417, RT 2.25分.
中間体１９
ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］アセテート
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の中間体１８（６３．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４．１７ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）及びアリル（クロロ）パラジウム二量体（１．６１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下で、中間体１７（０．７７Ｍ、３７８ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を５０℃にて４５分撹拌し、次いで３０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、温度２０℃から３０℃を維持した。合わせた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣をヘプタン中ＤＣＭの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｇ、９４％）を黄色粉末として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.47 (dd, J 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 11H), 4.11 (s, 4H), 3.68 (d, J 1.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). LCMS (方法3): [M+H]+ m/z 451, RT 2.27分.
中間体２０
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
ＤＭＡ（４００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％純度、９．２３ｇ、０．２３ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、５℃にて中間体１９（４０ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を１０分撹拌し、次いで１－ヨード－２－（２－ヨードエトキシ）エタン（１４ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を滴下添加した。生じた混合物をｒ．ｔ．にて１６ｈ撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を、ＴＢＭＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣をヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７．６ｇ、６７％）を黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.36 (dd, J 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 10H), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.86-3.76 (m, 4H), 2.33 (d, J 13.5 Hz, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LCMS (方法3): [M+H]+ m/z 521, RT 2.26分.
中間体２１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－アミノ－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロフェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
中間体２０（３６．９ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、２１．１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下でｒ．ｔ．にて２０ｈ激しく撹拌した。反応混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、次いでＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１．６ｇ、６７％）をオフホワイト固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.28-7.16 (m, 10H), 6.78 (t, J 8.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.11-3.90 (m, 4H), 3.70-3.49 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). LCMS (方法3): [M+H]+ m/z 491, RT 2.19分.
中間体２２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
中間体２１（２１．６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、９．３７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下でｒ．ｔ．にて１６ｈ激しく撹拌した。反応混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、次いでＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物（１２．９３ｇ、９０％）を淡ピンク色粉末として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.38-6.27 (m, 2H), 4.59 (s, 4H), 3.71 (dt, J 11.5, 3.9 Hz, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). LCMS (方法3): [M-tBu+H]+ m/z 255, RT 1.63分.
中間体２３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アセチル］アミノ｝－２－フルオロフェニル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
ＨＡＴＵ（６．８９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、ｒ．ｔ．にてＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体１５（５．１９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、中間体２２（４．９３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に少しずつ添加した。反応混合物を２ｈ撹拌し、次いで水（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器を通過させ、真空で蒸発させた。残渣をヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９．５ｇ、９１％）を淡ピンク色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.49 (s, 1H), 7.68 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.07 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.57 (t, J 8.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.14 (t, J 8.0 Hz, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.20 (d, J 13.5 Hz, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.97-1.67 (m, 7H), 1.46-1.30 (m, 11H). LCMS (方法3): [M+H]+m/z 620, RT 2.03分.
中間体２４
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
中間体２３（１７．０８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、７５℃にて酢酸（１７０ｍＬ）中で４ｈ撹拌し、次いで混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空で濃縮した。生じたガムを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機分画を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。残渣を１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで懸濁し、濾過し、ヘプタンで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３．２９ｇ、８０％）を白色粉末として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.79 (s, 1H), 7.96 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 5H), 7.23-7.14 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.72 (t, J 8.2 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.61 (t, J 10.2 Hz, 2H), 2.32 (d, J 12.4 Hz, 2H), 2.16-1.64 (m, 8H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.36 (s, 10H), 1.27-1.21 (m, 1H). LCMS (方法4): [M+H]+ m/z 602.3, RT 3.82分.
中間体２５
ベンジルＮ－［（Ｓ）－｛５－［４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバメート
ＴＦＡ（１７．０ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の中間体２４（９．０４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１６ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた油状物を、ＴＢＭＥ（７５ｍＬ）に再溶解し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の、生じたオフホワイト泡状物、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２．３４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．７ｍＬ、９０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７．０８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１．５ｈ撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。残渣をヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．２３ｇ、７７％）を白色泡状物として得た。LCMS (方法5): [M+H]+m/z 621.0, RT 1.24分.
中間体２６
（４－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝－テトラヒドロピラン－４－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
パラジウム炭素（１．２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１０質量％）を、窒素下でＥｔＯＨ（１１７ｍＬ）中の中間体２５（７．２３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを真空下に置き、次いでバルーンから水素を再充填した（３サイクル）。反応混合物をｒ．ｔ．にて７ｈ撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＨ（２×４０ｍＬ）で完全に洗浄し、真空で濃縮して、粗表題化合物（５．３２ｇ、９４％）を白色泡状物として得、これをさらなる精製なしで利用した。LCMS (方法5): [M+H]+m/z 487.0, RT 0.94分.
中間体２７
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
パラジウム炭素（３００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１０質量％）を、ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中の中間体２４（１．６９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを真空下に置き、次いでバルーンから水素を再充填した（３サイクル）。反応混合物をｒ．ｔ．にて７ｈ撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）／ＳｉＯ２パッド（１：１）を通して濾過し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、６０ｍＬ）で完全に洗浄し、真空で濃縮した。残渣をヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＡｃ中０～３０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．９９ｇ、７６％）をオフホワイト固体として得た。LCMS (方法5): [M+H]+m/z 468.0, RT 1.23分.
中間体２８
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛［６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ｝メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の中間体２７（３１．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン（２３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を封止し、１４０℃にて３日間加熱し、次いで真空で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＡｃ中０～４０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、２５％）を淡黄色ガラス状物として得た。LCMS (方法5): [M+H]+m/z 596.0, RT 1.38分.
中間体２９
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（ピラジン－２－イルアミノ）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、窒素下で１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ）中の中間体２７（２５．０ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５分撹拌し、次いで２－ブロモピラジン（１３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を真空下に置き、窒素を再充填し（３サイクル）、次いでＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を真空下に再度置き、窒素を再充填し（１サイクル）、次いで１１０℃にて終夜撹拌した。別のフラスコで、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、窒素下で１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ）中の中間体２７（２５．０ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５分撹拌し、次いで２－ブロモピラジン（２４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を真空下に置き、窒素を再充填し（３サイクル）、次いでＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を真空下に再度置き、窒素を再充填し（１サイクル）、次いで１１０℃にて終夜撹拌した。混合物の両方を合わせ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＡｃ中０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１．０ｍｇ、５３％）を無色ガラス状物として得た。LCMS (方法5): [M+H]+m/z 546.0, RT 1.31分.
中間体３０
ベンジルＮ－［（Ｓ）－｛５－［４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－フルオロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバメート及びベンジルＮ－［（Ｓ）－｛６－［４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）テトラヒドロピラン－４－イル］－７－フルオロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバメートの混合物
２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．２４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃にてＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体２５（７２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴下添加した。反応混合物を１６．５ｈ撹拌しつつ、ｒ．ｔ．にゆっくり温めた。追加の２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらにｒ．ｔ．にて３日間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣をヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（ＳＥＭ位置異性体の混合物）（６４９ｍｇ、７５％）を白色泡状物として得た。LCMS (方法5): [M+H]+m/z 751.0, RT 1.63分 (異性体未分割).
中間体３１
（４－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン及び（４－｛２－［（Ｓ）－アミノ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノンの混合物
パラジウム炭素（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１０質量％）を、窒素下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体３０（６４９ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応フラスコを真空下に置き、次いでバルーンから水素を再充填した（３サイクル）。反応混合物をｒ．ｔ．にて２．５ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）／ＳｉＯ２パッド（１：１）を通して濾過し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：２、３×２５ｍＬ）で完全に洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物（ＳＥＭ位置異性体の混合物）（５３０ｍｇ、９９％）を暗褐色ガムとして得、これをさらなる精製なしで利用した。LCMS (方法5): [M+H]+m/z 617.0, RT 1.41分.
中間体３２
ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］プロパノエート
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の中間体１８（７．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２．３１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．２２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下でｒ．ｔ．にて２分脱気した。ＴＨＦ（０．５Ｍ、９７ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）中のブロモ（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－メチル－２－オキソエチル）亜鉛の溶液を添加した。反応混合物を５０℃にて１ｈ撹拌し、次いでｒ．ｔ．に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて水中７０～８５％アセトニトリル（０．１％ギ酸と）の勾配で溶出する酸性逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．２４ｇ、９６％）を橙色油状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.31 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 8H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.07 (dd, J 8.5, 6.7 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 4H), 3.89 (q, J 7.2 Hz, 1H), 1.45-1.39 (m, 12H). LCMS (方法3): [M+H]+ m/z 465, RT 2.32分.
中間体３３
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
中間体３２（７．２０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＴＦＡ（３０ｍＬ）中で１８ｈ撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。生じた褐色油状物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２．４０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７．０６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２ｈ撹拌し、次いで水（２×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣をヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．７ｇ、９９％）を橙色油状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.52 (dd, J 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.13 (m, 11H), 4.65 (q, J 11.8 Hz, 1H), 4.38-4.20 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.96 (q, J 6.9 Hz, 1H), 3.74 (q, J 11.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (方法3): [M+H]+ m/z 484.0, RT 2.11分.
中間体３４
２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
中間体３３（７．７ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、１．６３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下でｒ．ｔ．にて１６ｈ激しく撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、次いでＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物（３．８２ｇ、８８％）を紫色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.36-6.15 (m, 2H), 4.77-4.59 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.36-4.13 (m, 2H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.76 (q, J 6.9 Hz, 1H), 1.22 (d, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (方法3): [M+H]+ m/z 274.0, RT 0.93分.
中間体３５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛５－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバメート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体３４（２．３２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）及び中間体１６（２．６６ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（３．４４ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて４５分撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣をヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生じたピンク色固体を６０℃にて酢酸（５０ｍＬ、０．８７３ｍｏｌ）中で９ｈ撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣をヘプタン中０～９０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ）によりさらに精製して、表題化合物（３．３ｇ、７８％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.95-12.27 (m, 1H), 7.46-7.17 (m, 2H), 7.17-6.88 (m, 1H), 4.89-4.71 (m, 1H), 4.71-4.49 (m, 1H), 4.41-3.90 (m, 4H), 2.14-1.91 (m, 3H), 1.91-1.63 (m, 3H), 1.56-1.09 (m, 15H). LCMS (方法3): [M+H]+ m/z 531.1, RT 1.86分.
中間体３６
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
中間体３５（３．３０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）中でｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）で慎重に洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物（２．６ｇ、９７％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.27 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.11-6.95 (m, 1H), 4.77 (q, J 11.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J 13.0, 12.3 Hz, 1H), 4.21 (q, J 12.7 Hz, 1H), 4.10 (q, J 6.9 Hz, 1H), 4.07-3.91 (m, 1H), 3.87 (d, J 5.9 Hz, 1H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.91-1.63 (m, 4H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.42-1.21 (m, 5H). LCMS (方法3): [M+H]+ m/z 431.5, RT 0.84分.
（例１）
Figure 2022539538000021
（４－｛２－［（Ｓ）－（シクロペンチル）｛［６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ｝メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロフラン－３－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
マイクロ波バイアルに、中間体７（１１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン（８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を入れ、次いでＮ２下で封止し、マイクロ波照射下で１１０℃にて８ｈ加熱した。加熱を８ｈサイクルで３日間繰り返し、次いで溶媒を真空で除去した。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（３ｍｇ、１．９％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.53 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J 9.3, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (td, J 54.9, 3.1 Hz, 1H), 5.14 (dd, J 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.51-4.38 (m, 3H), 4.23 (qd, J 8.0, 1.6 Hz, 3H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.92 (td, J 8.0, 2.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J 19.6, 11.3 Hz, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.79-1.50 (m, 6H), 1.42 (q, J 4.3 Hz, 1H). LCMS (方法2): [M+H]+ m/z 551, RT 1.56分.
（例２）
Figure 2022539538000022
（１－ベンジル－４－｛４－フルオロ－２－［（Ｓ）－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）（４－メチルシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝ピロリジン－３－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
ＮＭＰ（２ｍＬ、２０．７６ｍｍｏｌ）中の中間体１１（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］－ピリミジン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて終夜撹拌した。溶媒を除去した後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０～２０％ＭｅＯＨでの勾配溶出）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、１８％）を無色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J 1.4 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 6H), 6.61 (d, J 6.3 Hz, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.46-4.02 (m, 3H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.30 (t, J 7.0 Hz, 1H), 3.14-2.86 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 4H), 2.23-2.00 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.38-1.04 (m, 3H), 0.98-0.78 (m, 4H). LCMS (方法2): [M+H]+m/z 657.2, RT 1.19分.
（例３）
Figure 2022539538000023
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル］－２－エチル－２Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
ピリジン（０．５ｍＬ）中の中間体１４（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－塩化スルホニル（７．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－塩化スルホニル（７．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の別のアリコートを添加した。さらに２ｈ後、反応混合物を真空で濃縮し、次いで残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５．３ｍｇ、２２．７％）を得た。LCMS (方法2): [M+H]+m/z 663.2, RT 2.44分.
（例４）
Figure 2022539538000024
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）（４－｛２－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルアミノ）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－イル）メタノン
中間体２６（５０．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、３－クロロイソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（３２．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びＡｌＰｈｏｓパラジウム錯体（１５．０ｍｇ、０．００７６９ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、蓋を封止した。バイアルを真空下、次いで窒素下に置いた（３サイクル）。ＴＢＭＥ（０．２１ｍＬ）、続いてＤＢＵ（０．０４７ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで窒素ラインを外した。反応混合物を６０℃にて１８ｈ、次いで７０℃にてさらに３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。残渣を塩基性逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、フリーズドライさせて、表題化合物（３．９ｍｇ、６％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.62 (dd, J 4.5, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 4.86 (t, J 6.4 Hz, 1H), 4.21 (br s, 2H), 3.81-3.63 (m, 6H), 2.32-2.20 (m, 3H), 2.11-1.91 (m, 4H), 1.88-1.47 (m, 4H), 1.36-1.18 (m, 2H). ベンズイミダゾールとアニリンのNHシグナルは未報告. LCMS (方法6): [M+H]+m/z 605.4, RT 1.61分.
（例５）
Figure 2022539538000025
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）［４－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］メタノン
中間体２６（５０．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びＡｌＰｈｏｓパラジウム錯体（１５．０ｍｇ、０．００７６９ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、蓋を封止した。バイアルを真空下、次いで窒素下に置いた（３サイクル）。ＴＢＭＥ（０．２１ｍＬ）、続いて３－ブロモ－５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール（４１．３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０４７ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ラインを外し、反応混合物を６０℃にて３日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで塩基性逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、フリーズドライさせて、表題化合物（２つの互変異性体が０．８：０．２比の混合物）（７．２ｍｇ、１２％）をオフホワイト固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.94 (s, 0.2H), 12.68 (s, 0.8H), 7.55 (d, J 8.4 Hz, 0.8H), 7.44 (d, J 8.6 Hz, 0.2H), 7.32 (d, J 8.5 Hz, 0.8H), 7.25-7.18 (m, 1.2H), 4.57 (t, J 8.0 Hz, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.83-3.62 (m, 6H), 3.05 (hept, J 6.9 Hz, 1H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.11-1.90 (m, 5H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.35-1.21 (m, 7H). LCMS (方法6): [M+H]+ m/z 597.4, RT 1.72分.
（例６）
Figure 2022539538000026
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）［４－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］メタノン
中間体２６（２０．０ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ）及びＡｌＰｈｏｓパラジウム錯体（８．０ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、蓋を封止した。バイアルを真空下、次いで窒素下に置いた（３サイクル）。ＴＢＭＥ（０．０４１ｍＬ）、続いて３－ブロモ－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（７．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０１２ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ラインを外し、反応混合物を６０℃にて３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。残渣を塩基性逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、フリーズドライさせて、表題化合物（２．０ｍｇ、９％）を白色固体として得た、ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５６９．４、ＲＴ １．４６分。LCMS (方法7): [M+H]+m/z 569.4, RT 1.45分.
（例７）
Figure 2022539538000027
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）［４－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］メタノン
中間体２６（２０．０ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（７．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＡｌＰｈｏｓパラジウム錯体（８．０ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、蓋を封止した。バイアルを真空下、次いで窒素下に置いた（３サイクル）。ＴＢＭＥ（０．０４１ｍＬ）、続いてＤＢＵ（０．０１２ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ラインを外し、反応混合物を６０℃にて３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。別のバイアルに、中間体２６（２０．０ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（７．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及び（ｔＢｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６．８ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を添加し、蓋を封止した。バイアルを真空下、次いで窒素下に置いた（３サイクル）。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０８２ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ラインを外し、反応混合物を８０℃にて２３．５ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。両方のバイアルからの粗残渣を合わせ、塩基性逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、フリーズドライさせて、表題化合物（２．７ｍｇ、６％）を白色固体として得た。LCMS (方法6): [M+H]+m/z 569.3, RT 1.31分. LCMS (方法7): [M+H]+ m/z 569.2, RT 1.32分.
（例８）
Figure 2022539538000028
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）（４－｛２－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（ピリジン－２－イルアミノ）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－イル）メタノン
中間体２６（５２．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモピリジン（１３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、蓋を封止した。バイアルを真空下、次いで窒素下に置いた（３サイクル）。１－ブタノール（０．５ｍＬ）及びエチレングリコール（０．１ｍＬ）を添加した。窒素ラインを外し、反応混合物を１００℃にて２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を水（２×３ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）でさらに洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＡｃ中０～３０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）、続いてＥｔＯＡｃ中０～５０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ）により精製し、次いでフリーズドライさせて、表題化合物（２つの互変異性体が０．８：０．２比の混合物）（８．０ｍｇ、１２％）をピンク色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.91 (s, 0.2H), 12.65 (s, 0.8H), 7.91 (dd, J 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J 8.6 Hz, 0.2H), 7.37 (ddd, J 8.7, 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J 8.4 Hz, 0.8H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J 8.5 Hz, 0.8H), 7.00 (d, J 8.6 Hz, 0.2H), 6.72-6.66 (m, 1H), 6.51-6.45 (m, 1H), 5.31 (t, J 7.9 Hz, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.82-3.62 (m, 6H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.21-1.68 (m, 8H), 1.62-1.26 (m, 3H). LCMS (方法6): [M+H]+ m/z 564.4, RT 1.62分.
（例９）
Figure 2022539538000029
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）（４－｛２－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛［６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ｝メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－イル）メタノン
ＴＦＡ（５０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体２８（１０．０ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１６ｈ撹拌した。追加のＤＣＭ（１ｍＬ）、続いてＴＦＡ（５０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にてさらに６ｈ撹拌し、次いでトルエン（３ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。ＤＣＭ（１ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）を添加し、材料を真空で濃縮した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の粗残渣及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、続いて３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈し、さらに５分撹拌した。層を分離し、水性層を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＡｃ中０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、フリーズドライさせて、表題化合物（２つの混合物の０．８：０．２比の互変異性体）（９．９ｍｇ、９６％）を淡橙色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.06 (s, 0.2H), 12.83 (s, 0.8H), 7.98 (d, J 8.2 Hz, 0.8H), 7.94 (d, J 8.3 Hz, 0.2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.44 (d, J 8.5 Hz, 0.2H), 7.31 (d, J 8.6 Hz, 0.8H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.93 (t, J 54.7 Hz, 0.8H), 6.92 (t, J 54.7 Hz, 0.2H), 5.49 (t, J 7.8 Hz, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.89-3.60 (m, 6H), 2.32-2.17 (m, 3H), 2.15-1.73 (m, 7H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.54-1.31 (m, 2H). LCMS (方法8): [M+H]+ m/z 615.0, RT 1.91分.
（例１０）
Figure 2022539538000030
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）（４－｛２－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（ピラジン－２－イルアミノ）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－イル）メタノン
ＴＦＡ（５０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体２９（３１．０ｍｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて５ｈ撹拌し、次いで追加のＴＦＡ（５０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の粗残渣及びＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて５分撹拌し、次いで３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（９．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１．５ｈ続けた。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＡｃ中０～１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでフリーズドライさせて、表題化合物（２つの互変異性体が０．８：０．２比の混合物）（１８．５ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.95 (s, 0.2H), 12.71 (s, 0.8H), 8.15 (d, J 1.5 Hz, 0.8H), 8.14 (d, J 1.5 Hz, 0.2H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1.8H), 7.64 (d, J 8.4 Hz, 0.2H), 7.44 (d, J 8.5 Hz, 0.2H), 7.30 (d, J 8.5 Hz, 0.8H), 7.25-7.18 (m, 1H), 5.28-5.21 (m, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.80-3.62 (m, 6H), 2.32-2.14 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 4H), 1.94-1.71 (m, 3H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.51-1.29 (m, 2H). LCMS (方法6): [M+H]+ m/z 565.2, RT 1.88分.
（例１１）
Figure 2022539538000031
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）（４－｛２－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛［３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－イル）メタノン
ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン（１８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体３１（３０．０ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を真空下に置き、窒素を再充填し（３サイクル）、次いで（ｔＢｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を真空下に再度置き、窒素を再充填し（１サイクル）、次いで７５℃にて３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＡｃ中０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の生じた黄色ガラス状物に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて終夜撹拌した。追加のＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに５ｈ撹拌した。さらなるＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１ｈ続けた。反応混合物を真空で濃縮し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）で洗浄し、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＡｃ中０～３０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでフリーズドライさせて、表題化合物（２つの互変異性体が０．７：０．３比の混合物）（７．６ｍｇ、２５％）をオフホワイト固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.91 (s, 0.3H), 12.66 (s, 0.7H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.47 (d, J 8.6 Hz, 0.7H), 7.43 (d, J 8.5 Hz, 0.3H), 7.39 (d, J 8.6 Hz, 0.3H), 7.30 (d, J 8.5 Hz, 0.7H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.60 (t, J 55.4 Hz, 0.7H), 6.58 (t, J 55.4 Hz, 0.3H), 5.32 (t, J 7.8 Hz, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.83-3.57 (m, 6H), 2.31-2.13 (m, 3H), 2.12-1.95 (m, 4H), 1.95-1.69 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.52-1.22 (m, 2H). LCMS (方法8): [M+H]+m/z 614.0, RT 2.19分.
（例１２）
Figure 2022539538000032
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）（４－｛２－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛［５－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］アミノ｝メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－イル）メタノン
水（０．８ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体３１（３８７ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。撹拌した混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の臭化シアン（１００ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌し、次いで氷浴を除去し、反応混合物をｒ．ｔ．にて終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、２０分激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空で濃縮した。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の生じた橙色粗泡状物の溶液に、窒素雰囲気下で、炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び塩化ヒドロキシアンモニウム（７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて４ｈ撹拌し、次いでｒ．ｔ．に冷却した。トルエン（５．５ｍＬ）及びピリジン（０．１８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１００質量％）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニルクロリド（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌をさらに３日間続け、その時間中、反応混合物をｒ．ｔ．に温め、反応混合物を６０℃にてさらに２ｈ撹拌し、次いでトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。粗残渣をトルエン（１０ｍＬ）からさらに２回蒸発させ、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＡｃ中０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて塩基性逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、次いでフリーズドライさせて、表題化合物（２つの互変異性体が０．８：０．２比の混合物）（５７．０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.94 (s, 0.2H), 12.69 (s, 0.8H), 7.61 (d, J 8.4 Hz, 0.8H), 7.50 (d, J 8.7 Hz, 0.2H), 7.44 (d, J 8.5 Hz, 0.2H), 7.32 (d, J 8.5 Hz, 0.8H), 7.26-7.18 (m, 1H), 4.57 (t, J 8.0 Hz, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.80-3.63 (m, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.11 (tt, J 11.1, 3.8 Hz, 1H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 5H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.55-1.38 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 1H). LCMS (方法6): [M+H]+ m/z 639.4, RT 1.54分.
（例１３）
Figure 2022539538000033
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－２－メチルプロパン－１－スルホンアミド
ピリジン（０．５ｍＬ）は、中間体２６（２５．０ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ）及び塩化イソブタンスルホニル（９．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１６ｈ撹拌し、次いでピリジン（０．３ｍＬ）で希釈し、濾過した。残渣を塩基性逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、次いでＧｅｎｅｖａｃ ＥＺ２エバポレーターを使用して真空で濃縮して、表題化合物（１４．７ｍｇ、４７％）を固体として得た。LCMS (方法9): [M+H]+m/z 607.2, RT 2.31分.
（例１４）
Figure 2022539538000034
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－１，５－ジメチルピラゾール－４－スルホンアミド
ピリジン（０．５ｍＬ）は、中間体２６（２５．０ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ）及び１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－塩化スルホニル（１２．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１６ｈ撹拌し、次いでピリジン（０．３ｍＬ）で希釈し、濾過した。残渣を塩基性逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、次いでＧｅｎｅｖａｃ ＥＺ２エバポレーターを使用して真空で濃縮して、表題化合物（２２．３ｍｇ、６７％）を固体として得た。LCMS (方法9): [M+H]+m/z 645.2, RT 2.08分.
（例１５）
Figure 2022539538000035
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－２，５－ジメチルフラン－３－スルホンアミド
ピリジン（０．５ｍＬ）は、中間体２６（２５．０ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ）及び２，５－ジメチル－３－フランスルホニルクロリド（１２．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１６ｈ撹拌し、次いでピリジン（０．３ｍＬ）で希釈し、濾過した。残渣を塩基性逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｇｅｎｅｖａｃ ＥＺ２エバポレーターを使用して真空で濃縮して、表題化合物（２１．７ｍｇ、６６％）を固体として得た。LCMS (方法9): [M+H]+m/z 645.2, RT 2.34分.
（例１６）
Figure 2022539538000036
２－クロロ－Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］チアゾール－５－スルホンアミド
ピリジン（０．５ｍＬ）は、中間体２６（２５．０ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１，３－チアゾール－５－塩化スルホニル（１３．６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１６ｈ撹拌し、次いでピリジン（０．３ｍＬ）で希釈し、濾過した。残渣を塩基性逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｇｅｎｅｖａｃ ＥＺ２エバポレーターを使用して真空で濃縮して、表題化合物（８．６ｍｇ、２５％）を固体として得た。LCMS (方法9): [M+H]+m/z 668.1, RT 2.34分.
（例１７）
Figure 2022539538000037
１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－｛２－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛［６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ｝メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル｝プロパン－１－オン
ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）中の中間体３６（４０．０ｍｇ、０．０９２９ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン（２１．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下で１２０℃にて１２ｈ加熱した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１４０℃にてさらに２５ｈ加熱し、次いで真空で濃縮した。残渣を塩基性逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、フリーズドライさせて、表題化合物（２つの互変異性体の０．８：０．２比の混合物）（１１．０ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.04 (s, 0.2H), 12.77 (s, 0.8H), 7.98 (d, J 8.1 Hz, 0.8H), 7.92 (d, J 8.3 Hz, 0.2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.37 (dd, J 8.4, 1.5 Hz, 0.2H), 7.26 (dd, J 8.3, 0.9 Hz, 0.8H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.07 (ddd, J 6.5, 5.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J 54.7 Hz, 1H), 5.44 (q, J 7.4 Hz, 1H), 4.88-4.69 (m, 1H), 4.39-4.15 (m, 2H), 4.15-3.94 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 3H), 1.91-1.71 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.53-1.29 (m, 5H). LCMS (方法6): [M+H]+m/z 559.4, RT 1.68分.

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩
    Figure 2022539538000038
    式中、
    Ａは、Ｃ－Ｒ１又はＮを表し、
    Ｂは、Ｃ－Ｒ２又はＮを表し、
    Ｄは、Ｃ－Ｒ３又はＮを表し、
    Ｅは、Ｃ－Ｒ４又はＮを表し、
    Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（＝ＣＲ５ａＲ５ｂ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｒ７、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は－ＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表し、
    Ｒ０は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、－ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－ＣＯＲｄ、－ＣＯ２Ｒｄ、－ＣＯＮＲｂＲｃ、－ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｃ）Ｒａ；又はＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロ－シクロアルケニル、Ｃ４～９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
    Ｒ５は水素を表し、又はＲ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、Ｃ４～１２ビシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
    Ｒ５ａは、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
    Ｒ５ｂは、水素若しくはＣ１～６アルキルを表し、又は
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
    Ｒ６は、－ＯＲ６ａ若しくは－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し、又はＲ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
    Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキルを表し、又はＲ６ａは、Ｃ３～９シクロアルキルを表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
    Ｒ６ｂは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
    Ｒ６ｃは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
    Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
    Ｒａは、トリフルオロメチルを表し、又はＲａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
    Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、あるいは
    Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合した窒素原子と一緒になった場合は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
    Ｒｄは水素を表し、又はＲｄは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよく、
    Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい。
  2. Ｚが、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６又は－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、請求項１で定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩＡ）
    Figure 2022539538000039
    （式中、
    Ｄ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６が、請求項１で定義されている通りである）により表される、請求項２に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩。
  4. Ｒ６がヘテロアリールを表し、この基が任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. 式（ＩＩＢ）により表される、請求項２に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩：
    Figure 2022539538000040
    式中、
    Ｄ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が、請求項１で定義されている通りである。
  6. Ｒ７がヘテロアリールを表し、当該基は、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい、請求項１、２及び５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ２が、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、当該基は、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい、請求項１から６までのいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ５がＣ３～９シクロアルキルを表し、当該基は、任意に、１つ又は２つ以上の置換基により置換されていてよい、請求項１から７までのいずれかに記載の化合物。
  9. 本明細書において、例のいずれか１つで具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
  10. 治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩。
  11. ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は防止に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）のの化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩。
  12. 炎症又は自己免疫障害の処置及び／又は防止に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）のの化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩。
  13. 請求項１に記載の式（Ｉ）のの化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩を、医薬として許容できる担体と関連して含む、医薬組成物。
  14. 追加の医薬的活性成分をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）のの化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩の使用。
  16. 炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）のの化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩の使用。
  17. ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）のの化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。
  18. 炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）のの化合物もしくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。
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