SK287582B6 - 2-(Substituovaná amino)benztiazolsulfonamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, použitie a farmaceutická zmes s jej obsahom - Google Patents

Abstract

Opisuje sa 2- (substituovaná amino)benztiazolsulfonamidová zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej N-oxidy, soli, steroizomerické formy a racemické zmesi. Ďalej sa opisuje použitie týchto zlúčenín ako širokospektrálnych inhibítorov HIV proteázy, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka 2-(substitovanej amino)benztiazolsulfonamidovej zlúčeniny, spôsobu jej prípravy a použitia na výrobu lieku na liečbu alebo potlačenie infekcie alebo ochorenia, spojeného s infekciou multirezistentným retrovírusom alebo na inhibíciu proteázy tohto retrovírusu, alebo inhibíciu replikácie tohto retrovírusu, v cicavcovi a farmaceutickej zmesi s jej obsahom.

Doterajší stav techniky

Vírus, ktorý spôsobuje syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), je známy pod odlišnými názvami, vrátane ako vírus T-lymfocytov III (T-lymphocyte vírus III - HTVL-III) alebo vírus spojený s lymfoadenopatiou (lymphadenopathyassociated vírus - LA V), alebo vírus spojený s AIDS (AIDS-related vírus - ARV), alebo vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV). Dosiaľ boli identifikované dve odlišné rodiny, t. j. HIV-1 a HIV-2. Na všeobecné označenie týchto vírusov bude použitá skratka HIV.

Jedným z kritických krokov v životnom cykle retrovírusu je štiepenie polyproteínových prekurzorov aspartátovou proteázou. Pri víruse HIV je napríklad proteín ga-pol štiepený HIV proteázou. Správne štiepenie polyproteínových prekurzorov aspartátovou proteázou je nutné pre skladanie infekčných víriónov, čím sa aspartátová proteáza stáva atraktívnym cieľom pre antivírusovú terapiu. Najmä HIV proteáza je pri liečbe HIV atraktívnym cieľom.

Inhibítory HIV proteázy (PI) sú bežne podávané pacientom s AIDS v kombinácii s inými anti-HIV zlúčeninami, takými ako napríklad nukleozidové inhibítory reverznej traskriptázy, (NRTI), nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) alebo iné inhibítory proteázy. Bez ohľadu na fakt, že tieto antiretrovirálne zlúčeniny sú veľmi užitočné, majú spoločné obmedzenie, najmä v tom, že cieľové enzýmy v HIV víruse sú schopné mutovať takým spôsobom, že známe lieky sa stávajú menej účinné alebo sú dokonca neúčinné proti týmto mutantným vírusom HIV. Alebo, inými slovami, vytvárajú vírus HIV zvýšenou rezistenciou proti dostupným liekom.

Rezistencia retrovírusov a najmä vírusu HIV proti inhibítorom je hlavnou príčinou zlyhania terapie. Napríklad, polovica pacientov, ktorí prijímajú anti-HIV kombinačnou terapiou, nemajú úplnú odozvu na túto liečbu, hlavne kvôli rezistencii vírusu k jednému alebo viacerým použitým liekom. Okrem toho, bolo ukázané, že rezistenčný vírus je prenesený na nového infikovaného jedinca, čo vedie k značne obmedzeným možnostiam terapie pre týchto naivných pacientov. Z týchto dôvodov sú v odbore potrebné nové zlúčeniny na retrovírusovú terapiu, najmä pre terapiu AIDS. Najmä akútnou potrebou v odbore sú zlúčeniny, ktoré sú aktívne nielen proti HIV vírusu divokého typu, ale tiež proti stále bežnejším rezistentným HIV vírusom.

Známe antiretrovírusové látky, často podávané v režime kombinovanej terapie, nakoniec spôsobujú rezistenciu, ako je konštatované. Toto môže často prinútiť ošetrujúceho lekára, aby zvýšil plazmatické hladiny aktívnych látok s cieľom, aby tzv. antiretrovirálne látky znovu získali účinnosť proti mutantným vírusom HIV. Následkom toho je vysoko nežiaduce zvýšenie tabletovej záťaže. Zvýšenie plazmatických hladín môže tiež viesť k zvýšenému riziku nevyhovenia predpísanej terapie. Je teda dôležité mať zlúčeniny majúce nielen aktivitu proti širokému spektru HIV mutantov, je tiež dôležité, aby existoval malý alebo žiadny rozdiel v pomere medzi aktivitou proti mutantnému vírusu HIV a aktivitou proti HIV vírusu divokého typu (tiež definované ako násobná rezistencia alebo FR) cez široké spektrum mutantných kmeňov HIV. Pacient sám osebe, môže zostať na rovnakom režime kombinovanej terapie po ďalšie časové obdobie, pretože sa bude zvyšovať šanca, že mutantný HIV vírus bude citlivý k týmto aktívnym zlúčeninám.

Nájdenie zlúčenín s vysokou účinnosťou proti divokému typu a proti širokej škále mutantov je tiež dôležité, pretože tabletová záťaž môže byť znížená, ak sú terapeutické hladiny držané na minimum. Jeden spôsob zníženia tejto tabletovej záťaže je nájdenie zlúčenín proti HIV s dobrou biologickou dostupnosťou, t. j. s priaznivým farmakokinetickým a metabolickým profilom, takým, aby mohla byť minimalizovaná denná dávka a následne tiež počet prijímaných tabliet.

Ďalšou dôležitou charakteristikou dobrej anti-HIV zlúčeniny je, že väzba inhibítorov plazmatickým proteínom musí mať minimálny alebo dokonca žiadny efekt na jej účinnosti.

Je tu teda vysoká lekárska potreba inhibítorov proteázy, ktoré sú schopné byť aktívne pre široké spektrum mutantov HIV vírusu, s malým rozdielom v násobnej rezistencie, majú dobrú biodostupnosť a majú malý alebo žiadny následok pre svoju účinnosť v dôsledku väzby plazmatického proteínu.

Dosiaľ je na trhu alebo je vyvíjaných niekoľko inhibítorov proteáz. Jedna konkrétna štruktúra jadra (znázornená) bola uvedená v mnohých publikáciách, takých, ako WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205. Zlúčeniny v nich uvedené sú opísané ako inhibítory retrovirálnej proteázy.

Wo 99/67254 zahrnuje 4-substituované-fenylsulfonamidy, ktoré sú schopné inhibovať retrovirálne proteázy s násobnou rezistenciou k liekom.

Prekvapivo bolo zistené, že 2-(substitované-amino)benztiazolové sulfonamidy predkladaného vynálezu majú výhodnejší framkologický a farmakokinetický profil. Nielen, že sú aktívne proti HIV vírusu divokého typu, ale tiež majú širokospektrálnu aktivitu proti rôznym mutantným HIV vírusom, vykazujúcim rezistenciu proti známym proteázovým inhibítorom.

I keď sa zdá, že niektoré z predkladaných 2-(substitovaných-amino)benztiazolových sulfonamidov patria do všeobecného opisu niektorých citovaných patentových publikácií, nie sú tu tieto špecificky zahrnuté, naznačené ani nárokované, rovnako tak nebola ani osoba, orientovaná v odbore motivovaná, aby ich navrhla ako širokospektrálne proteázové inhibítory.

Predkladaný vynález zahrnuje 2-(substituované-amino)benztiazolové proteázové inhibítory, ktoré majú vzorec

a ich N-oxidy, soli, stereoizomerické formy, racemické zmesy, prelieky, estery a metabolity, kde

R] a R₈ sú, každý nezávisle, vodík, C_r6alkyl, C₂-₆alkenyl, arylCi_₆alkyl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylC|.₆alkyl, aryl, Het¹, Het'Ch^alkyl, Het² alebo Het²C].₆cykloalkyl;

R] môže byť radikál vzorca

(II), kde

Ri, Rioa a Riob sú každý nezávisle, vodík, Ci_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di(Ci_₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl alebo Ci_₄alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het², C3.7cykloalkylom, Ci_4alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, mono- alebo di(C|.4alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom C|.4alkylS(O)t, hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z C|_4alkylu, arylu, arylCb4alkylu, arylu, aryl C|.4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het'C|.4alkylu a Het² C_{] 4}alkylu; v ktorých R₉, R_IOa a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárať C₃.₇cykloalkylový radikál; keď L je -O-C|.₆alkandiyl-C(=O) alebo -NR₈-Ci.₆alkandiyl-C(=O)-, potom R₉ môže byť tiež oxo;

Riia je vodík, C₂_₆alkenyl, C₂.₆alkynyl, C₃.₇cykloalkyl, aryl, aryl C_Malkyl, aminokarbonyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, aminoCi.₄alkyl-karbonyloxy, podľa voľby aryloxykarbonyl, Heťoxykarbonyl, het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi_4alkyl, aryl Ci.4alkyloxykarbonyl, C1.4alkylkarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyl, C3.7cykloalkylC i _4alkyloxykarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyloxy, karboxylC i _4alkylkarbonyloxy, C[.4alkylkarbonyloxy, arylC].4alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het’karbonyl, Heťkarbonyloxy, HeťCi_4alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²Ci.6alkylkarbonyloxy, Het²Ci_4alkyloxykarbonyloxy alebo Ci_4alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, aryloxy, Het², halogénom alebo hydroxy; kde substituenti na aminoskupinách sú každý nezávisle vybraní z Ci_4alkylu, arylu, arylC_Malkylu, C₃. ₇cykloalkylu, C₃.₇cykloalkylCi_₄alkyl, Het¹, Het², Het'C|.4alkylu a het²C1.₄alkylu;

R_llb je vodík, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl, aryl, C₁.₆alkyloxykarbonyl, Het¹, Het² alebo C].4alkyl, podľa voľby substituovaný halogénom, hydroxy, CI.4alkylS(=O)t, arylom, C3.7cykloalkylom, Het¹, Het², amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú vybrané z Ci.4alkylu, arylu, arvlC|.₄alkylu, C₃.₇cykloalkylCi_₄alkylu, Het¹, Het², Het¹C1.4alkylu a Het²C].4alkylu;

kde Rm, môže byť spojený so zostávajúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny; každé nezávislé t je nula, 1 alebo 2;

R₂ je vodík alebo C|.₆alkyl;

L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C₁.₆alkandiyl-C(=O)-; -NR₈-C₁._salkandiyl-C(=O)-; -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-NR₈-S (=O)₂, kde buď C(=O) skupina alebo skupina S(=O)₂ je pripojená k NR₂ časti; a kde alkandiylová časť je podľa voľby substituovaná arylom, arylCi_₄alkylom, C₃.₇cykloalkylom, C₃.₇cyklolkylC₁.₄alkylom, Het¹, Het², HeťC|.4alkylom a Het²C1.₄alkylom;

R₃ je Ci^alkyl, aryl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylCi_₄alkyl alebo arylCi_₄alkyl;

R4 je vodík, Ci_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di(Ci_₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂_6alkynyl alebo Ci_₆alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C3.7cykloalkylom, C[.4alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom mono- alebo di(Ci_4alkyl)-aminokarbonylom, aminosulfonylom, C|.4alkylS(=O)t, hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z Ci_4alkylu, arylu, arylC].4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylCi.4alkylu, Het¹, Het², HeťCi.4alkylu a Het²C_l.₄alkylu;

A je C|_6alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, Ci_6alkandiyl-C(=O)-, Ci_6alkandiyl-C(=S)- alebo C|.₆alkandiyl-S(=O)₂-;

kde miestom pripojenia k atómu dusíka je C|.₆alkandiylová skupina v tých častiach, obsahujúcich uvedenú skupinu;

R₅ je vodík, hydroxy, Ci_₆alkyl, Het'Ci.₆alkyl, Het²C].₆alkyl, aminoCj.6alkyl, kde amino skupina môže byť podľa voľby mono- alebo di-substituovaná Cj.₄alkylom;

Re je C[.₆alkyloxy, Het¹, Het'oxy, Het², Het²oxy, aryl, aryloxy alebo amino; a v prípade -A-je iný než Ci_6alkandiyl, potom R⁶ môže tiež byť C].6alkyl, HeťCi^alkyl, HctoxyC|.₄alkyl, Het²C|.4alkyl, Het²oxyC!.4alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi.₄alkyl alebo aminoC].₄alkyl; kde každý z aminoskupín v definícii R_ô môže byť podľa voľby substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými z C].₄alkylu, Ci_₄alkylkarbonylu, Cj. ₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, araloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCb4alkylu, Het’Ci^alkylu alebo Het²Ci_4alkylu; a

R⁵ a -A-R⁶ vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tiež vytvárať Het¹ alebo Het².

Podľa jednej formy sa predkladaný vynález týka 2-(substituovaných-amino)-benztiazolových proteázových inhibítorov vzorca (I) a jeho N-oxidov, solí, stereoizomémych foriem, racemických zmesí, preliekov, esterov a metabolitov, kde

Ri a R₈ sú, každý nezávisle, vodík, C|.₆alkyl, C+.salkenyl, arylC].₆alkyl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylC|.₆alkyl, aryl, Het¹, Het*Ci.6alkyl, Het², Het²C[.6alkyl;

Ri môže byť tiež radikál vzorca

kde

R₉, Rioa a R_10b sú, každý nezávisle, vodík, C₁.₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di (Ci_4alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl alebo C_Malkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C3.7cykloalkylom, Cj.4alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, monoalebo di(C|.4alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom, Ci_4alkylS(=O)t, hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z C|.4alkylu, arylu, arylCj^alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylCi.4alkylu, Het¹, Het², Het¹-C1.₄alkylu Het²C₁.₄alkyl; v ktorých R₉, Ri_Oa a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárať C₃.₇cykloalkylový radikál;

R_lla je vodík, C₂_6alkenyl, C₂.₆alkynyl, C₃.₇cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, aminoCi.₄alkylkarbonyloxy, podľa voľby mono- alebo disubstitovaný, Ci_₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Ileťoxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi_4alkyl, arylCi_4alkylkarbonyl, C,.4alkylkarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyl, C3.7cykloalkylCi.4alkyloxykarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCi_4alkylkarbonyloxy, Ci.4alkylkarbonyloxy, arylC].4alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Heťkarbonyl, Het'karbonyloxy, Het'C|_4alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²Ci_4alkylkarbonyloxy, Het²C|_4alkyloxykarbonyloxy alebo C].4alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, aryloxy, Het² alebo hydroxy; kde substituenti na aminoskupinách sú každý nezávisle vybraní z C|.4alkylu, arylu, arylCi„₄alkylu, C₃.₇cykloalkylu, C₃.₇cykloalkylCi_₄alkylu, Het¹, Het², Het¹C1_4alkylu a Het²Ci_4alkylu;

R_llb je vodík, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂_6alkynyl, aryl, Het¹, Het² alebo C].4alkyl, podľa voľby substituovaný halogénom, hydroxy, C1.4alkylS(=O)l, arylom, C3.7cykloalkylom, Het¹, Het², amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú vybrané z CMalkylU( arylu, arylCj^alkylu, C₃.₇cykloalkylu, C₃.₇cykloalkylC₁.₄alkylu, Het¹, Het², Heť-Ci.4alkylu a Het²C[.4alkylu;

kde Rnb môže byť spojený so zostávajúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny; každé nezávislé t je nula, 1 alebo 2;

R₂ je vodík alebo C[.₆alkyl;

L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C,.₆alkandiyl-C(=O); -NR₈-C₁.₆alkandiyl-C(=O)-, S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂-, kde buď C(=O) skupina alebo skupina S(=O)₂ je pripojená k NR₂ časti;

R₃ je Ci.₆alkyl, aryl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylC₁.₄alkyl alebo arylCj.₄alkyl;

R4 je vodík, C[.₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di(C|.₄alkyl)-aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl, C_Malkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C3.7cykloalkylom, Ct.4alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, mono- alebo di(Ci_4alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom, C^alkylS^O),, hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z C]_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylC!.4alkylu, Het¹, Het², Het‘-Ci_4alkylu a Het²C|.₄alkylu;

A je C_t.₆alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, C₁.₆alkandiyl-C(=O)-, Ci_₆alkandiyl-C(=S)- alebo C[.₆alkandiyl-S(=O)₂-;

kde miestom pripojenia k atómu dusíka je C|.₆alkandiylová skupina v tých častiach, obsahujúcich uvedenú skupinu;

R₅ je vodík, hydroxy, Ci_₆alkyl, Het'Ci.₆alkyl a Het²Ci.₆alkyl, aminoCi_6alkyl, kde amino skupina môže byť podľa voľby mono- alebo disubstituovaná C|.₄alkylom;

R_ň je Ci„₆alkyloxy, Het¹, Het²oxy, aryl, aryloxy alebo amino; a v prípade -A-je iný než C,_6alkandiyl, potom R⁶ môže tiež byť C[.6alkyl, Het¹C1.4alkyl, HeťoxyC^alkyl, HeČCj^alkyl, Het²oxyC!.4alkyl, arylC[.₄alkyl, aryloxyC|.₄alkyl alebo aminoCi_₄alkyl; kde každá z aminoskupín v definícii R<, môže byť podľa voľby substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými z C,_₄alkylu, C_l_₄alkylkarbonylu, Ci_₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi_4alkylu, Het'Ci^alkylu alebo Het²C|.4alkylu; a

R⁵ a -A-R⁶ vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tiež vytvárať Het¹ alebo Het².

Tento vynález tiež predvída kvarternizáciu dusíkových atómov predkladaných zlúčenín. Bázický dusík môže byť kvartemizovaný akýmkoľvek činidlom, ktoré je známe tým, ktorí sú orientovaní v odbore, vrátane napríklad nižších alkylhalidov, dialkylsulfátov, halidov s dlhými reťazcami a aralkylhalidov.

Kedykoľvek je v definovaní zlúčenín vzorca (I) použitý termín „substituovaný“, má to byť označenie, že jeden alebo viacej vodíkov na atóme, označenom v použitom výraze „substituovaný“, je prekročená normálna valencia označeného atómu a že substitúcia vedie k chemicky stabilnej zlúčenine, t. j. zlúčenine, ktorá je dostatočne silná, aby prežila izoláciu na použiteľný stupeň čistoty z reakčnej zmesi a vytvorenie terapeutického činidla.

Ako je tu použitý, termín „halo“ alebo „halogén“, ako skupina alebo časť skupiny, je všeobecne používaný pre fluóro, chlóro, brómo alebo jódo.

Termín „C_l.₄alkyl“, ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvené a rozvetvené reťazce saturovaných uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 1 do 4 uhlíkových atómov, takých, ako napríklad metyl, etyl, propyl, butyl a 2-metylpropyl a podobné.

Termín „C|.₆alkyl“, ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvené a rozvetvené reťazce saturovaných uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov, takých, ako skupiny definované pre C|__f)alkyl a pentyl, hexyl, 2-metylbutyl, 3-metylpentyl a podobné.

Termín „Cj.₆alkandiyl“, ako skupina alebo časť skupiny, definuje bivalentné nerozvetvené a rozvetvené reťazce saturovaných uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov, takých, ako napríklad metylén, etán-l,2-diyl, propán-1,3-diyl, propán- 1,2-diyl, bután- 1,4-diyl, pentán-l,5-diyl, hexán-1,6-diyl, 2-metylbután- 1,4-diyl, 3-metylpentán-l,5-diyl a podobné.

Termín „C₂.₆alkenyl“ ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvená a rozvetvené reťazce uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 2 do 6 uhlíkových atómov, obsahujúcich aspoň jednu dvojnú väzbu, takých, ako napríklad etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobné.

Termín „C₂.₍₎alkynyl“ ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvené a rozvetvené reťazce uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 2 do 6 uhlíkových atómov, obsahujúcich aspoň jednu trojnú väzbu, takých, ako napríklad etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl a podobné.

Termín „C₃.₇cykloalkyl“ ako skupina alebo časť skupiny je všeobecne používaný pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.

Termín „aryl“ ako skupina alebo časť skupiny má zahrnovať fenyl a naftyl, ktoré obidva môžu byť podľa voľby substituované jedným alebo viacerými substituentmi, nezávisle vybranými z C[.₆alkylu, C₂.₆alkyloxy, halogénu, hydroxy, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloC|.₆alkyl, karboxyl, Ci_₆alkoxykarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, Het¹, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný aminokarbonyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný aminoCi_6alkyl, metyltio, metylsulfonyl a fenyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými z C^.alkylu, C].6alkyloxy, halogénu, hydroxy, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloC].6alkyl, karboxyl, C|.(1alkoxykarbonyl, C3.7cykloalkyl, Het¹, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl; kde voliteľné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z Ci_6alkylu, C[.₆alkylkarbonylu, C|._ňalkyloxy-A-, Hct’Ci.ealkylu, Het'Ci_₆alkylu-A-, Heťoxy-Α-, Heťoxy-Ci_₄alkyl-A-, fenyl-Α-, fenyl-oxy-A-, fenyloxyC|.₄alkyl-A-, fenylC|.₆alkyl-A-, Ci.₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi._ealkyl a aminoC₁.6alkyl-A-, kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono- alebo kde je možné disubstituovaná C_l.₄alkylom a kde A je, ako je definované.

Termín „haloCi_₆alkyl“, ako skupina alebo časť skupiny, je definovaný ako Ci_₆alkyl, substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami, výhodne atómami chlóru alebo fluóru, výhodnejšie atómami fluóru. Prednostný haloC^alkyl skupiny zahrnujú napríklad trifluórmetyl a difluórmetyl.

Termín „Het¹“, ako skupina alebo ako časť skupiny, je definovaný ako saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má výhodne 3 až 14-členné kruhy, výhodnejšie 5 až 10-členné kruhy a najvýhodnejšie 5 až 8-členné kruhy, ktoré, ako členy kruhu, obsahujú jeden alebo viacej heteroatómov, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je podľa voľby substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch uhlíka pomocou C^alkylu, C].6alkyloxy, halogénu, hydroxy, oxo, podľa voľby mono- alebo disubstitovaný amino, nitro, kyano, haloCj.galkyl, karboxyl, C|.(,alkoxykarbonyl, C3.7cykloalkyl, podľa voľby mono- alebo disubstitovaný aminokarbonyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný aminoCi.6alkyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl a saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 14-členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a kde voliteľné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z C].6alkylu, C^alkylkarbonylu, C^alkyloxy-A-, Het²-A-, Het²Ci_6alkylu, Het²Ci_6alkylu-A-, Het²-oxy-A-, Het²-oxyC|.4alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyC|.₄alkyl-A-, arylCi.₆alkyl-A-, Ci_₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_₆alkyl a aminoCi_₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono- alebo kde je možné disubstituovaná C|.₄alkylom a kde A je, ako je definované.

Termín „Het²“ ako skupina alebo ako časť skupiny je definovaný ako aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má výhodne 3 až 14-členné kruhy, výhodnejšie 5 až 10-členné kruhy a najvýhodnejšie 5 až 6-členné kruhy, ktoré, ako členy kruhu, obsahujú jeden alebo viacej heteroatómov, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý j e podľa voľby substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch uhlíka pomocou C].6alkylu, C].6alkyloxy, halogénu, hydroxy, podľa voľby mono- alebo distubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi.6alkyl, karboxyl, C|.6alkoxykarbonyl, C3.7cykloalkyl, podľa voľby monoalebo disubstituovaný aminokarbonyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino- Ci_6alkyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het¹ a aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 14-členný kruh, kde voliteľné substituenty na akejkoľvek skupine sú nezávisle vybrané z C].6alkylkarbonylu, C^alkyloxy-A-, Heť-Α-, HeťC|.₍,alkylu, Het¹ Cj.„alkyl-A-, Het'-oxy-Α-, Heť-oxyC^alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxy-C|.₄alkyl-A-, arylCi_₆alkyl-A-, Ci.₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, amino-C].₆alkyl a aminoC|.₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono- alebo kde je možné disubstituovaná C₁.₄alkylom a kde A je, ako je definované.

Ako je tu použité, termín (=O) tvorí karbonylovú časť s atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený.

Ako je tu použité skôr, termín , jeden alebo viacej“ zahrnuje možnosť voľby zo všetkých dostupných C-atómov, kde je vhodné, aby bol substituovaný výhodne jedným, dvomi alebo tromi.

Ak sa objaví akákoľvek variabilita (napríklad halogén alebo C].₄alkyl) viacej než jedenkrát v akejkoľvek časti, je každá definícia nezávislá.

Termín „preliek“, ako je použité v tomto texte, označuje farmakologicky prijateľné deriváty, tiež ako estery, amidy a fosforečnany, tiež, že výsledná in vivo biotransformácia produktu derivátu je aktívny liek, ako je definované v zlúčeninách vzorca (I). Je tu zahrnutý odkaz, Goodman a Gilman (The Farmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs“, p 13-15), všeobecne opisujúci prelieky. Prelieky zlúčeniny predkladaného vynálezu sú pripravené modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčenine takým spôsobom, že modifikácie sú štepené, buď bežnou manipuláciou, alebo in vivo, na základnú zlúčeninu. Prelieky zahrnujú zlúčeniny predkladaného vynálezu, v ktorých je hydroxy skupina, napríklad hydroxy skupina na asymetrickom uhlíkovom atóme alebo aminoskupina, viazaná k akejkoľvek skupine tak, že ak je preliek podávaný pacientovi, štepí sa hydroxy skupina pri vytvorení voľného hydroxylu alebo aminoskupina na voľný amino.

Typické príklady preliekov sú opísané napríklad vo WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 a WO 99/33792, ktoré sú tu všetky zahrnuté odkazom.

Prelieky sú charakterizované výbornou rozpustnosťou vo vode, zvýšenou biologickou dostupnosťou a sú ľahko metabolizované na aktívne inhibítory in vivo.

Pre terapeutické použitie sú vhodné tie soli zlúčenín vzorca (I), v ktorých je protiión farmaceutický alebo fyziologicky prijateľný. Ale i soli, ktoré majú farmaceutický neprijateľný protiión, môžu byť tiež použiteľné napríklad v príprave alebo purifikácii farmaceutický prijateľné zlúčeniny vzorca (I). Všetky soli, či sú farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu.

Farmaceutický prijateľné soli alebo fyziologicky tolerovateľné formy solí, ktoré sú zlúčeniny predkladaného vynálezu schopné vytvárať, môžu byť vhodne pripravené použitím príslušných kyselín, takých ako napríklad, anorganických kyselín, takých ako halovodíkových kyselín, napr. kyselina chlorovodíková alebo brómovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; alebo organických kyselín takých ako napríklad, octová, propanová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťaveľová, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, jablčná, tartarová, citrónová, metán-sulfonová, etánsulfonová, benzénsulfonová, p-toluénsulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Opačne môžu byť uvedené formy bázických solí premenené úpravou príslušnou kyselinou na formu voľnej kyseliny.

Termín „soli“ tiež zahrnuje hydráty a solváty, ktoré sú zlúčeniny predkladaného vynálezu schopné tvoriť. Príklady takých foriem sú napr. hydráty, alkoholáty a podobné.

Formy N-oxidov predkladaných zlúčenín tiež zahrnujú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých sú jeden alebo niekoľko atómov dusíka oxidované na takzvaný N-oxid.

Predkladané zlúčeniny môžu tiež existovať vo svojich tautomémych formách. Také formy, aj keď nie sú explicitne označené v uvedenom vzorci, sú zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu.

Termín stereochemicky izomémej formy zlúčenín predkladaného vynálezu, ako je tu použité skôr, definuje všetky možné zlúčeniny, vytvorené rovnakými atómami, viazané rovnakou sekvenciou väzieb, ale majúce odlišné trojrozmerné štruktúry, ktoré nie sú zameniteľné, ktoré zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu zaujímať. Pokiaľ nie je uvedené alebo ukázané inak, zahrnuje chemické označenie zlúčenín zmes všetkých možných stereochemických izomerných foriem, ktoré uvedené zlúčeniny môžu zaujať. Uvedená zmes môže obsahovať všetky diastereoméry alebo enantioméry základnej molekulovej štruktúry uvedenej zlúčeniny. Všetky stereochemicky izomemé formy zlúčenín predkladaného vynálezu, ako čisté, tak vo vzájomnej zmesi, sú zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu.

Čisté stereoméme formy zlúčenín a medziproduktov, ako je tu uvedené, sú definované ako izoméry bez ďalších podstatných enantiomémych alebo diastereomérnych foriem rovnakej základnej molekulovej štruktúry uvedených zlúčenín alebo medziproduktov. Termín „stereoizomericky čistý“ sa najmä týka zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré majú stereoizomerický prebytok aspoň 80 % (t. j. minimum 90 % jedného izoméru možných izomérov) až do stereoizomerického prebytku 100 % (t. j. 100 % jedného izoméru a žiadny ďalší), obzvlášť sa týka zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré majú stereoizomerický prebytok 90 % až 100 %, a ešte viacej sa týka tých, ktoré majú stereoizomerický prebytok 94 % až 100 % a najviac sa týka tých, ktoré majú stereoizomerický prebytok 97 % až 100 %. Termín „enantiomericky čistý“ a „diastereomericky čistý“ by mal byť chápaný podobným spôsobom, ale s tým, že sa vzťahujú k dotyčnému enantiomerickému prebytku či k dotyčnému diastereomerickému prebytku.

Čisté stereoizomerické formy zlúčenín a medziproduktov tohto vynálezu môžu byť získané aplikáciou postupov, známych v odbore.

Enantioméry môžu byť napríklad od seba navzájom oddelené selektívnou kryštalizáciou ich diastereomemých solí s opticky aktívnymi kyselinami. Alternatívne, môžu byť enantioméry oddelené pomocou chromatografických techník, použitím chirálnych stacionárnych fáz. Uvedené čisté stereochemicky izoméme formy môžu byť tiež odvodené od zodovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem príslušných východiskových materiálov, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. Výhodne, ak je žiadaný špecifický stereoizomér, bude uvedená zlúčenina syntetizovaná stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby budú výhodne využívať enantiomericky čisté východiskové materiály.

Diastereomemé racemáty vzorca (I) môžu byť získané oddelene bežnými spôsobmi. Sú tu výhodne využité vhodné spôsoby fyzickej separácie, napríklad selektívna kryštalizácia a chromatografia, napr. kolónová chromatografia.

Osobe orientovanej v odbore je zrejmé, že zlúčeniny vzorca (I) obsahujú aspoň jedno asymetrické centrum a preto môžu existovať v rôznych stereoizomemých formách. Toto centrum asymetrie je na obrázku označené hviezdičkou (*).

K₂

OH

Absolútna konfigurácia každého centra asymetrie, ktorá môže byť prítomná v zlúčeninách vzorca (I), môže byť označená stereochemickými deskriptormi R a S, toto R a S označenie zodpovedá pravidlám, opísaným v Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Atóm uhlíka označený hviezdičkou (*) má výhodne R konfiguráciu.

Predkladaný vynález tiež zahrnuje všetky izotopy atómov, tie atómy, ktoré majú rovnaké atómové číslo, ale odlišné hmotnostné čísla. Spôsobom všeobecného príkladu a bez obmedzenia, zahrnujú izotopy vodíka tritium a deuterium. Izotopy uhlíka zahrnujú C-13 a C-14.

Kedykoľvek je tu použitý termín „zlúčeniny vzorca (I)“ alebo „predkladané zlúčeniny“ alebo podobné termíny, má zahrnovať zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich N-oxidy, soli, stereoizomérne formy, racemické zmesi, prelieky, estery a metabolity, rovnako ako ich kvatemizované dusíkaté analógy.

Konkrétnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny, majúce vzorec (I), v ktorých je aplikované jedno alebo viacej z nasledujúcich obmedzení:

Ri je vodík, Het¹, Het², aryl, Het'C|.₆alkyl, He^Ci^alkyl, arylCj^alkyl, konkrétnejšie je R, vodík saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, ktorý má 5 až 8-členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je, podľa voľby, substituovaný, fenyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, aromatický monocyklický heterocyklus, ktorý má 5 až 6 členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je, podľa voľby, substituovaný na jednom alebo viacerých uhlíkových atómoch alebo Ci_₆alkylom, substituovaným aromatickým monocyklickým heterocyklom, ktorý má 5 až 6-členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je, podľa voľby, substituovaný na jednom alebo viacerých uhlíkových atómoch;

Riia je H, alkyloxykarbonyl;

Rub je Ci_₄alkyl, podľa voľby substitovaný arylom;

R₂ je vodík;

L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-Ci.₆alkandiyl-C(=O)-, -NRs-C^f.alkandiyl-Cf^O)-, najmä je L -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH₂-C(=O)-, kde v každom prípade je C(=O) skupina pripojená k NR₂ časti;

R₃ je arylCi_₄alkyl, najmä arylmetyl, obzvlášť fenylmetyl;

IL je podľa voľby substituovaný C].₆alkyl, najmä Ci_₆alkyl, podľa voľby substitovaným arylom, Het¹, Het², C₃.₇cykloalkylom alebo amínom, podľa voľby mono- alebo disubstitovaný, kde substituenty sú vybrané z Ci_₄alkylu, arylu, Het¹ a Het²;

A je C^alkandiyl, -C(=O)- alebo C₁.₆alkandiyl-C(=O), najmä A je metylén, 1,2-etandiyl, 1,3-propándiyl, -C(=O)- alebo CH₂-C(=O);

R₅ je vodík, Ci^alkyl, Het’Ci.₆alkyl, aminoCi.₆alkyl, kde amino skupina môže byť podľa voľby mono- alebo disubstituovaná C[.₄alkylom;

Rô je C^alkyloxy, Het¹, aryl, amino; a v prípade -A- je iný než Ci_6alkandiyl, potom R⁶ môže tiež byť C].6alkyl, Het’Ci.6alkyl, aryloxyC].₄alkyl alebo aminoC).₄alkyl; kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby substituovaná; alebo

R⁵ je -A-R⁵ vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tiež vytvárať Het¹.

Špeciálnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R] je Het¹, aryl, Het²C].₆alkyl; R₂ je vodík; L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH₂-C(=O)-, kde v každom prípade je C(=O) skupina pripojená k NR₂ časti; R₃ je fenylmetyl; a R4 je C].₆alkyl.

Špeciálnou skupinou zlúčenín sú tiež tie zlúčeniny vzorca (I), kde A je C].₆alkandiyl, alebo -C(=O)-; R₅ je vodík, metyl, Het’Ci.6alkyl, aminoCi^alkyl, kde amino skupina môže byť podľa voľby mono- alebo disubstituovaná Ci_₄alkylom; R₍₎ je C₁.₆alkyloxy, Het¹, amino; a v prípade, že -A- je iný než C|.6alkandiyl potom R⁶ môže tiež byť Ci^alkyl, Het’C|.4alkyl alebo aminoCi_₄alkyl; kde každá z amino skupín môže byť podľa voľby substituovaná.

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde -A-je karbonyl a R₆ je aryl, Het’Ci.₄alkyl, aryloxyC|.₄alkyl alebo aminoCi.₄alkyl, kde amino skupiny môžu byť podľa voľby substituované; alebo -a- je karbonyl, R₆ je C^alkyl, a R₅ je Het’C|_₆alkyl alebo aminoC].₆alkyl; kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono- disubstituovaná C|.₄alkylom.

Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde -A- je Ci_6alkandiyl a R_ó je amino a Het¹; kde amino skupina môže byť podľa voľby mono- alebo disubstituovaná C|_₄alkylorn.

Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R[ je vodík, C₁.₆alkyl, C₂_6alkenyl, aryl-C₍.₆alkyl, C₃_7cykloalkyl, C₃.7cykloalkylCi.₆alkyl, aryl, Het¹, Het’Cj^alkyl, Het², HeríCi^alkyl, kde Het¹ je saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6-členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je, podľa voľby, substituovaný na jednom alebo viacerých uhlíkových atómoch.

Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde L je -O-C[.₆alkandiyl-C(=O)-.

Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde

A je Ci__ňalkandiyl, -C(=O)- alebo Ci_6alkandiyl-C(=O)-; kde bod pripojenia k atómu dusíka je Ci_₆alkandiylová skupina, v tých častiach obsahujúcich uvedenú skupinu;

R₅ je vodík, C].₆alkyl, Het ¹C].6alkyl, Het²C|.6alkyl, amino-C|.₆alkyl, kde amino skupina môže byť, podľa voľby, mono- alebo disubstituovaná C|.₆alkylom; a v prípade, že -A- je -C(=O)-, potom R⁶ je C|.6alkyloxy, Het¹, Heťoxy alebo Het²oxy, aryl, HeťCi_4alkyl, HeťoxyC].₄alkyl, HeťC_b4alkyl, Het²oxyCi_4alkyl, arylC|.4alkyl, aryloxy-CMalkyl alebo aminoCi_4alkyl; a v prípade, že -A- je Ci_6alkandiyl, potom R⁶ je amino, C|.(,alkyloxy, Het¹, Heťoxy alebo Het²oxy; a v prípade, že -A- je Ci_₆alkandiyl-C(=O)-, potom R⁶ je C[.6alkyloxy, Het¹, Heťoxy alebo Heťoxy, aryl, C^alkyl, Het¹C1.₆alkyl, HeťoxyC].₄alkyl, HeťC^alkyl, Het²oxyC[.₄alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyC|.₄alkyl alebo aminoC|_₄alkyl;

kde každá z amino skupín v definícii R₆ môže byť, podľa voľby, substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými z C₁.₄alkylu, Ci_₄alkylkarbonylu, C].₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylC1.4alkyl, HeťC|.4alkylu alebo Het²C1_₄alkylu; a

R⁵ a -A-R⁶ vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tiež vytvárať Het¹, kde Het¹ je substituovaný aspoň jednou oxo skupinou.

Zaujímavými zlúčeninami sú tie, kde L je -O-Ci.₆alkandiyl-C(=O)- alebo -NR₈-Ci_₆alkandiyl-C(=O)- a Ri je radikál, vzorca

(II), kde

R₉ je oxo,

Rio_a a R|_Ob sú, každý nezávisle, vodík alebo Ci^alkyl, podľa voľby substituované arylom, Het¹, Het², Ci_₆alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, hydroxy alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú vybrané z Ci_₄alkylu,

Rna je arylC].₄alkyl alebo C^alkyl, podľa voľby substituovaný arylom alebo halogénom a

Rn_b je vodík alebo Ci_₆alkyloxykarbonyl.

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tiež tie, kde L je -O-C₁.₆alkandiyl-C(=O)- alebo -NR₈-C|.₆alkandiyl-C(=O)- a Ri je radikál vzorca

(II) kde

R₉ je oxo,

Rioa a Riob sú vodík,

Rn_a je arylC|.₄alkyl, kde arylová skupina je substituovaná halogénom a

Ri_lb je vodík alebo Ci_₆alkyloxykarbonyl.

Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie, kde L je -O-C₁.₆alkandiyl-C(=O)- alebo -NR₈-Cj.₆alkandiyl-C(=O)- a Ri je radikál vzorca

(II) kde

Rq je oxo, R_]Oa a Rio_b sú vodík, Rn_a je m-fluórbenzyl a Rub je vodík alebo C|.₆alkyloxykarbonyl.

Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie, kde L je -O-C₁.₆alkandiyl-C(=O)- alebo -NR₈-C].₆alkandiyl-C(=O)- a R, je radikál vzorca

kde R₉ je oxo, R_10a a R_]Ob sú vodík, Rn_a je m-fluórbenzyl a Rn_b je vodík.

Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie, kde L je -O-Ci.₆alkandiyl-C(=O)- alebo -NRs-C^alkandiyl-C(=O)- a R₁ je radikál vzorca

(II) kde R₉ je oxo, Ri_Oa a Ri_Ob sú vodík, R_lla je m-fluórbenzyl a Rn_bje terc-butyloxykarbonyl.

Je zaujímavé, že zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu zahrnovať chemicky reaktívne časti, schopné tvorby kovalentných väzieb k lokalizovaným miestam tak, aby uvedená zlúčenina zvýšila zadržanie v tkanive a polčas rozpadu. Termín „chemicky reaktívna skupina“, ako je tu použité, označuje chemické skupiny, ktoré sú schopné vytvoriť kovalentnú väzbu. Reaktívne skupiny budú všeobecne stabilné vo vodnom prostredí a bude to väčšinou karboxylová, fosforylová alebo výhodne acylová skupina, buď ako ester, alebo zmiešaný anhydrid, alebo imidát, alebo maleimidát, ktoré sú schopné vytvoriť kovalentnú väzbu s takými skupinami, ako amino skupina, hydroxy alebo tiol v cieľovom mieste napríklad na krvných zložkách.

Pri jej podávaní jednotlivcovi, ktorý ju potrebuje, je uvedená zlúčenina schopná vytvoriť kovalentné väzby, k lokalizovaným miestam, napríklad s krvnou zložkou, tak, aby uvedená zlúčenina podľa vynálezu zvýšila zadržanie v tkanive a polčasy rozpadu. Kovalentná väzba, ktorá je vytvorená, by sa mala obvykle zachovať počas životnosti krvnej zložky, pokiaľ nemá slúžiť ako uvoľňovacie miesto. Hlavnou výhodou uvedenej novej zlúčeniny je malé množstvo zlúčeniny, ktoré je nutné na poskytnutie účinného účinku. Dôvody pre túto výhodu sú vysvetľované cielením prenosu, vysokým výťažkom reakcie medzi reaktívnou entitou Y a reaktívnou skupinou a ireverzibilnou povahou vytvorenej väzby po reakcii. Navyše, len čo sa uvedená zlúčenina podľa vynálezu raz naviaže k membráne alebo tkanivu, nepodlieha metabolizmu pečienky, filtrácii ľadvín a exkrécii a môže byť dokonca chránená pred proteázovou (vrátane endopeptidázovej) aktivitou, ktorá väčšinou vedie ku strate aktivity a urýchleniu odstránenia.

„Krvné zložky“, ako je tu použité, označujú buď fixované, alebo mobilné krvné zložky. Fixované krvné zložky sú nemobilné krvné zložky a zahrnujú tkanivá, membránové receptory, intersticiálne proteíny, fibrínové proteíny, kolagény, krvné doštičky, endoteliálne bunky, epiteliálne bunky a ich asociovanú membránu a membránové receptory, somatickc telové bunky, bunky skeletálneho a hladkého svalstva, neuronálne zložky, ostecyty a osteoklasty a všetky telové tkanivá, najmä tie, ktoré sú asociované s obehovým a lymfatickým systémom. Mobilné krvné zložky sú krvné zložky, ktoré nemajú dlhodobejšiu fixnú polohu, väčšinou nepresahujú 5, častejšie jednu minútu. Tieto krvné zložky nie sú spojené s membránou a sú dlhodobejšie prítomné v krvi a sú prítomné v minimálnej koncentrácii aspoň 0,1 /ig/ml. Mobilné krvné zložky zahrnujú sérový albumín, transferín, feritín a imunoglobulíny, tiež ako IgM a IgG. Polčas rozpadu mobilných krvných zložiek je aspoň 12 hodín.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť všeobecne pripravené použitím postupov, analogických tým postupom, ktorý sú opísané vo WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205.

Konkrétne reakčné postupy na vytvorenie predkladaných zlúčenín sú opísané. V opísaných prípravách, môžu byť reakčné produkty izolované z média a pokiaľ je to nutné, môžu byť ďalej puriftkované podľa spôsobov všeobecne známych v odbore, takých ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografía.

Schéma A

CFtCOOH

2-Acetamido-6chlórsulfonylbenztiazol (medziprodukt a-2) bol pripravený podľa postupu opísaného v ΕΡ-A-0,445,926. Medziprodukty a-4 boli pripravené reakciou medziproduktu a-3, pripraveného podľa postupu opísaného vo WO 97/18205 a tiež znázorneného na schéme F, s medziproduktom a-2 v reakčne inertnom rozpúšťadle, takom ako je dichlórmetán a v prítomnosti takej bázy ako trietylamín a pri nízkej teplote, napríklad pri 0 °C. Skupina boe v medziprodukte a-3 je chrániaca terc-butyloxykarbonylová skupina. Môže byť výhodne nahradená inou vhodnou chrániacou skupinou, takou ako je ftalimido alebo benzyloxykarbonyl. Použitím medziproduktu a-4, ako východiskového materiálu, bol medziprodukt a-5 odchránený použitím takej kyseliny, ako trifluóroctová kyselina vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako dichlórmetán. Výsledný medziprodukt môže ďalej reagovať s medziproduktom vzorca R,-L- (odstupujúca skupina) v prítomnosti takej bázy ako trietylamín a podľa voľby v prítomnosti l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu kyseliny chlorovodíkovej (EDC) alebo v takom alkohole ako terc-butanol a vo vhodnom rozpúšťadle takom, ako dichlórme tán; pri vytvorení medziproduktov a-6. Medziprodukty vzorca R|-C(=O)-OH sú najmä vhodné pre ďalšiu reakciu s medziproduktom a-5.

Alternatívne môžu byť medziprodukty a-4 odchránené silnou kyselinou, takou ako kyselina chlorovodíková v izopropanole, vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako zmes etanolu a dioxánu, čím sa pripraví medzi5 produkt a-7. Medziprodukty a-8 môžu byť pripravené postupom analogickým tomu, ktorý je opísaný pre prípravu medziproduktov a-6.

Schéma B

(b-10)

Medziprodukt a-5 môže byť pripravený podľa postupu, opísaného v schéme A. Aminobenztiazolový derivát b-5 môže byť deaminovaný napríklad pomocou úpravy s nitritom sodným, v kombinácii s kyselinou fosforečnou a následne so síranom meďnatým a chloridom sodným, čím sa získa medziprodukt b-6. Medziprodukt b-6 môže potom reagovať s medziproduktom vzorca R_rL-(odstupujúca skupina), v prítomnosti takej 15 bázy ako trietylamín a podľa voľby v prítomnosti EDC alebo alkoholu, takého ako je t-butanol a vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako dichlórmetán, čím sa získa medziprodukt b-8. Medziprodukt b-8 môže byť ďalej de12 rivatizovaný s amínom, vzorca H₂N-A-Rf, vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako acetonitril pri zisku medziproduktu b-9. Alternatívne môžu medziprodukty b-6 najprv reagovať s H₂N-A-R₆ a potom s Ri-L-(odstupujúca skupina), ako je ukázané v schéme B. Medziprodukt b-9 môže nakoniec reagovať s R₅COC1 alebo jeho funkčným ekvivalentom v prítomnosti takej bázy ako trietylamín a vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako 5 dichlórmetán. Uvedená reakcia je výhodne uskutočnená v internej astmosfére.

Schéma C

Alternatívny spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) je uvedený príkladom v schéme C. Medziprodukt c-1, pripravený podľa postupu opísaného v US 6,140,505, reagoval s tiokarbonyldiimidazolom v reakčnom inertnom rozpúšťadle, takom ako tetrahydrofurán a výsledný meziprodukt ďalej reagoval s takým amínom, ako napríklad dimetyletylamín, čím sa pripraví tiomočovinový derivát c-2. Uvedený medziprodukt c-2 bol potom cyklizovaný s brómom v prítomnosti takej kyseliny, ako je kyselina octová, čím sa získal benztiazolový deri15 vát c-3. Nasledujúce dva kroky v schéme C sú analogické tým, ktoré sú opísané pre prípravu medziproduktov a-5 a a-6 v schéme A. Ak je to požadované, môže byť medziprodukt c-5 N-oxidovaný použitím napríklad metachlórperbenzoovej kyseliny v dichlórmetáne.

Konkrétny spôsob prípravy benztiazolov substituovaných acetamidom je znázornený schémou D.

(d-3)

Medziprodukt d-1, pripravený podľa postupu opísaného v schéme A, môže reagovať s chlóracetylchlori5 dom alebo funkčným analógom, v prítomnosti takej bázy ako trietylamín a v takom rozpúšťadle ako 1,4-dioxán, s cieľom získať amid vzorca d-2. Uvedený medziprodukt d-2 môže ďalej reagovať s amínom vzorca NRaRb, kde Ra a Rb sú definované ako možné substituenty na amino skupine v premennej R₍₁.

Ďalší konkrétny spôsob prípravy benztiazolov substituovaných acetamidomje znázornený schémou E.

Schéma E

Ra

Medziprodukt e-2 môže byť pripravený úpravou medziproduktu e-1, pripraveného podľa postupu opísaného v schéme A s takou bázou, ako je uhličitan sodný vo vodnom prostredí, takom ako zmes vodného dio15 xánu. Kroky syntézy znázornenej na schéme E, na získanie medziproduktu e-6, sú všetky analogické reakčným postupom, opísaným v uvedených schémach syntéz.

Rad medziproduktov a východiskových materiálov použitých v predchádzajúcich postupoch sú známe zlúčeniny, zatiaľ čo ostatné môžu byť pripravené podľa, v odbore dobre známych, spôsobov príprav uvedených alebo podobných zlúčenín.

Schéma F

Medziprodukt f-2 zodpovedajúci medziproduktu a-3 v schéme A môže byť pripravený pridaním amínu vzorca H2N-R4 k medziproduktu f-l vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako izopropanol.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež pripravené podľa spôsobu, ktorý je znázornený v schéme G.

Schéma G

R, OH Rq {g-3J

CO·'· (Ľ-3)

CÍSO3H C1SO>

S

SMc

N (g-2)

(g^)

n (g-5) ₍ty odcbránenie

(g-7) v

(g-8)

Benztiazolový derivát g-1 môže reagovať s chlórsulfonovou kyselinou a následne byť tionylchloridom pri zisku medziproduktu g-2. Uvedený medziprodukt g-2 môže ďalej reagovať s medziproduktom g-3, pri zisku medziproduktu g-4, kde PG znamená vhodnú chrániacu skupinu, tiež ako napríklad Boe. Uvedená reakcia môže byť uskutočnená vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako napríklad 2-metyltetrahydrofurán a podľa voľby v prítomnosti vhodnej bázy, takej ako trietylamín. Medziprodukt g-4 môže potom reagovať s vhodným činidlom, takým ako metachlórperoxybenzoová kyselina (mCPBA) alebo hexahydrát monoperoxyftalátu horečnatého (MMPP) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, takého ako 2-metyltetrahydrofurán v etanole, čím vznikajú medziprodukty g-5 a g-6.

Medziprodukty g-5 a g-6 môžu byť ďalej derivatizované so zlúčeninou vzorca HN(R₅)A-R₆, pri zisku medziproduktu g-7 po deprotekčnej reakcii. Medziprodukt g-7 môže potom reagovať s medziproduktom vzorca R_rL-(odstupujúca skupina) v prítomnosti takej bázy, ako trietylamín a podľa voľby v prítomnosti EDC alebo takého alkoholu ako t-butanol a vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako dichlórmetán, čím sa získa zlúčenina g-8, ktorá je zlúčeninou vzorca (I).

Ďalší konkrétny spôsob prípravy niektorých zlúčenín podľa vynálezu je znázornený na schéme H.

Schéma H

(h-I) )Odchránenie

2)Kunuenzäcla ►

(h-2)

1) Odchráncnie

2) Kondenzácia

Po odstránení chrániacej skupiny pri h-1, použitím spôsobov známych v odbore, takých ako HCL v izopropanole, ak je PG Boe skupina, reaguje voľný amín s karboxylovou kyselinou v prítomnosti kondenzačného činidla, takého ako EDC a HOBt, v organickom rozpúšťadle, takom ako dichlórmetán pri zisku h-2.

V jednej prednostnej forme je karboxylová kyselina Boe- chránený L-terc-Leucin.

h-2 je potom odchránený tak, ako je opísané a reaguje s chlóroctovou kyselinou v prítomnosti EDC a HOBt, v dichlórmetáne pri zisku medziproduktu h-3, ktorý je ďalej substituovaný primárnym amínom v takom organickom rozpúšťadle, ako dimetylformamid (DMF) pri zahrievaní, potom je chránený adekvátnou chrániacou skupinou, takou ako BOC pri zisku medziproduktu h-4.

Medziprodukt h-4 reaguje s meta-chlórperoxybenzoovou kyselinou v dichlórmetáne pri zisku sulfoxidu h-5, ďalej je substituovaný amínom vzorca NHR3R4 v takom organickom rozpúšťadle ako acetonitril pri zahrievaní. Finálna zlúčenina h-6 je získaná po odstránení chrániacej skupiny, ako je opísané.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež premenené na zodpovedajúce formy N-oxidu podľa postupov známych v odbore pre premenu trivalentného dusíka na jeho N-oxidovú formu, ako je ukázané napríklad pre medziprodukt c-6 v schéme C. Uvedená N-oxidačná reakcia môže byť všeobecne uskutočnená reagovaním východiskového materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Príslušné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodný, peroxid draselný; príslušné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxykyseliny také, ako napríklad peroxobenzoová kyselina alebo halo substituovaná peroxobenzoová kyselina, na príklad 3-chlórperoxobenzoová kyselina, peroxoalkanoové kyseliny, napríklad peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxid, napríklad terc-butylhydroperoxid. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napríklad etanol a podobné, uhľovodíky, napr. toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi takýchto rozpúšťadiel.

Zaujímavá skupina medziproduktov sú medziprodukty vzorca a-8, b-9 alebo d-1, kde -A-R^ je vodík. Uvedené medziprodukty môžu tiež mať farmakologické vlastnosti podobné tým farmakologickým vlastnostiam, ktoré majú zlúčeniny vzorca (I).

Predkladané zlúčeniny môžu byť teda použité v živočíchoch, výhodne v cicavcoch a obzvlášť v ľuďoch ako farmaceutiká samy osebe, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov.

Okrem toho, predkladaný vynález súvisí s farmaceutickými prípravkami, ktoré ako aktívne časti obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zo zlúčenín vzorca (I), okrem bežných farmaceutický neškodných excipientných a pomocných látok. Farmaceutické prípravky normálne obsahujú 01 až 90 % váhových zlúčenín vzorca (I). Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené spôsobom známym tomu, kto je orientovaný v odbore. Na tento účel je aspoň jedna zo zlúčenín vzorca (I), spoločne s jednou alebo viacerými pevných alebo kvapalných farmaceutických excipientných alebo pomocných látok, pokiaľ je to požadované, v kombinácii s ďalšími farmaceutickými aktívnymi zlúčeninami, prevedená do vhodnej podávacej formy alebo dávkovacej formy, ktoré môžu byť potom použité ako farmaceutikum v humánnej medicíne alebo veterinárnej medicíne.

Farmaceutiká, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu, môžu byť podávané orálne, parenterálne, napríklad intravenózne, rektálne, inhaláciou alebo topikálne, prednostné podávanie je závislé od individuálneho prípadu, napríklad od konkrétneho priebehu poruchy, ktorá má byť liečená. Orálne podávanie je prednostné.

Osobe orientovanej v odbore je známe, na základe odborných skúseností s pomocnými látkami, ktoré z nich sú vhodné pre žiaduce farmaceutické zloženie. Okrem rozpúšťadiel sú tiež užitočné činidlá tvoriace gél, základy čapíkov, pomocné látky tabliet a ďalšie nosiče aktívnych látok, antioxidanty, látky s disperznými účinkami, emulgátory, látky proti peneniu, látky upravujúce chuť, konzervačné látky solubilizátory, činidlá na dosiahnutie skladovacieho účinku, pufrovacie látky alebo farbivá.

Vďaka ich výhodným farmakologickým vlastnostiam, obzvlášť ich aktivite proti HIV preoteázovým enzýmom, rezistentným proti viacerým liekom (multi-dmgs), sú zlúčeniny predkladaného vynálezu užitočné pri liečbe jednotlivcov, infikovaných HIV a pre profylaxiu týchto jednotlivcov. Všeobecne môžu byť zlúčeniny predkladaného vynálezu užitočné pri liečbe teplokrvných živočíchov infikovaných vírusmi, ktorých existencia je sprostredkovaná alebo závislá od proteázového enzýmu. Stavy, ktorým môže byť zabránené alebo ktoré môžu byť liečené zlúčeninami predkladaného vynálezu, najmä stavy spojené s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zahrnujú AIDS, komplex súvisiaci s AIDS (ARC - AIDS-related complex), progresívnou generalizovanou lymfoadenopatiou (PGL), rovnako ako chronické ochorenia CNS spôsobené retrovírusmi, také ako napríklad demencia a roztrúsená skleróza spôsobená HTV.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu alebo akákoľvek ich podskupina môžu byť preto použité ako lieky proti uvedeným stavom. Uvedené použitie ako lieku alebo spôsobu liečby zahrnuje systémové podávanie HlV-infikovaným subjektom množstva účinného na potlačenie stavov spojených s HIV a inými patogénnymi retrovírusmi, najmä HIV-1. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť teda použité vo výrobe lieku užitočného pre liečbu stavov spojených s HIV a inými patogénnymi retrovírusmi, najmä liekov učitočných pre liečbu pacientov infikovaných vírusom HIV rezistentným k viacerým liekom.

V prednostnej forme súvisí vynález s použitím zlúčenín vzorca (I) alebo ich akejkoľvek podskupiny vo výrobe lieku pre liečbu alebo potlačenie infekcie alebo ochorení spojených s infekciou retrovírusom rezistentným proti viacerým liekom v cicavcovi, najmä s HIV-1 infekciou. Vynález teda tiež súvisí so spôsobom liečby retrovírusovej infekcie alebo ochorením spojeným s infekciou retrovírusom rezistentným proti viacerým liekom, ktorý zahrnuje podávanie cicavcovi, ktorý to potrebuje, účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo jej podskupiny.

V ďalšej prednostnej forme súvisí predkladaný vynález s použitím vzorca (I) alebo jeho akejkoľvek podskupiny vo výrobe lieku na inhibovanie proteázy retrovírusu rezistentného proti viacerým liekom u cicavca infikovaného uvedeným retrovírusom, najmä HIV-1 retrovírusom.

V ďalšej prednostnej forme súvisí predkladaný vynález s použitím vzorca (I) alebo jeho akejkoľvek podskupiny vo výrobe lieku na inhibovanie replikácie retrovírusu rezistentného proti viacerým liekom, najmä replikácie HIV-1.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu tiež nájsť použitie v inhibovaní ex vivo vzorkov, obsahujúcich HIV alebo tých, pri ktorých sa predpokladá, že boli vystavené HIV. Z tohto dôvodu môžu byť predkladané zlúčeniny použité na inhibíciu HIV prítomného vo vzorke telovej tekutiny, ktorá obsahuje alebo je podozrivá, že obsahuje, alebo bola vystavená HIV.

Ako liek môže byť použitá kombinácia antiretrovírusovej zlúčeniny a zlúčeniny predkladaného vynálezu. Predkladaný vynález teda tiež súvisí s produktom, obsahujúcim (a) zlúčeninu predkladaného vynálezu a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu ako kombinovaný prípravok pre simultánne, oddelené alebo následné použitie pri liečbe retrovírusových infekcií, najmä pri liečbe infekcií retrovírusmi s rezistenciou proti viacerým liekom. Na potlačenia alebo liečbu HIV infekcií alebo infekcie a ochorení spojených s infekciami HIV, takými ako Syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) alebo komplexu spojených s AIDS (ARC), môžu byť teda zlúčeniny tohto vynálezu spoločne podávané v kombinácii s inhibítormi, napríklad inhibítormi väzby, takými ako napríklad dextrán, sulfát, suramín, polyanionty, rozpustný CD4; fúznymi ihibítormi, takými ako napríklad T20, T1249, SHC-C, PR0542; inhibítormi viažucimi koreceptor, takými ako napríklad AMD 3100 (Bicyklams), TAK 779; inhibítormi RT, takými ako napríklad foscarnet a prelieky, MIV-310; nukleosidovými inhibítormi RT, takými ako napríklad AZT, 3TC, DDC DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC; nukletidovými inhibítormi RT, takými ako napríklad PMEA, PMPA, tenorovír; NNRTI, takými ako napríklad nevirapín, delavirdín, efavirenz, 8 a 9-C1 TIBO (tivirapín), lovirid, TMC-125, TMC-120, MKC442, UC 781, Capravirín, DPC961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolid A, SJ-3366, TSAO, 4“-deamínované TSAO; inhibítormi RNAsy H, také ako napríklad SP 1093v, PD126338; inhibítormi TAT, také ako napríklad RO-5-3335, K12, K37; inhibítormi integrasy, také ako napríklad L 708906, L 731988; inhibítormi proteázy, také ako napríklad amprenavír, ritonavír, nelfmavír, saquinavír, indinavír, lopinavír, BMS 232632, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, tipranavír, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; inhibítormi glykosylácie, také ako napríklad castanospermín, deoxynojirimycín.

Kombinácia môže poskytnúť synergický účinok, čím môže byť zabránená, podstatne znížená alebo úplne odstránená vírusová infektivita a s ňou spojené symptómy.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané v kombinácii s imunomodulátormi (napríklad bropirimín, protilátka proti ľudskému alfa interferónu, IL-2, metionín enkefalín, interferón alfa a naltrexon), antibiotikami (napríklad pentamidín izotiorát), vakcínami alebo hormónmi (napríklad rastový hormón) na zlepšenie, potlačenie alebo odstránenie HIV infekcie a jej symptómov.

Pre podávanie orálnou formou sú zlúčeniny predkladaného vynálezu zmiešané s vhodnými prísadami, takými ako excipientné látky, stabilizátory alebo inertné riedidlá s bežnými spôsobmi sú uskutočnené do vhodných podávacích foriem takých ako tablety, potiahnuté tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholové alebo olejové roztoky. Príklady vhodných inertných nosičov sú arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. V tomto prípade môže byť prípravok pripravený buď ako suché, alebo vlhké granuly. Vhodné olejové excipientné látky alebo rozpúšťadlá sú rastlinné alebo živočíšne oleje, také ako slnečnicový olej alebo tresci pečienkový olej. Vhodné rozpúšťadlá pre vodné alebo alkoholové roztoky sú voda, etanol, cukomé roztoky alebo ich zmesi. Polyetylénglukoly a polypropylénglukoly sú tiež užitočné ako ďalšie pomocné látky pre ďalšie podávacie formy.

Pre subkutánne alebo intravenózne podávanie sú aktívne zlúčeniny, ak je to požadované, s látkami bežne používanými ako rozpúšťadlá, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, uskutočnené do roztoku, suspenzie alebo emulzie. Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež lyofilizované a získaný lyofilizát môže byť použitý napríklad na výrobu injekcií alebo infuznych prípravkov. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, roztok fyziologických solí alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerol, okrem toho tiež cukomé roztoky, také ako glukosolové alebo manitolové roztoky alebo alternatívne zmesi rôznych zmienených rozpúšťadiel.

Vhodné farmaceutické zloženie na podávanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie zlúčenín vzorca (I) alebo ich fyziologicky tolerovateľné soli vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, takom ako etanol alebo voda alebo zmes takých rozpúšťadiel. Ak je to nutné, môže zmes tiež obsahovať ďalšie iné farmaceutické pomocné látky, také ako surfaktanty, emulgátory a stabilizátory, rovnako ako hnacia náplň. Taký prípravok bežne obsahuje aktívnu zlúčeninu s koncentráciou od približne 0,1 do 50 %, najmä od približne 0,3 do 3 % váhových.

S cieľom zvýšiť rozpustnosť alebo stabilitu zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických zmesiach môže byť výhodné použiť α-, β- alebo γ-cyklodextríny alebo ich deriváty. Tiež prídavné rozpúšťadlá, také ako alkoholy, môžu zlepšiť rozpustnosť alebo stabilitu zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických zmesiach. V príprave vodných zmesí je zrejme vhodnejší prídavok solí zlúčenín predmetu kvôli ich zvýšenej rozpustnosti vo vode.

Vhodné cyklodextríny sú α-, β- alebo γ-cyklodextríny (CD) alebo étery a ich zmiešané étery, kde jeden alebo viacej hydroxyskupín anhydroglukosových jednotiek cyklodextrínu sú substituované Ci_₆alkylom, najmä metylom, etylom alebo izopropylom, napríklad náhodne metylovaným β-CD; hydroxy Cj^alkylom, najmä hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom; karboxyCi.₆alkylom, najmä karboxymetylom alebo karboxyetylom; C₁.₆alkylkarbonylom, najmä acetylom; C].₆alkyloxykarbonylC|.6alkylom alebo karboxyC|.₆alkyloxyCi_6alkylom, najmä karboxymetoxypropylom alebo karboxyetoxypropylom; C].₆alkylkarbonyloxyCi_₆alkylom, najmä 2-acetyloxypropylom. Ako komplexačné činidlá alebo rozpúšťadlá sú obzvlášť pozoruhodné β-CD, náhodne metylované /3-CD, 2,6-dimetyl-/3-CD, 2-hydroxyetyl-/3-CD, 2-hydroxyetyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymetoxy)propyl-/3-CD a najmä 2-hydroxypropyl-/3-CD (2-1IP-/3-CD).

Termín zmiešané étery označuje cyklodextrínové deriváty, kde aspoň dve cyklodextrínové hydroxyskupiny sú éterifikované rôznymi skupinami, takými ako napríklad hydroxypropyl a hydroxyetyl.

Zaujímavý spôsob vytvorenia predkladaných zlúčenín v kombinácii s cyklodextrínom alebo jeho derivátom bol opísaný v EP-A-721,331. Aj keď v ňom opísané zloženia sú protipliesňovými aktívnymi zložkami, sú tieto rovnako zaujímavé pre vytvorenie zlúčenín predkladaného vynálezu. Zloženie opísané v EP-A

-721,331 sú obzvlášť vhodné na orálne podávanie a zahrnujú protipliesňové činidlo ako aktívnu zložku, dostatočné množstvo cyklodextrínu alebo jeho derivátu ako solubilizátora, vodné kyslé médium ako objemný kvapalný nosič a alkoholové prídavné rozpúšťadlo, čo značne zjednodušuje prípravu zmesi. Uvedené zmesi môžu tiež byť prijateľnejším prídavkom farmaceutický prijateľných sladidiel alebo ochucovadiel.

Ďalšie vhodné spôsoby na zvýšenie rozpustnosti zlúčenín predkladaného vynálezu vo farmaceutických zmesiach sú opísané vo WO-94/05263, PCT žiadosti č. PCT/EP98/01773, EP-A-499,299 a WO 97/44014, z ktorých všetky sú tu vložené citáciou.

Predkladané zlúčeniny môžu byť vytvorené vo farmaceutickej zmesi, zahrnujúcej terapeuticky účinné množstvo častíc, obsahujúcich pevnú disperziu, ktorá zahrnuje (a) zlúčeninu vzorca (I) a (b) jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných vo vode rozpustných polymérov.

Termín „pevná disperzia“ definuje systém v pevnom stave (ako opak ku kvapalnému alebo plynnému stavu), zahrnujúcej aspoň dve zložky, kde jedna zložka je viac menej dispergovaná rovnomerne v ďalšej zložke alebo zložkách. Ak je uvedená disperzia zložiek taká, že tento systém je chemicky a fyzikálne jednotný alebo homogénny alebo sa skladá z jednej fázy, ako je definované v termodynamike, taká pevná disperzia je označená ako „pevný roztok“. Pevné roztoky sú prednostné fyzikálne systémy, pretože v nich obsiahnuté zložky sú obvykle ľahko biodostupné organizmom, ktorým sú podávané.

Termín „pevná disperzia“ tiež zahrnuje disperzie, ktoré sú menej homogénne než pevné roztoky. Také disperzie nie sú chemicky ani fyzikálne uniformné vo všetkých častiach alebo zahrnujú viacej než jednu fázu.

Vo vode rozpustný polymér v časticiach je vhodne polymér, ktorý má zdanlivú viskozitu 1 až 100 mPa, keď je rozpustený v 2 % vodnom roztoku pri 20 °C roztoku.

Prednostné, vo vode rozpustné polyméry, sú hydroxypropylmetylcelulózy alebo HPMC. HPMC, ktoré majú metoxy stupeň substitúcie od približne 0,8 do približne 2,5 a hydroxypropyl molámej substitúcie od približne 0,05 do približne 3,0, sú všeobecne vo vode rozpustné. Metoxy stupeň substitúcie označuje priemerný počet prítomných metyléterových skupín na anhydroglukózovú jednotku molekuly celulózy. Hydroxypropyl molámej substitúcie označuje priemerný počet molov propylenoxidu, ktorý reagoval s každou jednotkou anhydroglukózy molekuly celulózy.

Častice, ako sú tu definované, môžu byť pripravené po prvé prípravou pevnej disperzie zložiek a potom podľa voľby rozmelením alebo rozomletím tejto disperzie.

Na prípravu pevných disperzií existujú rôzne techniky, vrátane extrúzie taveniny, sprejové sušenie a odparovanie roztoku, pričom extrúzie taveniny sú prednostné.

Ďalej môže byť výhodné vytvoriť predkladané zlúčeniny vo forme nanočastíc, ktoré majú na svojom povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor v množstve, ktoré je dostatočné na udržanie účinnej priemernej veľkosti častíc menej než 100 nm. Užitočné povrchové modifikátory zahrnujú tie, ktoré fyzicky adherujú k povrchu antiretrovírusového činidla, ale k antiretrovírusovému činidlu sa neviažu chemicky.

Vhodné povrchové modifikátory môžu byť výhodne vybrané z organických a anorganických farmaceutických excipientných látok. Takéto excipientné látky zahrnujú rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou, prírodné produkty a surfaktanty. Prednostné povrchové modifikátory zahrnujú neiónové a aniónové surfaktanty.

Ďalší zaujímavý spôsob vytvorenia predkladaných zlúčenín zahrnuje farmaceutickú zmes, kde sú predkladané zlúčeniny súčasťou hydrofilných polymérov a aplikovanie tejto zmesi, ako poťahového filmu, na mnoho malých guľôčok, čo poskytuje zmes s dobrou biologickou dostupnosťou, ktorá môže byť výhodne vyrobená a ktorá je vhodná na prípravu farmaceutických dávkovacích foriem na orálne podávanie.

Uvedené guľôčky zahrnujú (a) centrálne, guľaté alebo sférické jadro, (b) poťahovací film hydrofílného polyméru a antiretrovírusového činidla a (c) ochrannú povrchovú vrstvu polyméru.

Materiály, vhodné na použitie ako jadro v guľôčkach, sú rozmanité, za podmienky, že uvedené materiály sú farmaceutický prijateľné a majú príslušné rozmery a pevnosť. Príklady takých materiálov sú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu zahrnuje kit alebo obal, obsahujúci zlúčeninu vzorca (I) v množstve, účinnom na použitie ako štandardu alebo činidlá pri teste alebo stanovení na zistenie schopnosti silných farmaceutík inhibovať HIV proteázu, rast HIV alebo oboje. Tento aspekt vynálezu môže nájsť svoje použitie vo farmaceutických výskumných programoch.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité vo vysokokapacitných stanoveniach cieľového analytu (high-throughput-target-analyte assays), takých ako tých používaných na meranie účinnosti uvedenej zlúčeniny pri liečbe HIV.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité v testoch monitorovania fenotypovej rezistencie, takých ako sú známe rekombinantné testy, v klinickom kontrolovaní ochorení, pri ktorých sa vyvíja rezistencia takých ako HIV. Obzvlášť užitočný systém monitorovania rezistencie je rekombinantný test, známy ako TH TH

Antivirogram . Antivirogram je vysoko automatizovaný, vysoko výkonný rekombinatný test druhej generácie, ktorý môže merať citlivosť, najmä vírusovú citlivosť k zlúčeninám predkladaného vynálezu. (Hertogs

K., de Bethune MP, Miller v et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269 - 276, vložené tu odkazom).

Podávacia dávka predkladaných zlúčenín alebo ich fyziologicky torelovateľné(ých) soli(í) závisí od individuálneho prípadu a, ako je bežné, je prispôsobená stavom jednotlivého prípadu, s cieľom dosiahnuť maximálny účinok. Je teda závislá, samozrejme, od frekvencie podávania a od sily a trvania pôsobenia použitých zlúčenín v každom prípade pre terapiu alebo profylaxiu, ale tiež od povahy a vážnosti infekcie a symptómov a od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej citlivosti človeka alebo živočícha, ktorý je liečený a od toho, či terapia je akútna alebo profylaktická. Denná dávka zlúčeniny vzorca (I) je v prípade podávania pacientovi vážiaceho približne 75 kg, bežne 1 mg až 1 g, výhodne 3 mg až 0,5 g. Dávka môže byť podávaná vo forme jednotlivej dávky alebo môže byť rozdelená do niekoľkých, napríklad dvoch, troch či štyroch jednotlivých dávok.

Experimentálna časť

Príprava zlúčenín vzorca (I) a ich medziproduktov

Príklad 1: Príprava zlúčeniny 29

zlúčenina 29

Zmes 1,56 g medziproduktu a-3 (R₂ = H a R4 = -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) a 0,59 g trietylamínu v 50 ml dichlórmetáne bola miešaná pri 0 °C. Potom bolo pridaných 1,25 g 2-(acetylamino)-6-benztiazolsulfonylchloridu a reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Po premytí vodou bola organická vrstva oddelená, vysušená a rozpúšťadlo bolo odparené. Získaná hnedá pevná látka bola znovu rozpustená v metanole pri 70 °C, ochladená a odfiltrovaná, pri zisku 1,9 g (75 %) medziproduktu a-4 (R₂ = H a Ri= -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) a -A-R; = H).

K zmesi 6 g medziproduktu a-4 (R₂ = H a R| = -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) a -A-R, = H) v 50 ml dichlórmetáne, bolo pridaných 7,3 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 6 hodín. Bol pridaný ďalší dichlórmetán a zmes bola premytá roztokom NaHCO₃. Organická vrstva bola vysušená a rozpúšťadlo bolo odstránené pri zníženom tlaku, pri zisku 4,1 g (81 %) medziproduktu a-5 (R₂ = = H a Rj = -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) a -A-R, = H).

Zmes 0,60 g medziproduktu a-5 (R₂ = H a R_l = -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) a -A-R_f, = H), 0,29 g 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindiónu (pripraveného analogickým spôsobom, ktorý je opísaný vo W099/67417) a 0,33 g trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu bola miešaná pri laboratórnej teplote 24 hodín. Rozpúšťadlá boli odparené a získaná pevná látka bola znovu rozpustená v metanole pri 70 °C, ochladená a odfiltrovaná, pri zisku 0,53 g (69 %) zlúčeniny 29. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 711 (M+H)

Príklad 2: Príprava zlúčeniny 31

Zmes 540 g medziproduktu a-5 (R₂ = H a R|= -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) a -A-R₆ = H), 135 mg terc-butanolu, 192 mg EDC a 101 mg trietylamínu v 5 ml dichlórmetáne bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom premytá roztokom Na₂CO₃ a soľankou. Organická vrstva bola oddelená, vysušená a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný preparatívnou HPCL, pri zisku 184 mg (26 %) zlúčeniny 31. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 702 (M+H).

Príklad 3: Príprava zlúčeniny 33

zlúčenina 33

Zmes 540 mg medziproduktu a-5 (R₂ = H a R4= -CH₂-CH₂-NH-(2-pyridinyl) a -A-R₆ = H), 271 mg 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindiónu a 101 mg trietylamínu v 5 ml dichlórmetánu bola miešaná pri laboratórnej teplote 24 hodín. Reakčná zmes bola potom premytá roztokom Na₂CO₃ a soľankou. Organická vrstva bola oddelená, vysušená a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný preparatívnou HPCL, pri zisku 161 mg (23 %) zlúčeniny 33. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 696 (M+H).

Príklad 4: Príprava zlúčeniny 2

K zmesi 0,3 g racemického medziproduktu a-8 (R₂ = H a R₄ = izobutyl, -A-R₆ = H a -L-R, = [[hexahydrofuro[2,3-b]íuran-3-yl]oxy]karbonyl a 0,061 g trietylamínu v bezvodom dioxáne je v niekoľkých častiach pridaných 0,18 g etylchlórformiátu. Reakčná zmes bola cez noc zahrievaná na 60 °C. K zmesi je pridaných 10 ml vody a 0,4 g uhličitanu dreaselného a potom sa zmes miešala 2 hodiny. Dioxán bol odstránený pri vákuu. Vodná fáza bola extrahovaná dichlórmetánom. Spojená organická fáza bola koncentrovaná a získaný zvyšok bol purifikovaný chromatografiou, pri zisku 0,23 g (68 %) zlúčeniny 2.

Príklad 5: Príprava zlúčeniny 56 zlúčenina 56

Zmes 19,66 g 1,1 -dimetyletylesteru [2R-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)-propyl]-karbamovej kyseliny (opísaný vo WO 97/18205) a 17,76 g trietylamínu v 200 ml dichlórmetáne je miešaná pri 0 °C 20 minút pod inertnou atmosférou. V malých dávkach bolo pridaných 18,72 g 2-(acetylamino)-6-benztiazolsulfonylchloridu a táto zmes bola potom miešaná pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Po premytí 5 % roztokom HC1, saturovaným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, bola organická vrstva vysušená a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Surový produkt bol purifikovaný na silikagéli eluovaním 4 % metanolom v dichlórmetáne, pri zisku 30,82 g (90 %) medziproduktu b-4 (R₂ = H a R4 = izobutyl).

K zmesi 13,75 g medziproduktu b-4 (R₂ = H a R₄ = izobutyl) v 130 ml etanol/dioxán (1 : 1) bolo pridaných 65 ml HC1 (5-6 N v izopropanole). Reakcia bola miešaná 22 hodín pri 50 °C. Po odparení bola soľ upravená roztokom saturovaného hydrouhličitanu sodného a extrahovaná dichlórmetánom. Organická vrstva bola vysušená, rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok purifikovaný na silikagéli eluovaním 3 % metanolom v dichlórmetáne, za zisku 18,36 g (72 %) medziproduktu b-5 (R₂ = H a R₄ = izobutyl).

Roztok 1,81 g nitritu sodného v 10 ml vody bol počas 40 minút pridávaný k zmesi 9,80 g medziproduktu b-5 (R₂ = H a R4 = izobutyl) v 180 ml 85 % kyseliny fosforečnej, pri teplote -10 °C. Po 1,5-hodinovom miešaní bola zmes pridaná k miešanému roztoku 10,90 g pentahydrátu síranu meďnatého a 12,67 g chloridu sodného v 80 ml vody pri -10 °C. Zmes bola miešaná 1,5-hodiny, bola ponechaná, aby sa zahriala na laboratórnu teplotu a potom bola upravená na alkalické pH (pH = 8) pomocou roztoku hydroxidu amónneho pri chladení. Výsledný roztok bol extrahovaný etylacetátom. Po vysušení a odparení rozpúšťadla bolo získaných 7,59 g (74 %) medziproduktu b-6 (R₂ = H a R4 = izobutyl).

Zmes 1,63 g medziproduktu b-6 (R₂ = H a R4 = izobutyl), 0,80 g l-[[[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidíndiónu a 0,53 g trietylamínu v 50 ml dichlórmetáne bola miešaná pri laboratórnej teplote 5 hodín. Po odparení dichlórmetánu pri zníženom tlaku bol surový produkt purifikovaný na silikagéli eluovaním 3 % metanolom v dichlórmetáne, pri zisku 0,58 g (29 %) medziproduktu b-8 (R₂ = H a R4 = izobutyl, R₁-L-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]-oxy]karbonyl).

K roztoku 0,23 g medziproduktu b-8 (R₂ = H a R4 = izobutyl, R_rL-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]karbonyl) v 30 ml acetonitrilu bolo pridaných 0,20 g /V, A'-dimetyletyléndiamínu. Tento roztok bol 4 hodiny miešaný pri 80 °C. Po odparení acetonitrilu pri zníženom tlaku bol surový produkt purifikovaný na silikagéli eluovaním 2 % metanolom v dichlórmetáne, pri zisku 0,12 g (50 %) zlúčeniny 56. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 634 (M+H).

Príklad 6: Príprava zlúčeniny 44 zlúčenina 44

K roztoku 0,90 g medziproduktu b-6 (R₂ = H a R4 = izobutyl) v 20 ml acetonitrilu bolo pridaných 0,85 g N, A'-dimetyletyléndiamínu. Tento roztok bol 3 hodiny miešaný pri 80 °C. Po odparení acetonitrilu pri zníženom tlaku bol produkt premytý 2 % uhličitanom sodným a extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola vysušená, rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku a purifikovaná na silikagéli eluovaním 1 % amoniakom v dichlórmetáne, pri zisku 0,57 g (58 %) medziproduktu b-7 (R₂ = H a R4 = izobutyl -A-R^ = CH₂-CH₂N-(CH₃)₂).

Zmes 0,65 g (±ŕrans)-4-(dimetylamino)tetrahydro-3-furanolu (syntéza opísaná v US 3,265,711), 3,78 g disukcínimidylkarbonátu a 1,50 g trietylamínu v 30 ml dichlórmetáne bola miešaná pri laboratórnej teplote 24 hodín. Po premytí výsledného roztoku roztokom saturovaného hydrogenuhličitanu sodného bola organická vrstva vysušená a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku, pri zisku 0,52 g (38 %) (±rrans)-l-[[[[4-(dimetylamino)-tetrahydro-furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy-2,5-pyrrolidíndiónu. Zmes 0,25 g medziproduktu b-7 (R] = H a R₂ = CH₂CH₂N(Me)₂), 0,13 g (±írans)-l-[[[[4-(dimetylamino)-tetrahydro-furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy-2,5-pyrrolidíndiónu a 0,07 trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu bola miešaná pri laboratórnej teplote 24 hodín. Po odparení dichlórmetánu pri zníženom tlaku bol surový produkt purifikovaný na silikagéli eluovaním 4 % amoniakom v dichlórmetáne, pri zisku 0,14 g (43 %) zlúčeniny 44. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 677 (M+H).

Príklad 7: Príprava zlúčeniny 19 zlúčenina 19

K roztoku 0,83 g medziproduktu b-6 (R₂ = H a R4 = izobutyl) v 20 ml acetonitrilu bolo pridaných 0,40 g N-(2-aminoetyl)-pyrrolidínu. Tento roztok bol miešaný pri 80 °C 4 hodiny. Po odparení acetonitrilu pri zníženom tlaku bol produkt premytý 2 % uhličitanom sodným a extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola vysušená, odparená pri zníženom tlaku a purifikovaná na silikagéli eluovaním 1 % amoniakom v dichlór metáne, pri zisku 0,47 g (49 %) medziproduktu b-7 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R_ň = CH₂CH₂-(l-pyrrolidinyl)).

Zmes 0,47 g medziproduktu b-7 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R^ = CH₂-CHN-(l-pyrrolidinyl)), 0,24 gl-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidíndiónu a 0,10 g trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu bola miešaná pri laboratórnej teplote 24 hodín. Po odparení dichlórmetánu pri zníženom tlaku bol surový produkt purifíkovaný na silikagéli eluovaním 2 % amoniakom v dichlórmetáne pri zisku 0,54 g (88 %) medziproduktu b-9 (R₂ = H a Rt = izobutyl a -A-R_ň = CH₂CH₂-(l-pyrrolidinyl)) a -L-Ri =[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl).

K roztoku 0,54 g medziproduktu b-9 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R₆ = CH₂CH₂-(l-pyrrolidinyl)) a -L-Rj =[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl) a 0,16 g trietylamínu v 40 ml dichlórmetáne za inertnej atmosféry bolo pridaných 0,22 g acetylchloridu. Po 2 hodinách miešania pri laboratórnej teplote a premytí vodou bola organická vrstva vysušená a odparená pri zníženom tlaku, pri zisku 0,50 g (87 %) zlúčeniny 19. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 744 (M+H).

Príklad 8: Príprava zlúčeniny 16

zlúčenina 16

K roztoku 4,91 g 1,1-dimetyletylesteru [(lS,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-2-hydroxy-l-(fenylmetyl)propyl]-karbámovej kyseliny (pripraveného ako je opísané v US 6,140,505), v 40 ml bezvodového tetrahydrofuránu bolo pridaných 1,78 g l,ľ-tiokarbonyldiimidazolu. Tento roztok bol 4 hodiny refluxovaný. Po ochladení na 25 °C bolo pridaných 0,88 g N, A-dimetyletylamínu a potom bol tento roztok znovu refluxovaný 16 hodín. Po ochladení na 25 °C, odparení tetrahydrofuránu pri zníženom tlaku bol pridaný dichlórmetán, zmes bola premytá vodou, organická fáza bola vysušená a koncentrovaná. Tento surový produkt bol purifíkovaný na silikagéli eluovaním 5 % metanolom v dichlórmetáne, pri zisku 3,8 g (62 %) medziproduktu c-2 (R2 = H a R4 = izobutyl). Hmotové spektrálne dáta: m/z = 622 (M+H), 566, 532. K roztoku 2,5 g medziproduktu c-2 (R2 = H a R4 = izobutyl) v 10 ml kyseliny octovej bol pridaný roztok 0,64 g brómu v 10 ml kyseline octovej. Po 2 hodinách bol tento surový produkt koncetrovaný, bol pridaný dichlórmetán a táto organická fáza bola premytá roztokom saturovaného uhličitanu draselného. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým, filtrovaná a koncentrovaná, pri zisku medziproduktu c-3 (R2 = H a R4 = izobutyl). Hmotové spektrálne dáta: m/z = 620 (M+H), 564, 520, 261. Medziprodukt c-3 (R2 = H R4 = izobutyl), bol naredený 20 ml dichlórmetánu a bolo pridaných 5 ml trifuóroctovej kyseliny. Tento zvyšok bol miešaný 1 hodinu a potom bol koncentrovaný. Tento zvyšok bol premytý roztokom uhličitanu draselného a extrahovaný dichlórmetánom. Tento surový materiál bol purifíkovaný na silikagéli eluovaním 5 % metanolom v dichlórmetánu, pri zisku 1,5 g (72 %) medziproduktu c-4 (R2 = H, R4 = izobutyl). 1,5 g medziproduktu c-4 (R2 = H, R4 = izobutyl), 0,81 g l-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]-oxy]-2,5-pyrrolidindiónu,0,67 g trietylamínu v 5 ml dichlórmetánu bolo miešaných 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Tento surový produkt bol priamo purifíkovaný na silikagéli eluovaním 5 % metanolom v dichlórmetáne, pri zisku 0,80 g (39 %) zlúčeniny 16.

Príklad 9: Príprava zlúčeniny 27 zlúčenina 27

K 0,34 g zlúčeniny 16 v 5 ml dichlórmetánu bolo pridaných 0,08 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,15 g (75 %) metachlórperbenzoovej kyseliny. Tento roztok bol miešaný 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Bola pridaná voda a zvyšok bol extrahovaný dichlórmetánom. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým, filtrovaná a koncentrovaná. Tento surový materiál bol purifikovaný na silikagéli eluovanim 5 % metanolom v dichlórmetánu, pri zisku 0,09 g (26 %) zlúčeniny 27. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 692 (M+H).

Príklad 10: Príprava zlúčeniny 11

K zmesi 2,32 g 2-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)-6-benztiazolsulfonamidu a 1,0 g trietylamínu v dichlórmetáne bolo pridaných 1,47 g l-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]-oxy]-2,5-pyrrolidindiónu. Po miešaní cez noc bola reakčná zmes premytá saturovaným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušená síranom horečnatým, filtrovaná a koncentrovaná. Získaný zvyšok bol purifikovaný kolónou (dichlórmetán : metanol 95 : 5) pri zisku 2,76 g medziproduktu d-1 (R₂ = H a R| = izobutyl a -A-R^ = H a -L-R] = [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yljoxyjkarbonyl) (88 %).

K zmesi medziproduktu d-1 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-IU = H a -L-R] =[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]-karbonyl) (2,0 g; 3,3 mmol) a trietylamínu (1,16 g; 11,5 mmol) v suchom 1,4-dioxáne je pridaný chlóracetylchlorid (429 mg; 3,8 mmol). Výsledná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Bola pridaná ďalšia časť chlóracetylchloridu (180 mg; 1,5 mmol) a miešanie pokračovalo 3 hodiny. Po odparení rozpúšťadla bol zvyšok purifikovaný chromatograficky (dichlórmetán : metanol 98 : 2), pri zisku 1,57 g (70 %) medziproduktu d-2 ((R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R₆ = H a -L-R! = [[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl). Hmotové spektrálne dáta: (ES+): 681/683 (M+H).

K roztoku medziproduktu d-2 ((R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R^ = H a -L-R] =[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]-oxy]karbonyl) (0,45 g; 0,66 mmol) v tetrahydrofuráne bolo pridaných 4,6 ml 40 % váhových vodného roztoku dimetylamínu. Po dvojhodinovom miešaní bol odparený tetrahydrofurán. Vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým. Koncentrovanie pri vákuu poskytlo 0,42 g (92 %) zlúčeniny 11. Hmotové spektrálne dáta: (ES+): 690 (M+H), 560.

Príklad 11: Príprava zlúčeniny 12

K roztoku medziproduktu d-2 ((R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R^ = H a -L-R, =[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]-oxy]karbonyl) v dichlórmetáne bolo pridaných 1,5 ekv. pyrrolidínu spoločne s uhličitanom sodným ako báza. Po miešaní cez noc pri laboratórnej teplote bolo pri vákuu odstránené rozpúšťadlo. Zvyšok bol purifikovaný chromatograficky (dichlórmetán : metanol), pri zisku 76 % zlúčeniny 12. Hmotové spektrálne dáta: (ES+) 715 (M+H)

Príklad 12: Príprava zlúčeniny 43

Zmes 6,13 g medziproduktu e-1 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R₆ = H) a 10 g uhličitanu sodného vo vode/dioxán (1/2) bola 48 hodín zahrievaná na 80 °C. Dioxán bol odstránený pri vákuu. Výsledná vodná fáza bola dvakrát extrahovaná etylacetátom. Po vysušení síranom horečnatým a filtrovaní bola spojená organická fáza koncentrovaná, pri zisku 5,08 g medziproduktu e-2 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R₆ = H). Hmotové spektrálne dáta: (ES+) 549 (M+H), 449.

K zmesi 3,0 g 2-aminobenztiazolového produktu e-2 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R^ = H) a 1,1 g trietylamínu v suchom 1,4-dioxáne bolo pridaných 0,77 g chlóracetylchloridu. Výsledná zmes bola miešaná cez noc. Po odparení rozpúšťadla bol zvyšok purifikovaný chromatograficky (dichlórmetán : metanol 98 : 2), pri zisku 2,7 g (78 %) medziproduktu e-3 (R₂ ==Ha R₄ = izobutyl a -A-R₆ = H). Hmotové spektrálne dáta: (ES+) 625/627 (M+H).

K roztoku 0,8 g medziproduktu e-3 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-Rj, = H) v tetrahydrofuráne bolo pridaných 8 ml vodného roztoku dimetylamínu. Po trojhodinovom miešaní bol tetrahydrofurán odparený. Vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým. Koncentrovanie pri vákuu poskytlo 0,58 g (85 %) medziproduktu e-4 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R„ = H a R_a = = R_b = CH₃). Hmotové spektrálne dáta: (ES+) 634 (M+H), 534.

K roztoku e-4 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R<, = H a R_a = R_b = CH₃) v dichlórmetáne bola pridaná trifluóroctová kyselina (10 ekvivalentov). Po miešaní cez noc bola organická fáza premytá saturovaným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, vysušená síranom horečnatým, filtrovaná a koncentrovaná, pri zisku e-5 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R₍₁ = H a R_a= R_b = CH₃).

K roztoku 0,35 g 4-amino-2-metylbenzoovej kyseliny v dichlórmetáne bolo pridaných pri 0 °C 0,09 g 1-hydroxybenztriazolu a 0,13 g EDC. Po miešaní 1,5-hodiny bola teplota ponechaná, aby sa zvýšila na laboratórnu teplotu a miešanie pokračovalo ďalšiu hodinu. Po prídavku medziproduktu e-5 (R₂ = H a R4 = izobutyl a -A-R/, = H a R_a = R_b = CH₃) bola reakčná zmes miešaná pri laboratórnej teplote dva dni. Potom bolo pri vákuu odstránené rozpúšťadlo a získaný zvyšok bol purifikovaný chromatograficky (dichlórmetán : metanol 97 : 3), pri zisku 0,12 g (29 %) zlúčeniny 43. Hmotové spektrálne dáta: (ES+) 667 (M+H).

Príklad 13: Príprava medziproduktu f-2 (R₂ = H a R4 = -CH₂(2-pyridinyl))

g 2-pyridylmetylamínu bolo miešaných pri refluxe v 400 ml izopropanolu. Potom bol po kvapkách pridaný roztok 21 g komerčne dostupného 2S,3S-l,2-epoxy-3-(íerc-butoxykarbonylamino)-4-fenylbutánu v 200 ml izopropanolu. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri refluxe. Po odparení rozpúšťadla bol zvyšok znovu rozpustený v dichlórmetáne a bol premytý 4-krát vodou. Organická vrstva bola vysušená a odparená. Získaný zvyšok bol purifikovaný chromatograficky (dichlórmetán : 7N NH₃ v metanole, 98 : 2), pri zisku 24 g (84 %) medziproduktu f-2 (R₂ = H a R4 = -CH₂(2-pyridinyl)).

Príklad 14: Príprava zlúčeniny 20

Zlúčenina 20 môže byť tiež pripravená podľa spôsobu znázorneného na schéme G. Špecifický spôsob je znázornený v schéme I.

Schéma I

Chlórsulfónová kyselina (0,193 kg; 1,65 mol) bola miešaná pri 10 °C pod dusíkom. Opatrne bol pridaný i-1. Reakčná zmes bola miešaná 3 hodiny pri 90 °C. Zahrievanie bolo zastavené a pomaly bol pridaný tionylchlorid (0,079 kg; 0,66). Reakčná zmes bola miešaná ďalšiu hodinu pri 90 °C. Reakčná zmes bola ochladzovaná, dokiaľ nedosiahla 35 °C a potom bolo pomaly pridaných 200 ml etylacetátu. Ďalších 200 ml etylacetátu bolo pridaných rýchle potom, čo začala precipitácia produktu. Precipitát bol filtrovaný a bol dvakrát premytý 200 ml etylacetátom a dvakrát 1000 ml studenou vodou. Precipitát bol potom miešaný v roztoku NaHCO₃, dokiaľ pH nedosiahlo hodnoty 7. Táto zmes bola filtrovaná a biela pevná látka i-2 bola vysušená vo vákuovej peci pri 50 °C. (0,123 kg, 80 %). (LC/MS MW⁺; 280,282)

Zmes 0,120 kg (0,36 mol) medziproduktu i-3 a 0,073 kg (0,72 mol) trietylamínu v 2-metyltetrahydrofuráne (1,150 kg) bola miešaná pri 35 °C až do rozpustenia reaktantov. Potom bolo pridaných 0,100 kg (0,36 mol) medziproduktu i-2 a reakčná zmes bola miešaná 1,5-hodiny pri 55 °C. Po premytí reakčnej zmesi vodou (0,500 kg) bola oddelená organickou vrstvu a bola premytá 0, 500 kg 1,5 N roztokom HC1. Potom bola oddelená organická vrstva, vysušená a odparená pri zisku i-4; 0,208 kg (100 %). (LC/MS MW⁺ ; 480,481,482)

0,208 kg (0,36 mol) medziproduktu i-4 bolo miešaných v zmesi 1 kg 2-metyltetrahydrofuráne, 0,060 kg H₂O a 0,110 kg etanolu pri 40 °C, až do rozpustenia všetkých reaktantov. Potom bol pridaný hexahydrát monoperoxyftalátu horečnatého 0,200 kg (0,4 mol). Zmes bola miešaná a zahrievaná 15 minút pri 60 °C. Reakčná zmes bola upravená na alkalické pH pomocou 0,400 kg NH₃CO₃, dokiaľ nebolo pH = 10. Medziprodukty i-5 a i-6 (približne 70 % i-5 a 30 % i-6). (LC/MS MW⁺; i-5; 496,497,498 MW⁺ i-6; 511,513). K tejto reakčnej zmesi bolo pridaných pri 60 °C 0,050 kg (0,43 mol) Ν-2-aminoetylpyrrolidínu. Táto zmes bola miešaná 20 hodín pri 70 °C. Potom bola zmes ochladená na 40 °C a po kvapkách bola pridaná koncentrovaná HC1 (12N), dokiaľ nebolo pH = 7-8. Potom bola pozorovaná precipitácia fázy. Organická vrstva bola oddelená, odparená a vysušená vo vákuovej peci pri 50 °C, pri zisku Boe N-chranené i-7; 0,217 kg (93 %). (LC/MS MW⁺; 646,647,648).

0,217 kg (0,36 mol) medziproduktu Boe N-chráneného i-7 bolo rozpustených v 1,4 kg izopropanole pri 50 °C. Potom bolo pridaných 0,370 L HC1 5 a 6 N (2 mol) a táto zmes bola zahrievaná a miešaná pri 70 °C 2,5-hodiny. Táto horká reakčná zmes bola po kvapkách pridaná k 0,50 kg studeného (0 °C - 15 °C) izopropanolu. Precipitát bol filtrovaný a bol premytý diizopropyléterom. Nahnedlá pevná látka bola triturovaná v zmesi DIPE/toluén (50/50) a potom bola filtrovaná a vysušená vo vákuovej peci pri 50 °C, pri zisku 0,170 kg (76 %) i-7 soli HC1. (LC/MS MW⁺; 546,547,548).

Zmes 1,3 g medziproduktu i-7, 0,774 g l-[[[[-(3R,3aS,6aR)+(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]-karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidindiónu (pripraveného analogickým spôsobom ako v postupe opísanom vo WO 9967417) a 0,33 g trietylamínu v 100 ml dichlórmetáne bola miešaná pri laboratórnej teplote 24 hodín. Tento surový produkt bol premytý roztokom NaHCO₃. Organická vrstva bola vysušená a rozpúšťadlo odparené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol purifikovaný na silikagéli, pri zisku 0,74 g (45 %) zlúčeniny 20. Hmotové spektrálne dáta: m/z - 702 (M+H).

Príklad 15: Príprava zlúčeniny 85 a ich medziproduktov R₁ = izobutyl

Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu znázorneného na schéme H.

g medziproduktu h-1 (PG = Boe, R₁ = izobutyl) 1,1-dimetyletylester [(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[2-(metyltio)-benztiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmetyl(propyl]karbamovej kyseliny, bolo rozpustených v 300 ml HC1 v izopropanole a 100 ml dichlórmetáne a roztok bol miešaný cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná a upravená zmesou dichlórmetánu a hydroxidu sodného vo vode. Organická vrstva bola potom vysušená MgSO₄ a odparená pri zisku 8,8 g (97 %) odchráneného medziproduktu N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl) [2-(metyltio)-benztiazol-6-yl]uslfonamidu ako voľnej bázy. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 480 (M+H).

4,15 g predchádzajúceho medziproduktu, 2 g Boc-L-íerc-Leucinu, 1,17 g HOBt a 1,66 g EDC bolo rozpustených v 150 ml dichlórmetáne a miešaných cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom postupne premytá roztokom NaHCO₃, vo vode, soľankou, vysušená MgSO₄ a odparená, pri zisku 6 g (100 %) medziproduktu h-2 1,1 dimetyletylesteru [(lS)-l-[[[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[2-(metyltio)-benztiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmetyl(propyl]amino]-karbonyl]-2,2-dimetylpropyl]karbamovej kyseliny. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 639 (M+H).

g medziproduktu h-2 bolo rozpustených v 100 ml HC1 v izopropanole a miešaných 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná a upravená zmesou dichlórmetánu a roztokom uhličitanu sodného vo vode. Organická fáza bola potom premytá soľankou, vysušená MgSO₄ a odparená pri zisku 3,9 g (76 %) odchráneného medziproduktu ako voľnej bázy. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 593 (M+H).

3,9 g predchádzajúceho medziproduktu 0,69 g chlóroctovej kyseliny, 0,98 g HOBt a 1,38 g EDC bolo rozpustených v 100 ml dichlórmetáne a miešaných cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom premytá soľankou, vysušená MgSO₄ a odparená. Surová zlúčenina bola purifíkovaná na silikagéli eluovaním 0 až 5 % metanolom v dichlórmetáne, pri zisku 3,72 g (85 %) žiadaného medziproduktu h-3 2-[(chlóracetyl)amino]-3,3-dimetyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[2-(metyltio)benztiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmetyl(propyl]-(2S)butánamidu. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 669 (M+H).

3,72 g medziproduktu h-3 a 1,27 ml meta-fluórbenzylamínu bolo rozpustených v DMF a miešaných pri 60 °C 2 hodiny. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná a upravená zmesou dichlórmetánu a roztokom uhličitanu sodného vo vode. Organická fáza bola potom vysušená MgSO₄ a odparená pri zisku 4,3 g (100 %) žiadaného medziproduktu N'-[(3-fluórfenyl)metyl]glycyl-N-[( 1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-metylpropyl) [[2-(metyltio)benztiazol-6-yl] sulfonyl] amino] -1 -(fenylmetyl(propyl] -3-metyl-L-valínamidu. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 758 (M+H).

4.2 g predchádzajúceho medziproduktu, 1,2 g BOC₂O a 0,77 ml trietylamínu bolo rozpustených v 50 ml dichlórmetáne. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote a bolo pridaných 1,2 BOC₂O. Po 5 hodinách bola reakčná zmes postupne premytá roztokom uhličitanu sodného vo vode, soľankou, vysušená MgSO₄ a odparená. Surová zlúčenina bola purifíkovaná na silikagéli eluovaním 2 až 5 % metanolom v dichlórmetáne, pri zisku 3,2 g (67 %) žiadaného medziproduktu h-4 N'-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluórfenyl)metyl]glycyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[[2-(metyltio)benztiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmetyl(propyl]-3-metyl-L-valínamidu. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 858 (M+H).

3.2 g medziproduktu h-4 a 0,92 g meta-chlórperoxybenzoovej kyseliny (mCPBA) reagovalo v 100 ml dichlórmetáne pri laboratórnej teplote 1,5-hodiny. Reakčná zmes bola potom premytá roztokom uhličitanu sodného vo vode, vysušená MgSO₄ a odparená, pri zisku 3,45 g (100 %) žiadaného medziproduktu h-5 N'-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluórfenyl)metyl]-glycyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[[2-(metylsulfinyl)benztiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmetyl(propyl]-3-metyl-L-valínamidu. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 874 (M+H).

0,5 g medziproduktu h-5 reagovalo s 0,16 ml N-(2-aminoetyl)pyrrolidínom v 10 ml acetonitrilu pri 60 °C 1,5-hodiny. Reakčná zmes bola potom odparená a purifikovaná na silikagéli, eluovaním 5 až 10 % metanolom v dichlórmetáne, pri zisku 0,24 g (46 %) žiadaného medziproduktu N'-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-N'- [(3 -fluórfenyl)metyl] glycyl-N- [(1 S,2R)-2-hydroxy-3- [(2-metylpropyl) [ [2- [2-(pyrrolidin-1 -yl)etylamino] -benztiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmetyl)propyl]-3-metyl-L-valínamidu. Hmotové spektrálne dáta: m/z = = 924 (M+H).

0,15 g predchádzajúceho medziproduktu bolo rozpustených v 5 ml HC1 v izopropanole. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 2 hodiny, potom odparená. Surová zlúčenina bola purifikovaná preparatívnou HPLC, pri zisku 60 mg žiadanej finálnej zlúčeniny 85 bis-trifluóroctanu N'-[(3-fluórfenyl)metyl]glycyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[[2-[2-(pynOlidin-l-yl)etylamino]benztiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-l-(fenylmetyl(propyl]-3-metyl-L-valinamidu, získanej ako soľ TFA. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 824 (M+H).

Príklad 16: Príprava zlúčeniny 86 (Ri = izobutyl)

0,5 g medziproduktu h-5 reagovalo s 0,16 ml 3-(dimetylamino)propylamínu v 10 ml acetonitrilu, pri 60 °C 2 hodiny. Reakčná zmes bola potom odparená, pri zisku 0,54 g (100 %) žiadaného medziproduktu N'-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluórfenyl)metyl]glycyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[3-(dimetylamino)propylamino]benztiazol-6-yl] sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-1 -(fenylmetyl)propyl] -3 -metyl-L-valinamidu. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 912 (M+H).

0,54 g predchádzajúceho medziproduktu bolo rozpustených v 10 ml HC1 v izopropanole. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 2 hodiny, potom bola odparená. Surová zlúčenina bola purifikovaná preparatívnou HPCL, pri zisku 83 mg žiadanej finálnej zlúčeniny 86 bis-trifluóroctanu N'-[(3-fluórfenyl)metyl]glycyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[3-(dimetylamino)propylamino]benztiazol-6-yl]sulfonyl](2-metylpropyl)- amino]-I-(fenylmetyl)propyl]-3-metyl-L-valinamidu, získanej ako soľ TFA. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 812 (M+H).

0,5 medziproduktu h-5 reagovalo s 0,18 mg N-metyl, N-(2-morfolín-4-yletyl)amínu v 10 ml acetonitrilu, pri 60 °C, cez noc. 0,9 g N-metyl, ;V-(2-morfolín-4-yletyl)amínu bolo potom znovu pridaných k reakčnej zmesi, ktorá bola ďalej miešaná dva dni. Reakčná zmes bola potom odparená a purifikovaná na silikagéli, eluovaním 5 % metanolom v dichlórmetáne, pri zisku 0,6 g (100 %) žiadaného medziproduktu N'-[(l,l-dimetyIetoxy)karbonyl]-N'-[(3-fluórfenyl)metyl]glycyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[N-metyl,N-(2-mofolm-4-yletyl)amino]benztiazol-6-yl]sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-l-(fenylmetyl)propyl]-3-metyl-L-valinamidu. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 954 (M+H).

0,6 g predchádzajúceho medziproduktu bolo rozpustených v 10 0 ml HC1 v izopropanole. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 2 hodiny, potom bola odparená a upravená zmesou dichlórmetánu a roztokom uhličitanu sodného vo vode. Organická fáza bola potom vysušená MgSO₄ a bola odparená. Surová zlúčenina bola purifikovaná preparatívnou HPLC, pri zisku 424 mg (60 %) žiadanej finálnej zlúčeniny 87 bistrifluóroctanu N'-[(3-fluórfenyl)metyl]glycyl-N-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[[[2-[N-metyl,N-(2-morfolin-4-etyl)amino]benztiazol-6-yl]sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l-(fenylmetyl)propyl]-3-metyl-L-valinamidu, získanej ako soľ TFA. Hmotové spektrálne dáta: m/z = 854 (M+H).

Nasledujúce tabuľky uvádzajú zlúčeniny vzorca (I), ktoré boli pripravené podľa jednej z uvedených reakčných schém.

Tabuľka 1

SI. č.	Schéma	Ra	Forma soli/stereochémia bicyklického kruhu
1 .	A	-nh-co-ch3		Volná báza/(3R, 3aS, 6aR)+(3S,3aR,6aR)
2 .	A	-NH-CMCzHí		Voľná báza/(3R, 3aS,6aR) + (3S,3aR,6aR)
3 .	D	-NH-CO-CH2N (CHj) 2	Voľná báza/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aR)
4 .	B	-NH- (CH2)2N(CH3)2	Voľná báza/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aR)
5.	D	9 t/ NH H	Voľná báza/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aR)
6 .	D	-NH-CHa-CCO Oí3	Voľná báza/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aR)
7 .	D	0 J H		Voľná báza/(3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aR)
8 .	D	_nJLaQ H	HC1(1:1)/ (3R, 3aS, 6aR) + (3S, 3aR, 6aR)

Voľná

9.

A .

D

Voľná

16.

-NH-CO-aí₂-N(CH3)2

Voľná báza/(3R,3aS,6aR)

-JľJJ

Vc

-n-L^O

-NH-(CH₂)₂lľ(aí₃)2

L/ \_/

H —NHjC O

I ³

CH₃

Voľná báza/(3R,3aS,6aR) fumarát(1:1)/(3R,3aS,6aR)

HC1(1:1)/(3R,3aS,6aR)

Oxalát(1:1)/(3R,3aS,6aR)

Voľná

Voľná

Voľná báza/(3R,3aS,6aR) báza/(3R,3aS,6aR)

Voľná

SI. č.	Schéma	Ra	Forma soli/stereochémia bicyklického kruhu
20 .	B		Voľná báza/(3R,3aS,6aR)
21 .	B	CH, ^-o-|-ch3	Vcľná báza/(3R,3aS, 6aR)
22 .	B	-bH-(CH2)3NÍ(CH3)2	i Voľná báza/(3R,3aS,6aR)
23 .	B	-NH-(C^)2NH(CH3)	Voľná báza/(3R,3aS,6aR)
24 .	B	—N \ N—CH. 0 o ^N-CH3	Voľná báza/(3R,3aS,6aR)
25 .	B	Voľná báza/(3R,3aS,6aR)
26 .	B	—N \l—CH, y-7	Voľná báza/(3R,3aS,6aR)
		•y O
27 .	C	Z\ ^3 Ά ^-n-ch, o	Voľná báza/(3R,3aS,6aR)
28 .	B	| N—CH, C^o—	Voľná báza/(3R,3aS,6aR)
		^CH, — -

Tabuľka 2

SI. č.	Schéma	Ra	Rb	Sol/stereochémia bicklického kruhu
29.	A	-(CH2)2JSH-(2- pyridinyl·)	-NH-OO-CHj	Voľná báza/ (3R, 3aS, 6aR) + (3S, 3aR, feR]

Tabuľka 3

n č.	Schéma	Ra	Rb	Sol/stereochémia v RÄ skupine
30.	D	CH,	HaC __	Volná báza/-
		ch3	h3c7
		CH, / 3 „
31.	A		-N (0¾) -00-0¾	Volná báza/-
		^ch3
		CH, ,_____/ 3
32 .	A	0-°u~	-N (0¾) -00-0¾	Trifluóracetát (1:1)/-
		ch3
33 .	A	rô °	-N (0¾) -00-0¾	Volná báza/ (3R, 3aS, 6aR) + (3S, 3aR, 6aR)

Tabuľka 4

OH

SI. č.	Schéma	Ra	Rb	Sol/stereochémia v Ra skupine
34 .	D	ÍTX	-NH-OO-Ot-NÍCHä)	Volná báza/3S
35 .	D	0.0^	0 s--f	Volná báza/3S
36 .	D		-NH-CD-Ofe-N(CH3)2	Volná báza/3S

Sl. č.	Schéma	Ra	Rb	Soľ/stereochémia v Ra skupine
			o
37 .	E	CH3	-Λ-Ο H	Voľná báza/-
38 .	B	cr°	-ΝΒ-ίαυ 2-01(0¾) 2	Voľná báza/-
39.	B	Q-	-m-ÍCHh-NWj	Voľná báza/-
		Η,Ν CH3		Voľná báza/-
40.	B	/CHÍ	-NH-(0¾) 2~N (CHj) 2
		'“x CH,	-«—0
41 .	B	V'	Voľná báza/-
42 .	D	ch3	-Λ-ο	Voľná báza/-
43 .	D	rájN—V A-- xch3	-NH-a>(a%)-N(cí%)2	Voľná báza/-
		CH,
44 .	B	___/N-CK, 1 \	-NH-(CH2)2-N(CH3)2	Voľná báza/±trans
45 .	B			Voľná báza/-
		.CH,	-tC~O
46.	B	0-°^~ CH,	Voľná báza/- 1
		z^’
47 .	B		Trifluóracetát(1:1)
		CH,
48 .	B	[θΥ-	-NH-(Ch) 2~N (CHj) 2	Voľná báza/-
49 .	B	Q-O-	-tf'-O	Voľná báza/-

50 .	B			Trifluóracetát(1:1)/-
SI.	Schéma	Ra	Rb	Sol/stereochémia bicyklického
Č .				kruhu
51.	B		-NH-(OE)3-N(CH3)2	Voľná báza/-
52 .	B	cc0·' N	-NH-ríaE)3-N(aí3)2	Voľná báza/-
53 .	B	CHq	-NH-KWs-NCCHsh	Voľná báza/-
54 .	B	H.N CH3	-NH- (Ofch-N (O%)2	Voľná báza/-
55.	B	H	-Ko H	Voľná báza/-
56 .	B		-NH-(Ofc)2-N(CH3)3	Voľná báza/3S
57 .	B		/x M Ύ^νη	Voľná báza/-
58 .	B	<ry-o-	/x -pz-W'	Voľná báza/-
59 .	B	zCh-’ Q-^ XCHj	z\ r~\ X./	Voľná báza/-
60 .	B	Q- HjN CH3		Voľná báza/-
61.	D		0 —Z) ....	Voľná báza/-

SI . č.	Schéma	Ra	Rb	Sol/stecheometria bicyklického kruhu
62 .	D	HjN CH,	-/'“O		Volná báza/-
63 .	B		0 -—pi yM-C Hj	Volná báza/3S
64 .	B		-HX-O-=.	Trifluóracetát(1:1) /3$
65.	B	o- H/J CH,	o Λ /—\ —p) N^ýj-CH,	Volná báza/
66.	B	Q H/l CH,	0	CH,	Trifluóracetát(1:1)/-
67 .	B	o~°z			Volná báza/3S
68 .	B	O~o/	-ň^V		Trifluóracetát(1:1)/33
69.	B		-O-C		Volná báza/-
70.	E	CH,	-Λα		Volná báza/-
71 .	B	\ O h	o oAch3		Volná báza/-
72 .	A	OaN—-CH.,	-NH-CO-CH;		Volná báza/-
73 .	A		-NH-CO-CH	3	Volná báza/-
74 .	A	H,C—M—CH	-NH-CO-CH3	Volná báza/-

75.	E	ch, nc—/ y—o'Z		f Voľná báza/-
		M ch,	0
		F\ /CH’	H.C F 9 )=(
76.	A	tí-	“tr-O	Voľná báza/-
		r-tí
77.	A		-nh(ch3) -co-ch3	Voľná báza/-
78 .	B	'ch, CH,	_.r>o
		CH,
79.	A		-n(ch3) -co-ch3	Voľná báza/3S
80 .	A	tYY--. 1_Sxo—	-n(ch3) -co-ch3	Voľná báza/-
81.	A		-n(ch3) -co-ch3	Voľná báza/-
82 .	A	O	-n(ch3) -co-ch3	Voľná báza/-
		w H/( CH,
83 .	A		-n(ch3) -co-ch3	Voľná báza/-
		HO CH,
84 .	A	N-o	-nh-co-ch3	Voľná báza/-

Príklady zlúčenín podľa vynálezu sú ukázané v tabuľke 5.

Tabuľka 5

SI.	Štruktúra	SI.	Štruktúra	SI.	Štruktúra
04		16	’H»	90	H
			Hexahydro-furo-[2,3b]furán-3-yl-estér(1Benzyl-3-{ [2- (2-dimetylamino-etylamino) besiztia2ol-6~3Ulfonyl] uzobutyl-ami-no}-2-hydraxy-propyl)-karbamovej kyseliny ..		Tetrahydro-furán-3-yl-estér(l-Benzyl-3{[2- (2-dimetylaminoetylamino) -benztiazol6-sulfc-nyl]izobutylamino} -2-hydroxy-propyl (karbanovej kyseliny

20	Hexahydro-furo - [2,3b] furán-3-yl-estér[1Denzyl -2 - hydroxy - 3 (izabu-tyl- [2- (2-pyrrolidín- l-yl-ecylami.no) -benztiazol-6-sulfcnyl] -amino} -prcpyl) karbamovej kyseliny	88	Hexahydro-furo-[2,3b]furán-3-yl-estér(lBenzyl-3 - ({2 - [ (3-dimetyl-amino-prcpyl) -mety 1 -amino] benztiazol sulfonyl} - izcbutyl-amino) -2-hydroxy-prcpyl) kaťbairovej kyseliny	93	Hexahydro-furo- 12,3b]furán-3-yl-estér[1fienzyl-3-({2-((1-etylpyrrolidin-2-ylmetyl) amino] -benztiazol-6sul f ony 1} - í žabu- tyl amino) -2-hydrcocy-propyl] -karbamovej kyseli ny
87	Bis-trifluóracetát N' í (3-fluórfenyl)metylJglytyl-N- [(lS,2R)-2hydróxy-3- [ [2- [N-rretylsN- (2-morfolin-4-yletyl) amino] benztiazol 6-yl] sulfcrryl] (2-metyl propyl) anro] -1- (fenylmetyl) prcpyl] -3-metylL-valinasnid	86	Bis-tri fluóracetát N ’ - [{3-fluórfenyl)metyl]glycyl-N- (<1S,2R) -2hydrcrcy-3-[ [ (2-[3-(dimetylamino) propylamino] benztiazol-6 -yl] sulfonyl] (2-metylprcpyl) amino-1- (fenylmetyl) prcpyl] -3-metyl-Lvalinamičl	85	Bis-trifluôracetát N' - [ (3-f luórfenyl) metyl ] glycyl-N-[(1S,2R)2hydrôxy-3- [(2-metylpxopyl) [ [2- [2- (pyrrolidin1-yl) etylamino] benztiazol-6-yl] sulfonyl] amino] -1- (fenylmetyl)propyl-3 -metyl -Ĺ-valinamid

Tabuľka 6

Boli tiež pripravené nasledujúce zlúčeniny. Zlúčeniny boli vyhodnotené podľa opísaných spôsobov. Stl5 pec 3 ukazuje výsledky ako pEC50 proti vírusu divokého typu (IIIB). Stĺpec 4 ukazuje výsledky ako pEC50 proti vírusu divokého typu, kmeňa F(R13025). Stĺpec 5 ukazuje výsledky ako pEC50 proti vírusu divokého typu, kmeňa S(R13080).

č. zlúčeniny	Štruktúra	HIV-AVEΜΓ4-ΜΓΤIIIB-2-002 pEC50	HTV-AVE- ΜΓ4-ΜΓΤ- R13025-2002 pECSO	HTV-AVE-MT4MIT-R130802-002 pEC50
100		8,88	7,36	7,15
101		6,62
102		7,92	6,88	6,02
103		7,7	6,76	6,28
104		7,18
105		7,33	7,25	6,32
106		7,96	7,26	6,66
107	) J	8,7	6,8	6,18

Č. zlúčeniny	Štruktúra	HIV-AVEΜΓ4-ΜΓΓIIIB-2-002 pEC50	HTV-AVE- ΜΓ4-ΜΓΓR13025-2002 pECSO	mV-AVE-MT4MTT-R130802-002 pEC50
108		7,61	6,54	6,09
109		5,68	5,38
110		8,09	6,17	5,81
111		7,61	6,63	6,18
112		8	6,91	6,82
113		8,29	7,61	7,36
114		7,69	7,47	6,85
115		6,12	5,21	5
116	v	7,5	7,49	7,36
117		7,32	7,45	6,72
118		6,52
119		6,48

Č. zlúčeniny	Štruktúra	HTV-ÄVE- ΜΓ4-ΜΤΤIIIB-2-002 pEC50	HTV-AVE- MT4-MTTR13025-2002 pEC50	HZV-AVE-MT4MTT-R130802-002 pJSC50
120		6,5
121		7,68	5,55	5
122		5,92
123	V	5,8
124		5,7
125		8,2	7,57	6,84
126		7,31	5,5	5
127		7,78	7,5	6,87
128	‘K	8,23	7,72	7,25
129		7,2

Č. zlúčeniny	Štruktúra	HIV-AVEΜΓ4-ΜΓΤIIIB-2-002 pECSO	HIV-AVE- ΜΓ4-ΜΓΤR13025-2002 pEC50	EHV-AVE-MT4- MTT-R13080- 2-002 pECBO
130		7,23
131	______	7,33	6,08	5,98
132		7,19
133		7,67	7,47	6,8
134		7,21
135		7,18
136		6,14
137	o ° v s	5,77
138	Q x*u.i?\XX'>-v ' -μ	5,84
139		5,68	5,51	5

Č. zlúčeniny	Štruktúra	HIV-AVEΜΓ4-ΜΓΤIIIB-2-002 pEC50	HTV-AVE- ΜΓ4-ΜΤΤR13025-2002 pEC50	mV-ÄVE-MT4MTT-R130802-002 pEC50
140	“r	8,34	8,12
141		7,83	6,49	6,02
142	f	5,25
143		7,13	5	5
144		0
145		7,9	7,4	6,84
146		8,02	6,52	6
147		6,47
148		6,43	6,51	6,56
149	y -	7,29

Č. zlúčeniny	Štruktúra	HIV-AVE- ΜΓ4-ΜΓΓ11IB-2-002 pEC50	hiv-ave- | ΜΤ4-ΜΓΤR13025-2002 pECSO	HIV-AVE-MT4- MTT-R130802-002 pEC50
150	V*-. «ή/ •s	7,37	6,79	6,18
151	~ y·. *»	6,97	6,09	5,57
152		7,48	6,25	5,76
153		8,13	7,34	6,47
154	. . .	8,26	7,42	6,43
155		7,37	7,61	7,49
156	,χ^σ>-1/τ	8,14	8,27	7,56
157		7,54	7,5	6,85
158	(χΛ^.^χΟ	8,48	8,1	7,52
159	cr-^ixix.A-O'·	8,1	7,78	7,46

Č. zlúčeniny	Štruktúra	HIV-AVE- ΜΤ4-ΜΓΤTIIB-2-002 pEC50	hiv-äve- ΜΓ4-ΜΓΓ- R13025-2002 pEC50	HIV-AVE-MT4MTT-R130802-002 pEC50
160		7,29	6,32	5,61
161		8,04	7,76	7,47
162		7,69	7,33	6,8
163		7,94	7,31	6,67
164		8,15	7,47	6,8
165		7,35	6,91	6,2
166	X^H»X	8,2	7,66	7,13
167	x	8,31	7,51	6,85
168	X	7,61	7,5	6,87
169	X	8,07	8,17	7,45

Č. zlúčeniny	Štruktúra	HIV-ÄVE- ΜΓ4-ΜΓΤIIIB-2-002 pEC50	mv-AVE- ΜΓ4-ΜΓΤR13025-2002 pEC50	HTV-ÄVE-MT4MTT-R130802-002 pEC50
170	X, ď	8,12	7,76	6,79
171		7,29	6,73	6,07
172	P Ä Q	7,37	6,61	6,09
173		8,25	7,52	6,81
174	Mj-O C?.'.A7 <r i ς; A	8,04	6,88	6,18
175	A.	7,3	6,03	5,5
176	.ct^rŕr A	8,39	7,2	6,65
177		7,43	8,12	7,31
178		7,76	7,97	7,47
179	i	8,05	7,24	7,32

Č. zlúčeniny	Štruktúra	HIV-AVEΜΓ4-ΜΓΤIIIB-2-002 pEC50	HIV-AVE- ΜΓ4-ΜΤΤR13025-2002 pEC50	HJľV-ÄVE-MT4MIT-R130802-002 pEC50
180		6,81	6,05	5
181		7,48	6,28	5,74
182		8,32	7,44	6,77
183		8,45	8,77	8,15
184		7,76	8,35	7,57
185		7,34	7,48	7,46
85		7,24
186		8,21	8,18	7,54
86
187
188		6,7	7,03	6,88
189		7,35	6,99	6,86

Antivírusové analýzy

Zlúčeniny predkladaného vynálezu boli testované na antivírusovú aktivitu v bunkovom teste. Test preu5 kazuje, že tieto zlúčeniny majú silnú anti-HIV aktivitu proti laboratórnemu kmeňu HIV divokého typu (HIV-1 kmeň LAI). Bunkový test bol uskutočnený podľa nasledujúceho postupu.

Experimentálny spôsob bunkového testu:

HlV-infikované alebo neinfikované kontrolné MT4 bunky boli inkubované päť dní v prítomnosti rôznych koncentrácií ihnibítora. Na konci inkubačnej periódy boli všetky HlV-infikované bunky usmrtené replikujúcim sa vírusom v kontrolných kultúrach pri neprítomnosti akéhokoľvek inhibítora. Bunková životaschopnosť je meraná meraním koncentrácie MTT, žltého, vo vode rozpustného tetrazoliového farbiva, ktoré je premenené na purpurový, vo vode nerozpustný formazán, iba v mitochondriách živých buniek. Po rozpustení výsledných kryštálov formazánu izopropanolom je monitorovaná absorbancia roztoku pri 540 nm. Hodnoty priamo zodpovedajú počtu živých buniek, ktoré zostali v kultúre, po dokončení päťdennej inkubácie. Inhibičná aktivita zlúčeniny bola monitorovaná na bunkách infikovaných vírusom a bola vyjadrená ako EC₅₀ a EC₉₀. Tieto hodnoty predstavujú množstvo zlúčeniny, ktoré je potrebné k ochrane 50 % (EC₅₀) a 90 % (EC₉₀) buniek pred cytopatogénnym účinkom vírusu. Toxicita zlúčeniny bola meraná na neinfikovaných kontrolných bunkách a bola vyjadrená ako CC50, čo predstavuje koncentráciu zlúčeniny, ktoré je potrebné k 50 % inhibícii rastu buniek. Index selektivity (SI) (pomer CC50/EC50) je výrazom selektivity anti-HIV aktivity inhibítora.

Všetky zlúčeniny 1-4, 7, 9-19, 21, 26-26, 28, 33-35, 37- 43, 45, 46, 49, 50, 56, 61-64, 66, 68, 70, 71, 75, 79-83 a 88-93 majú hodnotu EC₅₀ proti HIV-1 kmeňa LAI než nM. Rozmedzie SI pre tieto zlúčeniny je medzi približne 400 až viacej než 47 000. Všetky zlúčeniny 5, 6, 20, 22, 23, 29, 36, 44, 47, 48, 51-55, 58, 59, 69, 72-74, 76-78 a 84 mali hodnoty EC₅₀ proti HIV-1 kmeňa LAI medzi 50 nM a 500nM. Rozmedzie SI pre tieto zlúčeniny sú medzi približne 26 až viacej než 1900. Zlúčeniny 27, 30, 31, 57 a 60 majú EC₅₀ proti HIV1 kmeňa LAI viacej než 500 nM. Rozmedzie SI pre tieto zlúčeniny sú medzi viacej než 13 až viacej než 183.

Antivírusové spektrum:

Kvôli zvyšujúcemu sa výskytu HIV kmeňov rezistentných k liekom, boli testované predkladané zlúčeniny pre ich účinok proti klinicky izolovaným kmeňom HIV, nesúcich niekoľko mutácií. Tieto mutácie sú spojené s rezistenciou k inhibítorom proteázy a vedú k vírusom, ktoré majú rôzne stupne fenotypovej krížovej rezistencie k súčasne komerčne dostupným liekom, takým ako napríklad aquinavír, ritonavir, nelfinavír, indinavír a amprenavír.

Výsledky:

Ako miera širokého spektra aktivity predkladaných zlúčenín slúži násobná rezistencia (FR), definovaná ako FR = EC50 (mutantného kmeňa)/EC50 (HIV-1 kmeňa LAI). Tabuľka 7 ukazuje výsledky antivírusového testovania, týkajúcej sa násobnej rezistencie. Ako je vidieť v tejto tabuľke, sú predkladané zlúčeniny účinné v inhibovaní širokého spektra mutantných kmeňov.

Tabuľka 7

SI											Kmeň
	LAI	A	B	C	D	E	F	Q	H	I	J	K	L	M	N	0	P	Q	R	S	T
1	1	0,4	0,3	0,7	0,7	0,6	0,8	0,3	0,9	0,8	0,5	0,4	0,2	0,5	1,0	0,4	0,2	0,8	0,7	1,0	5,1
2	1	0,3	0,2	0,2	0,3	0,4	1,1	0,2	1,0	0,7	0,4	0,2	0,2	0,3	1,1	0,8	0,2	0,3	0,3	1,7	29,6
3	1	0,4	0,4	0,4	0,8	0,4	1,1	0,4	1,0	0,8	0,4	0,4	0,3	0,4	2,3	1,0	0,4	0,5	0,5	1,8	34,2
4	1	-	-	-	-	-	2,2	-	1,9	1,2	0,5	-	-	-	-	0,5	-	-		2,9	48,8
5	1	-	-	-	-	-	0,5	-	0,6	0,6	0,3	-	-	-	-	0,4	-	-	-	0,6	2,6
6	1	-	-	-	-	-	24,0	-	7,7	5,3	5,6	-	-	-	-	4,7	-	-	-	30,7	104,3
7	1	0,2	0,3	0,5	0,5	0,3	0,5	0,2	0,5	0,5	0,4	0,3	0,1	0,1	0,5	0,4	0,1	0,4	0,4	2,0	12,4
9	1	1,5	1,5	1,6	5,7	2,3	13,0	1,5	6,7	2,3	6,2	1,0	0,7	0,5	1,5	3,7	0,2	1,8	1,2	29,3	550,9
10	1	0,4	0,4	0,6	0,5	0,4	0,5	0,5	0,4	0,4	0,3	0,3	0,2	0,3	0,0	0,4	0,3	0,3	0,3	0,5	4,9
ΊΥ	1	0,3	0,4	0,5	0,3	-	0,7	0,5	0,9	0,5	0,4	0,4	0,3	0,4	1,6	0,7	0,3	0,0	0,5	1,1	7,3
12	1	0,3	0,4	0,3	0,4	0,4	0,4	0,2	0,4	0,4	0,3	0,2	0,1	0,2	0,4	0,4	0,1	0,4	0,4	0,8	5,9
13	1	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,6	0,2	0,6	0,3	0,2	0,2	0,1	0,2	1,0	0,3	0,2	0,4	0,2	1,0	5,8
14	1	0,2	0,2	0,2	0,2	0,3	0,4	0,2	0,5	0,4	0,3	0,2	0,1	0,2	0,9	0,3	0,2	0,3	0,2	0,7	5,9
15	1	0,3	0,2	0,3	0,3	0,3	0,5	0,3	0,5	0,3	0,3	0,3	0,1	0,2	0,4	0,2	0,1	0,2	0,2	0,8	7,2
16	1	0,2	0,3	0,2	0,2	0,3	0,4	0,2	0,3	0,3	0,3	0,2	0,1	0,2	0,4	0,3	0,1	0,2	0,2	1,6	6,6
17	1						0,3		0,8	0,7	0,2				-	0,3	-			0,6	1,0
18	1						1,0		1,0	0,9	0,9				-	0,9	-			1,0	5,4
19	1						2,4		2,1	1,1	0,6				-	0,5	-			2,2	10,5
20	1						0,5		0,5	0,4	0,2				-	0,2	-			0,5	2,6
21	1						16,6		4,8	3,7	3,3				-	3,4	-			38,6	380,0
22	1						0,3		0,4	0,6	0,4				-	0,4	-			1,4	6,0
23	1						1,1		1,2	1,0	1,0				-	0,9	-			1,1	1,2
24	1						16,6		4,7	1,1	4,5				-	1,6	-		-	24,1	174,9

SI											Kmeň
	LAI	A	B	C	D	E	F	G	H	I	J	K	L	M	N	0	P	Q	R	s	T
25	1						26,0		4,7	3,5	6,0	-	-	-	-	5,6				42,5	619,8
26	1						29, 6		20,3	6,6	9,2	-	-	-	-	10, 6				34,1	345,6
27	1						1,4		1,2	1,3	0,7	-	-	-	-	0,6				5,1	5, 4
28	1						2,3		1,8	1,4	0,7	-	-	-	-	0,8				4,4	12,7
30	11-			μΣ			-		-	-	-	-	-	-	-	-					-
31	1						-		-	-	-	-		-	-	-					-
33	1						7,6		6,8	7,1	5,9	-	-	-	-	3,4				467,3	467,3
34 3Γ	1	5, 0	5,9	5,5	6,6	4,5	61, 9	3,2	11,4	5,6	5,8	1,3	1,2	1,2	4,0	5,0	0,9	4,0	1, 1	99,6	802,7
	0,5	0,9	0,6	0,5	0, 9	2,1	0,5	0,8	0,8	0,8	0,4	0,2	0,6	1,1	0,3	0,2	0,9	0,9	4,3	22,2
36	1	-	-	-	-	-	0,2		0, 6	0,5	0,2	-	-	-	-	0,2	-	-	-	0,2	0,2
37	1	6,1	ηΙΛ	3,8	1, 4	1,6	6,1	1,3	4,1	6,8	5,0	0,5	2,1	5,0	1,4	7,3	0,3	3,8	1,5	10,0	185,8
38	1			-	-	-	12, 4	-	2,0	1,1	3,9	-	-	-	-	1,2	-	-	-	11,9	230,4
39	i	-	-	-	-	-	19,7	-	2,3	2,4	2,2	-	-	-	-	1,7	-	-	-	16,5	249, 9
40	1	-	-	-	-	-	7,2	-	2,1	6,4	2,7	-	-	-	-	3,2	-	-	-	12,8	87,8
41	1	-	-	-	-	-	44,4	-	2,3	2,5	5, 6	-	-	-	-	2, 0	-			37,6	252,5
42	1	0,9	0,4	0,9	0,5	0,3	1,2	0,7	0,9	1, 9	1,6	0,5	0,6	0,7	1,0	2,1	0,2	Xr	1,0	2,4	24,5
43	1	1,1	0, 9	1,1	0, 9	0,7	1,1	0,6	1,3	1,5	3,4	0,4	1,0	1,2	1,2	2,4	0,2	1,1	1, 0	3,0	31,4
44	1						80,2		29,4	7, 5	29,5			-	-	11,2				89,3	89,3
45	1						17,3		1,2	4,0	1,1			-	-	1,3		-		19, 9	103,0
46	1						4,7		1,3	3, 3	2,8			-	-	3,2		-	-	7,1	44,4
4 7	1						-		-	-	-			-	-	-				-
48	1						9, 4		2,5	2,5	6,5			-	-	4,3				13, 8	175,0
49	1						12, 8		3,6	2,9	5,5			-	-	3,9				17, 8	114,0
59	1						8,6		1,4	1,7	7,0			-	-	3,5				27,9	165, 5
51	1						2, 9		1,8	2,6	0,9			-	-	0,6					51,8

SI j Kmeň

	LAI	A	B .	c	D	E	F	G	H	I	J	K	L	M	N	0	P	Q	R	S	T
52	1			-			10,2		1,8	1,3	2,7					1, 6				20, 3	124,5
53	1						2,1		0,6	1, 3	1, 4					1,6				3,8	49, 8
54	1						3, 6		0,6	0, 9	0, 4					0,4				1,8	1,4
55	1	x					26,2		10,0	9,1	26,2					26,2				26,2	26,2
56	1						33,1		4,6	3,2	2,8					2,1				67, 1	509,6
57	1						1,3		1,6	1, 3	1,3					1,3				1,6	9,0
58	1						2,1		1,6	0, 7	2,0					1,7				4,4	27, 0
59	1						2,3		1,2	1, 2	1,7					2,0				4,7	22,2
60 i 1						1,2		1,3	1, 3	0,6					1,1				1,4	4,1
61	í±						32,7		5,2	4,8	10,6					7,1				80, 0	1090,0
62	1						14,5		3,2	2,8	2,4					2,7				16,1	277,9
63	1	-					-		-	-	-					-				-	-
64	1	0,7	0,7	0, 6	0,6	0,7	4,6	0, 6	0,9	1,3	1,0	0,7	0,2	0,7	0,9	0,8	0,2	2,3	0, 6	17,0	165,5
66	1						4,0		0,9	1,0	1,2					1,0				5, 6	97, 9
68 1 1						65,2		7,3	2,4	3, 9					3, 5				180, 7	775,2
69	H						-		-	-	-					-				-	-
70	1						4,7		3,1	3,7	3, 3					3,2				10, 4	125, 1
71	1						29,6		2,7	2,2	7,0					5, 0				79, 6	321, 5
72	1						67,0		24,9	26,2	11,4					24,4				118, 0	641,1
73	1						43,1		9,8	12,1	14,1					20,7				966, 6	966, 6
74	1						-		-	-	-					-				-	-
75	Ί						16,3		3,6	7,4	19, 4					18,7				19,0	93,6
76	1						-		-	-	-					-				-	-
77	i						8, 9		2,2	8,3	11,0					11,7				11,6	144, 7

SI											Kmeň
	LAI	A	B	c	D	E	F	G	H	I	J	K	L	M	N	0	P	Q	R	s	T
78	1	-				-	4,8	-	2,6	3,9	2,9	-	-	-	-	8,9	-	-	-	12,1	60,5
79	1	-				-	113,0	-	12,1	3,9	9,8 .	-	-	-	-	7,4	-	-	-	313,0	893,1
80	1	-				-	17,4	-	5,7	3,9	17,6	-	-	-	-	8,1	-	-	-	26,6	457, 6
81 ! 1	-				-	106,8	-	5,6	6,1	29,6	-	-	-	-	20,4	-	-	-	121,0	387,6
82 i 1					-	13,8	-	5,0	4,4	5,5	-	-	-	-	8,0	-	-	-	17,9	214,1
83	1					-	106,6	-	4,6	7,4	8,4	-	-	-	-	1,5	-	-	-	132,1	438,6
84	1					-	54,3	-	11,7	13,0	19,6	-	-		-	6,1	-	-	-	195,4	195,4
88	1						8,7													26,3
89	1						21,9													64,6
90	1						28,8													128,8
91	Ί						64,6													323,6
92	1						31,6													104,7
93	1						1,1													4,68

Kódy použité pre kmene sú nasledujúce:

1 — —.....----------— 1 ·' — .......:-------------:--------------1 Kmeň Mutácie spojené s rezistenciou
A	L10I, K20R, M36I, I54V, A71V, V82T, I84V
B	L10I, K20R, L24I, M36Ir I54V, L63P, A71V, V82T, I84V
C	L10I, K20R, M36I, M46I I54V, L63P, A71V, V82T, L90M
D	L10I, M36I, I54V, L63P, A71V, G73S, I84V, L90M
E	L10I, K20R, L24T, M36I M46I I54V, L63P, A71V, G73S, V82T, I84V, L90M
F	L10I M46I L63P, A71V, I84V
G	L10I, L24I, M36V, M46I, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V
H	L10I, K20R, M36I, L63P, A71V, G73S, V77I, I84V, L90M
I	L10I, K20M, I54V, L63P, A71V, I84V, L90M
J	L10I M36lf M46I, L63P, A71V, V77I, I84V, N88D, L90M
K	L10I, M36I, I54V, L63P, A71V, V82T. T.90M
L	L1OI, L24I, G48V, I54V, V77I, V82T, L90M
M	L10I, L24I, M36I, I54V, L63P, V82T, L90M
N	L10I, M46I, I54V, L63P, A71V, V82A, L90M
0	L1OI, L24I, M36I, I54V, L63P, A71V, I84V
P	L1OI, D30N, L63P, V77I, N88D
Q	L10I, K20R, I54L, L63P, A71V, G73S, L90M
R	L10I, M46I, I54V, L63P, A71T, V77I, V82A, L90M
S	L1OF, M46I, Ľ63P, A71V, I84V
T	V32I, M36I M46I, I47V, I50V, L63P, L90M
U	L10F, M46I, I47V, L63P, A71V, I84V

Biodostupnosť:

Biodostupnosť predkladaných zlúčenín bola meraná v krysách. Zlúčeniny boli podávané orálne alebo intraperitoneálne. Zvieratá boli usmrtené v rôznych časových bodoch po podaní, bola uchovaná celková krv a sérum bolo pripravené štandardnými postupmi. Koncentrácie zlúčeniny v sére boli stanovené túrovaním anti-HIV aktivity prítomné vo vzorke, podľa postupu, opísaného skôr. Sérové koncentrácie boli merané HPLC-MS.

Analýzy väzby proteínu:

Ľudské sérové proteíny, ako albumín (HSA) alebo alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG), sú známe tým, že viažu mnoho liekov, čo vedie k možnému zníženiu účinnosti týchto zlúčenín. Na účely stanovenia, či budú predkladané zlúčeniny nepriaznivo ovplyvnené touto väzbou, bola anti-HIV aktivita zlúčenín meraná v prítomnosti ľudského séra, čím sa vyhodnocuje účinok väzby inhibítorov proteázy k týmto proteínom.

Farmakokinetické dáta:

Farmakokinetické vlastnosti zlúčenín 20, 88 a 90 boli testované na krysách a psoch. Tieto zlúčeniny boli vyhodnotené v potkanoch kmeňa Whistar, zdroj Iffa Credo, vážiacich približne 350 g. Pred dávkovaním boli zvieratá vyhladované cez noc (približne 12 hodín hladovania). Zlúčeniny boli rozpustené v DMSO. Výsledky ukázané v tabuľke zahrnujú výsledky z orálneho dávkovania. Vzorky krvi boli odobrané 30 minút, 1 hodinu, 2 hodiny, 3 hodiny a nebola odobraná vzorka pred dávkovaním. Množstvo zlúčeniny v biologickej vzorke bolo stanovené použitím LC-MS. V uvedenej tabuľke „or“ znamená orálne dávkovanie, „mpk“ znamená mg na kilogram.

Výsledky sú znázornené v tabuľke 8.

Tabuľka 8

Zlúčenina	Cmax (ng/ml) (or, krysa, ÍOmpk, DMSO)	C3hod (ng/ml) (or, krysa, 1 Ompk, DMSO)	Cmax (ng/ml) (or, pes, 1 Ompk,DMSO)
20	1425	401	713
88	254	225	379 (PEG)
90	893	684	550

Vysoká plazmatická hladina môže byť pozorovaná pre tieto zlúčeniny a špecifickejšie pre takú zlúčeninu, ako zlúčenina 20, vďaka dobrej rozpustnosti uvedených zlúčenín vo vode.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (47)

1. a jej N-oxidy, soli, stereoizomerické formy a racemické zmesi, kde

   R, a R₈ sú, každý nezávisle, vodík, Ci.₆alkyl, C₂.₆alkenyl, arylCi_₆alkyl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylC|.₆alkyl, aryl, Het¹, Het'Ci.6alkyl, Het² alebo Het²Cj.6cykloalkyl;

   R, môže byť radikál vzorca (II) (Π), kde

   R_b R_10a a R_IOb sú každý nezávisle, vodík, C|_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di(C].4alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂._ealkenyl, C₂.₆alkynyl alebo C^alky!, podľa voľby substituo vaný arylom, Het², C3.7cykloalkyloin, Ci.4alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, mono- alebo di(C1.4alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom Cľ|.4alkylS(O)t, hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, arylu, aryl C^alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylCi.4alkylu, Het¹, Het², Het¹C1.₄alkylu a Het² Ci_₄alkylu; v ktorých R₉, R)o_a a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárať C₃.₇cykloalkylový radikál; keď L je -O-Ci.₆alkandiyl-C(=O) alebo -NR₈- C[.₆alkandiyl-C(=O)-, potom R₉ môže byť tiež oxo;

   Riu je vodík, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl, C₃.₇cykloalkyl, aryl, aryl Ci_₄alkyl, aminokarbonyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, aminoC|.₄alkyl-karbonyloxy, podľa voľby aryloxykarbonyl, Ileťoxykarbonyl, heťoxykarbonyl, aryloxykarbonylCi_₄alkyl, aryl Ci_₄alkyloxykarbonyl, C[.₄alkylkarbonyl, C₃.₇cykloalkylkarbonyl, C₃.₇cykloalkylC_I.₄alkyloxykarbonyl, C₃.₇cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCi.₄alkylkarbonyloxy, C]_₄alkylkarbonyloxy, arylCi„₄alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Heťkarbonyl, Heťkarbonyloxy, Het'Ci^alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²C|.6alkylkarbonyloxy, Het²Ci_4alkyloxykarbonyloxy alebo C_Malkyl, podľa voľby substituovaný arylom, aryloxy, Het², halogénom alebo hydroxy; kde substituenti na aminoskupinách sú každý nezávisle vybraní z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylCi_4alkyl, Het¹, Het², Het'Ci^alkylu a het²C!_4alkylu;

   Rub je vodík, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂_6alkynyl, aryl, C[.₆alkyloxykarbonyl, Het¹, Het² alebo C]_4alkyl, podľa voľby substituovaný halogénom, hydroxy, C].4alkylS(=O)t, arylom, C3.7cykloalkylom, Het¹, Het², amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú vybrané z C|.4alkylu, arylu, arylC|.₄alkylu, C₃.₇cykloalkylC|.₄alkylu, Het¹, Het², HeťC].4alkylu a Het²Ct.₄alkylu;

   kde R] ib môže byť spojený so zvyšujúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny; každé nezávislé t je nula, 1 alebo 2;

   R₂ je vodík alebo C^alkyl;

   L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C^alkandiyl-C(=O)-; -NRs-C^alkandiyl-C^O)-; -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-NR₈-S(=O)₂, kde buď C(=O) skupina, alebo skupina S(=O)₂ je pripojená k NR₂ časti; a kde alkandiylová časť je podľa voľby substituovaná arylom, arylC₁.₄alkylom, C₃.₇cykloalkylom, C₃.₇cyklolkylC_l_₄alkylom, Het¹, Het², HeťC|_4alkylom a Het²Ci_4alkylom;

   R3 je C[.₆alkyl, aryl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylCi_₄alkyl alebo arylC[.₄alkyl;

   Rf je vodík, C[.₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di (C[.₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl alebo C|.₆alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C₃.₇cykloalkylom, Ci_₄alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom mono- alebo di(C[.₄alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom, C_MalkylS(=O)_t, hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby monoalebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z C|_₄alkylu, arylu, arylC|.₄alkylu, C₃.₇cykloalkylu, C₃.

   ₇cykloalkylC[.₄alkylu, Het¹, Het², IIct'C|_4alkylu a Het²C|.4alkylu;

   A je Ci_₆alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, C|.₆alkandiyl-C(=O)-, C₁.₆alkandiyl-C(=S)- alebo Ci_₆alkandiyl-S(=O)₂-;

   kde miestom pripojenia k atómu dusíka je C|.₆alkandiylová skupina v tých častiach, obsahujúcich uvedenú skupinu;

   R₅ je vodík, hydroxy, Ci_₆alkyl, HeČC^alkyl, Het²C_l.₆alkyl, aminoC₁.₆alkyl, kde amino skupina môže byť podľa voľby mono- alebo disubstituovaná Ci_₄alkylom;

   Rb je Ci_₆alkyloxy, Het¹, Heťoxy, Het², Heťoxy, aryl, aryloxy alebo amino; a v prípade -A-je iný než Ci_6alkandiyl, potom R⁶ môže tiež byť C].6alkyl, Het’Ci^alkyl, Het¹¹oxyCi_4alkyl, Het²C!.4alkyl, Het²oxyCi_4alkyl, arylC].4alkyl, aryloxyC!_4alkyl alebo aminoCi_4alkyl; kde každá z aminoskupín v definícii R, môže byť podľa voľby substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými z Cj.4alkylu, C1.4alkylkarbonylu, Cj_ 4alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, araloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCb4alkylu, Het‘Ci.₄alkylu alebo Het²Ci_₄alkylu; a

   R⁵ a -A-R⁶ vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tiež vytvárať Het¹ alebo Het².
2. 2. Zlúčenina vzorca (I) podľa patentového nároku 1, kde

   R! a R₈ sú, každý nezávisle, vodík, Ci.₆alkyl, C₂.₆alkenyl, arylC^alkyl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylC[.₆alkyl, aryl, Het¹, Het'Ci.ealkyl, Het², Het²Ci.₆alkyl;

   Rl môže byť tiež radikál vzorca kde

   Rs, Rio_a a Rjob sú, každý nezávisle, vodík, Ci_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di(Ci_₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl alebo C_Malkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C3.7cykloalkylom, Ci.4alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, monoalebo di(Ci_4alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom, Ci_4alkylS(=O)t, hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z C]_4alkylu, arylu, arylC].4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Cl.₄alkylu He^Cj^alkyl; v ktorých R₉, R_10a a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárať C₃.₇cykloalkylový radikál;

   Riiaje vodík, C₂_6alkenyl, C₂_₆alkynyl, C₃.₇cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, aminoC|.₄alkylkarbonyloxy, podľa voľby mono- alebo disubstitovaný, C₁.₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het'oxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi_4alkyl, arylC|_4alkylkarbonyl. C[.4alkylkarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyl, C3.7cykloalkylC1.4alkyloxykarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyloxy, karboxylC|.4alkylkarbonyloxy, C,.4alkylkarbonyloxy, arylC|.4alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Heťkarbonyl, Heťkarbonyloxy, Het'Cj^alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²Ci_4alkylkarbonyloxy, Het²Ci_4alkyloxykarbonyloxy alebo C].4alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, aryloxy, Het² alebo hydroxy; kde substituenti na aminoskupinách sú každý nezávisle vybraní z C|_4alkylii, arylu, arylC!_₄alkylu, C₃.₇cykloalkylu, C₃.₇cykloalkylC₁.₄alkylu, Het¹, Het², Het'C|.4alkylu a Het²Ci_4alkylu;

   R_nb je vodík, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl, aryl, Het¹, Het² alebo Ci_4alkyl, podľa voľby substituovaný halogénom, hydroxy, Ci.4alkylS(=O)t, arylom, C3.7cykloalkylom, Het¹, Het², amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú vybrané z C|_4alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃.₇cykloalkylu, C₃.₇cykloalkylCi_₄alkylu, Het¹, Het², Het'Ci^alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

   kde R_llb môže byť spojený so zvyšujúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny; každé nezávislé t je nula, 1 alebo 2;

   R₂ je vodík alebo C].₆alkyl;

   L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C,.₆alkandiylC(=O); -NR₈-C₁.₆alkandiyl-C(=O)-S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂-, kde buď C(=O) skupina, alebo skupina S(=O)₂ je pripojená k NR₂ časti;

   R₃ je C^alkyl, aryl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylC].₄alkyl alebo arylC|.₄alkyl;

   Rt je vodík, Ci_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di(Ci.₄alkyl)-aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.6,alkenyl, C₂.₆alkynyl, Ci_₄alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C3.7cykloalkylom, Ci.4alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, mono- alebo di(Ci_4alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom, Ci.4alkylS(=O)t, hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z Ci.4alkylu, arylu, arylC|.4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylC|.4alkylu, Het¹, Het², Het'C|_4alkylu a Hct²C_Malkylu;

   A je C₁.₆alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, Ci_₆alkandiyl-C(=O)-, Ci.₆alkandiyl-C(=S)- alebo C].₆alkandiyl-S(=O)₂-;

   kde miestom pripojenia k atómu dusíka je Ci_₆alkandiylová skupina v tých častiach, obsahujúcich uvedenú skupinu;

   R₅ je vodík, hydroxy, Ci_₆alkyl, Het'Ci.₆alkyl a Het²C].₆alkyl, aminoCi_₆alkyl, kde amino skupina môže byť podľa voľby mono- alebo disubstituovaná C|.₄alkylom;

   R, je Ci_₆alkyloxy, Het¹, Het²oxy, aryl, aryloxy alebo amino; a v prípade -A-je iný než Ci_6alkandiyl, potom R⁶ môže tiež byť C^alkyl, Het'-Ci.4alkyl, HeťoxyCi_₄alkyl, Het²Ci_4alkyl, Het²oxyCi_4alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyC_t.₄alkyl alebo aminoC^alkyl; kde každá z aminoskupín v definícii R₆ môže byť podľa voľby substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými z C].₄alkylu, C].₄alkylkarbonylu, Cj^alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi_4alkylu, Heť-C].4alkylu alebo Het² Ci_4alkylu; a

   R⁵ a -A-R⁶ vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tiež vytvárať Het¹ alebo Het².
3. 3. Zlúčenina vzorca (I) podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 alebo 2, kde R] je vodík, Cj^alkyl, C₂.₆alkenyl, arylC!.₆alkyl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylC_t.₆alkyl, aryl, Het¹, Het'Ci_₆alkyl, Het², Het²C^alkyl, kde Het¹ je saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6-členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je, podľa voľby, substituovaný na jednom alebo viacerých uhlíkových atómoch.
4. 4. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 3, kde L je -O-C₁.₆alkandiyl-C(=O)-.
5. 5. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 3, kde L je O-C(=O)-.
6. 6. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 3, kde L je -NR₈-Ci.₆alkandiyl-C(=O)-, kde alkandiylová časť je podľa voľby substituovaná arylom, arylC].₄alkylom, Het¹, Het², HetC1.4alkylom a Het²C1.₄alkylom.
7. 7. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6, kde R] je Het¹, HeťCi_₆alkyl, Het² alebo HefC^alkyl.
8. 8. Zlúčenina podľa patentového nároku 7, kde R, je Het¹ alebo Het².
9. 9. Zlúčenina podľa patentového nároku 8, kde R] je Het¹.
10. 10. Zlúčenina podľa patentového nároku 9, kde R] je hexahydrofuro[2,3-b]-furanyl.
11. 11. Zlúčenina podľa patentového nároku 10, kde R| je Het¹, je tetrahydrofuranyl.
12. 12. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6, kde L je -O-C]_₆alkandiyl-C(=O)- alebo -NR₈Ci_₆alkandiyl-C(=O)- a R, je radikál, vzorca (II), kde

    Ri je oxo,

    Rioa a Riob sú, každý nezávisle, vodík alebo C_Malkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C₁.₄alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, hydroxy alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú vybrané z Ci_₄alkylu,

    R] ia je arylCi_₄alkyl alebo C_Malkyl, podľa voľby substituovaný arylom alebo halogénom a je vodík alebo Ci_₆alkyloxykarbonyl.
13. 13. Zlúčenina podľa patentového nároku 12, kde L je -O-Ci_₆alkandiyl-C(=O)- alebo -NR₈C|.₆alkandiyl-C(=O)- a Ri je radikál, vzorca (II), kde

    R₉ je oxo,

    Rio a a R_10b sú vodík,

    Rn_a je arylCi_₄alkyl, kde arylová skupina je substituovaná halogénom a

    Rub je vodík alebo Ci.₆alkyloxykarbonyl.
14. 14. Zlúčenina podľa patentového nároku 13, kde L je C₁.₆alkandiyl-C(=O)- alebo -NR₈Ci_₆alkandiyl-C(=O)a R] je radikál, vzorca (II), kde R₉ je oxo, Ri_Oa a R[_Ob sú vodík, R_lla je m-fluórbenzyl a Rn_b je vodík alebo Ci.6alkyloxykarbonyl.
15. 15. Zlúčenina podľa patentového nároku 14, kde L je -O-C₁.₆alkandiyl-C(=O)- alebo -NR₈Ci_₆alkandiyl-C(=0)- a Ri je radikál, vzorca (II), kde R₉ je oxo, Ri_Oa a R|_Ob sú vodík, Rn_a je zw-fluórbenzyl a Rn_b je vodík.
16. 16. Zlúčenina podľa patentového nároku 14, kde L je -O-C].₆alkandiyl-C(=O)- alebo -NR₈Ci_₆alkandiylC(=O)- a R) je radikál, vzorca (II), kde R₉ je oxo, R_IOa a R₁₀b sú vodík, Rn_a je w-fluórbenzyl a Rub je terc-butyloxykarbonyl.
17. 17. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 16, kde R₃ je arylCi.₄alkyl.
18. 18. Zlúčenina podľa patentového nároku 17, kde R₃ je arylCh₂-.
19. 19. Zlúčenina podľa patentového nároku 18, kde R₃ je benzyl.
20. 20. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patetnových nárokov 1 až 19, kde R4 je C|_₆alkyl.
21. 21. Zlúčenina podľa patentového nároku 20, kde R₄ je butyl.
22. 22. Zlúčenina podľa patentového nároku 21, kde R| je izobutyl.
23. 23. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 22, kde

    A je Cj^alkandiyl, -C(=O)- alebo Ci.₆alkandiyl-C(=O)-; kde bod pripojenia k atómu dusíka je Ci.₆alkandiylová skupina, v tých častiach, obsahujúcich uvedenú skupinu;

    R₅ je vodík, Ci^alkyl, HeťCi_₆alkyl, He/Ci^alkyl, aminoCi_₆alkyl, kde amino skupina môže byť, podľa voľby, mono- alebo disubstituovaná Ci.₆alkylom; a v prípade, že -A- je -C(=O)-, potom R⁶ je C|_6alkyloxy, Het¹, Heťoxy, Het², Het²oxy, aryl, HeťC|.4alkyl, HeťoxyCi.₄alkyl, Het²Ci_4alkyl, HeťoxyCj.4alkyl, arylC^alkyl, aryloxyCi.4alkyl alebo aminoC|.4alkyl; a v prípade, že -A- je Ci_6alkandiyl, potom R⁶ je amino, Ci_6alkyloxy, Het¹, Heťoxy alebo Heťoxy; a v prípade, že A-je C|__ňalkandyil-C(=O)-, potom R⁶ je C|.6alkyloxy, Het¹, Heťoxy alebo Heťoxy, aryl, Ci.ealkyl, HeťCi.₄alkyl, HeťoxyC|.₄alkyl, HeťC_Malkyl, HeťoxyC_l.₄alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyC).₄alkyl alebo aminoC|.₄alkyl; kde každá z amino skupín v definícii R<> môže byť, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými z Ci_₄alkylu, C].₄alkylkarbonylu, C|_₄alkyluoxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Heť, Het², arylC ^alkylu, HeťC_walkylu alebo HeťCj^alkylu; a

    R⁵ a -A-R⁶ vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tiež vytvárať Het¹, kde Heť je substituovaný aspoň jednou oxo skupinou.
24. 24. Zlúčenina podľa patentového nároku 23, kde R₅ je vodík alebo C|.₄alkyl.
25. 25. Zlúčenina podľa patentového nároku 24, kde R₅ je vodík.
26. 26. Zlúčenina podľa patentového nároku 24, kde R₅ je metyl alebo etyl.
27. 27. Zlúčenina podľa patentového nároku 26, kde R₅ je metyl.
28. 28. Zlúčenina podľa patentového nároku 23, kde A je C[.₆alkandiyl.
29. 29. Zlúčenina podľa patentového nároku 28, kde A je etylendiyl.
30. 30. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 29, kde R₆ je HetCi_₄alkyl.
31. 31. Zlúčenina podľa patentového nároku 30, kde R* je HetC[.₄alkyl.
32. 32. Zlúčenina podľa patentového nároku 30, kde R_ô je pyrrolidinyl alebo pyrrolidinylCi.₄alkyl.
33. 33. Zlúčenina podľa patentového nároku 32, kde R_f) je pyrrolidinyletyl.
34. 34. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 29, kde R₆ je amino; kde každá aminoskupina môže byť podľa voľby substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, vybraných z C].₄alkyl, C].₄alkylkarbonyl, Ci.₄alkyloxykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloxykarbonyl, Heť, Heť, arylCi.₄alkyl, HeťC].₄alkyl alebo Het²C₁_₄alkyl.
35. 35. Zlúčenina podľa patentového nároku 34, kde R_f) je amino; kde každá aminoskupina je substituovaná dvomi substitentmi, vybranými z C|_₄alkylu.
36. 36. Zlúčenina podľa patentového nároku 35, kde R<, je dimetylamino.
37. 37. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, ktorá má vzorec hexahydrofuro[2,3-b]fiirán-3-ylester(l-benzyl-3{[2-(2-dimetylamino-etylamino)-benztiazol-6-sulfonyl]-izobutyl-amino} -2-hydroxy)propyl)-karbamovej kyseliny, tetrahydrofurán-3-ylester(l-benzyl-3{[2-(2-dimetylaminoetylamino)-benztiazol-6-sulfonyl]-izobutyl-amino}-2-hydroxy)propyl)-karbamovej kyseliny, hexahydrofuro[2,3-b]furán-3-ylester(l-benzyl-2-hydroxy-3-{izobutyl-[2-(2-pyrrolidin-l-yl-etylamino)benztiazol-6-sulfonyl]-amino}-propyl)-karbamovej kyseliny, hexahydro-furo[2,3-b]furán-3-ylester[l-benzyl-3-({2-[(3-dimetylamino-propyl)-metyl-amino]-benztiazol-6-sulfonyl}-izobutylamino)-2-hydroxy-propyl]-karbamovej kyseliny, tetrahydrofuro[2,3-b]furán-3-ylester[l-benzyl-3({2-[(l-etylpyrrolidin-2-ylmetyl)-amino]-benztiazol-6-sulfonyl}-izobutylamino}-2-hydroxy-propyl]-karbamovej kyseliny.
38. 38. Spôsob pre prípravu zlúčeniny podľa patentového nároku 1, podľa schémy G (ŠD

    CISO3II te-2) te-6)

    Λ

    Odchráneníe zahŕňa kroky;

    a) reakciu benztiazolového derivátu g-1 s chlórsulfónovou kyselinou a následne s tionylchloridom, pri zisku medziproduktu g-2,

    b) reakciu uvedeného medziproduktu g-2 s medziproduktom g-3, pri zisku medziproduktu g-4, kde PG je chrániaca skupina,

    c) reakciu medziproduktu g-4 na medziprodukt g-5 a g-6,

    d) medziprodukty g-5 a g-6 sú deravatizované so zlúčeninou vzorca HNjRjjA-Rf,, pri zisku a následného odchránenia získaného medziproduktu g-7,

    e) g-7 môže potom reagovať s medziproduktom vzorca Ri-L-(odstupujúca skupina), čo vedie ku zlúčenine g=8·
39. 39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že chrániacou skupinou je Boe.
40. 40. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 38 alebo 39, vyznačujúci sa tým, že krok (c) je uskutočnený s vhodným činidlom, vybraným zo skupiny zahrnujúcej meta-chlórperoxybenzoovú kyselinu alebo hexahydrát monoperoxyftalátu horečnatého.
41. 41. Farmaceutická zmes, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 37 a farmaceutický tolerovateľnú excipientnú látku.
42. 42. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 37, na použitie ako liek.
43. 43. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 37, na výrobu lieku na liečbu alebo potláčanie infekcie alebo ochorenia, spojeného s infekciou multirezistentným retrovírusom v cicavcovi.
44. 44. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 37 na výrobu lieku na inhibíciu proteázy multirezistentného retrovírusu v cicavcovi, infikovanom uvedeným retrovírusom.
45. 45. Použite zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 37 na výrobu lieku na inhibíciu replikácie multirezistentného retrovírusu.
46. 46. Použite podľa ktoréhokoľvek z nárokov 43 až 46, kde retrovírusom je vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV).
47. 47. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester [l-benzyl-2-hydroxy-3-{izobutyl-[2-(2-pyrolidin-l-yl-etylamino)benztiazol-6-sulfonyl]amino}propyl)karbamovej kyseliny, hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester [l-benzyl-3-({2-[(3-dimetyl-aminopropyl)metylamino]benztiazol-6-sulfonyl}izobutylamino)-2-hydroxypropyl)karbamovej kyseliny alebo tetrahydrofuran-3-yl-ester (1 -benzyl-3-{[2-(2-dimetylaminoetylamino)benztiazol-6-sulfonyljizobutylamino}-2-hydroxypropyl)karbamovej kyseliny.