WO2023078319A1 - 一种可抑制il-17a的杂环化合物及其用途 - Google Patents

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石宗军
张国彪
王勇利
余彦
张晨
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  • Ring A is a 5-6 membered heteroaromatic ring containing 1-4 heteroatoms selected from N, S, O;
  • Solvate means a compound of the present invention or a salt thereof formed with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent bound by intermolecular non-covalent forces.
  • the solvent is water, it is a hydrate.
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of the silica gel plate used in thin-layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.20mm, and the specification of thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. -0.5mm;

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Abstract

提供了一种式(I)所示的含氮杂环化合物，或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或它们的药物组合物，及其在制备治疗/预防IL-17A介导的疾病的药物中的用途，式(I)中各基团如说明书所定义。

Description

一种可抑制IL-17A的杂环化合物及其用途 技术领域
本发明涉及一种IL-17A抑制剂，及其在制备治疗银屑病、关节炎和多发性硬化症中的用途。
背景技术
免疫功能对于维持体内平衡和对疾病的有效应答是关键的，并且异常免疫应答是自身免疫性疾病的病理生理学已确定贡献因素。在某些疾病状态中，已经发现导致这些异常自身免疫应答的一些关键途径是治疗干预的有效方法。最近的一个例子是白细胞介素(IL)-17抑制剂的开发。IL-17A是公认的促炎细胞因子，其在慢性炎症中起关键作用，并且是组织损伤的主要驱动因素。IL-17A诱导对病原体的正常免疫和炎性应答，但也可以促成慢性自身免疫疾病，包括银屑病、脊柱关节炎、类风湿性关节炎和多发性硬化。
IL-17家族由六种细胞因子(IL-17A至IL-17F)组成。IL-17受体(IL-17R)指由IL-17RA和IL-17RC亚基形成的异二聚体。IL-17A是Th17细胞分泌的主要病理细胞因子，其可以作为同二聚体或异二聚体通过IL-17R发出信号(Isono，F.等，Inhibiting RORgt/Th17axis for autoimmune disorders，Drug Discovery Today(2014)19(8)卷1205-1211)。在皮肤和关节内，IL-17A作用于细胞靶标，包括角质形成细胞、内皮细胞、成纤维细胞、破骨细胞、软骨细胞和成骨细胞，以刺激各种抗微生物肽、趋化因子和促炎和增殖细胞因子的产生，这又促进组织炎症和骨重建。IL-23/IL-17A轴对银屑病发病机理的关键重要性已经产生许多靶向这些细胞因子的新生物治疗方法。这些生物制剂显著改善了患有中度至重度银屑病和银屑病性关节炎的患者的皮肤和关节症状。
目前还没有用于中度至重度银屑病的有效口服施用治疗。小分子IL-17A抑制剂可以提供与用于银屑病和/或其它IL-17A依赖性疾病、例如银屑病关节炎的抗IL-17A抗体相当的功效。虽然在某些情况下，抑制IL-17A可以增加对机会性感染的易感性，但是口服可用的具有相对短的半衰期的小分子抑制剂可以提供用于控制这种风险的改进的药剂。口服剂可以使得患者能够停止服用药物，并从体内快速清除抑制剂，从而使得能够更快恢复对感染作出响应的能力。此外，针对抗IL-17A抗体的抗药物抗体可能在一些患者中出现，并且可能随时间降低针对IL-17A的抗体的效力。这种失活途径不会对小分子IL-17A抑制剂起作用。
因此，仍然需要小分子IL-17A抑制剂来提供用于IL-17介导的疾病的改进的和/或口服可用的治疗。本发明化合物是人IL-17活性的有效调节剂，并因此在治疗和/或预防多种人类疾病，包括炎性和自身免疫障碍，并可用于治疗银屑病、类风湿性关节炎和多发性硬化等。
发明内容
本发明提供了一种式(I)、式(II)或式(III)的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，所述化合物活性好，理化性质优异、便于制剂，生物利用度高，毒副作用低的优异效果。
所述式(I)、式(II)或式(III)的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，
Figure PCTCN2022129412-appb-000001
其中，X为O、S或NR，R为氢、C 1-4烷基、CN、NO 2；在一些实施方案中，X为O；
Y为NR'、O或S；在一些实施方案中，Y为NH；
R’为H、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN、NH 2、OH的基团取代；在一些实施方案中，R’为H；
R 1为D、H、卤素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、NH 2或CN，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C 1-4烷基、CN、NH 2、OH的基团取代；在一些实施方案中，R 1为D、H、卤素或C 1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、CN、NH 2和OH的基团取代；在一些实施方案中，R 1为D、H、卤素或C 1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I的基团取代；在一些实施方案中，R 1为D、H、或C 1-2烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I的基团取代；所述C 1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正丁基；所述C 1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；所述C 2-4烯基包括乙烯基、丙烯基、烯丙 基、1-丁烯基、2-丁烯基；所述C 2-4炔基包括乙炔基、丙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基；
R 2为C 7-9单环烷基、C 6-9并环环烷基、C 6-9桥环环烷基或C 6-9螺环环烷基，所述单环烷基、并环环烷基、桥环环烷基、和螺环环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN、NH 2、OH的基团取代；在一些实施方案中，R 2为C 7-8单环烷基、C 6- 8并环环烷基、或C 7-8桥环环烷基，所述单环烷基、并环环烷基、和桥环环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，R 2为
Figure PCTCN2022129412-appb-000002
或者
Figure PCTCN2022129412-appb-000003
任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基的基团取代；在一些实施方案中，R 2选自以下结构之一：
Figure PCTCN2022129412-appb-000004
R 3为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的C 4-7杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、CN、NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、OH的基团取代；在一些实施方案中，R 3为C 1-4烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的C 4-7杂环烷基，所述烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基和-N(C 1- 4烷基) 2的基团取代；所述C 1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正丁基，任选被D、F、Cl、Br、I、D、CN、甲氧基、氘代甲氧基、乙氧基、氘代乙氧基取代；所述C 3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，任选被D、F、Cl、Br、I、D、CN 取代；所述C 4-7杂环烷基包括氮杂环丁基、氧杂环丁烷、哌啶环、哌嗪环、吡咯环、
Figure PCTCN2022129412-appb-000005
所述C 1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。
R 4为D、H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基，所述烷基、烷氧基和环烷基任选进一步地被1-3个选自卤素、D、C 1-4烷基、CN、NH 2、OH的基团取代；在一些实施方案中，R 4为D、H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基，所述烷基、烷氧基和环烷基任选进一步地被1-3个选自卤素、D、C 1-4烷基的基团取代；在一些实施方案中，R 4为D、H、卤素、C 1-4烷基、卤素C 1-4烷基、或C 3-6环烷基；所述C 1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正丁基；所述C 1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
n为1、2、或3；在一些实施方案中，n为1或2；在一些实施方案中，n为1；
环A为含有1-4个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳环；在一些实施方案中，环A选自以下结构之一，在键价允许情况下，以环上任意环原子为连接位点；
Figure PCTCN2022129412-appb-000006
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022129412-appb-000007
选自以下结构之一：
Figure PCTCN2022129412-appb-000008
环B为含有1-4个选自N、S、O杂原子的9-10元并环杂芳环，在键价允许情况下，以环上任意环原子为连接位点，环B任选地被1-3个选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN、NH 2和OH的基团取代；在一些实施方案中，环B为
Figure PCTCN2022129412-appb-000009
Figure PCTCN2022129412-appb-000010
Figure PCTCN2022129412-appb-000011
在一些实施方案中，环B为
Figure PCTCN2022129412-appb-000012
作为本发明的更具体的第一技术方案，一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，
Figure PCTCN2022129412-appb-000013
其中，X为O、S或NR，R为氢、C 1-4烷基、CN、NO 2；
Y为NR'、O或S；
R’为H、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN、NH 2、OH的基团取代；
R 1为D、H、卤素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、NH 2或CN，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C 1-4烷基、CN、NH 2、OH的基团取代；
R 2为C 7-9单环烷基、C 6-9并环环烷基、C 6-9桥环环烷基或C 6-9螺环环烷基，所述单环烷基、并环环烷基、桥环环烷基、和螺环环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN、NH 2、OH的基团取代；
R 3为H、D、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的C 4-7杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、CN、NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、OH的基团取代；
R 4为D、H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基，所述烷基、烷氧基和环烷基任选进一步地被1-3个选自卤素、D、C 1-4烷基、CN、NH 2、OH的基团取代；
n为1、2或3；
环A为含有1-4个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳环；
环B为含有1-4个选自N、S、O杂原子的9-10元并环杂芳环，环B任选地被1-3个选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN、NH 2和OH的基团取代。
作为本发明的更具体的第二技术方案，式(I)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，所述化合物具有式(II)的结构：
Figure PCTCN2022129412-appb-000014
作为本发明的更具体的第三技术方案，式(II)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，
其中，R 1为H、卤素或C 1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、CN、NH 2和OH的基团取代；
R 2为C 7-8单环烷基、C 6-8并环环烷基、或C 7-8桥环环烷基，所述单环烷基、并环环烷基、和桥环环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的基团取代；
R 3为H、D、C 1-4烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的C 4-7杂环烷基，所述烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基和-N(C 1-4烷基) 2的基团取代；
R 4为D、H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基，所述烷基、烷氧基和环烷基任选进一步地被1-3个选自卤素、D、C 1-4烷基的基团取代。
作为本发明的更具体的第四技术方案，式(II)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，所述化合物具有式III的结构：
Figure PCTCN2022129412-appb-000015
R 3为H、D、或甲氧基甲基。
作为本发明的更具体的第五技术方案，式(III)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，
其中，R 1为D、H、卤素或C 1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I的基团取代；
R 2选自以下结构之一：
Figure PCTCN2022129412-appb-000016
作为本发明的更具体的第六技术方案，式(III)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，
其中，R 1为D、H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CHCl 2、-CH 2CCl 3、-CHFCH 2Cl、-CHFCHCl 2、-CHClCCl 3、-CCl 2CH 2Cl、-CCl 2CHCl 2、-CCl 2CCl 3；
R 2选自以下结构之一：
Figure PCTCN2022129412-appb-000017
作为本发明的更具体的第七技术方案，式(I)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，所述化合物选自以下结构之一：
Figure PCTCN2022129412-appb-000018
作为本发明的更具体的第八技术方案，式(I)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，所述化合物选自以下结构之一：
Figure PCTCN2022129412-appb-000019
Figure PCTCN2022129412-appb-000020
作为本发明的更具体的第九技术方案，提供了一种药物组合物，其含有第一至第八任意技术方案所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，以及药学上可接受的载体和/或辅料。进一步，所述的药物组合物或药物制剂包含1-1500mg的前述任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
作为本发明的更具体的第十技术方案，提供了一种用途，即第一至第八任意技术方案所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，或第九技术方案所述的组合物在制备治疗/预防IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，IL-17A介导的疾病包括但不限于银屑病、关节炎或多发性硬化症。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选银屑病、关节炎或多发性硬化症。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10- 1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶和载体和/或赋形剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、5-1000mg、10-800mg、20-600mg、25-500mg、40-200mg、50-100mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/ 天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或者前药的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
合成路线
本领域技术人员可以结合已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“Synthetic Organic Chemistry”，John Wiley&Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler et al.，“Organic Functional Group Preparations，”2nd Ed.，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modern Synthetic Reactions”，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley&Sons，New York，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，New York，1992；Fuhrhop，J.and Penzlin G.“Organic Synthesis：Concepts，Methods，Starting Materials”，Second，Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman，R.V.“Organic Chemistry，An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press，ISBN 0-19-509618-5；Larock，R.C.“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH，ISBN：0-471-19031-4；March，J.“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure”4th Edition(1992)John Wiley&Sons，ISBN：0-471-60180-2；Otera，J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH，ISBN：3-527-29871-1；Patai，S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Solomons，T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000) John Wiley&Sons，ISBN：0-471-19095-0；Stowell，J.C.，“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience，ISBN：0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann's Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons，ISBN：3-527-29645-X，in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons，in over 55volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons.in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zurich，2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。通常包括1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代的情形。
“氘”是指氢(H)的同位素氘，与“D”同义。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，例如1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“C x-y”基团是指包含x至v个碳原子的基团，比如“C 1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基。通常为1至20个碳原子的烷基，或者1至8个碳原子的烷基，或者1至6个碳原子的烷基，或者1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，烷基可以进一步被取代基取代。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等。
“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数。通常烷基被1-5个卤素取代、或者1-3卤素取代、或者1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；具体示例包括但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C 1-8烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-2烷基。具体的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选被取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如-O-卤代C 1-8烷基、-O-卤代C 1-6烷基、-O-卤代C 1- 4烷基或-O-卤代C 1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，其示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬 烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯和1，4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被取代基取代。
“亚烯基”是指直链或支链的、含有至少一个碳碳双键(C＝C)的二价不饱和烃基，除非特殊说明，亚炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基，所述的亚烯基可以任选地被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，再进一步包含2至4个的碳原子，其示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选地被取代基取代。
“亚炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键(C≡C)的二价不饱和烃基，通常包含2-6个碳原子，进一步包含2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基，所述的亚炔基可以任选地被取代基取代。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、不含环杂原子的、非芳香性的碳环烃基。环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环、桥环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳环上或非芳香环上。通常环烷基含有3至20个碳原子，进一步含有3-8个碳原子，更进一步含有3-6个碳原子；当为单环环烷基时，含有3-15个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-8个碳原子，或者3-6个碳原子；当为双环或多环环烷基时，含有5-12个碳原子，或者含有5-11个碳原子，或者含有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、
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Figure PCTCN2022129412-appb-000022
等，环烷基可以任选地被取代基取代。
“亚环烷基”是指环烷基的二价基团。
“芳基”是指具有芳香性不含有杂原子的碳环，包括单环芳基和稠环芳基。通常含有6至13个碳原子，进一步含有6至9个碳原子，进一步为苯基，非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基，芳基可以任选地被取代基取代。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的、部分不饱和的、或芳香的碳环，其含义包括芳基和环烷基。碳环可以是单环、双环或多环，双环或多环包括桥环、并环和螺环以及它们的组合形式。碳环通常有3至12个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-6个碳原子。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基等，双环桥环包括
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等，双环并环包括
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Figure PCTCN2022129412-appb-000025
等，双环螺环包括
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Figure PCTCN2022129412-appb-000027
等，碳环可以任选被取代基所取代。
“杂环烷基”是指包含1、2、3、或4个选自N、S、O杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性碳环。杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环或杂芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳香环上或非芳香环上。通常杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，通常为3至15元环，或者3-10元环，或者3-8元环，或者3-6元环；当为双环或多环环杂环烷基时，通常为5-12元环，或者5-11元环，或者6-9元环。其中的杂原子N、S包括其氧化态。杂环烷基的非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等，杂环烷基可以任选地被取代基取代。
“杂芳环”或“杂芳基”未特殊说明时，是指包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子且具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环以及它们的组合形式；当为双环或多环时，可以是杂芳基与芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，其中杂芳基或芳基均可为连接位点。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
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Figure PCTCN2022129412-appb-000029
等；所述的杂芳基可以任选被取代基所取代。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的、芳香或者非芳香的、包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子的环，其含义包括杂芳基和杂环烷基。杂环包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环或其组合形式。通常为3至12元杂环或者5至12元杂环，或者5至7元杂环。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、
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Figure PCTCN2022129412-appb-000031
等，杂环可以任选被取代基所取代。
“亚杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和、芳香或者非芳香的二价杂环基团。非限制性实施例包括
Figure PCTCN2022129412-appb-000032
等。
“螺环”是指环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子。通常螺环为6至14元环，或者6至12元环，或者6至10元环。通常螺环为三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺环的其非限定性实例包括
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Figure PCTCN2022129412-appb-000034
所述的螺环可以任选被取代基所取代。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个环原子和一个化学键的多环基团，可以含有一个或多个双键或三键，并环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常并环为5至20元环，或者5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常并环为三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环。并环的非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
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Figure PCTCN2022129412-appb-000036
所述的并环可以任选被取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的环原子，可以含有1个或多个双键或三键。桥环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常桥环的环原子为5至20个，或者5至14个，或者5至12个，或者5至10个。桥环的非限定性实例包括金刚烷、
Figure PCTCN2022129412-appb-000037
“取代”或“取代基”在未特殊说明时，是指在化学理论允许的位置发生任意取代，取代基个数符合化学键规则。示例性的取代基包括但不限于：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8杂烷基、C 5-12芳基、5-12元杂芳基、羟基、C 1-6烷氧基、C 5-12芳氧基、硫醇基、C 1-6烷硫基、氰基、卤素、C 1-6烷硫代羰基、C 1-6烷氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO 2(C 1-6烷基)，-OC(＝O)(C 1-6烷基)，-OCO 2(C 1-6烷基)，-C(＝O)NH 2，-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2，-OC(＝O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)(C 1-6烷基)，-N(C 1-6烷基)C(＝O)(C 1-6烷基)，-NHCO 2(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C 1-6烷基) 2，-HC(＝O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)NH 2，-NHSO 2(C 1-6烷基)，-SO 2N(C 1-6烷基) 2，-SO 2NH(C 1-6烷基)，-SO 2NH 2，-SO 2C 1-6烷基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer'ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
本发明的化合物还包括其互变异构体，例如当本发明阐述嘧啶环被OH取代的左侧化合物时，也同时包括右侧的互变异构体化合物。
Figure PCTCN2022129412-appb-000038
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18100×4.6mm，3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
化合物的制备
实施例1.
N-((6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)(7-(((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑啉-1-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲基-1，2，5-恶二唑-3-甲酰胺(化合物1)
N-((6，6-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)(7-(((S)-2-oxo-4-(trifluoromethyl)imidazolidin-1-yl)methyl)imidazo[1，2-b]pyridazin-2-yl)methyl)-4-methyl-1，2，5-oxadiazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2022129412-appb-000039
第一步：2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)乙酸乙酯(1B)
在烧瓶中加入1A(2.2g，10.04mmol，合成参考WO2012/154777)，二氯甲烷(30ml)，三乙胺(3.05g，30.12mmol)，再加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(3.75g，15.06mmol)，然后在室温下反应2小时。LCMS检测原料反应完全，加入二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～3∶1)得到目标化合物1B(3.4g，95.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝354.1[M+H] +.
第二步：(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)乙酸(1C)
烧瓶中加入1B(3.4g，9.62mmol)，一水合氢氧化锂(1.15g，48.10mmol)，四氢呋喃(40ml)，水(20ml)，室温反应2h，LCMS检测原料消失，浓缩除去溶剂，用4M稀盐酸调至PH～4，二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～10∶1)，得到白色固体1C(3.0g，95.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝324.1[M-H] +.
第三步：4-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)-3-氧代丁酸叔丁酯(1D)
加入1C(1.0g，3.07mmol)，10mL四氢呋喃，氮气保护，0℃下加入N，N′-羰基二咪唑(0.55g，3.38mmol)，0℃下反应2h。然后滴加入下面的反应。在烧瓶中加入50mL四氢呋喃，氮气保护，冷却至-78℃，加入双三甲基硅基胺基锂(15.4ml，15.35mmol)，然后滴加醋酸叔丁酯(1.78g，15.35mmol)的四氢呋喃溶液(5ml))，-78℃反应1h。然后上面的反应液滴加入到反应中，-78℃再反应2h。加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～4∶1)得到目标化合物1D(0.88g，67.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝422.2[M-H] +.
第四步：4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-溴-4-(6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)-3-氧代丁酸叔丁酯(1E)
烧瓶中加入1D(1.0g，2.36mmol)，20ml甲醇，加入2，6-二甲基吡啶(15mg，0.14mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(0.42g，2.36mmol)，室温反应2.5h。加入100ml乙酸乙酯溶解，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用于下一步反应(1.1g，92.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝500.1、502.2[M-H] +.
第五步：(3-溴-1-(6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯(1F)
在烧瓶中加入1E(1.1g，2.19mmol)，20ml甲苯，加入三氟乙酸(1.2ml，16.10mmol)，在80℃反应2.5h。浓缩，硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～10∶1)得到目标化合物1F(0.78g，86.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝402.0、404.2[M-H] +.
第六步：苄基((1S)-(6-氯-7-(((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑啉-1-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)氨基甲酸酯(1H)
向100mL单口瓶中加入反应物1F(0.57g，1.94mmol)，1G(0.78g，1.94mmol，合成参考WO2020146194A1)和溶剂四氢呋喃(20ml)，再加入碳酸钠(0.82g，7.76mmol)，加热到70度反应16小时；浓缩，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝99/1-85/15)得到目标化合物1H(0.43g，37％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝599.2[M+H] +.
第七步：(4S)-1-((2-((1S)-氨基(6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)-4-(三氟甲基)咪唑啉-2-酮(1I)
向100mL单口瓶中加入反应物1H(0.43g，0.72mmol)和甲醇(10ml)，再加入Pd/C(0.4g)，在氢气下反应2小时。过滤，浓缩得到灰色目标化合物1I(0.26g，77.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝531.2[M+H] +.
第八步：N-((6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)(7-(((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑啉-1-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲基-1，2，5-恶二唑-3-甲酰胺(化合物1)
N-((6，6-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)(7-(((S)-2-oxo-4-(trifluoromethyl)imidazolidin-1-yl)methyl)imidazo[1，2-b]pyridazin-2-yl)methyl)-4-methyl-1，2，5-oxadiazole-3-carboxamide
向100mL单口瓶中加入反应物1I(0.26g，0.60mmol)，1J(0.09g，0.72mmol)和溶剂乙腈，再加入N-甲基咪唑(0.15g，1.80mmol)和N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(0.2g，0.72mmol)，然后室温反应2小时；浓缩之后HPLC制备，得到目标化合物1(57mg，17.6％)
LC-MS(ESI)：m/z＝541.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.51(dd，1H)，8.38(s，1H)，8.24(d，1H)，7.86(d，1H)，7.68(s，1H)，5.16-5.06(m，1H)，4.38(q，3H)，3.65(t，1H)，3.41(q，1H)，2.54(t，1H)，2.47(s，3H)，2.33-2.26(m，1H)，2.22-2.07(m，2H)，2.03-1.94(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)，1.64-1.45(m，1H).
实施例2
4-甲基-N-((八氢戊烯-2-基)(7-(((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑啉-1-基)甲基)咪唑[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺(化合物2)
4-methyl-N-((octahydropentalen-2-yl)(7-(((S)-2-oxo-4-(trifluoromethyl)imidazolidin-1-yl)methyl)imidazo[1，2-b]pyridazin-2-yl)methyl)-1，2，5-oxadiazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2022129412-appb-000040
第一步：3a″，4″，6″，6a″-四氢-1″H-二螺[芴-9，5′-[1，3]二氧六环-2′，2″-戊烯]-5″(3″H)-酮(2B)
将2A(36.0g，260.60mmol)溶于甲苯(400mL)中，加入9，9-芴二甲醇(58.9g，260.60mmol)，对甲苯磺酸(4，5g，26.10mmol)，加热至回流分水反应4h。过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)得到化合物2B，黄色油状物(32.0g，产率35.5％)。
LCMS m/z＝347.2[M+1]
第二步：3″，3a″，4″，5″，6″，6a″-六氢-1″H-二螺[芴-9，5′-[1，3]二恶烷-2′，2″-戊烯](2C)
将2B(32.0g，92.37mmol)溶于一缩二乙二醇(100mL)，加入氢氧化钾(25.9g，461.85mmol)，水合肼(52mL)，加完后升温至160℃反应1h。浓缩除去水，升温至210℃反应2h。冷却至室温，加入水(100mL)，用甲基叔丁基醚(50mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝80∶1～60∶1)得到化合物2C，淡黄色液体(20.1g，产率65.5％)。
LCMS m/z＝333.2[M+1]
第三步：六氢戊烯-2(1H)-酮(2D)
将2C(20.1g，60.46mmol)溶于甲醇(30mL)，1，4-二氧六环(30mL)，水(15mL)，对甲苯磺酸(1.0g，6.05mmol)，加完后升至70℃反应。浓缩除去溶剂，加入饱和氯化钠水溶液(50mL)，加入用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)得到化合物2D，无色液体(2.0g，产率26.64％)。
第四步：2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(六氢戊烯-2(1H)-亚油酸)乙酸甲酯(2E)
将2D(2.0g，16.11mmol)溶于四甲基胍(20mL)，加入(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯(9.6g，32.22mmol)，加完后室温反应过夜。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝5∶1)得到化合物2E，白色固体(0.8g，产率16.81％)。
LCMS m/z＝296.2[M+1]
第五步：2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(八氢戊烯-2-基)乙酸甲酯(2F)
将2E(0.8g，2.71mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.4g，50％w/w)，氢气置换三次，加完后室温反应过夜。过滤，浓缩，得到化合物2F，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝298.2[M+1]
第六步：2-氨基-2-(八氢戊烯-2-基)乙酸甲酯(2G)
将2F(2.0g，6.77mmol)溶于4M盐酸甲醇(10mL)，室温反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液调至PH～8，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝10∶1)得到化合物2G，白色固体(1.28g，产率95.84％)。
LCMS m/z＝198.1[M+1]
第七步：2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(八氢戊烯-2-基)乙酸甲酯(2H)
将2G(1.28g，6.49mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(3.23g，12.98mmol)，三乙胺(1.97g，19.47mmol)，加完室温反应过夜。浓缩至干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝5∶1)，得到化合物2H，白色固体(2.0g，产率92.99％)。
LCMS m/z＝332.2[M+1]
第八步：2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(八氢戊烯-2-基)乙酸(2I)
将2H(2.0g，6.03mmol)溶于甲醇(20mL)，水(5mL)中，加入氢氧化钠(1.2g，30.15mmol)，加完室温反应过夜。浓缩除去甲醇，加入4M盐酸调至PH～3，另用2-甲基四氢呋喃(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝20∶1)，得到化合物2I，白色固体(1.90g，99.28％)。
LCMS m/z＝316.2[M-1]
第九步：4-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(八氢戊烯-2-基)-3-氧代丁酸叔丁酯(2J)
将2I(2.0g，6.30mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入羰基二咪唑(1.0g，6.30mmol)，加完室温反应2小时。将乙酸叔丁酯(3.7g，31.5mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，氮气保护，冷却至-78℃，滴加双三甲基硅基胺基锂(31.5mL，31.5mmol)，加完-78℃反应1小时，滴加入上述反应液，加完-78℃反应1小时。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝5∶1)，得到化合物2J，黄色液体(1.60g，61.62％)。
LCMS m/z＝416.2[M+1]
第十步：4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-溴-4-(八氢戊烯-2-基)-3-氧代丁酸叔丁酯(2K)
将化合物2J(1.60g，3.85mmol)溶于甲醇(10mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.69g，3.85mmol)，2，6-二甲基吡啶(33mg，0.31mmol)，加完后室温反应2.5h。加入乙酸乙酯(10mL)，浓缩至干，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和氯化钠水溶液(25mL×3)洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物2K，黄色固体(1.60g，84.05％)，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝492.2[M-1]
第十一步：(3-溴-1-(八氢戊烯-2-基)-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯(2L)
将化合物2K(1.60g，3.24mmol)溶于甲苯(20mL)，加入三氟乙酸(2mL，26.84mmol)，加完后80℃反应2h。浓缩至干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝5∶1)，得到化合物2L，白色固体(0.45g，35.22％)。
LCMS m/z＝394.1[M+1]
第十二步：((6-氯-7-(((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑啉-1-基)甲基)咪唑[1，2-b]哒嗪-2-基)(八氢戊烯-2-基)甲基)胺基甲酸苄酯(2M)
将化合物2L(0.45g，1.14mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入1G(0.34g，1.14mmol)，碳酸钠(0.48g，4.56mmol)，加完后氮气保护，加热至65℃反应6h。冷却至室温，过滤，浓缩至干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝20∶1)，得到化合物2M，黄色固体(0.43g，63.82％)。
LCMS m/z＝591.2[M+1]
第十三步：((6-氯-7-(((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑啉-1-基)甲基)咪唑[1，2-b]哒嗪-2-基)(八氢戊烯-2-基)甲基)胺基甲酸苄酯(2N)
将化合物2M(0.43g，1.14mmol)溶于甲醇(10mL)，加入50％钯碳(0.22g)，加完后置换氢气三次，室温反应过夜。过滤，浓缩至干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝10∶1)，得到化合物2N，白色固体(0.21g，68.10％)。
LCMS m/z＝423.2[M+1]
第十四步：4-甲基-N-((八氢戊烯-2-基)(7-(((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑啉-1-基)甲基)咪唑[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺(化合物2)
将化合物2N(0.21g，0.50mmol)溶于乙腈(10mL)中，再加入N-甲基咪唑(0.10g，1.25mmol)，4-甲基-1，2，5-恶二唑-3-羧酸(0.11g，0.75mmol)，和N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(0.21g，0.75mmol)，室温反应1h后，浓缩除去溶剂，浓缩至干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝10∶1)，得到化合物2(40mg，产率14.58％)。
化合物2(40mg)通过手性拆分得到4个异构体，分别命名为化合物2-1，化合物2-2化合物2-3和化合物2-4，其中一个异构体我们定为化合物2-4(9.1mg，保留时间：1.749min，手性HPLC：100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.28(s，1H)，7.90(s，1H)，7.77(s，1H)，7.69(d，1H)，5.24(m，2H)，4.47(m，2H)，4.17(s，1H)，3.65(t，1H)，3.47(dd，1H)，2.59(s，3H)，2.44(d，3H)，2.26-2.09(m，1H)，1.79-1.72(m，2H)，1.52(s，3H)，1.43-1.22(m，2H)，1.07(m，1H)，0.92(m，1H).。
具体拆分方法如下：
仪器：Waters 150MGM
色谱柱：DAICEL CHIRALCEL IG(250mm*30mm，10μm)
流动相：A for CO2and B for EtOH+CAN
流量：120毫升/分钟，背压：100bar，柱温：35℃，波长：220nm，循环时间：～10.3min
样品前处理：将化合物溶于约100ml乙腈中，注射：每次注射2毫升。
后处理：分离后，将级分通过旋转蒸发仪在30℃的浴温下干燥，得到所需异构体
实施例3
N-((S)-环庚基(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧基-4-(三氟甲基)咪唑啉-1-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲基-1，2，5-恶二唑-3-甲酰胺(化合物3)
N-((S)-cycloheptyl(7-((S)-2-methoxy-1-((S)-2-oxo-4-(trifluoromethyl)imidazolidin-1-yl)ethyl)imidazo[1，2-b]pyridazin-2-yl)methyl)-4-methyl-1，2，5-oxadiazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2022129412-appb-000041
第一步：(S)-(1-环庚基-3-(二甲基(氧代)-16-亚硫基)-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(3B)
烧瓶中加入3A(2.00g，7.37mmol)和四氢呋喃(20ml)，氮气保护，0℃下加入N，N′-羰基二咪唑(2.39g，14.74mmol)，0℃下反应2小时。在另一个烧瓶中加入三甲基碘化亚砜(4.87g，22.11mmol)和四氢呋喃(30ml)，再加入叔丁醇钾(2.48g，22.11mmol)，然后在70℃反应2小时。冷却到室温。再将上面的反应液滴加入到反应中，室温反应2小时。加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，乙酸乙酯(20mlx3)萃取，洗涤、干燥，过滤浓缩，柱层析分离纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)得到目标化合物3B(2.00g，产率78.54％)。
LCMS m/z＝346.3[M+1] +。
第二步：(S)-(3-溴-1-环庚基-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(3C)
向100mL单口瓶中加入反应物3B(2.00g，5.79mmol)和四氢呋喃(20ml)，再加入氢溴酸乙酸溶液(1ml，33％wt)，70℃反应16小时；冷却，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，加水(20ml)，乙酸乙酯(20mlx3)萃取，洗涤，干燥，浓缩，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到目标化合物3C(2.02g，产率84.30％)。
LCMS m/z＝348.1[M+1] +。
第三步：((S)-(6-氯-7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(环庚基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3D)
向烧瓶中加入反应物1G(251mg，0.74mmol)，3C(309mg，0.89mmol)和二氧六环(10ml)，再加入碳酸钠(240mg，2.22mmol)，95℃下反应16小时；加水，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶5)得到目标化合物3D(440mg，产率44.74％)。
LCMS m/z＝589.3[M+1] +。
第四步：((S)-环庚基(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧基-4-(三氟甲基)咪唑啉-1-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3E)
向烧瓶中加入反应物3D(194mg，0.33mmol)和甲醇(10ml)，再加入Pd/C(150mg)，在氢气下室温反应1小时；过滤，浓缩得到目标化合物3E(180mg，产率81.96％)。
LCMS m/z＝555.3[M+1] +。
第五步：(S)-1-((S)-1-(2-((S)-氨基(环庚基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑啉-2-酮(3F)
向烧瓶中加入反应物3E(150mg，0.27mmol)和甲醇(3mL)，再加入盐酸/甲醇(6ml)，30℃反应2小时；浓缩得到目标化合物3F(121mg)。
LCMS m/z＝455.2[M+1] +。
第六步：N-((S)-环庚基(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧基-4-(三氟甲基)咪唑啉-1-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲基-1，2，5-恶二唑-3-甲酰胺(化合物3)
向烧瓶中加入反应物3F(132mg，0.29mmol)，4-甲基-1，2，5-恶二唑-3-羧酸(111mg，0.87mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(8ml)，再加入N-甲基咪唑(120mg，1.45mmol)和N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(240mg，0.87mmol)，然后室温反应1小时；加水(20ml)，乙酸乙酯萃取(20mlx3)，干燥，浓缩之后HPLC制备纯化得到目标化合物3(95mg，产率：58.03％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.25(d，1H)，8.37(s，1H)，8.21(s，1H)，7.87(s，1H)，7.70(s，1H)，5.17-5.09(m，2H)，4.47(s，1H)，3.94-3.76(m，3H)，3.46(q，1H)，3.33(s，3H)，2.46(s，3H)，2.27-2.23(m，2H)，1.99-1.79(m，1H)，1.61-1.17(m，11H)。
LCMS m/z＝565.2[M+1] +。
生物测试
1、IL-17A结合实验
该试验目的是评估化合物在体外结合IL-17A的能力。使用IL-17A/IL-17RA Binding试剂盒(#64BDIL17PEG；Cisbio)进行评估。向孔中依次加入4μL Tag1-IL17A工作液，2μL化合物溶液(浓度为0.0000256μM-50μM)，4μL Tag2-IL17RA工作液(阴性孔加入4μL PPI Europium Detection Buffer)，10μL anti-Tag HTRF detection solutions。将孔板置于25℃恒温孵育过夜后，检测信号值。使用以下公式评估化合物的结合能力并使用Graphpad拟合IC 50。
计算公式：
Figure PCTCN2022129412-appb-000042
Ratio final＝Ratio sampie-Ratio background
Figure PCTCN2022129412-appb-000043
本发明化合物对IL-17A的IC 50＜100nM，其中，部分实施例的测试结果如表1所示。
表1 IL-17A抑制活性
化合物编号 IC 50/nM
化合物1 86
化合物2-4 54
化合物3 19.1
结论：本发明化合物对于IL-17A受体显示出高抑制活性。
2、细胞水平IL-17A刺激CXCL1分泌试验
该试验目的是评估化合物在细胞水平上的活力。将HT-29细胞(#HTB-38；ATCC)种植于96孔板中，数量为10000个/孔。将90ng/mL的IL-17A(#317-ILB；R&D Systems)和化合物 (浓度为4μM-0.000061μM)一起加入孔中。48小时后，用ELISA试剂盒(#SGR00B；R&D Systems)检孔中CXCL1的含量。使用以下公式评估化合物的抑制率并使用Graphpad拟合IC 50。
计算公式：
抑制率％＝{[CXCL1]IL-17A-[CXCL1]IL-17A+化合物}/{[CXCL1]IL-17A-[CXCL1]培养基}*100
本发明化合物对HT-29细胞的IC 50＜100nM，部分实施例活性见表2。
表2 HT-29细胞抑制活性
化合物编号 IC 50/nM
化合物2-4 8.6
化合物3 1.7
LY3509754 11.9
注：LY3509754结构为
Figure PCTCN2022129412-appb-000044
结论：本发明化合物对于细胞水平IL-17A显示出高抑制活性。
3、大鼠药代动力学测试
1.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
1.2试验设计：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3给药信息
Figure PCTCN2022129412-appb-000045
Figure PCTCN2022129412-appb-000046
给药溶媒：0.5％MC
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.1ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组采血时间点：0，5，15，30min，1，2，4，6，8，24h；灌胃组采血时间点：0，5，15，30min，1，2，4，6，8，24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。
实验结果表明本发明化合物具有良好的生物利用度和药代动力学特征。

Claims (12)

  1. 一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，
    Figure PCTCN2022129412-appb-100001
    其中，X为O、S或NR，R为H、C 1-4烷基、CN或NO 2；
    Y为NR’、O或S；
    R’为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN、NH 2、OH的基团取代；
    R 1为D、H、卤素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、NH 2或CN，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C 1-4烷基、CN、NH 2、OH的基团取代；
    R 2为C 7-9单环烷基、C 6-9并环环烷基、C 6-9桥环环烷基或C 6-9螺环环烷基，所述单环烷基、并环环烷基、桥环环烷基和螺环环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN、NH 2、OH的基团取代；
    R 3为H、D、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、CN、NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、OH的基团取代；
    R 4为D、H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基，所述烷基、烷氧基和环烷基任选进一步地被1-3个选自卤素、D、C 1-4烷基、CN、NH 2、OH的基团取代；
    n为1、2或3；
    环A为含有1-4个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳环；
    环B为含有1-4个选自N、S、O杂原子的9-10元并环杂芳环，环B任选地被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN、NH 2和OH的基团取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，所述化合物具有式(II)的结构：
    Figure PCTCN2022129412-appb-100002
  3. 根据权利要求2所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，
    其中，R 1为D、H、卤素或C 1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、CN、NH 2和OH的基团取代；
    R 2为C 7-8单环烷基、C 6-8并环环烷基、或C 7-8桥环环烷基，所述单环烷基、并环环烷基、和桥环环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的基团取代；
    R 3为H、D、C 1-4烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的C 4-7杂环烷基，所述烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基和-N(C 1-4烷基) 2的基团取代；
    R 4为D、H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基，所述烷基、烷氧基和环烷基任选进一步地被1-3个选自卤素、D、C 1-4烷基的基团取代。
  4. 根据权利要求3所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，所述化合物具有式(III)的结构：
    Figure PCTCN2022129412-appb-100003
    R 3为H、D、或甲氧基甲基。
  5. 根据权利要求4所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，
    其中，R 1为D、H、卤素或C 1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I的基团取代；
    R 2选自以下结构之一：
    Figure PCTCN2022129412-appb-100004
  6. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，所述化合物选自以下结构之一：
    Figure PCTCN2022129412-appb-100005
  7. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，所述化合物选自以下结构之一：
    Figure PCTCN2022129412-appb-100006
  8. 一种药物组合物，其含有权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
  9. 根据权利要求8所述的药物组合物，包含选自1-1500mg的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶和载体和/或辅料。
  10. 权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，或者权利要求8或9所述的组合物在制备治疗/预防IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
  11. 权利要求10所述的用途，所述IL-17A介导的疾病选自银屑病、关节炎和多发性硬化症。
  12. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶、或权利要求8或9所述的组合物，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选银屑病、关节炎和多发性硬化症。
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