JP2011516539A - 2−フェニル−4−シクロプロピル−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は、特定の2−フェニル−4−シクロプロピル−ピリミジン誘導体、並びにヒト及び他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管及び脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び/又は予防における、P2Y12受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
発明者らは、本発明の2−フェニル−4−シクロプロピル−ピリミジン誘導体が、驚くべきことに、以前から当業者に知られている、そのすべてが分子のピペラジン基の窒素原子の1つにエトキシカルボニル置換を有する、対応する誘導体と比較して、著しく改善された生物活性を示すことを見出した。
1)本発明は、第一に式Iの化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1は、1個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい(任意(Optionally)に置換された)フェニルを表し;そして
R2は、水素、ヒドロキシメチル又はアルコキシメチルを表す。
R1は、1個のハロゲン(特に、フッ素)により置換されていてもよい(任意に(Optionally)置換された)フェニルを表し;そして
R2は、水素、ヒドロキシメチル又はアルコキシメチルを表す。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−シクロプロピル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(トランス−2−メトキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((1S,2S)−2−メトキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((1S,2S)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−((1S,2S)−2−メトキシメチル−シクロプロピル)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(シス−2−メトキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇/子癇の予防;
−ある種の手術方法(特に血管形成のような冠血行再建術(PTCA)、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置)又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防;
−移植器官拒絶の予防。
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使用される:
Ac アセチル
ADP アデノシン二リン酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンニトリル)
aq. 水性
BSA ウシ血清アルブミン
CC カラムクロマトグラフィー
DCM ジクロロメタン
de ジアステレオマー過剰率
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
dpm 1分当たりの壊変数
EA 酢酸エチル
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Et エチル
Hept ヘプタン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高度真空
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Me メチル
MTBE 2−メトキシ−2−メチルプロパン
n−BuLi n−ブチルリチウム
org. 有機
Pd/C 炭素上パラジウム
Ph フェニル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Rf 保持係数
RT 室温
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
tBu tert−ブチル
TCCA トリクロロイソシアヌル酸
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシラジカル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
Z ベンジルオキシカルボニル
式Iの種々の化合物は、下記のスキーム1に要約した一般的ルートを用いて製造することができる。
式IIの化合物の製造
式IIの化合物は、下記のスキーム2に要約したルートを用いて製造することができる。
式IIIの化合物は、下記のスキーム3に示すように製造することができる。
購入可能でない場合には、式Vの化合物は、当業者に既知の手順に従って製造することができる。特に、Mが−SnR3(Rはアルキルである。)であり、R2が-CH2−OR’(R’は、水素又はアルキルである。)であり、かつ基、−SnR3とR2がトランス配置にある式Vの化合物は、下記のスキーム4に記載の通りに製造することができる。
この化合物の合成は、実施例(実施例1、工程1.4)において記載する。
1H−NMR(400MHz)は、Brucker Avance 400装置で測定した。化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ppmで示してある;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、p=五重項、hex−六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域:
LC−MS保持時間は、次の溶出条件を用いて得られた。
Chiralcelカラム(AD−H 250x4.6mm ID、5μm)を、無勾配条件下、25℃で用いた。2種類の溶出溶媒は次の通りである:溶媒A=70%ヘキサン;溶媒B=EtOH30%、0.1%TFA。溶出速度は0.8ml/分であり、検出波長は210nMであった。
I) 分取用LC−MS(I):
Phenomenex(登録商標)カラム(Gemini 10u C18 110A Ax 50x21.2mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は次の通りである:溶媒A=水+1%ギ酸;溶媒B=MeCN+1%ギ酸。溶出速度は50mL/分であった。溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
X−terra(登録商標)カラム(Prep MS C18 OBD(登録商標) 10u 30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は、分取用LC−MS(I)について記載した通りであった。溶出速度は100ml/分であった。溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
CCによる精製は、他の記載がない限り、シリカゲルを用いて行った。
ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(150g)の、4℃に冷却したDCM(1.05L)中の溶液に、NEt3(123.6mL)、次いでn−ブチルクロロギ酸エステル(107mL)を、30minに渡って滴下した。冷却バスを除き、そして反応混合物を2.5hに渡ってRTに温めた。水を添加し、相を分離し、そして水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、油状物(242.8g)を得た。化合物を直接次の工程に付した。TLC:(EA/Hept、1/1)Rf=0.7。
中間体1.1(230.5g)のMeOH(1L)中の冷(15℃)溶液に、ジオキサン中4M HCl(604mL)を添加した。混合物をRTにて一晩攪拌し、そして蒸発乾固した。残渣をMTBE(800mL)中に懸濁し、そして混合物を30min攪拌し、そしてろ過した。固形物をHV下で乾燥して、白色の固体(176g)を得た。1H NMR(CDCl3):10.05(br. s、2H)、4.21(t、J=6.5Hz、2H)、3.85(t、J=4.8Hz、4H)、3.22(s、4H)、1.69(m、2H)、1.39(m、2H)、0.96(t、J=7.5Hz、3H)。
Z−(L)Glu(OtBu)−OH(25.2g)のDCM/THF(240mL/60mL)中の溶液に、EDCI塩酸塩(17.2g)、HOBT水和物(13.7g)及びDIPEA(28.2mL)を添加した。RTにて5min攪拌した後、中間体1.2(20g)を添加した。混合物をRTにて一晩攪拌した。DCMと水を添加し、そして相を分離した。有機相を2M Na2CO3で、1M NaHSO4で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。HV下での乾燥の後、所望の化合物をオレンジ色の油状物(40g)として得た。LC−MS:tR=1.04min;[M+H]+:506.49。
中間体1.3(40g)を、Pd/C(wet、5%、19mg)を用いて、MeOH(300mL)中で24h、水素化した。混合物を、セライトを通してろ過し、そして溶媒を蒸発させた。HV乾燥の後、所望の化合物を明茶色の油状物(28g)として得た。LC−MS:tR=0.79min;[M+H]+:372.58。
(6−クロロ−2−フェニル−ピリミジン−4−イル)−メタノール(240g;国際公開公報第2006/114774号に記載の方法と同様の方法を用いて製造、実施例24、中間体24.2)の、アセトン(2L)中の溶液に、NaHCO3水溶液(15%、961mL)を添加した。混合物を5℃に冷却し、そしてNaBr(11.2g)、次いでTEMPO(8.56g)を添加した。次いで、TCCA(506g)を1.5hに渡って分割して添加した。得られた混合物を、RTにて1.5h攪拌した。混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、そして溶液を蒸発させた。残渣を水/EAで希釈した。水相をEAで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。残渣(EA/Hept)の再結晶化により、所望の生成物をベージュ色の固体(162.1g)として得た。LC−MS:tR=0.94min;[M+H]+:235.18。
中間体1.5(17.5g)のMeCN(600mL)中の懸濁液に、塩化オキサリル(12.6mL)を添加した。混合物を2h還流加熱し、0℃に冷却し、そしてNEt3(31mL)、次いで中間体1.4(27.6g)をゆっくりと添加した。混合物をRTに温め、RTにて1h攪拌し、そして蒸発させた。残渣をCC(Hept/EA、1/0から1/1へ)で精製し、所望の生成物をベージュ色の固体(18g)として得た。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:588.79。
中間体1.6(8mg)、シクロプロピルボロン酸(1mg)、K3PO4(58mg)及びPd(PPh3)4(7.9mg)の、ジオキサン(0.5mL)中の混合物を、アルゴン下、110℃にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用TLC(EA)で精製して、所望の化合物を黄色の油状物(25mg)として得た。LC−MS:tR=1.20min;[M+H]+:594.44。
中間体1.7(20mg)を、TFA(0.5mL)とDCM(1mL)に溶解し、そして混合物をRTにて4h攪拌した。溶媒を除き、そして残渣を分取用LC−MS(I)で精製して、所望の化合物を白色の粉末(3mg)として得た。LC−MS:tR=1.06min;[M+H]+:538.58。
ニートのプロパルギルアルコール(5mL)に水素化トリブチルスズ(29.2mL)、次いでAIBN(716mg)を添加した。混合物を80℃にて2.75h加熱し、RTに冷却し、そして直接CC(EA/Hept、5/95)で精製して、所望の化合物(12.9g)を得た。1H−NMR(CDCl3):6.21(m、2H);4.20(m、2H);1.56−1.29(m、18H);0.92(t、9H)。
ジメトキシエタン(0.186mL)の、−5℃に冷却した無水DCM(10mL)中の溶液に、内部温度を−7℃付近に保ちつつ、アルゴン下、ジエチル亜鉛(ヘキサン1M、1.9mL)、次いでジヨードメタン(0.309mL)を、20minの間に渡ってゆっくりと添加した。添加完了後、得られた溶液を−5℃にて10min攪拌した。中間体2.1(500mg)のDCM(2mL)中の溶液を滴下した。冷却バスを除き、そして反応混合物をRTに温め、そしてRTにて一晩攪拌した。反応をNH4Cl水溶液(1mL)と1M HCl水溶液(1mL)でクェンチした。混合物をH2Oで希釈し、有機相を分離し、そして水相をEt2Oで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。CC(Hept/EA、95/5)により、所望の化合物(374mg)を得た。1H−NMR(CDCl3):3.58(m、1H);3.42(m、1H);1.57−1.47(m、6H);1.38−1.28(m、6H);1.10(m、1H);0.92(t、9H);0.83(m、6H);0.78(m、1H);0.55(m、2H);−0.30(m、1H)。
中間体2.2(250mg)のTHF(50mL)中の溶液に、NaH(83mg、鉱油中60%)をRTにて添加し、そして混合物をRTにて45min攪拌した。CH3I(0.150mL)を添加し、そして攪拌をRTにて15h続けた。反応混合物を水で希釈し、そして水相をDCMで数回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をCC(Hept/EA、100/0から95/5へ)で精製し、所望の生成物(248mg)を得た。1H−NMR(CDCl3):3.45(dd、1H);3.38(s、3H);3.12(dd、1H);1.55−1.47(m、6H);1.37−1.28(m、6H);1.04(m、1H);0.91(t、9H);0.83(m、6H);0.55(m、2H);−0.30(m、1H)。
中間体2.3(70mg)、中間体1.6(100mg)及びPd(PPh3)4(11mg)の、トルエン(1mL)中の溶液を脱気し、そしてアルゴン下、130℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、そして粗生成物をCC(Hept/EA、6/4から1/1へ)で精製し、所望の化合物を黄色の油状物(66mg)として得た。LC−MS:tR=1.18min;[M+H]+:638.29。
中間体1.7を中間体2.4に置き換えて、実施例1、工程1.8の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(Hept/EA、1/1)、次いで分取用LC−MS(I)で精製した。LC−MS:tR=1.01min;[M+H]+:582.33。
ジメトキシエタン(0.465mL)の、−10℃に冷却した無水DCM(17mL)中の溶液に、内部温度を−10℃付近に保ちつつ、アルゴン下、ジエチル亜鉛(ヘキサン中1M、4.88mL)、次いでジヨードメタン(0.768mL)を、20minの間に渡ってゆっくりと添加した。添加完了後、得られた溶液を−10℃にて10min攪拌した。(4R,5R)−2−ブチル−N,N,N’,N’−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4,5−ジカルボキサミド(0.72mL)の、DCM(7mL)中の溶液を、5minに渡って添加し、次いですぐに、中間体2.1(826mg)のDCM(7mL)中の溶液を滴下した。冷却バスを除き、そして反応混合物をRTに温め、そしてRTにて一晩攪拌した。反応をNH4Cl水溶液(2mL)と1M HCl水溶液(2mL)でクェンチした。混合物をH2Oで希釈し、有機相を分離し、そして水相をDCMとEt2Oで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。CC(Hept/EA、95/5)により、所望の化合物(660mg)を得た。1H−NMR(CDCl3):3.55(dd、1H);3.39(dd、1H);1.54−1.44(m、6H);1.37−1.24(m、6H);1.14−1.03(m、1H);0.89(t、9H);0.81(t、6H);0.80−0.75(m、1H);0.55−0.50(m、2H);−0.20――0.30(m、1H)。旋光(589nm、CHCl3、25℃、l=10cm、10mL中101.6mg、c=1.016):比旋光度=+14.033°。
中間体2.2を中間体3.1に置き換えて、実施例2、工程2.3の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。1H−NMR(CDCl3):3.42(dd、1H);3.36(s、3H);3.09(dd、1H);1.54−1.43(m、6H);1.36−1.24(m、6H);1.03(m、1H);0.89(t、9H);0.80(m、6H);0.54(m、2H);−0.30(m、1H)。
中間体2.3を中間体3.2に置き換えて、実施例2、工程2.4の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:638.3。
中間体1.7を中間体3.3に置き換えて、実施例1、工程1.8の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA)で精製した。LC−MS:tR=1.05min;[M+H]+:582.20。1H−NMR(CDCl3):9.13(d、1H);8.50(m、2H);7.84(s、1H);7.51(m、3H);5.32(m、1H);4.14(t、2H);3.80−3.48(m、9H);3.42(dd、1H);3.40(s、3H);2.60−2.48(m、2H);2.24(m、1H);2.12(m、1H);2.06(m、1H);1.97(m、1H);1.68−1.58(m、3H);1.46−1.36(m、2H);1.18(m、1H);0.96(t、9H)。キラルHPLC:tR=21.87min;93%de。
中間体2.3を中間体3.1に置き換えて、実施例2、工程2.4の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(Hept/EA、1/1から3/7へ、次いでEA)で精製した。LC−MS:tR=1.11min;[M+H]+:624.26。
中間体1.7を中間体4.1に置き換えて、実施例1、工程1.8の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、粗製化合物をMeOH/NaOH(3mL/1M、3mL)中に取り、そして混合物をRTにて30min攪拌した。混合物を酸性化し(1M HCl)、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を分取用TLC(Hept/EA/AcOH、95/5/0.1)で精製した。LC−MS:tR=0.97min;[M+H]+:568.45。
ヘキサメチルジシラザン(7mL)のEt2O(40mL)中の氷冷溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、20.6ml)、次いで、4−フルオロベンゾニトリル(2g)のEt2O(10ml)中の溶液を添加した。0℃にて10min攪拌した後、混合物をRTに温め、そしてRTにて20h攪拌した。1M HCl溶液の添加により混合物をpH1に酸性化し、そしてCHCl3で洗浄した。次いで、Na2CO3とNaOHの添加により、水層をpH14に塩基性化し、そしてCHCl3で2回抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、所望の化合物(1.59g)を得た。LC−MS:tR=0.33min;[M+H]+:139.21。
国際公開公報第2006/114774号、実施例1、工程1.3及び実施例24、工程24.1、24.2及び24.3に記載の方法と同様の方法を用いて、この化合物を、中間体5.1から4工程で製造した。LC−MS:tR=0.90min;[M+H]+:253.24。
中間体1.5を中間体5.2に置き換えて、実施例1、工程1.6の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.19min;[M+H]+:606.09。
中間体2.3を中間体5.3に置き換えて、実施例2、工程2.4の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用LC−MS(II)で精製した。LC−MS:tR=1.19min;[M+H]+:656.22。
中間体1.7を中間体5.4に置き換えて、実施例1、工程1.8の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用TLC(DCM/アセトン/AcOH、5/3/0.1)で精製した。LC−MS:tR=1.06min;[M+H]+:600.32。
中間体2.1を、(Z)−3−トリブチルスタンナニル−プロプ−2−エン−1−オール(Sheppardら、J.Med.Chem.(2006)、49、3832)に置き換えて、実施例2、工程2.2の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。1H−NMR(CDCl3):3.56−3.60(m、1H);3.25−3.30(m、1H);1.48−1.60(m、6H);1.28−1.44(m、8H);0.84−0.94(m、16H);0.20−0.24(m、1H);−0.02−0.04(m、1H)。
中間体2.2を中間体6.1に置き換えて、実施例2、工程2.3の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。1H−NMR(CDCl3):3.35(s、3H);3.30−3.34(m、1H);3.09−3.13(m、1H);1.48−1.57(m、6H);1.28−1.39(m、8H);0.83−0.94(m、16H);0.24−0.28(m、1H);−0.04−0.02(m、1H)。
中間体2.3を中間体6.2に置き換えて、実施例2、工程2.4の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(第一のCC:Hept/EA、1/1から3/7へ、次いでEA;2番目のCC:Hept/EA、1/0から1/1へ)で2回精製した。LC−MS:tR=1.17min;[M+H]+:638.38。
中間体1.7を中間体6.3に置き換えて、実施例1、工程1.8の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。LC−MS:tR=1.03min;[M+H]+:582.42。
P2Y12受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトP2Y12受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、24穴細胞培養プレート中で培養した。細胞は、結合バッファー(50mM トリス pH7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、0.5%BSA)で3回洗浄した。ついで、細胞を、1ウェルあたり0.5mlの、トリチウムラベル 2−メチル−チオ−アデノシン 5’−ジホスフェート(2−メチル−S−ADP)(100,000から300,000dpm/ウェル)含有結合バッファーと種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で2時間の培養後、細胞を結合バッファーで3回洗浄した。次いで、可溶化バッファー(SDS、NaOH、EDTA)0.5mlを加えて、細胞を可溶化した。それぞれのウェルの内容物をベータ計数バイアルに移し、Ultima Gold Scintillation液2.0mlを加えた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性2−メチル−S−ADPを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
P2Y12受容体結合試験のための上記の手順を用いて、実施例及び参照化合物について、下記の表に示す結果が得られた:
Claims (12)
- R1が、1個のフッ素により置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2が水素を表す、請求項1〜3の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2が、ヒドロキシメチル又はアルコキシメチルを表す、請求項1〜3の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2がヒドロキシメチルを表す、請求項5に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2がアルコキシメチルを表す、請求項5に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物:
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−シクロプロピル−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(トランス−2−メトキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((1S,2S)−2−メトキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−((1S,2S)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−((1S,2S)−2−メトキシメチル−シクロプロピル)−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(シス−2−メトキシメチル−シクロプロピル)−2−フェニル−ピリミジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
又はそのような化合物の塩。 - 医薬としての、請求項1〜8の1項に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜8の1項に定義された式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び1又は2以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜8の1項に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 血管閉塞性疾患の治療のための、請求項1〜8の1項に定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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