ES2275866T3 - 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas de amplio esprecto inhibidoras de la proteasa de vih. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula** y los N-óxidos, sales, formas estereoisómericas, mezclas racémicas, donde R1 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, aril alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 alquilo C1-6, arilo, Het1, Het1 alquilo C1-6, Het2, Het2 alquilo C1-6; R1 puede ser también un radical de **fórmula**, en la cual R9, R10a y R10b son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquiloxicarbonilo C1-4, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4) aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3-7, alquiloxicarbonilo C1-4, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo C1-4S(O)t, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C1-4, arilo, aril alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 alquilo C1-4,Het1, Het2, Het1 alquilo C1-4, Het2 alquilo C1-4; donde R9, R10a y los átomos de carbono a los cuales están adheridos pueden formar también un radical cicloalquilo C3-7; cuando L es -O-alcanodiílo C1-6-C(=O)- o -NR8-alcanodiílo C1-6-C(=O)-, entonces R9 puede ser también oxo; R11a es hidrógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, aril alquilo C1-4, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, amino alquilcarboniloxi C1-4 opcionalmente mono- o disustituido, alquiloxicarbonilo C1-4, ariloxicarbonilo, Het1oxicarbonilo, Het2oxicarbonilo, ariloxicarbonil alquilo C1-4, aril alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, cicloalquilcarbonilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquiloxicarbonilo C1-4, cicloalquilcarboniloxi C3-7, carboxilo alquilcarboniloxi C1-4, alquilcarboniloxi C1-4, aril alquilcarboniloxi C1-4, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, Het1carbonilo, Het1carboniloxi, Het1alquiloxicarbonilo C1-4, Het2carboniloxi, Het2alquilcarboniloxi C1-4, Het2alquiloxicarboniloxi C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con arilo, ariloxi, Het2, halógeno o hidroxi; donde los sustituyentes en los grupos amino están cada uno independientemente seleccionados entre alquilo C1-4, arilo, arilo alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 alquilo C1-4, Het1, Het2, Het1alquilo C1-4 y Het2alquilo C1-4.

Description

2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas de amplio espectro inhibidoras de la proteasa de VIH.

La presente invención se refiere a 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas, a su uso como inhibidores de proteasa aspártica, en particular como inhibidores de amplio espectro de la proteasa VIH, a los procedimientos para su preparación así como también a las composiciones farmacéuticas y a los equipos de diagnóstico que las comprenden. La presente invención se refiere también a las combinaciones de la presentes 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas con otro agente anti-retroviral. Además se refiere a su uso en ensayos como compuestos de referencia o como reactivos.

El virus causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es conocido por diferentes nombres, incluyendo virus III linfocitos T (HTLV-III) o virus asociado con linfadenopatía (LAV) o virus relacionado con SIDA (ARV) o virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH). Hasta el presente, se han identificado dos familias distintas, es decir, la VIH-1 y la VIH-2. De aquí en adelante, se usará VIH para referirse genéricamente a estos virus.

Una de las vías críticas del ciclo de vida retroviral es el procesamiento de los precursores de poliproteína mediante proteasa aspártica. Por ejemplo con el virus de VIH la proteína gag-pol se procesa con proteasa de VIH. El procedimiento correcto de las poliproteínas precursoras mediante proteasa aspártica es requerido para el ensamblaje de los viriones infecciosos, lo cual convierte a la proteasa aspártica en un objetivo atractivo para terapia antiviral. En particular para el tratamiento de VIH, la proteasa VIH es un objetivo atractivo.

Los inhibidores de proteasa VIH (PIs) son comúnmente administrados a pacientes con SIDA en combinación con otros compuestos anti-VIH tales como, por ejemplo inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídica (NRTIs), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídica (NNRTIs) u otros inhibidores de proteasa. A pesar del hecho de que estos anti-retrovirales son muy útiles, tienen una limitación común, es decir, que las enzimas objetivo en el virus de VIH son capaces de mutar de tal manera que los fármacos conocidos son cada vez menos eficaces o incluso ineficaces contra estos virus de VIH mutantes. O, en otras palabras, el virus VIH crea una resistencia cada vez mayor contra los fármacos disponibles.

La resistencia de los retrovirus, y en particular del virus VIH, contra los inhibidores es una de las causas principales del fracaso de la terapia. Por ejemplo, la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-VIH no responden totalmente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más de los fármacos usados. Además, se ha demostrado que los virus resistentes son transportados a individuos recién infectados, lo cual da como resultado opciones de terapia severamente limitadas para estos pacientes que no recibieron el fármaco previamente. Por lo tanto, existe la necesidad en el arte de descubrir nuevos compuestos para terapia con retrovirus, más particularmente para terapia para SIDA. La necesidad que se experimenta en el arte es particularmente aguda en lo que se refiere a compuestos activos no solamente sobre el virus VIH de tipo salvaje, sino también sobre los virus VIH cada vez más comúnmente resistentes.

Los anti-retrovirus conocidos, a menudo administrados en un régimen de terapia de combinación, causarán eventualmente resistencia tal como se indicó previamente. Esto a menudo puede forzar a un médico a que refuerce los niveles de plasma de los fármacos activos para que dichos anti-retrovirus ganen nueva efectividad contra los virus de VIH mutados. La consecuencia de esto es un aumento sumamente indeseable de la carga de la píldora. Los niveles de refuerzo de plasma pueden conducir también a un aumento del riesgo de no cumplimiento de la terapia prescrita. Por lo tanto, no sólo es importante disponer de compuestos que muestren actividad para una amplia gama de mutantes VIH, también es importante que exista poca o ninguna variación en la relación entre la actividad contra el virus VIH mutante y la actividad contra el virus VIH de tipo salvaje (definido también como resistencia doble o FR) en una amplia gama de cepas de VIH mutantes. De este modo, un paciente puede seguir con el mismo régimen de terapia de combinación por un período de tiempo más prolongado debido al hecho de que se incrementará la probabilidad de que el virus VIH mutante sea sensible a los ingredientes activos.

También es importante hallar compuestos con alta potencia sobre el tipo salvaje y sobre una amplia variedad de mutantes debido a que la carga de píldora puede reducirse si se mantienen los niveles terapéuticos en un mínimo. Una forma de reducir esta carga de píldora es encontrar compuestos anti-VIH con buena biodisponibilidad, es decir, con perfil farmacocinético y metabólico favorable, de manara que la dosis diaria pueda minimizarse y por consiguiente también puedan minimizarse la cantidad de píldoras ingeridas.

Otra característica importante de un buen compuesto anti-VIH es que la adhesión del inhibidor a la proteína del plasma tiene un efecto mínimo o incluso no tiene ningún efecto sobre su potencia.

Por lo tanto, existe una elevada necesidad médica para descubrir inhibidores de proteasa capaces de combatir un amplio espectro de mutantes del virus VIH con poca variación de la doble resistencia, que tengan buena biodisponibilidad y que experimenten poco o no experimenten ningún efecto sobre su potencia debido a la adhesión a la proteína del plasma.

Hasta el presente, existen varios inhibidores de proteasa en el mercado o se están desarrollando. Una estructura de núcleo particular (descrita a continuación) ha sido descrita en una variedad de referencias tales como WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 y WO 97/18205. Los compuestos aquí descritos han sido descritos como inhibidores de proteasa retroviral.

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La WO 99/67254 describe sulfonamidas 4-fenilo sustituido capaces de inhibir las proteasas retrovirales resistentes a múltiples fármacos.

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Sorprendentemente, las 2-(amino substituidas)-benzotiazol sulfonamidas de la presente invención han demostrado tener un perfil farmacocinético y farmacológico favorable. No solamente son activas contra el virus VIH de tipo salvaje sino que muestran también una actividad de amplio espectro contra varios virus de VIH mutantes que exhiben resistencia contra los inhibidores de proteasas conocidos.

A pesar de que algunas de estas 2-(amino substituidas)-benzotiazol sulfonamidas parecen entrar dentro de la descripción genérica de algunas de las publicaciones de patentes antes citadas, no han sido específicamente descritas, sugeridas o reivindicadas allí, ni tampoco un experto en la materia ha sido motivado a diseñarlas como inhibidores de proteasa de amplio espectro.

La presente invención se refiere a inhibidores de proteasa de 2-(amino substituidos)-benzotiazol, que tienen la fórmula

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y a los N-óxidos, sales, formas estereisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos de los mismos, donde

R_{1} y R_{8} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, aril alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{1}, Het^{1} alquilo C_{1-6}, Het^{2} o Het^{2} alquilo C_{1-6};

R_{1} puede ser también un radical de fórmula

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en la cual

R_{9}, R_{10a} y R_{10b} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4}) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo C_{1-4}S(O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1} alquilo C_{1-4}, Het^{2} alquilo C_{1-4}; donde R_{9}, R_{10a} y los átomos de carbono a los cuales están adheridos pueden formar también un radical cicloalquilo C_{3-7}; cuando L es -O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, entonces R9 puede ser también oxo;

R_{11a} es hidrógeno, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, amino alquilcarboniloxi C_{1-4} opcionalmente mono- o disustituido, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, ariloxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo, Het^{2}oxicarbonilo, ariloxicarbonil alquilo C_{1-4}, aril alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarbonilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarboniloxi C_{3-7}, carboxilo alquilcarboniloxi C_{1-4}, alquilcarboniloxi C_{1-4}, aril alquilcarboniloxi C_{1-4}, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, Het^{1}carbonilo, Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alquiloxicarbonilo C_{1-4}, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}alquilcarboniloxi C_{1-4}, Het^{2}alquiloxicarboniloxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo, ariloxi, Het^{2}, halógeno o hidroxi; donde los sustituyentes en los grupos amino están cada uno independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, arilo alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

R_{11b} es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, alquilo C_{1-6} oxicarbonilo, Het^{1}, Het^{2} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}S(=O)_{t}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, Het^{2}, amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo,
arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4}, Het^{2}alquilo C_{1-4};

por lo cual R_{11b} puede estar ligado al resto de la molécula a través de un grupo sulfonilo;

cada t independientemente es cero, 1 o 2;

R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

L es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR_{8}-C(=O)-, -O-alcanodiílo C_{1-6} -C(=O)-, -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, -S(=O)_{2}-, -O-S(=O)_{2}-,-NR_{8}-S(=O)_{2} por lo cual cualquiera de los grupos C(=O) o S(=O)_{2} está adherido a la porción NR_{2}; y por lo cual la porción alcanodiílo está opcionalmente sustituida con arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

R_{3} es alquilo C_{1-6}, arilo, cicloalquilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, o aril alquilo C_{1-4};

R_{4} es hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4}) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo C_{1-4}S(=O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido, donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

A es alcanodiílo C_{1-6}, -C(O)-, -C(=S)-, -S(=O)_{2}-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=S)- o alcanodiílo C_{1-6}-S(=O)_{2}-; donde el punto de adhesión al átomo de nitrógeno es el grupo alcanodiílo C_{1-6} en aquellas porciones que contienen dicho grupo;

R_{5} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{2}alquilo C_{1-6}, amino alquilo C_{1-6} por lo cual el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C_{1-4};

R_{6} es alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}, Het^{1}oxi, Het^{2}, Het^{2}oxi, arilo, ariloxi o amino; y en caso de que -A- sea distinto de alcanodiílo C_{1-6} entonces R^{6} puede ser también alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-4}, Het^{1}oxialquilo C_{1-4}, Het^{2}alquilo C_{1-4}, Het^{2}oxialquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4}, ariloxialquilo C_{1-4} o aminoalquilo C_{1-4}; por lo cual cada uno de los grupos amino en la definición de R_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het^{1}, Het^{2}, aril alquilo C_{1-4}, Het^{1}alquilo C_{1-4} o Het^{2}alquilo C_{1-4}; y

R^{5} y -A-R^{6} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos pueden formar también Het^{1} o Het^{2}.

De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a inhibidores de proteasa de 2-(amino sustituido)-benzotiazol de fórmula (I), y los N óxidos, las sales, las formas estereisóméricas, las mezclas racémicas, los profármacos, los ésteres y los metabolitos de los mismos, en los cuales

R_{1} y R_{8} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, aril alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{1}, Het^{1} alquilo C_{1-6}, Het^{2}, Het^{2} alquilo C_{1-6};

R_{1} puede ser también un radical de fórmula

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en la cual

R_{9}, R_{10a} y R_{10b} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4}) aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4}) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo C_{1-4}S(O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1} alquilo C_{1-4}, Het^{2} alquilo C_{1-4}; donde R_{9}, R_{10a} y los átomos de carbono a los cuales están adheridos pueden formar también un radical cicloalquilo C_{3-7};

R_{11a} es hidrógeno, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, amino alquilcarboniloxi C_{1-4} opcionalmente mono- o disustituido, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, ariloxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo, Het^{2}oxicarbonilo, ariloxicarbonil alquilo C_{1-4}, aril alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarbonilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarboniloxi C_{3-7}, carboxilo alquilcarboniloxi C_{1-4}, alquilcarboniloxi C_{1-4}, aril alquilcarboniloxi C_{1-4}, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, Het^{1}carbonilo, Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alquiloxicarbonilo C_{1-4}, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}alquilcarboniloxi C_{1-4}, Het^{2}alquiloxicarboniloxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo, ariloxi, Het^{2} o hidroxi; donde los sustituyentes en los grupos amino están cada uno independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

R_{11b} es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, Het^{1}, Het^{2} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}S(=O)_{t}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, Het^{2}, amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4} Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2} alquilo C_{1-4};

con lo cual R_{11b} puede estar ligado al resto de la molécula a través de un grupo sulfonilo; cada t independientemente es cero, 1 o 2;

R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

L es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR_{8}-C(=O)-, -O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, -S(=O)_{2}-, -O-S(=O)_{2}-, -NR_{8}-S(=O)_{2} por lo cual cualquiera del grupo C(=O) o el grupo S(=O)_{2} está adherido a la porción NR_{2};

R_{3} es alquilo C_{1-6}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-4}alquilo C_{1-4}, o aril alquilo C_{1-4};

R_{4} es hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo C_{1-4}S(=O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

A es alcanodiílo C_{1-6}, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)_{2}-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=S)- o alcanodiílo C_{1-6}-S(=O)_{2}-; donde el punto de adhesión al átomo de nitrógeno es el grupo alcanodiílo C_{1-6} en aquellas porciones que contienen dicho grupo;

R_{5} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{2}alquilo C_{1-6}, amino alquilo C_{1-6} donde el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C_{1-4};

R_{6} es alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}, Het^{1}oxi, Het^{2}, Het^{2}oxi, arilo, ariloxi o amino; y en el caso en el que -A- es distinto de alcanodiílo C_{1-6}, entonces R^{6} puede ser también alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-4}, Het^{1}oxialquilo C_{1-4}, Het^{2}alquilo C_{1-4}, Het^{2}oxialquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4}, ariloxialquilo C_{1-4} o aminoalquilo C_{1-4}; donde cada uno de los grupos amino en la definición de R_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het^{1}, Het^{2}, arilalquilo C_{1-4}, Het^{1}alquilo C_{1-4} o Het^{2}alquilo C_{1-4}; y

R^{5} y -A-R^{6} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos pueden formar también Het^{1} o Het^{2}.

Esta invención abarca también la cuaternización de los átomos de nitrógeno de los presentes compuestos. Un nitrógeno básico puede cuaternizarse con cualquier agente conocido por los expertos en la materia incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, sulfatos de dialquilo, haluros de cadena larga y haluros de aralquilo.

Siempre que se use el término "sustituido" para definir los compuestos de la fórmula (I), se desea significar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión usando "sustituido" es reemplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo indicado no esté excedida, y que la sustitución da como resultado un compuesto químicamente estable, es decir un compuesto que es suficientemente resistente para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil desde una mezcla de reacción, y para la formulación en un agente terapéutico.

Tal como se usa aquí, el término "halo" o "halógeno" como grupo o parte de un grupo es genérico para flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo C_{1-4}" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo y 2-metil-propilo y similares.

El término "alquilo C_{1-6}" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos definidos para alquilo C_{1-4} y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y similares.

El término "alcanodiílo C_{1-6}" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta y ramificada bivalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etan-1,2-diílo, propan-1,3-diílo, propan-1,2-diílo, butan-1,4-diílo, pentan-1,5-diílo, hexan-1,6-diílo, 2-metilbutan-1,4-diílo, 3-metilpentan-1,5-diílo y similares.

El término "alquenilo C_{2-6}" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen por lo menos un doble enlace tal como, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares.

El término "alquinilo C_{2-6}" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen por lo menos un triple enlace tal como, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

El término "cicloalquilo C_{3-7}" como grupo o parte de un grupo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El término "arilo" como grupo o parte de un grupo incluye fenilo y naftilo que pueden estar ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, aminoalquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio y metilsulfonilo; donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino están independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-_{6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{1}-A-, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{1}oxi-A-, Het^{1}oxialquilo C_{1-4}-A-, fenil-A-, feniloxi-A-, feniloxialquilo C_{1-4}-A-, fenilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxicarbonilamino C_{1-6}-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A-, donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o cuando es posible di-sustituido con alquilo C_{1-4} y donde A es tal como se ha definido anteriormente.

El término "haloalquilo C_{1-6}" como grupo o parte de un grupo se define como alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente, átomos de cloro o flúor, más preferiblemente átomos de flúor. Los grupos haloalquilo C_{1-6} preferidos incluyen por ejemplo trífluorometilo y difluorometilo.

El término "Het^{1}" como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene preferiblemente 3 a 14 miembros de anillo, más preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros heteroatómicos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, aminoalquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 14 miembros de anillo que contiene uno o más miembros heteroatómicos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino están independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{2}-A-, Het^{2}alquilo C_{1-6}, Het^{2}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{2}oxi-A-, Het^{2}oxialquiloC_{1-4}-A-, aril-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C_{1-4}-A-, arilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxi carbonilamino C_{1-6}-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A-, donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o cuando es posible di-sustituido con alquilo C_{1-4} y donde A es tal como se ha definido anteriormente.

El término "Het^{2}" como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que tiene preferiblemente 3 a 14 miembros de anillo, más preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros heteroatómicos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre, y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, aminoalquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het^{1} y un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que tiene 3 a 14 miembros de anillo; donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino están independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{1} -A-, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{1}oxi-A-, Het^{1}oxi-alquilo C_{1-4}-A-, arilo-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C_{1-4}-A-, arilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxi C_{1-6} carbonilamino-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A-, donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono-o cuando es posible di-sustituido con alquilo C_{1-4} y donde A es tal como se ha definido anteriormente.

Tal como se usa aquí, el término (=O) forma una porción carbonilo con el átomo de carbono al cual está adherido.

Tal como se usó en lo que antecede, el término "uno o más" cubre la posibilidad de sustituir todos los átomos de C disponibles, cuando es apropiado, preferiblemente, uno, dos o tres.

Cuando ocurre cualquier variable (por ejemplo, halógeno o alquilo C_{1-4}) más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

El término "profármaco" tal como se usa a través de todo este texto significa los derivados farmacológicamente aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, de manera que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo tal como se define en los compuestos de la fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^{a} ed., McGraw-Hill, lnt. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15) que describe profármacos en general se incorpora aquí. Los profármacos de un compuesto de la presente invención se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se disocian, por manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto principal. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los cuales un grupo hidroxi, por ejemplo el grupo hidroxi en el átomo de carbono asimétrico, o un grupo amino está ligado a cualquier grupo el cual, cuando se administra el profármaco a un paciente, se disocia para formar un hidroxilo libre o amino libre, respectivamente.

Ejemplos típicos de profármacos han sido descritos por ejemplo en WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 y WO 99/33792 todos los cuales se incorporan aquí como referencia.

Los profármacos se caracterizan por una excelente solubilidad acuosa, biodisponibilidad mejorada y son rápidamente metabolizados en los inhibidores activos in vivo.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellas en las cuales el contraión es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un contraión farmacéuticamente inaceptable pueden ser también útiles, por ejemplo, para la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de fórmula (I). Todas las sales, ya sea las farmacéuticamente aceptables o las que no lo son están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Las formas de sales de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que los compuestos de la presente invención son capaces de formar pueden prepararse convenientemente usando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o los ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y ácidos similares.

A la inversa, dichas formas de sales de adición de ácido pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada a la forma de base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también a su forma de sal de adición no tóxica de metales o amina por tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metilo, -D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

A la inversa, las formas de sales de adición de bases pueden convertirse por tratamiento con un ácido apropiado a la forma de ácido libre.

El término "sales" comprende también los hidratos y las formas de adición de disolvente que son capaces de formar los compuestos de la presente invención. Ejemplos de dichas formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.

Las formas de N-óxido de los presentes compuestos comprenden los compuestos de la fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido.

Los presentes compuestos pueden existir también en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no se ha indicado explícitamente en la fórmula anterior se proponen para incluirlas dentro del alcance de la presente invención.

El término formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tal como se usó en lo que antecede, define todos los posibles compuestos preparados con los mismos átomos ligados por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, y que pueden poseer los compuestos de la presente invención. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicamente posibles que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención tanto en forma pura como en mezcla entre sí están abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los compuestos intermedios mencionados aquí se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o compuesto intermedio. En particular, el término "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos 80% (es decir, un 90% mínimo de un isómero y un 10% máximo de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir, 100% de un isómero y ninguno del otro), más particularmente, compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, incluso más particularmente que tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y aún más particularmente que tienen un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "díastereoméricamente puro" deben entenderse de manera similar, pero hay que tener en cuenta el exceso enantiomérico, respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión.

Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los compuestos intermedios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse uno del otro por cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, pueden separarse los enantiómeros por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden derivar también de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los racematos diastereoméricos de fórmula (I) pueden obtenerse por separado por métodos convencionales. Los métodos de separación físicos apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización y cromatografía selectiva, por ejemplo cromatografía en columna.

Resulta claro para un experto en la materia que los compuestos de fórmula (I) contienen por lo menos un centro asimétrico y por lo tanto pueden existir como formas estereoisoméricas diferentes. Este centro asimétrico se indica con un asterisco (*) en la figura siguiente.

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La configuración absoluta de cada centro asimétrico que puede estar presente en los compuestos de la fórmula (I) puede estar indicada mediante los descriptores estereoquímicos R y S, correspondiendo esta notación de R y S a las reglas descritas en Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. El átomo de carbono marcado con el asterisco (*) tiene preferiblemente la configuración R.

La presente invención está destinada también a incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Siempre que se use a continuación, el término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o un término similar incluye los compuestos de la fórmula general (I), sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos, así como también sus análogos de nitrógeno cuaternizados.

Un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) a los cuales se aplican una o más de las siguientes restricciones:

R_{1} es hidrógeno, Het^{1}, Het^{2}, arilo, Het^{1}alquiloC_{1-6}, Het^{2}alquiloC_{1-6}, ariloalquilo C_{1-6}, mas particularmente, R_{1} es hidrógeno, un heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros heteroatómicos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y que está opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, un heterociclo monocíclico aromático que tiene 5 a 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros heteroatómicos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, o alquilo C_{1-6} sustituido con un heterociclo monocíclico aromático que tiene 5 a 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros heteroatómicos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono;

R_{11a} es H, alquiloxicarbonilo;

R_{11b} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo;

R_{2} es hidrógeno;

L es -C(=O)-, -O-C(=O)-,-O-alcanodiíl-C_{1-6}-C(=O)-, -NR_{8}-C_{1-6}alcanodiíl-C(=O), más particularmente, L es
-C(=O)-, -O-C(=O)-,-O-CH_{2}-C(=O)-, donde en cada caso el grupo C(=O) está unido a la porción NR_{2};

R_{3} es un arilalquiloC_{1-4}, en particular, arilmetilo, más particularmente fenilmetilo;

R_{4} es alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido, en particular alquilC_{1-6} opcionalmente sustituido con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquiloC_{3-7} o amino opcionalmente mono- o disustituido, donde los sustituyentes están seleccionados entre alquiloC_{1-4}, arilo, Het^{1} y Het^{2};

A es alcanodiíloC_{1-6}, -C(=O)- o alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)-, en particular, A es metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, -C(=O)- o -CH_{2}-C(=O)-;

R_{5} es hidrógeno, alquilC_{1-6}, Het^{1}alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6} donde el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquiloC_{1-4};

R_{6} es alquiloxiC_{1-6}, Het^{1}, arilo, amino; y en el caso en el que -A- es distinto de alcanodiíloC_{1-6}, entonces R_{6} puede ser también alquiloC_{1-6}, Het^{1}alquiloC_{1-4}, ariloxialquiloC_{1-4} o aminoalquiloC_{1-4}; donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente sustituido; o

R^{5} y -A-R_{6} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar también Het^{1}.

Un grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} es Het^{1}, arilo, Het^{2}alquilo
C_{1-6}; R_{2} es hidrógeno, L es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH_{2}-C(=O)-, donde en cada caso el grupo C(=O) está unido a la porción NR_{2}; R_{3} es fenilmetilo; y R_{4} es alquiloC_{1-6}.

Asimismo, un grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde A es alcanodiíloC_{1-6} o
-C(=O)-; R_{5} es hidrógeno, metilo, Het^{1}alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6} donde el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilC_{1-4}; R_{6} es alquiloxiC_{1-6}, Het^{1}, amino; y en el caso en el que -A- sea distinto de alcanodiíloC_{1-6} entonces R_{6} puede ser también alquiloC_{1-6}, Het^{1}alquiloC_{1-4} o aminoalquiloC_{1-4}; donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente sustituido.

Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde -A- es carbonilo y R_{6} es arilo, Het^{1}alquiloC_{1-4}, ariloxialquiloC_{1-4} o aminoalquiloC_{1-4}, donde los grupos amino pueden estar opcionalmente sustituidos; o -A- es carbonilo, R_{6} es alquiloC_{1-4} y R_{5} es Het^{1}alquiloC_{1-6} o aminoalquiloC_{1-6} donde el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquiloC_{1-4}.

Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde -A- es alcanodiíloC_{1-6} y R_{6} es amino y Het^{1}; donde el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquiloC_{1-4}.

Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde R_{1} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, arilalquiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-7}, cicloalquiloC_{3-7}alquiloC_{1-6}, arilo, Het^{1}, Het^{1}alquiloC_{1-6}, Het^{2}, Het^{2}
alquiloC_{1-6}; donde Het^{1} es un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 5 ó 6 miembros de anillo y que contiene uno o mas miembros heteroatómicos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono.

Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde L es -O-alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)-.

Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde A es alcanodiíloC_{1-6}, -C(=O)- o alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)-; donde el punto de adhesión al átomo de nitrógeno es el grupo alcanodiíloC_{1-6} en aquellas porciones que contienen dicho grupo;

R_{5} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Het^{1}alquiloC_{1-6}, Het^{2}alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6} donde el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquiloC_{1-4}; y

en el caso en que -A- es -C(=O)- entonces R^{6} es alquiloxiC_{1-6}, Het^{1}, Het^{1}oxi ó Het^{2}oxi, arilo, Het^{1}alquiloC_{1-4}, Het^{1}oxialquiloC_{1-4}, Het^{2}alquiloC_{1-4}, Het^{2}oxialquiloC_{1-4}, arilalquiloC_{1-4}, ariloxialquiloC_{1-4} o aminoalquiloC_{1-4}; y

en el caso de que -A- es alcanodiíloC_{1-6} entonces R^{6} es amino, alquiloxiC_{1-6}, Het^{1}, Het^{1}oxi ó Het^{2}oxi; y

en el caso de que -A- es alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)- entonces R^{6} es alquiloxiC_{1-6}, Het^{1}, Het^{1}oxi ó Het^{2}oxi, arilo, alquiloC_{1-6}, Het^{1}alquiloC_{1-4}, Het^{1}oxialquiloC_{1-4}, Het^{2}alquiloC_{1-4}, Het^{2}oxialquiloC_{1-4}, arilalquiloC_{1-4}, ariloxialquilo
C_{1-4} o aminoalquiloC_{1-4};

donde cada uno de los grupos amino en la definición de R_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquiloC_{1-4}, alquilcarboniloC_{1-4}, alquiloxicarboniloC_{1-4}, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het^{1}, Het^{2}, arilalquiloC_{1-4}, Het^{1}alquiloC_{1-4} o Het^{2}alquiloC_{1-4}; y

R^{5} y -A-R^{6} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar también Het^{1} donde Het^{1} está sustituido por lo menos por un grupo oxo.

Los compuestos interesantes son aquellos en los cuales L es -O- alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)- o NR_{8}-alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)- y R_{1} es un radical de la fórmula

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donde

R_{9} es oxo,

R_{10a} y R_{10b} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquiloC_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo, Het^{1}, Het^{2}, alquiloxicarboniloC_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, hidroxi, o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquiloC_{1-4},

R_{11a} es arilalquiloC_{1-4} o alquiloC_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo o halógeno y

R_{11b} es hidrógeno, o alquiloxicarboniloC_{1-6}.

Son también compuestos interesantes aquellos en los cuales L es -O-alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-alcanodiílo
C_{1-6}-C(=O)- y R_{1} es un radical de la fórmula

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donde

R_{9} es oxo,

R_{10a} y R_{10b} son hidrógeno,

R_{11a} es arilalquiloC_{1-4} donde el grupo arilo está sustituido con un halógeno y R_{11b} es hidrógeno, o alquiloxicarbonilo
C_{1-6}.

Otros compuestos interesantes son aquellos donde L es -O- alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)- y R_{1} es un radical de la fórmula

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donde R_{9} es oxo, R_{10a} y R_{10b} son hidrógeno, R_{11a} es m-fluorobencilo y R_{11b} es hidrógeno, o alquiloxicarboniloC_{1-6}.

Otros compuestos también interesantes son aquellos en los cuales L es -O-alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-alcano-
diíloC_{1-6}-C(=O)- y R_{1} es un radical de fórmula

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donde R_{9} es oxo, R_{10a} y R_{10b} son hidrógeno, R_{11a} es m-fluorobencilo y R_{11b} es hidrógeno.

Otros compuestos interesantes son aquellos en los cuales L es -O- alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-alcanodiíloC_{1-6}-C(=O)- y R_{1} es un radical de fórmula

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donde R_{9} es oxo, R_{10a} y R_{10b} son hidrógeno, R_{11a} es m-fluorobencilo y R_{11b} es terc-butiloxicarbonilo.

Es interesante que los compuestos de la presente invención pueden comprender porciones químicamente reactivas capaces de formar enlaces covalentes en sitios localizados de modo que dicho compuesto tenga un incremento de la retención en el tejido y en la vida media. El término "grupo químicamente reactivo" tal como se usa aquí se refiere a grupos químicos capaces de formar un enlace covalente. Los grupos reactivos generalmente serán estables en un ambiente acuoso y usualmente serán grupos carboxi, fosforilo, o un grupo acilo conveniente, ya sea como éster o como anhídrido mixto, o un imidato, o un maleimidato por lo tanto capaz de formar un enlace covalente con funcionalidades tales como un grupo amino, un hidroxi o un tiol en el sitio objetivo en por ejemplo los componentes de la sangre.

Mediante administración a un individuo que lo necesita, dicho compuesto es capaz de formar enlaces covalentes en sitios localizados, con componentes de la sangre por ejemplo, de manera que dicho compuesto de acuerdo con la invención tenga un incremento de la retención en el tejido y en la vida media. Usualmente, el enlace covalente que se forma debería ser capaz de mantenerse durante toda la vida del componente de la sangre, a menos que se proponga que sea un sitio de liberación. Una importante ventaja de dicho nuevo compuesto es la pequeña cantidad de compuesto necesario para proveer un efecto eficaz. Las razones de esta ventaja se explicarán por el objetivo de la liberación, el alto rendimiento de la reacción entre la entidad reactiva Y y la funcionalidad reactiva y la naturaleza irreversible del enlace formado después de la reacción. Además, una vez adherido a la membrana o tejido, dicho compuesto de acuerdo con la invención no es susceptible al metabolismo del hígado, a la filtración y excreción del riñón, e incluso puede protegerse de la actividad de la proteasa (incluyendo la endopeptidasa) que usualmente conduce a la pérdida de actividad y a una eliminación acelerada.

"Componentes de la sangre" tal como se usa aquí se refiere a cualquier componente de la sangre fijo o móvil. Los componentes fijos de la sangre son componentes de la sangre no móviles e incluyen tejidos, receptores de membrana, proteínas intersticiales, proteínas de fibrina, colágenos, plaquetas, células endoteliales, células epiteliales y sus membranas y receptores membranosos asociados, células de cuerpo somático, células de músculo liso y esqueletal, componentes neuronales, osteocitos y osteoclastos y todos los tejidos corporales especialmente los que están asociados con los sistemas circulatorio y linfático. Los componentes móviles de la sangre son componentes de la sangre que no tienen un sitio fijo para cualquier período de tiempo extendido, generalmente que no exceden 5, más usualmente 1 minuto. Estos componentes de la sangre no están asociados a las membranas y están presentes en la sangre por períodos de tiempo extendidos y están presentes en una concentración mínima de por lo menos 0,1 \mug/ml. Los componentes móviles de la sangre incluyen albúmina de suero, transferrina, ferritina e inmunoglobulinas tales como IgM e IgG. La vida media de los componentes móviles de la sangre es de por lo menos aproximadamente 12 horas.

Los componentes de la fórmula (I) generalmente pueden prepararse usando procedimientos análogos a los procedimientos descritos en WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 y WO 97/18205.

Los procedimientos de reacción particulares para preparar los presentes compuestos se describen a continuación. En las preparaciones descritas a continuación, los productos de reacción pueden aislarse del medio y, si es necesario, pueden purificarse adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en el arte tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.

Esquema A

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El 2-acetamido-6-clorosulfonilbenzotiazol (compuesto intermedio a-2) se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la patente europea EP-A-0.445.926. Los compuestos intermedios a-4 se prepararon por reacción de un compuesto intermedio a-3, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la WO97/18205 y descrito también en el esquema F, con un compuesto intermedio a-2 en un disolvente inerte de reacción tal como diclorometano, y en presencia de una base tal como trietilamina y a baja temperatura, por ejemplo a 0°C. El grupo Boc en el compuesto intermedio a-3 es un grupo terc-butiloxicarbonilo protector. Puede reemplazarse convenientemente por otro grupo protector apropiado tal como ftalimido o benciloxicarbonilo. Usando el compuesto intermedio a-4 como material de partida, se desprotege el compuesto intermedio a-5 usando un ácido tal como ácido trifluoracético en un disolvente apropiado tal como diclorometano. El compuesto intermedio resultante puede hacerse reaccionar adicionalmente con un compuesto intermedio de fórmula R_{1}-L-(grupo lábil) en presencia de una base tal como trietilamina y opcionalmente en presencia de ácido 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhídrico (EDC) o un alcohol tal como terc-butanol, y un disolvente apropiado tal como diclorometano; formando así los compuestos intermedios a-6. Particularmente, los compuestos intermedios de la fórmula R_{1}-C(=O)-OH son apropiados para reaccionar adicionalmente con un compuesto intermedio a-5.

Alternativamente, los compuestos intermedios a-4 pueden desprotegerse con un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico en un isopropanol, en un disolvente apropiado tal como una mezcla de etanol y dioxano, preparando de esta manera un compuesto intermedio a-7. Los compuestos intermedios a-8 pueden prepararse de manera análoga al procedimiento descrito para la preparación de los compuestos intermedios a-6.

Esquema B

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El compuesto intermedio b-5 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema A. El derivado aminobenzotiazol b-5 puede desaminarse por ejemplo mediante tratamiento con nitrito de sodio en combinación con ácido fosfórico, y subsiguientemente con sulfato de cobre y cloruro de sodio, obteniendo de esta manera un compuesto intermedio b-6. El compuesto intermedio b-6 puede reaccionarse luego con un compuesto intermedio de fórmula R_{1}-L-(grupo lábil) en presencia de una base tal como trietilamina y opcionalmente en presencia de EDC o un alcohol tal como t-butanol, y en un disolvente apropiado tal como diclorometano, obteniendo de este modo un compuesto intermedio b-8. El compuesto intermedio b-8 puede derivarse adicionalmente con una amina de fórmula H_{2}N-A-R_{6} en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo para obtener un compuesto intermedio b-9. Alternativamente, los compuestos intermedios b-6 pueden reaccionarse primero con H_{2}-N-A-R_{6} y luego con la fórmula R_{1}-L- (grupo lábil) tal como se muestra en el esquema B. El compuesto intermedio b-9 finalmente puede reaccionarse con R_{5}COCl o con un equivalente funcional del mismo en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente apropiado tal como diclorometano. Convenientemente, dicha reacción se lleva a cabo bajo atmósfera inerte.

Esquema C

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Una forma alternativa para preparar los compuestos de fórmula (I) se ejemplifica en el esquema C. El compuesto intermedio c-1, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente norteamericana US 6.140.505, se hizo reaccionar con tiocarbonildiimidazol en un disolvente inerte de reacción tal como tetrahidrofurano, y el compuesto intermedio resultante se reaccionó adicionalmente con una amina tal como por ejemplo dimetiletilamina, obteniéndose de este modo el derivado tiourea c-2. Dicho compuesto intermedio c-2 se cicló luego con bromo en presencia de un ácido tal como ácido acético, obteniendo de esta manera un derivado de benzotiazol c-3. Las dos etapas siguientes en el esquema C son análogas a las descritas para la preparación de los compuestos intermedios a-5 y a-6 en el esquema A. Si se desea, el compuesto intermedio c-5 puede N-oxidarse usando por ejemplo ácido meta cloroperbenzoico en diclorometano.

Una forma particular de preparar benzotiazoles sustituidos con acetamida se describe en el esquema D.

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Esquema D

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El compuesto intermedio d-1, preparado siguiendo el procedimiento descrito en el esquema A, puede hacerse reaccionar con cloruro de cloroacetilo, o con un análogo funcional, en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente tal como 1,4-dioxano para obtener una amida de fórmula d-2. Dicho compuesto intermedio d-2 puede reaccionarse adicionalmente con una amina de fórmula NRaRb con lo cual Ra y Rb se definen como posibles sustituyentes en un grupo amino en la variable R_{6}.

Otra manera particular de preparar benzotiazoles sustituidos con acetamida se describe en el esquema E.

Esquema E

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El compuesto intermedio e-2 puede prepararse mediante tratamiento del compuesto intermedio e-1, preparado siguiendo el procedimiento descrito en el esquema A, con una base tal como carbonato de sodio en un medio acuoso tal como una mezcla de agua y dioxano. Las etapas de síntesis descritas en el esquema E para obtener el compuesto intermedio e-6 son todas análogas a los procedimientos de reacción descritos en los esquemas de síntesis precedentes.

Varios de los compuestos intermedios y materiales de partida usados en las preparaciones precedentes son compuestos conocidos, mientras que otros pueden prepararse de acuerdo con metodologías conocidas en el arte para la preparación de dichos compuestos o de compuestos similares.

Esquema F

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El compuesto intermedio f-2, que corresponde al compuesto intermedio a-3 en el esquema A, puede prepararse agregando una amina de la fórmula H_{2}N-R_{4} a un compuesto intermedio f-1 en un disolvente apropiado tal como isopropanol.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse también de acuerdo con el método descrito en el esquema G.

Esquema G

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El derivado benzotiazol g-1 puede reaccionarse con ácido clorosulfónico y subsiguientemente puede tratarse con cloruro de tionilo para proporcionar el compuesto intermedio g-2. Dicho compuesto intermedio g-2 puede reaccionarse adicionalmente con el compuesto intermedio g-3 proporcionando un compuesto intermedio g-4 en el cual PG significa un grupo protector apropiado tal como por ejemplo Boc. Dicha reacción puede efectuarse en un disolvente apropiado tal como por ejemplo 2-metiltetrahidrofurano y opcionalmente en presencia de una base apropiada tal como trietilamina.

El compuesto intermedio g-4 puede reaccionarse luego con un reactivo tal como ácido meta cloroperoxibenzoico (mCPBA) o con hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio (MMPP) en presencia de un disolvente apropiado tal como 2-metiltetrahidrofurano en etanol produciendo de esta manera los compuestos intermedios g-5 y g-6.

Los compuestos intermedios g-5 y g-6 pueden derivarse adicionalmente con un compuesto de fórmula HN(R_{5})A-R_{6} proporcionando el compuesto intermedio g-7 después de una reacción de desprotección. El compuesto intermedio g-7 puede reaccionarse luego con un compuesto intermedio de fórmula R_{1}-L-(grupo lábil) en presencia de una base tal como trietilamina y opcionalmente en presencia de EDC o un alcohol tal como t-butanol, y en un disolvente apropiado tal como diclorometano, obteniendo de este modo el compuesto g-8 que es el compuesto de fórmula (I).

Otra forma particular para preparar algunos de los compuestos de acuerdo con la invención se describe en el Esquema H.

Esquema H

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Después de desprotección del grupo protector de h-1 usando métodos conocidos en el arte, tal como HCl en isopropanol cuando PG es un grupo Boc, se hace reaccionar la amina libre con un ácido carboxílico, en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC y HOBt, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, para obtener h-2.

En una modalidad preferida, el ácido carboxílico es la L-terc-leucina protegida con Boc.

h-2 es luego desprotegido tal como se describió previamente y se hace reaccionar con ácido cloroacético en presencia de EDC y HOBt, en diclorometano, para proporcionar el compuesto intermedio h-3, el cual es adicionalmente sustituido con una amina primaria en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida (DMF), bajo condiciones de calentamiento, y luego se protege con un grupo protector adecuado tal como Boc, para dar el compuesto intermedio h-4.

El compuesto intermedio h-4 se hace reaccionar con ácido metacloroperoxibenzoico en diclorometano para proporcionar el sulfóxido h-5, que se sustituye adicionalmente con una amina de fórmula NHR_{3}R_{4} en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, bajo condiciones de calentamiento. El compuesto final h-6 se obtiene después de remoción del grupo protector, tal como se describió previamente.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse también a las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido, tal como se muestra por ejemplo para el compuesto intermedio c-6 en el esquema C. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Los disolventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.

Un grupo interesante de compuestos intermedios son aquellos compuestos intermedios de fórmula a-8, b-9 o d-1 en la cual -A-R_{6} es hidrógeno. Dichos compuestos intermedios pueden tener también propiedades farmacológicas similares a las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I).

Los presentes compuestos pueden usarse por lo tanto en animales, preferiblemente en mamíferos, y en particular en seres humanos como productos farmacéuticos per se, en mezclas unos con otros o en forma de preparaciones farmacéuticas.

Además, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que como constituyentes activos contienen una dosis eficaz de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula (I) además de excipientes y auxiliares habituales farmacéuticamente inocuos. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen 0,1 a 90% en peso de un compuesto de fórmula (I). Las preparaciones farmacéuticas pueden prepararse de manera conocida per se por un experto en la materia. Para este propósito, por lo menos uno de un compuesto de la fórmula (I), conjuntamente con uno o más excipientes y/o auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos, se ponen en una forma de administración apropiada o en una forma de dosificación que puede usarse entonces como producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria.

Los productos farmacéuticos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por ejemplo, intravenosa, rectal, por inhalación o tópica, dependiendo la administración preferida del caso individual, por ejemplo, del transcurso particular del trastorno que debe tratarse. Se prefiere la administración oral.

Los expertos en la materia están familiarizados en base a su conocimiento como expertos con los auxiliares que son apropiados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. También son útiles además de los disolventes, los agentes formadores de geles, las bases para supositorios, los auxiliares para tabletas y otros portadores de compuestos activos, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores de sabor, conservantes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto de depósito, sustancias tampón o colorantes.

Debido a sus propiedades farmacológicas favorables, particularmente a su actividad contra las enzimas de proteasa VIH resistentes a múltiples fármacos, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de individuos infectados con VIH y para la profilaxis de estos individuos. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de los animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia es mediada por, o depende de, la enzima proteasa. Las condiciones que pueden evitarse o tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente las condiciones asociadas con VIH y otros retrovirus patógenos, incluyen SIDA, complejo relacionado con SIDA (ARC), linfadenopatía progresiva generalizada (PGL), así como también enfermedades crónicas del sistema nervioso central causadas por retrovirus tales como, por ejemplo, demencia y esclerosis múltiple mediada por VIH.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden usarse por lo tanto como medicamentos contra las condiciones previamente mencionadas. Dicho uso como medicamentos o método para tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con VIH de una cantidad eficaz para combatir las condiciones asociadas con VIH y otros retrovirus patógenos, especialmente VIH-1. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento que es útil para tratar las condiciones asociadas con VIH y otros retrovirus patógenos, en particular medicamentos útiles para tratar pacientes infectados con virus VIH resistente a múltiples fármacos.

En una realización preferida, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o para combatir una infección o enfermedad asociada con una infección de retrovirus resistentes a múltiples fámacos en un mamífero, en particular una infección de VIH-1. Por lo tanto, la invención se refiere también a un método de tratamiento de una infección retroviral, o una enfermedad asociada con infecciones de retrovirus resistentes a múltiples fármacos que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un subgrupo de la misma.

En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de la misma para la fabricación de un medicamento para inhibir una proteasa de un retrovirus resistente a múltiples fármacos en un mamífero infectado con dicho retrovirus, en particular el retrovirus VIH-1.

En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de la misma para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación retroviral resistente a múltiples fármacos, en particular la replicación de VIH-1.

Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles para inhibir muestras ex vivo que contienen VIH o que se supone que están expuestas a VIH. Por lo tanto, los presentes compuestos pueden usarse para inhibir el VIH presente en una muestra de fluido corporal que contiene o que sospecha que contiene o que esta expuesta a VIH.

Asimismo, la combinación de un compuesto retroviral y un compuesto de la presente invención pueden usarse como medicamento. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención, y (b) otro compuesto anti-retroviral, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales, en particular para el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a múltiples fármacos. Por lo tanto, para combatir o para tratar infecciones de VIH, o la infección y enfermedad asociadas con infecciones de VIH, tal como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o complejo relacionado con SIDA (ARC), los compuestos de esta invención pueden co-administrarse en combinación con, por ejemplo, inhibidores de adhesión tales como, por ejemplo, sulfato de dextrano, suramina, polianiones, CD4 soluble; inhibidores de fusión, tales como por ejemplo T20, T1249, SHC-C, PRO542; inhibidores de adhesión al co-receptor tales como, por ejemplo, AMD 3100 (Bicyclams), TAK 779; inhibidores RT tales como por ejemplo foscarnet y profármacos, MIV-310; RTI nucleosídicos tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC; RTI nucleotídicos, tales como por ejemplo PMEA, PMPA, tenoforir; NNRTI, tales como por ejemplo neviparina, delavirdina, efavirenz, 8 y 9-Cl TIBO (tiviparina), lovirida, TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC 781, Capravirina, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4''-desaminado/a; inhibidores H de RNAsa tales como, por ejemplo, SP1093W, PD126338; inhibidores TAT tales como, por ejemplo, RO-5-3335, k12, K37; inhibidores de integrasa tales como, por ejemplo, L 708906, L 731988; inhibidores de proteasa tales como, por ejemplo, amprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, BMS 232632, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; inhibidores de glicosilación tales como, por ejemplo, castanospermina, desoxinojirimicina.

La combinación puede proporcionar un efecto sinérgico mediante el cual puede evitarse, reducirse sustancialmente o eliminarse completamente la infectividad viral y sus síntomas asociados.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo de interferón alfa anti-humano, IL-2, metionina, encefalina, interferon alfa, y naltrexona) antibióticos (por ejemplo, isotiorato de pentamidina), vacunas u hormonas (por ejemplo, hormona del crecimiento) para mejorar, combatir o eliminar la infección de VIH y sus síntomas.

Para una forma de administración oral, los compuestos de la presente invención se mezclan con aditivos apropiados tales como excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes, y se llevan por medio de métodos habituales a las formas de administración apropiadas, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de portadores inertes apropiados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón y, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede llevarse a cabo como gránulos secos o húmedos. Los excipientes o disolventes oleosos apropiados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los disolventes apropiados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones de azúcar o mezclas de las mismas. Los polietilenglicoles y los polipropilenglicoles son también útiles como auxiliares adicionales para otras formas de administración.

Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias habituales para los mismos tales como solubilizantes, emulsionantes o auxiliares adicionales, se ponen en solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la fórmula (I) pueden liofilizarse también y los liofilizados obtenidos se usan, por ejemplo, para la producción de preparaciones de inyección o infusión. Los disolventes apropiados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, además también de soluciones edulco-
radas tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente mezclas de los varios disolventes mencionados.

Las formulaciones farmacéuticas apropiadas para administración en forma de aerosoles o pulverizadores son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de la fórmula (I) o sus sales fisiológicamente tolerables en un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como etanol o agua, o en una mezcla de dichos disolventes. Si se requiere la formulación puede contener también adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores así como también propelentes. Dicha preparación contiene habitualmente el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0,1 hasta 50%, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.

Para mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de la fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados. Asimismo, los co-disolventes tales como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los presentes compuestos son obviamente más apropiadas debido a su solubilidad en agua incrementada.

Las ciclodextrinas apropiadas son \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas (CDs) o éteres y éteres mixtos de los mismos en los cuales uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidro glucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo C_{1-6} particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo \beta-CD metiladas al azar; hidroxialquilo C_{1-6}, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C_{1-6}, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo C_{1-6} particular acetilo; alquiloxicarbonilo C_{1-6} alquilo C_{1-6} o carboxialquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquilcarboniloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, particularmente 2-acetiloxipropilo. Es especialmente notable que los complejantes y/o solubilizantes sean \beta-CD, \beta-CD metilados al azar, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).

El término éter mixto denota derivados de ciclodextrina en los cuales por lo menos dos grupos hidroxiciclodextrina están eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxi-propilo e hidroxietilo.

Una forma interesante de formular los presentes compuestos en combinación con una ciclodextrina o con un derivado de la misma ha sido descrito en la patente europea EP-A-721.331. Aunque las formulaciones allí descritas son con ingredientes activos antifungales, los mismos son igualmente interesantes para formular los compuestos de la presente invención. Las formulaciones allí descritas son particularmente apropiadas para administración oral y comprenden un antifungal como ingrediente activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o de un derivado de la misma como solubilizante, un medio acuoso ácido como portador líquido a granel y un co-disolvente alcohólico que simplifica enormemente la preparación de la composición. Dichas formulaciones pueden convertirse también en más sabrosas agregándoles edulcorantes y/o saborizantes farmacéuticamente aceptables.

Otras formas convenientes de mejorar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en las composiciones farmacéuticas han sido descritas en la WO-94/05263, la solicitud PCT Nº PCT/EP98/01773, EP-A-499.299 y WO 97/44014, todas incorporadas aquí como referencia.

Más particularmente, los presentes compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, donde uno de los componentes se dispersa en forma más o menos uniforme a través de todo el otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo completamente o consiste en una fase tal como se define en termodinámica, dicha dispersión sólida se denomina "una solución sólida". Las soluciones sólidas son los sistemas físicos preferidos debido a que los componentes de la misma usualmente son biodisponibles de manera fácil para los organismos a los cuales se administra.

El término "una dispersión sólida" comprende también dispersiones que son menos homogéneas en su totalidad que las soluciones sólidas. Dichas dispersiones no son química y físicamente uniformes totalmente o comprenden más de una fase.

El polímero soluble en agua en las partículas es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a 20°C.

Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado metoxi de sustitución de desde aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 2,5 y la sustitución hidroxipropilo molar de desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 30 son generalmente solubles en agua. El grado de sustitución metoxi se refiere a un número promedio de grupos éter metílico presentes por unidad de anhidro glucosa de la molécula de celulosa. Sustitución molar hidroxi-propilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidro glucosa de la molécula de celulosa.

Las partículas tal como se definen precedentemente pueden prepararse primero preparando una dispersión sólida de los componentes, y luego triturando o moliendo opcionalmente esa dispersión.

Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas que incluyen extrusión por fusión, secado por pulverización y evaporación de la solución, prefiriéndose la extrusión por fusión.

Puede ser además conveniente formular los presentes compuestos en forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie absorbido en la superficie de las mismas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz de menos de 1.000 nm. Los modificadores de superficie útiles se cree que incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente antiretroviral pero que no se adhieren químicamente al agente antiretroviral.

Los modificadores de superficie adecuados pueden seleccionarse preferiblemente entre los excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos.

Otra forma interesante de formular los presentes compuestos involucra una composición farmacéutica en la cual se incorporan los presentes compuestos en polímeros hidrofílicos y se aplica esta mezcla como película de recubrimiento sobre muchos pequeños granos, obteniéndose de esta manera una composición con buena biodisponibilidad que puede fabricarse convenientemente y que es apropiada para preparar formas de dosificación farmacéutica para administración oral.

Dichos granos comprenden (a) un núcleo central, redondeado o esférico, (b) una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un agente antiretroviral y (c) una capa polimérica de recubrimiento selladora.

Los materiales apropiados para ser usados como núcleos en estos granos son múltiples, con la condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de dichos materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y derivados de los mismos.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un equipo o contenedor que comprende un compuesto de fórmula (I) en una cantidad eficaz para ser usada como patrón o reactivo en una prueba o ensayo para determinar la capacidad de un producto farmacéutico potencial para inhibir la proteasa VIH, el desarrollo de VIH o ambos. Este aspecto de la invención puede ser útil en programas de investigación farmacéutica.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en ensayos de alta capacidad del analito objetivo tales como aquellos para medir la eficacia de dicho compuesto en el tratamiento de VIH.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en ensayos para monitorear la resistencia fenotípica, tal como en ensayos recombinantes conocidos, en la manipulación clínica de enfermedades que desarrollan resistencia tal como VIH. Un sistema de monitoreo de resistencia particularmente útil es un ensayo recombinante que se conoce como el Antivirogram^{TM}. El Antivirogram^{TM} es un ensayo recombinante, de alto rendimiento, muy automatizado, de segunda generación que puede medir la susceptibilidad, especialmente la susceptibilidad viral a los compuestos de la presente invención. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, que se incorpora aquí como referencia).

La dosis de los presentes compuestos o de la(s) sal(es) fisiológicamente tolerable(s) de los mismos para ser administrada depende del caso individual y, como es habitual, debe adaptarse a las condiciones del caso individual para obtener un efecto óptimo. Por lo tanto, depende naturalmente de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados en cada caso para terapia o profilaxis, pero también de la naturaleza y gravedad de la infección y los síntomas, y del sexo, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal que debe tratarse y de si la terapia es aguda o profiláctica. Habitualmente la dosis diaria de un compuesto de fórmula (l) en el caso de administración de un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es 1 mg a 1 g, preferiblemente 3 mg a 0,5 g. La dosis puede administrarse en forma de una dosis individual o puede dividirse en varias dosis, por ejemplo, dos, tres o cuatro dosis individuales.

Parte experimental Preparación de los compuestos de fórmula (I) y sus compuestos intermedios Ejemplo 1 Preparación del compuesto 29

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Una mezcla de 1,56 g del compuesto intermedio a-3 (R_{2} = H y R_{4} = -CH_{2}-CH_{2}-NH-(2-piridinilo)) y 0,59 g de trietilamina en 50 ml de diclorometano se agitó a 0°C. Luego se le agregaron 1,25 g de cloruro de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonilo, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de lavado con agua, la capa orgánica se separó, se secó y el disolvente se evaporó. El sólido de color castaño obtenido fue redisuelto en metanol a 70°C, se enfrió y se separó por filtración, obteniéndose 1,9 g (75%) del compuesto intermedio a-4 (R_{2} = H, R_{4} = -CH_{2}-CH_{2}-NH-(2-piridinilo) y -A-R_{6} = H).

A una mezcla de 6 g del compuesto intermedio a-4 (R_{2} = H, R_{4} = -CH_{2}-CH_{2}-NH-(2-piridinilo) y -A-R_{6} = H) en 50 ml de diclorometano, se le agregaron 7,3 ml de ácido trifluoracético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó diclorometano extra y se lavó con una solución de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó y el disolvente se evaporó bajo presión reducida, obteniéndose 4,1 g (81%) del compuesto intermedio a-5 (R_{2} = H, R_{4} = -CH_{2}-CH_{2}-NH-(2-piridinilo) y -A-R_{8} = H).

Una mezcla de 0,60 g del compuesto intermedio a-5 (R_{2} = H, R_{4} = -CH_{2}-CH_{2}-NH-(2-piridinilo) y -A-R_{6}=H), 0,29 g de 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonil]oxi]-2,5-pirrolidinadiona (preparado de manera análoga al procedimiento descrito en la WO9967417) y 0,33 g de trietilamina en 15 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporaron los disolventes y el sólido obtenido se redisolvió en metanol a 70°C, se enfrió y se separó por filtración, obteniéndose 0,53 g (69%) del compuesto 29.

Datos de espectro de masa: m/z = 711 (M+H).

Ejemplo 2 Preparación del compuesto 31

21

Una mezcla de 540 mg del compuesto intermedio a-5 (R_{2} = H, R_{4} = -CH_{2}-(2-piridinilo) y -A-R_{6} = H), 135 mg de terc-butanol, 192 mg de EDC y 101 mg de trietilamina en 5 ml de diclorometano, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó luego con una solución de Na_{2}CO_{3} y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa, obteniéndose 184 mg (26%) del compuesto 31.

Datos de espectro de masa: m/z = 702 (M+H).

Ejemplo 3 Preparación del compuesto 33

22

Una mezcla de 540 mg del compuesto intermedio a-5 (R_{2} = H, R_{4} = -CH_{2}-(2-piridinilo) y -A-R_{6}=H), 271 mg de 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonil]oxi]-2,5-pirrolidindiona y 101 mg de trietilamina en 5 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó luego con una solución de Na_{2}CO_{3} y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, obteniéndose 161 mg (23%) del compuesto 33.

Datos de espectro de masa: m/z = 696 (M+H).

Ejemplo 4 Preparación del compuesto 2

23

A una mezcla de 0,3 g del compuesto intermedio racémico a-8 (R_{2} = H, R_{4}=isobutilo, -A-R_{6}=H y -L-R_{1}=[[hexahi-
drofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonilo) y 0,061 g de trietilamina en dioxano anhidro se agregó en varias porciones 0,18 g de cloroformiato de etilo. La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 60°C. A la mezcla se le agregaron 10 ml de agua y 0,4 g de carbonato de potasio seguido de 2 horas de agitación. Se extrajo el dioxano al vacío. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía obteniéndose 0,23 g (68%) del compuesto 2.

Ejemplo 5 Preparación del compuesto 56

24

Una mezcla de 19,66 g de éster 1,1-dimetiletílico de ácido [2R-hidroxi-3-[(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)-propil]-carbámico, (descrito en WO 97/18205) y 17,76 g de trietilamina en 200 ml de diclorometano se agitaron a 0°C durante 20 minutos bajo atmósfera inerte. Se agregaron 18,72 g de cloruro de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonilo en pequeñas porciones y la mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de lavar con una solución al 5% de HCl, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó la capa orgánica y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 4% de metanol en diclorometano obteniéndose 30,82 g (90%) del compuesto intermedio b-4 (R_{2} = H y R_{4} = isobutilo).

A una mezcla de 13,75 g del compuesto intermedio b-4 (R_{2} = H y R_{4} = isobutilo) en 130 ml de etanol/dioxano (1:1) se le agregaron 65 ml de HCl (5 a 6 N en isopropanol). La reacción se agitó a 50°C durante 22 horas. Después de evaporación, se trató la sal con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 3% de metanol en diclorometano obteniéndose 18,36 g (72%) del compuesto intermedio b-5 (R_{2} = H y R_{4} = isobutilo).

Se agregó una solución de 1,81 g de nitrito de sodio en 10 ml de agua en un período de 40 minutos a una mezcla de 9,80 g del compuesto intermedio b-5 (R_{2} = H y R_{4} = isobutilo) en 180 ml de ácido fosfórico al 85% manteniéndolo a -10°C. Después de agitar durante 1,5 horas, la mezcla se agregó a una solución agitada de 10,90 g de pentahidrato de sulfato de cobre y 12,67 g de cloruro de sodio en 80 ml de agua a -10°C. La mezcla se agitó durante 1,5 horas, se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se hizo alcalina (pH = 8) con una solución de hidróxido de amonio bajo enfriamiento. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de secar y evaporar el disolvente, se obtuvieron 7,59 g (74%) del compuesto intermedio b-6 (R_{2} = H y R_{4} = isobutilo).

Una mezcla de 1,63 g del compuesto intermedio b-6 (R_{2} = H y R_{4} = isobutilo), 0,80 g de 1-[[[[(3S)-tetrahidro-3-furanil]oxi]carbonil]oxi]-2,5-pirrolidindiona y 0,53 g de trietilamina en 50 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de evaporación del diclorometano bajo presión reducida, se purificó el producto bruto sobre gel de sílice eluyuendo con 3% de metanol en diclorometano obteniéndose 0,58 g (29%) del compuesto intermedio b-8 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo, R_{1}-L- = [[(3S)-tetrahidro-3-furanil]oxi]carbonilo).

A una solución de 0.23 g del compuesto intermedio b-8 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo, R_{1}-L-=[[(3S)-tetrahidro-3-furanil]oxi]carbonilo) en 30 ml de acetonitrilo se le agregó 0,20 g de N,N-dimetiletilendiamina. Esta solución se agitó a 80°C durante 4 horas. Después de evaporación del acetonitrilo bajo presión reducida, se purificó el producto bruto con gel de sílice eluyendo con 2% de metanol en diclorometano lo cual proporcionó 0,12 g (50%) del compuesto 56.

Datos de espectro de masa: m/z = 634 (M+H).

Ejemplo 6 Preparación del compuesto 44

25

A una solución de 0,90 g del compuesto intermedio b-6 (R_{2} = H y R_{4} = isobutilo) en 20 ml de acetonitrilo se le agregó 0,85 g de N,N-dimetiletilendiamina. Esta solución se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de la evaporación del acetonitrilo bajo presión reducida, se lavó el producto con 2% de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 1% de amoniaco en diclorometano, obteniéndose 0,57 g (58%) del compuesto intermedio b-7 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo y -A-R_{6} = CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}).

Una mezcla de 0,65 g de (\pm trans)-4-(dimetilamino)tetrahidro-3-furanol (síntesis descrita en la patente norteamericana US. 3.265.711), 3,78 g de carbonato de disuccinimidilo y 1,50 g de trietilamina en 30 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de lavar la solución resultante con bicarbonato de sodio saturado, se secó la capa orgánica y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 0,52 g (38%) de (\pm trans)-1-[[[[4-(dimetilamino)-tetrahidro-furan-3-il]oxi]-carbonil]oxi]-2,5-pirrolidindiona.

Una mezcla de 0,25 g del compuesto intermedio b-7 (R_{1} = H, R_{2} = CH_{2}CH_{2}N(Me)_{2}), 0,13 g (\pm trans)-1-[[[[4-(dimetilamino)-tetrahidro-furan-3-il]oxi]carbonil]oxi]-2,5-pirrolidindiona y 0,07 g de trietilamina en 15 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de evaporación del diclorometano bajo presión reducida, se purificó el producto bruto sobre gel de sílice eluyendo con 4% de amoniaco en diclorometano, obteniéndose 0,14 g (43%) del compuesto 44.

Datos de espectro de masa: m/z = 677 (M+H).

Ejemplo 7 Preparación del compuesto 19

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26

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A una solución de 0,83 g del compuesto intermedio b-6 (R_{2} = H y R_{4} = isobutilo) en 20 ml de acetonitrilo se le agregó 0,40 g de N-(2-aminoetil)-pirrolidina. Esta solución se agitó a 80°C durante 4 horas. Después de la evaporación de acetonitrilo bajo presión reducida, se lavó el producto con 2% de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se evaporó bajo presión reducida y se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 1% de amoniaco en diclorometano, obteniéndose 0,47 g (49%) del compuesto intermedio b-7 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo y -A-R_{6} = CH_{2}CH_{2}-(1-pirrolidinilo)).

Una mezcla de 0,47 g del compuesto intermedio b-7 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo y -A-R_{6} = CH_{2}CH_{2}-(1-pirrolidinilo)), 0,24 g de 1 -[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]-carbonil]oxi]-2,5-pirrolidindiona y 0,10 g de trietilamina en 20 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de evaporación del diclorometano bajo presión reducida, se purificó el producto bruto sobre gel de sílice eluyendo con 2% de amoniaco en diclorometano, obteniéndose 0,54 g (88%) del compuesto intermedio b-9 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo, -A-R_{6} = CH_{2}CH_{2}-(1-pirrolidinilo) y -L-R_{1} = [[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonilo).

A una solución de 0,54 g del compuesto intermedio b-9 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo, -A-R_{6}=CH_{2}CH_{2}-(1-pirrolidinilo) y -L-R_{1} = [[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]-carbonilo) y 0,16 g de trietilamina en 40 ml de diclorometano bajo atmósfera inerte se agregó 0,22 g de cloruro de acetilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y lavar con agua, se secó la capa orgánica y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 0,50 g (87%) del compuesto 19.

Datos de espectro de masa: m/z = 744 (M+H).

Ejemplo 8 Preparación del compuesto 16

27

A una solución de 4,91 g de éster 1,1-dimetiletílico de ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]-carbámico, (preparado tal como se describió en la patente norteamericana US 6.140.505) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro, se le agregaron 1,78 g de 1,1'-tiocarbonildiimidazol. Esta solución se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a 25°C, se agregó 0,88 g de N,N-dimetiletilamina y luego esta solución se calentó a reflujo nuevamente durante 16 horas. Después de enfriar a 25°C, con evaporación de tetrahidrofurano bajo presión reducida, se le agregó diclorometano, se lavó con agua, se secó la fase orgánica y se concentró. Este producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, obteniéndose 3,8 g (62%) del compuesto intermedio c-2 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo).

Datos de espectro de masa: m/z = 622 (M+H), 566, 532.

A una solución de 2,5 g del compuesto intermedio c-2 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo) en 10 ml de ácido acético se le agregó una solución de 0,64 g de bromo en 10 ml de ácido acético. Después de 2 horas, el producto bruto se concentró, se agregó diclorometano y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato de potasio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró, obteniéndose el compuesto intermedio c-3 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo).

Datos de espectro de masa: m/z = 620 (M+H), 564, 520, 261.

El compuesto intermedio c-3 (R_{2} =H, R_{4} = isobutilo) se diluyó con 20 ml de diclorometano y se agregaron 5 ml de ácido trifluoracético. Esta solución se agitó durante 1 hora y luego se concentró. Este residuo se lavó con una solución de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. Este material crudo se purificó sobre gel de silice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano obteniéndose 1,5 g (72%) del compuesto intermedio c-4 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo).

1,5 g del intermediaro c-4 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo), 0,81 g de 1- [[[[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonil]oxi]-2,5-pirrolidindiona 0,67 g de trietilamina en 5 ml de diclorometano se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Este producto bruto se purificó directamente sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, obteniéndose 0,80 g (39%) del compuesto 16.

Ejemplo 9 Preparación del compuesto 27

28

A 0,34 g del compuesto 16 en 5 ml de diclorometano se le agregó 0,08 g de bicarbonato de sodio y 0,15 g (75%) de ácido metacloroperbenzoico. Esta solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y el residuo se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Este material crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, obteniéndose 0,09 (26%) del compuesto 27.

Datos de espectro de masa: m/z = 692 (M+H).

Ejemplo 10 Preparación del compuesto 11

29

A una mezcla de 2,32 g de 2-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil]butil]-N-(2-metilpropil)-6-benzotiazol-sulfonamida y 1,0 g de trietilamina en diclorometano se le agregó 1,74 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonil]-oxi]-2,5-pirrolidindiona. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó con (diclorometano:metanol 95:5) en columna para proporcionar 2,76 g del compuesto intermedio d-1 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo, -A-R_{6} = H y -L-R_{1} = [[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-i]-oxi]carbonilo) (88%).

A una mezcla del compuesto intermedio d-1 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo, -A-R_{6} = H y -L-R_{1} = [[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonilo) (2,0 g; 3,3 mmoles) y trietilamina (1,16 g; 11,5 mmoles) en 1,4-dioxano seco se le agregó cloruro de cloroacetilo (429 mg; 3,8 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó otra porción de cloruro de cloroacetilo (180 mg; 1,5 mmoles) y se continuó la agitación durante 3 horas. Después de evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (diclorometano:metanol 98:2) para proporcionar 1,57 g (70%) del compuesto intermedio d-2 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo, -A-R_{6} = H y -L-R_{1} = [[(3R,3a5,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonilo).

Datos de espectro de masa: (ES+): 681/683 (M+H).

A una solución del compuesto intermedio d-2 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo, -A-R_{6} = H y -L-R_{1} = [[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonilo) (0,45 g; 0.66 mmoles) en tetrahidrofurano se le agregaron 4,6 ml de una solución acuosa al 40% en peso de dimetilamina. Después de agitar durante 2 horas se evaporó el tetrahidrofurano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó 0,42 g (92%) del compuesto 11.

Datos de espectro de masa. (ES+): 690 (M+H), 560.

Ejemplo 11 Preparación del compuesto 12

30

A una solución del compuesto intermedio d-2 (R_{2} = H, R_{4} = isobutilo, -A-R_{6} = H y -L-R_{1} = [[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonilo) en diclorometano se le agregó 1,5 eq. de pirrolidina conjuntamente con carbonato de sodio como base. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche se extrajo el disolvente al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (diclorometano:metanol) para proporcionar 76% del compuesto 12.

Datos de espectro de masa: (ES+) 715 (M+H).

Ejemplo 12 Preparación del compuesto 43

31

Una mezcla de 6,13 g del compuesto intermedio e-1 (R_{2}=H, R_{4}=isobutilo y -A-R_{6} = H) y 10 g de carbonato de sodio en agua/dioxano (1/2) se calentó a 80°C durante 48 horas. Se extrajo el dioxano al vacío. La fase acuosa resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtrar la fase orgánica combinada se concentró para dar 5,08 g del compuesto intermedio e-2 (R_{2}=H, R_{4}=isobutilo y -A-R_{6} = H).

Datos de espectro de masa (ES+):549 (M+H), 449.

A una mezcla de 3,0 g del compuesto intermedio 2-aminobenzotiazol e-2 (R_{2}=H, R_{4}=isobutilo y -A-R_{6} = H) y 1,1 g de trietilamina en 1,4-dioxano seco se le agregó 0,77 g de cloruro de cloroacetilo. Esta mezcla resultante se agitó durante la noche. Después de evaporación del disolvente el residuo se purificó por cromatografía (diclorometano:metanol 98:2) para proporcionar 2,7 g (78%) del compuesto intermedio e-3 (R_{2}=H, R_{4}=isobutilo y -A-R_{6} = H).

Datos de espectro de masa (ES+): 625/627(M+H).

A una solución de 0,8 g del compuesto intermedio e-3 (R_{2}=H, R_{4}=isobutilo y -A-R_{6} = H) en tetrahidrofurano se le agregaron 8 ml de una solución al 40% en peso acuosa de dimetilamina. Después de agitar durante tres horas se evaporó el tetrahidrofurano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó 0,58 g (85%) del compuesto intermedio e-4 (R_{2}=H, R_{4}=isobutilo, -A-R_{6} = H y R_{a} = R_{b} = CH_{3}).

Datos de espectro de masa (ES+): 634(M+H), 534.

A una solución del compuesto intermedio e-4 (R_{2}=H, R_{4}=isobutilo, -A-R_{6} = H y R_{a}=R_{b}=CH_{3}) en diclorometano se agregó ácido trifluoracético (10 equivalentes). Después de agitar durante la noche se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto intermedio e-5 (R_{2}=H, R_{4}=isobutilo, -A-R_{6} = H y R_{a}=R_{b}=CH_{3}).

A una solución de 0,35 g de ácido 4-amino-2-metilbenzoico en diclorometano se le agregó a 0°C 0,09 g de 1-hidroxibenzotriazol y 0,13 g de EDC. Después de media hora de agitación la temperatura se dejó elevar hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante una hora más. Después de adición del compuesto intermedio e-5 (R_{2}=H, R_{4}=isobutilo, -A-R_{6} = H y R_{a}=R_{b}=CH_{3}) la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Luego se extrajo el disolvente al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía (diclorometano:metanol 97:3) para proporcionar 0,12 g (29%) del compuesto 43.

Datos de espectro de masa (ES+): 667(M+H).

Ejemplo 13 Preparación del compuesto intermedio f-2 (R_{2}=H y R_{4}=-CH_{2}-(2 piridinilo))

32

25 g de 2-piridilmetilamina se agitaron a reflujo en 400 ml de isopropanol. Luego se agregó una solución de 21 g del 2S,3S-1,2-epoxi-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fenilbutano, comercialmente disponible, en 200 ml de isopropanol por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a reflujo. Después de evaporación del disolvente, el residuo se re-disolvió en diclorometano y se lavó 4 veces con agua. La capa orgánica se secó y evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía (diclorometano:NH_{3} 7N en metanol, 98:2) para proporcionar 24 g (84%) del compuesto intermedio f-2 (R_{2}=H y R_{4}=-CH_{2}-(2-piridinilo)).

Ejemplo 14 Preparación del compuesto 20

El compuesto 20 se preparó también de acuerdo con el método descrito en el Esquema G. El método específico se ilustra a continuación en el esquema I.

Esquema I

33

Se agitó ácido clorosulfónico (0,193 kg; 1,65 mol) a 10°C bajo nitrógeno. Se agregó cuidadosamente i-1. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 90°C. El calentamiento se interrumpió y se agregó lentamente cloruro de tionilo (0,079 kg; 0,66 mol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora más a 90°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 35°C y luego se agregaron lentamente 200 ml de acetato de etilo. Se agregaron rápidamente otros 200 ml de acetato de etilo cuando el producto comenzó a precipitar. El precipitado se filtró y se lavó dos veces con 200 ml de acetato de etilo y dos veces con 1000 ml de agua fría. El precipitado se agitó luego en una solución de NaHCO_{3} hasta pH = 7. Esa mezcla se filtró y el sólido blanco i-2 se secó en un horno al vacío a 50°C. (0,123 kg, 80%). (LC/EM PM^{+}; 280,282).

Una mezcla de 0,120 kg (0,36 mol) del compuesto intermedio i-3 y 0,073 kg (0,72 mol) de trietilamina en 2-metiltetrahidrofurano (1,150 kg) se agitó a 35°C hasta disolución de los reactivos. Luego se agregó 0,100 kg (0,36 mol) del compuesto intermedio i-2 y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a 55°C. Después de lavar la mezcla de reacción con agua (0,500 kg), se separó la capa orgánica y se lavó con 0,500 kg de una solución de HCl 1,5 N. Luego se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó obteniéndose i-4; 0,208 kg (100%). (CL/EM PM^{+}; 480, 481, 482).

Se agitó 0,208 kg (0,36 mol) del compuesto intermedio i-4 en una mezcla de 1 kg de 2-metiltetrahidrofurano, 0,060 kg de H_{2}O y 0,110 kg de etanol a 40°C hasta disolución de todos los reactivos. Luego se agregó hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio 0,200 kg (0,4 mol). La mezcla se agitó y calentó durante 15 minutos a 60°C. La mezcla de reacción se alcalinizó con 0,400 kg Na_{2}CO_{3} hasta pH = 10. Compuestos intermedios i-5 e i-6 (aproximadamente 70% de i-5 y 30% de i-6). (CL/EM PM^{+} i-5; 496, 497, 498 PM^{+} i-6; 511, 513). A esta mezcla de reacción se le agregó a 60°C 0,050 kg (0,43 mol) de N-(2-aminoetilpirrolidina. Esta mezcla se agitó durante 20 horas a 70°C. Luego la suspensión se enfrió a 40°C y se agregó por goteo HCl concentrado (12N) hasta pH = 7-8. Se observó entonces una fase de precipitación. La capa orgánica se separó, se evaporó y se secó en un horno al vacío a 50°C obteniéndose Boc i-7 N-protegido; 0,217 kg (93%). (CL/EM PM^{+}; 646, 647, 648).

0,217 kg (0,36 mol) del compuesto intermedio Boc i-7 N-protegido se disolvió en 1,4 kg de isopropanol a 50°C. Luego se agregó 0,370 L de HCl 5 a 6N (2 mol) y la mezcla se calentó y agitó durante 2,5 horas a 70°C. Esta mezcla de reacción caliente se agregó por goteo a 0,50 kg de isopropanol frío (0°C-15°C). El precipitado se filtró y se lavó con éter diisopropílico. El sólido de color ligeramente castaño se trituró en una mezcla de DIPE/tolueno (50/50) y luego se filtró y secó en un horno al vacío a 50°C, obteniéndose 0,170 kg (76%) de i-7 sal de HCl. (CL/EM PM^{+}; 546, 547, 548).

Una mezcla de 1,3 g del compuesto intermedio i-7, 0,774 g de 1- [[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonil]oxi]- 2,5-pirrolidindiona (preparado de manera análoga al procedimiento descrito en WO9967417) y 0,33 g de trietilamina en 100 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Este producto bruto se lavó con una solución de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, obteniéndose 0,74 g (45%) del compuesto 20.

Datos de Espectro de Masa: m/z=702(M+H).

Ejemplo 15 Preparación del compuesto 85 y sus compuestos intermedios (R_{1} = isobutilo)

34

Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el esquema H.

11 g del compuesto intermedio h-1 (PG = Boc R_{1} = isobutilo) éster 1,1-dimetiletílico de ácido [(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(2-metilpropil)[[2-(metiltio)-benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenil-metil)propil]carbámico se disolvieron en 300 mL de HCL en isopropanol y 100 mL de diclorometano y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró luego y se trató con una mezcla de diclorometano e hidróxido de sodio en agua. La capa orgánica se secó luego sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar 8,8 g (97%) del compuesto intermedio desprotegido N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(2-(metilpropil)[2-(metiltio)-benzotiazol-6-il]sulfonamida, como base libre.

Datos de Espectro de Masa: m/z=480 (M+H).

Se disolvieron 4,15 g del compuesto intermedio previo, 2 g de Boc-L-terc-Leucina, 1,17 g de HOBt y 1,66 g de EDC en 150 mL de diclorometano y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con una solución de NaHCO_{3} en agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar 6 g (100%) del compuesto intermedio h-2 éster 1,1-dimetiletílico de ácido [(1S)-1-[[[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(2-metilpropil)[(2-(metiltio)-benzotiazol-6-il)sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)-propil]amino]carbonil]-2,2-dimetilpropil]
carbámico.

Datos de Espectro de Masa: m/z=693 (M+H).

6 g del compuesto intermedio h-2 se disolvieron en 100 mL de HCl en isopropanol, y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró y se trató con una mezcla de diclorometano y una solución de carbonato de sodio en agua. La fase orgánica se lavó luego con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar 3,9 g (76%) del compuesto intermedio desprotegido en forma de base libre.

Datos de Espectro de Masa: m/z=593 (M+H).

3,9 g del compuesto intermedio previo, 0,69 g de ácido cloroacético, 0,98 g de HOBt y 1,38 g de EDC se disolvieron en 100 mL de diclorometano y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó luego con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El compuesto crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5% de metanol en diclorometano, obteniéndose 3,72 g (85%) del compuesto intermedio deseado h-3 2-[(cloroacetil)amino]-3,3-dimetil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(2-metilpropil)[[2-(metiltio)-benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-(2S)-butanamida.

Datos de Espectro de Masa: m/z=669 (M+H).

3,72 g del compuesto intermedio h-3 y 1,27 mL de meta-fluorbencilamina se disolvieron en DMF y se agitaron a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró luego y se trató con una mezcla de diclorometano y una solución de carbonato de sodio en agua. La fase orgánica se secó luego sobre MgSO_{4} y se evaporó para proporcionar 4,3 g (100%) del compuesto intermedio deseado N'-[(3-fluorofenil)metil]glicil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(2-metilpropil)[[2-(metiltio)benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida.

Datos de Espectro de Masa: m/z = 758 (M+H).

4,2 g del compuesto intermedio previo, 1,2 g de Boc_{2}O y 0,77 mL de trietilamina se disolvieron en 50 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se agregó 1,2 g de Boc_{2}O. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con una solución de carbonato de sodio en agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El compuesto crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 2 a 5% de metanol en diclorometano, obteniéndose 3,2 g (67%) del compuesto intermedio deseado h-4 N’-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N’-[(3-fluorofenil)metil]glicil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(2-metilpropil)[[2-(metiltio)benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida.

Datos de Espectro de Masa: m/z = 858 (M+H).

3,2 g del compuesto intermedio h-4 y 0,92 g de ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) se hicieron reaccionar en 100 mL de diclorometano, a temperatura ambiente, durante 1 hora y media. La mezcla de reacción se lavó luego con una solución de carbonato de sodio en agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar 3,45 g (100%) del compuesto intermedio deseado h-5 N’-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N’-[(3-fluorofenil)metil]glicil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(2-metilpropil)[[2-(metilsulfinil)benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida.

Datos de Espectro de Masa: m/z = 874 (M+H).

0,5 g del compuesto intermedio h-5 se hizo reaccionar con 0,16 mL de N-(2-aminoetil)pirrolidina en 10 mL de acetonitrilo, a 60°C, durante 1 hora y media. La mezcla de reacción se evaporó luego y se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 5 a 10% de metanol en diclorometano, obteniéndose 0,24 g (46%) del compuesto intermedio deseado N’-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N'-[(3-fluorofenil)metil]glicil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(2-metilpropil)[[2-[2-(pirrolidin-1-il)etilamino]benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida.

Datos de Espectro de Masa: m/z = 924 (M+H).

0,15 g del compuesto intermedio previo se disolvió en 5 mL de HCl en isopropanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se evaporó. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa, obteniéndose 60 mg del compuesto final deseado 85 N’-[(3-fluorofenil)metil]glicil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(2-metilpropil)[[2-[2-(pirrolidin-1-il)etilamino]benzotiazol-6-il]sulfonil]amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valina-
mida, bis-trifluoracetato, obtenido como sal de TFA.

Datos de Espectro de Masa: m/z = 824(M+H).

Ejemplo 16 Preparación del compuesto 86 (R_{1} = isobutilo)

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Se hizo reaccionar 0,5 g del compuesto intermedio h-5 con 0,16 mL de 3-(dimetilamino)propilamina en 10 mL de acetonitrilo, a 60°C, durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó luego, obteniéndose 0,54 g (100%) del compuesto intermedio deseado N'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N’-[(3-fluorofenil)metil]glicil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[[[2-[3-(dimetilamino)propilmino]benzotiazol-6-il]sulfonil](2-metil propil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida.

Datos de Espectro de Masa: m/z = 912 (M+H).

0,54 g del compuesto intermedio previo se disolvieron en 10 mL de HCl en isopropanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se evaporó. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa, obteniéndose 83 mg del compuesto final deseado N’-[(3-fluorofenil)metil]glicil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[[[2-[3-(dimetilamino)propi-lamino]benzotiazol-6-il]sulfonil](2-metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valina-
mida, bis-trifluoracetato, obtenido como sal de TFA.

Datos de Espectro de Masa: m/z = 812 (M+H).

Ejemplo 17 Preparación de los compuestos 87 (R_{1} = isobutilo)

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0,5 g del compuesto intermedio h-5 se hizo reaccionar con 0,18 mg de N-metilo, N-(2-morfolin-4-iletil)amina en 10 mL de acetonitrilo, a 60°C, durante la noche. Luego se agregó nuevamente a la mezcla de reacción 0,9 g de N-metilo, N-(2-morfolin-4-iletil)amina, la cual se agitó adicionalmente durante dos días. La mezcla de reacción se evaporó luego y se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, obteniéndose 0,6 g (100%) del compuesto intermedio deseado N'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N’-(3-fluorofenil)metil]glicil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[[[2-[N-metil,N-(2-morfolin-4-iletil)amino]benzotiazol-6-il]sulfonil](2-metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-metil-L-Valinamida.

Datos de Espectro de Masa: m/z = 954 (M+H).

0,6 g del compuesto intermedio previo se disolvió en 100 mL de HCl en isopropanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se evaporó y se trató con una mezcla de diclorometano y una solución de carbonato de sodio en agua. La fase orgánica se secó luego sobre MgSO_{4} y se evaporó. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa, obteniéndose 424 mg (60%) del compuesto final deseado 87 N'-[(3-fluorofenil)metil]glicil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[[[2-[N-metil, N-(2-morfolin-4-iletil)amino]benzotiazol-6-il]sulfonil](2-metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-3- metil-L-Valinamida, bis-trifluoracetato, obtenido como sal de TFA.

Datos de Espectro de Masa: m/z = 854 (M+H).

Los cuadros siguientes enumeran los compuestos de la fórmula (I) que se prepararon siguiendo uno de los esquemas de reacción anteriores.

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(Tabla pasa a página siguiente)

CUADRO 1

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CUADRO 2

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CUADRO 3

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CUADRO 4

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Ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención se muestran en el Cuadro 5.

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CUADRO 5

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CUADRO 6

También se prepararon los siguientes compuestos. Los compuestos se evaluaron de acuerdo con los métodos descritos infra. La columna 3 exhibe los resultados como pCE50 contra el virus de tipo salvaje (IIIB). La columna 4 exhibe los resultados como pCE50 contra la cepa F (R13025) del virus salvaje. La columna 5 exhibe los resultados como pCE50 contra la cepa S (R13080) del virus salvaje.

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Análisis Antivirales

Se examinaron los compuestos de la presente invención para determinar la actividad anti-viral en un ensayo celular. El ensayo demostró que estos compuestos exhibieron potente actividad anti-VIH contra una cepa VIH de tipo salvaje de laboratorio (cepa LAI de VIH-1). El ensayo celular se efectuó de acuerdo con el siguiente procedimiento.

Método Experimental de Ensayo Celular

Se incubaron células MT4 VIH o de infección simulada durante 5 días en presencia de varias concentraciones del inhibidor. Al finalizar el período de incubación, todas las células infectadas con VIH habían sido destruidas por el virus replicante en los cultivos de control en ausencia de cualquier inhibidor. La viabilidad de las células se midió, por medición de la concentración del MTT, un colorante de tetrazolio amarillo soluble en agua que se convierte en formazano púrpura insoluble en agua en la mitocondria de las células vivas únicamente. Mediante solubilización de los cristales de formazano resultantes con isopropanol, se monitorizó la absorción de la solución a 540 nm. Los valores están directamente correlacionados con la cantidad de células vivas remanentes en el cultivo al completarse la incubación de cinco días. La actividad inhibidora del compuesto se monitorizó en las células infectadas con virus y se expresó como CE_{50} y CE_{90}. Estos valores representan la cantidad del compuesto requerido para proteger 50% y 90% respectivamente de las células contra el efecto citopatógeno del virus. La toxicidad del compuesto se midió en las células de infección simulada y se expresó como CC_{50} que representa la concentración de compuesto requerida para inhibir el desarrollo de las células en un 50%. El índice de selectividad (SI) (relación CC_{50}/CE_{50}) es una indicación de la selectividad de la actividad anti-VIH del inhibidor.

Los compuestos 1-4, 7, 9-19, 21, 24-26, 28, 33-35, 37-43, 45, 46, 49, 50, 56, 61-64, 66, 68, 70, 71, 75, 79-83 y 88-93 tienen todos un valor CE_{50} contra la cepa LAI de VIH-1 de menos de 50 nM. El SI para estos compuestos está en una escala comprendida entre aproximadamente 400 hasta más de 47000.

Los compuestos 5, 6, 20, 22, 23, 29, 36, 44, 47, 48, 51-55, 58, 59, 69, 72-74, 76-78 y 84 tienen todos un valor CE_{50} contra la cepa LAI de VIH-1 comprendido entre 50 nM y 500 nM. El SI para estos compuestos está en una escala comprendida entre aproximadamente 26 hasta más de 1900.

Los compuestos 27, 30, 31, 57 y 60 tienen una CE_{50} contra la cepa LAI de VIH-1 de más de 500 nM. El SI para estos compuestos está en una escala comprendida entre más de 13 hasta más de 183.

Espectro Antiviral

Debido al aumento de la emergencia de cepas VIH resistentes al fármaco, se probaron los presentes compuestos para determinar su potencia contra cepas VIH clínicamente aisladas que comprendían varias mutaciones. Estas mutaciones están asociadas con resistencia a los inhibidores de proteasa y dan como resultado virus que muestran varios grados de resistencia cruzada fenotípica a los fármacos actualmente disponibles en el comercio, tales como por ejemplo saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir y amprenavir.

Resultados

Como medida de la actividad de amplio espectro de los presentes compuestos, la resistencia doble (FR) definida como FR = CE_{50} (cepa mutante)/CE_{50} (cepa LAI de VIH-1). El cuadro 7 muestra los resultados del ensayo antiviral en términos de la doble resistencia. Tal como puede observarse en este cuadro, los presentes compuestos son eficaces para inhibir una amplia escala de cepas mutantes.

CUADRO 7

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Los códigos usados para las cepas son los siguientes:

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Biodisponibilidad

La biodisponibilidad de los presentes compuestos se midió en ratas. Los compuestos se administraron por vía oral o intraperitoneal. Se sacrificaron los animales en diferentes puntos de tiempo después de la administración, se recogió sangre entera y suero preparados por métodos convencionales. La concentración del compuesto en el suero se determinó titulando la actividad anti-VIH presente en la muestra de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba. Las concentraciones de suero se midieron también por HPLC-EM.

Análisis de Adhesión de Proteína

Se sabe que las proteínas de suero humano tales como albúmina (HSA) o glicoproteína de ácido alfa-1 (AAG) adhieren muchos fármacos, lo cual da como resultado una posible disminución de la eficacia de aquellos compuestos. Para determinar si los presentes compuestos serían adversamente afectados por esta adhesión, se midió la actividad anti-VIH de los compuestos en presencia de suero humano, evaluando de este modo el efecto de la adhesión de los inhibidores de proteasa a esas proteínas.

Datos farmacocinéticos

Se ensayaron las propiedades farmacocinéticas de los compuestos 20, 88 y 90 en ratas y en perros. Los compuestos fueron evaluados en ratas Whistar, fuente Iffa Credo, de un peso de aproximadamente 350 g. Antes de administrar la dosis los animales fueron mantenidos en ayunas durante la noche (aproximadamente un período de ayuno de 12 horas). Los compuestos se disolvieron en DMSO. Los resultados representados en el cuadro se refieren a los resultados de la dosis oral de los compuestos. Se tomaron muestras de sangre a los 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, y no se tomó ninguna muestra de pre-dosis. La cantidad del compuesto en la muestra biológica se determinó usando LC-EM. En el cuadro siguiente "o" se refiere a dosis oral, "mpk" se refiere a mg por kilogramo.

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Los resultados se ilustran en el Cuadro 8.

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Puede observarse un elevado nivel en plasma para estos compuestos y más específicamente para el compuesto tal como el compuesto 20, que se debe a la buena solubilidad de dicho compuesto en agua.

Claims (47)

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

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y los N-óxidos, sales, formas estereoisómericas, mezclas racémicas, donde

R_{1} y R_{8} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, aril alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{1}, Het^{1} alquilo C_{1-6}, Het^{2}, Het^{2} alquilo C_{1-6};

R_{1} puede ser también un radical de fórmula

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en la cual

R_{9}, R_{10a} y R_{10b} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4}) aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4}) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo C_{1-4}S(O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1} alquilo C_{1-4}, Het^{2} alquilo C_{1-4}; donde R_{9}, R_{10a} y los átomos de carbono a los cuales están adheridos pueden formar también un radical cicloalquilo C_{3-7}; cuando L es -O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, entonces R_{9} puede ser también oxo;

R_{11a} es hidrógeno, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, amino alquilcarboniloxi C_{1-4} opcionalmente mono- o disustituido, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, ariloxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo, Het^{2}oxicarbonilo, ariloxicarbonil alquilo C_{1-4}, aril alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarbonilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarboniloxi C_{3-7}, carboxilo alquilcarboniloxi C_{1-4}, alquilcarboniloxi C_{1-4}, aril alquilcarboniloxi C_{1-4}, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, Het^{1}carbonilo, Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alquiloxicarbonilo C_{1-4}, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}alquilcarboniloxi C_{1-4}, Het^{2}alquiloxicarboniloxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo, ariloxi, Het^{2}, halógeno o hidroxi; donde los sustituyentes en los grupos amino están cada uno independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, arilo alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

R_{11b} es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, alquilo C_{1-6} oxicarbonilo, Het^{1}, Het^{2} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}S(=O)_{t}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, Het^{2}, amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo,
arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4}, Het^{2}alquilo C_{1-4;}

por lo cual R_{11b} puede estar ligado al resto de la molécula a través de un grupo sulfonilo; cada t independientemente es cero, 1 o 2;

R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

L es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR_{8}-C(=O)-, -O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, -S(=O)_{2}-,
-O-S(=O)_{2}-, -NR_{8}-S(=O)_{2} por lo cual cualquiera de los grupos C(=O) o S(=O)_{2} está adherido a la porción NR_{2}; y por lo cual la porción alcanodiílo está opcionalmente sustituida con arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

R_{3} es alquilo C_{1-6}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, o aril alquilo C_{1-4};

R_{4} es hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1}-_{6} opcionalmente sustituido con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4}) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo C_{1-4}S(=O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido, donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloC_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

A es alcanodiílo C_{1-6}, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)_{2}-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=S)- o alcanodiílo C_{1-6} -S(=O)_{2}-donde el punto de adhesión al átomo de nitrógeno es el grupo alcanodiílo C_{1-6} en aquellas porciones que contienen dicho grupo;

R_{5} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{2}alquilo C_{1-6}, amino alquilo C_{1-6} por lo cual el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C_{1-4};

R_{6} es alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}, Het^{1}oxi, Het^{2}, Het^{2}oxi, arilo, ariloxi o amino; y en caso de que -A- sea distinto de alcanodiílo C_{1-6} entonces R_{6} puede ser también alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-4}, Het^{1}oxialquilo C_{1-4}, Het^{2}alquilo C_{1-4}, Het^{2}oxialquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4}, ariloxialquilo C_{1-4} o aminoalquilo C_{1-4}; por lo cual cada uno de los grupos amino en la definición de R_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het^{1}, Het^{2}, aril alquilo C_{1-4}, Het^{1}alquilo C_{1-4} o Het^{2}alquilo C_{1-4}; y

R_{5} y -A-R_{6} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos pueden formar también Het^{1} o Het^{2}, y

donde Het^{1} como un grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene preferiblemente 3 a 14 miembros de anillo, más preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros heteroatómicos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, aminoalquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 14 miembros de anillo que contiene uno o más miembros heteroatómicos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino están independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{2}-A-, Het^{2}alquilo C_{1-6}, Het^{2}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{2}oxi-A-, Het^{2}oxialquiloC_{1-4}-A-, aril-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C_{1-4}-A-, arilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxi carbonilamino C_{1-6}-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A- donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o cuando es posible di-sustituido con alquilo C_{1-4} y donde A es tal como se ha definido anteriormente;

y donde Het^{2} como un grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que tiene preferiblemente 3 a 14 miembros de anillo, más preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros heteroatómicos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, aminoalquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het^{1} y un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que tiene 3 a 14 miembros de anillo; donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino están independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{1}-A-, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{1}oxi-A-, Het^{1}oxi-alquilo C_{1-4}-A-, arilo-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C_{1-4}-A-, arilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxi C_{1-6} carbonilamino-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A- donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o cuando es posible di-sustituido con alquilo C_{1-4} y donde A es tal como se ha definido anteriormente.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que

R_{1} y R_{8} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, aril alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{1}, Het^{1} alquilo C_{1-6}, Het^{2}, Het^{2} alquilo C_{1-6};

R_{1} puede ser también un radical de fórmula

65

en la cual

R_{9}, R_{10a} y R_{10b} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4}) aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4}) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo C_{1-4}S(O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1} alquilo C_{1-4}, Het^{2} alquilo C_{1-4}; donde R_{9}, R_{10a} y los átomos de carbono a los cuales están adheridos pueden formar también un radical cicloalquilo C_{3-7};

R_{11a} es hidrógeno, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, amino alquilcarboniloxi C_{1-4} opcionalmente mono- o disustituido, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, ariloxícarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo, Het^{2}oxicarbonilo, ariloxicarbonil alquilo C_{1-4}, aril alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarbonilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarboniloxi C_{3-7}, carboxilo alquilcarboniloxi C_{1-4}, alquilcarboniloxi C_{1-4}, aril alquilcarboniloxi C_{1-4}, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, Het^{1}carbonilo, Het^{1}carboniloxi, Het^{1}alquiloxicarbonilo C_{1-4}, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}alquilcarboniloxi C_{1-4}, Het^{2}alquiloxicarboniloxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo, ariloxi, Het^{2} o hidroxi; donde los sustituyentes en los grupos amino están cada uno independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

R_{11b} es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, Het^{1}, Het^{2} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}S(=O)_{t}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, Het^{2}, amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} Het^{2} alquilo C_{1-4};

con lo cual R_{11b} puede estar ligado al resto de la molécula a través de un grupo sulfonilo;

cada t independientemente es cero, 1 o 2;

R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

L es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR_{8}-C(=O)-, -O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, -S(=O)_{2}-, -O-S(=O)_{2}-, -NR_{8}-S(=O)_{2} por lo cual cualquiera del grupo C(=O) o el grupo S(=O)_{2} está adherido a la porción NR_{2};

R_{3} es alquilo C_{1-6}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, o aril alquilo C_{1-4};

R_{4} es hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo C_{1-4}S(=O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1}-_{4};

A es alcanodiílo C_{1-6}, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)_{2}-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=S)- o alcanodiílo C_{1-6}-S(=O)_{2}-; donde el punto de adhesión al átomo de nitrógeno es el grupo alcanodiílo C_{1-6} en aquellas porciones que contienen dicho grupo;

R_{5} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{2}alquilo C_{1-6}, amino alquilo C_{1-6} donde el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C_{1-4};

R_{6} es alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}, Het^{1}oxi, Het^{2}, Het^{2}oxi, arilo, ariloxi o amino; y en el caso en el que -A- es distinto de alcanodiílo C_{1-6}, entonces R^{6} puede ser también alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-4}, Het^{1}oxialquilo C_{1-4}, Het^{2}alquilo C_{1-4}, Het^{2}oxialquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4}, ariloxialquilo C_{1-4} o aminoalquilo C_{1-4}; donde cada uno de los grupos amino en la definición de R_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het^{1}, Het^{2}, arilalquilo C_{1-4}, Het^{1}alquilo C_{1-4} o Het^{2}alquilo C_{1-4}; y

R_{5} y -A-R_{6} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos pueden formar también Het^{1} o Het^{2}.

3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, arilalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{2}, Het^{2}alquilo C_{1-6;} donde Het^{1} es un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 5 o 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros heteroatómicos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que L es -O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que L es -O-C(=O)-.

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que L es -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, donde la porción alcanodiílo está opcionalmente sustituida con arilo, arilalquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4}.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{1} es Het^{1}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{2} o Het^{2}alquilo C_{1-6}.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en el que R_{1} es Het^{1} o Het^{2}.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en el que R_{1} es Het^{1}.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en el que R_{1} es hexahidro-furo[2,3-b]-furanilo.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en el que R_{1} es tetrahidrofuranilo.

12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que L es -O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- ó -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- y R_{1} es un radical de fórmula

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66

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donde

R_{9} es oxo,

R_{10a} y R_{10b} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo, Het^{1}, Het^{2}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, hidroxi, o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados entre alquilo C_{1-4},

R_{11a} es arilalquilo C_{1-4}, o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con arilo o halógeno y

R_{11b} es hidrógeno, o alquiloxicarbonilo C_{1-6}.

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en el que L es -O- alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- y R_{1} es un radical de fórmula

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67

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donde

R_{9} es oxo,

R_{10a} y R_{10b} son hidrógeno,

R_{11a} es arilalquilo C_{1-4} donde el grupo arilo está sustituido con un halógeno y

R_{11b} es hidrógeno, o alquiloxicarbonilo C_{1-6}.

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en el que L es -O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- y R_{1} es un radical de fórmula

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68

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donde R_{9} es oxo, R_{10a} y R_{10b} son hidrógeno, R_{11a} es m-fluorobencilo y R_{11b} es hidrógeno, o alquiloxicarbonilo C_{1-6}.

15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en el que L es -O- alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- y R_{1} es un radical de fórmula

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69

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donde R_{9} es oxo, R_{10a} y R_{10b} son hidrógeno, R_{11a} es m-fluorobencilo y R_{11b} es hidrógeno.

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en el que L es -O- alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- y R_{1} es un radical de fórmula

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70

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donde R_{9} es oxo, R_{10a} y R_{10b} son hidrógeno, R_{11a} es m-fluorobencilo y R_{11b} es terc-butiloxicarbonilo.

17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R_{3} es aril alquilo C_{1-4}.

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, en el que R_{3} es arilCH_{2}-.

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en el que R_{3} es bencilo.

20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que R_{4} es alquilo C_{1-6}.

21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en el que R_{4} es butilo.

22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, en el que R_{4} es isobutilo.

23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que

A es alcanodiílo C_{1-6}, -C(=O)- o alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-; donde el punto de adhesión al átomo de nitrógeno es el grupo alcanodiílo C_{1-6} en aquellas porciones que contienen dicho grupo;

R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{2}alquilo C_{1-6}, amino alquilo C_{1-6}, por lo cual el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C_{1-4}; y

en el caso en el que -A- es -C(=O)- entonces R_{6} es alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}, Het^{1}oxi o Het^{2}oxi, arilo, Het^{1}alquilo C_{1-4}, Het^{1}oxi alquilo C_{1-4}, Het^{2}alquilo C_{1-4}, Het^{2}oxi alquilo C_{1-4}, aril alquilo C_{1-4}, ariloxi alquilo C_{1-4} o amino alquilo C_{1-4}; y

en el caso en el que -A- es alcanodiílo C_{1-6} entonces R^{6} es amino, alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}, Het^{1}oxi o Het^{2}oxi; y

en el caso en el que -A- es alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)- entonces R_{6} es alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}, Het^{1}oxi o Het^{2}oxi, arilo, alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-4}, Het^{1}oxi alquilo C_{1-4}, Het^{2}alquilo C_{1-4}, Het^{2}oxi alquilo C_{1-4}, aril alquilo C_{1-4}, ariloxi alquilo C_{1-4} o aminoalquilo C_{1-4};

por lo cual cada uno de los grupos amino en la definición de R_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, alquil carbonilo C_{1-4}, alquiloxi carbonilo C_{1-4}, arilo, aril carbonilo, ariloxi carbonilo, Het^{1}, Het^{2}, aril alquilo C_{1-4}, Het^{1} alquilo C_{1-4} o Het^{2} alquilo C_{1-4}; y

R^{5} y -A-R_{6} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos pueden formar también Het^{1} donde Het^{1} está sustituido por lo menos por un grupo oxo.

24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en el que R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.

25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, en el que R_{5} es hidrógeno.

26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, en el que R_{5} es metilo o etilo.

27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, en el que R_{5} es metilo.

28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en el que A es alcanodiílo C_{1-6}.

29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en el que A es etilendiílo.

30. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que R_{6} es un Het^{1}.

31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en el que R_{6} es un Het^{1} alquilo C_{1-4}.

32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en el que R_{6} es un pirrolidinilo o pirrolidinil alquilo C_{1-4}.

33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, en el que R_{6} es un pirrolidiniletilo.

34. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que R_{6} es un amino; donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het^{1}, Het^{2}, arilalquilo C_{1-4}, Het^{1} alquilo C_{1-4} o Het^{2} alquilo C_{1-4}.

35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, en el que R_{6} es un amino; donde cada uno del grupo amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}.

36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, en el que R_{6} es dimetilamino.

37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula

éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1-bencil-3-{[2-(2-dimetilamino etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)carbámico,

éster tetrahidro-furan-3-ílico de ácido (1-bencil-3-{[2-(2-dimetilamino etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)carbámico,

éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido 1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[2-(2-pirrolidin-1-il-eilamino)-
benzotiazol-6-sulfonil]-amino}-propil)-carbámico,

éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1-bencil-3-({2-[(3-dimetilaminopropil)-metil-amino]-benzotiazol-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico,

éster hexahidro-furo[2, 3-b]furan-3-ílico de ácido [1-bencil-3-({2-[(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico.

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38. Método para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de acuerdo con el esquema G

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71

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que comprende las etapas de

a) hacer reaccionar un derivado benzotiazol g-1 con ácido clorosulfónico, y subsiguientemente con cloruro de tienilo para obtener el compuesto intermedio g-2,

b) hacer reaccionar dicho compuesto intermedio g-2 con el compuesto intermedio g-3 para obtener un compuesto intermedio g-4 en el cual PG es un grupo protector,

c) hacer reaccionar el compuesto intermedio g-4 con los compuestos intermedios g-5 y g-6,

d) los compuestos intermedios g-5 y g-6 son derivados con un compuesto de la fórmula HN(R_{5})A-R_{6} para obtener y subsiguientemente para desproteger el compuesto intermedio obtenido g-7,

e) g-7 puede reaccionare luego con un compuesto intermedio de la fórmula R_{1}-L-(grupo lábil) lo cual dará como resultado el compuesto g-8.

39. Un método de conformidad con la reivindicación 38, en el que el grupo protector es Boc.

40. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 ó 39, en el que la etapa (c) se lleva a cabo con un reactivo apropiado seleccionado del grupo que comprende ácido meta-cloroperoxibenzoico o hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio.

41. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 y un excipiente farmacéuticamente tolerable.

42. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 que se usa como medicamento.

43. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para la fabricación de un medicamento para tratar o combatir infecciones o enfermedades asociadas con infección de retrovirus resistente a múltiples fármacos en un mamífero.

44. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para la fabricación de un medicamento para inhibir una proteasa de un retrovirus resistente a múltiples fármacos en un mamífero infectado con dicho retrovirus.

45. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación retroviral resistente a múltiples fármacos.

46. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 45 en el que el retrovirus es un virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto es

éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido 1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[2-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-amino}-propil)carbámico

o

éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [1-bencil-3-({2-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-benzotiazol-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico

o

éster tetrahidro-furan-3-ílico de ácido (1-bencil-3-{[2-(2-dimetilamino-etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico.