NO326174B1 - Bredspektrede 2-(substituert-amino)-benzotiazolsulfonamid-hiv-proteaseinhibitorer - Google Patents

Bredspektrede 2-(substituert-amino)-benzotiazolsulfonamid-hiv-proteaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO326174B1
NO326174B1 NO20033584A NO20033584A NO326174B1 NO 326174 B1 NO326174 B1 NO 326174B1 NO 20033584 A NO20033584 A NO 20033584A NO 20033584 A NO20033584 A NO 20033584A NO 326174 B1 NO326174 B1 NO 326174B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
het
4alkyl
alkyl
compound according
hydrogen
Prior art date
Application number
NO20033584A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033584L (no
NO20033584D0 (no
Inventor
Wim Gaston Verschueren
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Sandrine Marie Hele Vendeville
Marie-Pierre T M M G D Bethune
Jan Octaaf Antoon De Kerpel
Samuel Leo Christiaan Moors
Herman Augustinus De Kock
Marieke Christiane Johan Voets
Daniel P Getman
Dominique Louis Nest Surleraux
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of NO20033584D0 publication Critical patent/NO20033584D0/no
Publication of NO20033584L publication Critical patent/NO20033584L/no
Publication of NO326174B1 publication Critical patent/NO326174B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Description

Foreliggende oppfinnelse angår to 2-(substituert-amino)-benzotiazolsulfonamider som angitt i krav 1, hvilke forbindelser kan benyttes som asparagin proteaseinhibitorer, spesielt som bredspektrede HIV proteaseinhibitorer, fremgangsmåter for deres fremstilling som angitt i krav 21. Forbindelsene kan anvendes for fremstilling av farmasøy-tiske sammensetninger som angitt i krav 26-29. Forbindelsene kan også anvendes i assays som referanseforbindelser eller som reagenser.
Viruset som forårsaker det ervervede immunsviktsyndrom (AIDS) er kjent ved forskjellige navn innbefattende T-lym-focyttvirus III (HTLV-III) eller lymfadenopatiassosiert virus (LAV) eller AIDS-relatert virus (ARV) eller humant immunsviktvirus (HIV). Opp til nå har to distinkte familier blitt identifisert, det vil si HIV-1 og HIV-2. Nedenfor vil HIV bli brukt for generelt å betegne disse virus.
En av de kritiske veier i en retroviral livssyklus er behandlingen av polyprotein prekursorer av asparagin protease. For eksempel blir gag- pol proteinet med HIV-viruset prosessert av HIV protease. Den korrekte prosessering av prekursor polyproteinene av asparaginproteasen er nødvendig for sammensetningen av infeksjonsdyktige virioner og gjør således asparagin proteasen til et attraktivt mål for antiviral terapi. Spesielt for HIV-behandling er HIV proteasen et attraktivt mål.
HIV proteaseinhibitorer (PI) blir vanligvis administrert til AIDS-pasienter i kombinasjon med andre anti-HIV forbindelser så som for eksempel nukleosid revers transkrip-taseinhibitorer (NRTI), ikke-nukleosid revers transkripta-seinhibitorer (NNRTI) eller andre proteaseinhibitorer. Til tross for det faktum at disse antiretrovirale forbindelser er meget nyttige har de en felles begrensning, nemlig de målrettede enzymer i HIV-viruset er i stand til å mutere på en slik måte at de kjente medikamenter blir mindre effektive eller til og med ineffektive mot disse muterte HIV-virus. Eller, med andre ord, danner HIV-viruset en stadig økende resistens mot de tilgjengelige medikamenter.
Resistens hos retrovirus og spesielt HIV-viruset, mot inhibitorer er en hovedårsak til behandlingsvikt. For eksempel reagerte halvparten av pasientene som mottok anti-HIV kombinasjonsterapi ikke fullstendig på behandlingen i hovedsak på grunn av resistens hos viruset overfor ett eller flere av de anvendte medikamenter. Videre har det blitt vist at resistente virus føres over til nylig infiserte individer, noe som resulterer i alvorlig begrensede behandlingsmuligheter for disse medikamentnaive pasienter. Følgelig eksisterer det et behov innen faget for nye forbindelser for retrovirusterapi, mer spesielt for AIDS-terapi. Behovet innen faget er spesielt akutt for forbindelser som er aktive, ikke bare på villtype HIV-virus, men også på de stadig mer vanlige, resistente HIV-virus.
Kjente antiretrovirale forbindelser, ofte administrert i en kombinasjonsterapibehandling vil til syvende og sist forårsake resistens som angitt ovenfor. Dette kan ofte tvinge legen til å øke plasmanivåene av de aktive medikamenter for at nevnte anti-retrovirale forbindelser skal få tilbake effektivitet mot de muterte HIV-virus. Konsekvensen av dette er en svært uønsket økning i pillebelastning. Økning av plasmanivåer kan også føre til en øket risiko for at det ikke følges den foreskrevne behandling. Således er det ikke bare viktig å ha forbindelser som viser aktivitet for et stort område av HIV-mutanter, det er også viktig at det er liten eller ingen varians i forholdet mellom aktivitet mot mutante HIV-virus og aktivitet mot villtype HIV-virus (også definert som resistensgrad eller FR) over et bredt område av mutante HIV-stammer. Som sådan kan en pasient forbli på samme kombinasjonsterapiregime over en lengre tidsperiode siden sjansen for at et mutant HIV-virus vil være følsomt overfor de aktive bestanddeler vil være øket.
Det å finne forbindelser med en høy effekt på villtypen og et stort antall mutanter er også viktig siden pillebelast-ningen kan bli redusert dersom terapeutiske nivåer blir holdt på et minimum. En måte å redusere denne pillebelastning på er å finne anti-HIV forbindelser med god biotilgjengelighet, det vil si en gunstig farmakokinetisk og me-tabolsk profil, slik at den daglige dose kan bli minimali-sert og følgelig også antallet piller som blir tatt.
Et annet viktig trekk ved en god anti-HIV forbindelse er at plasmaproteinbindingen av inhibitoren har minimal eller til og med ingen effekt på dets effekt.
Således finnes det en høy grad av medisinsk behov for proteaseinhibitorer som er i stand til å bekjempe et bredt spekter av mutanter innen HIV-virus med liten varians i grad av resistens, har en god biotilgjengelighet og opp-lever liten eller ingen effekt på deres aktivitet grunnet plasmaproteinbinding.
Opp til nå er flere proteaseinhibitorer på markedet eller er i ferd med å bli utviklet. En spesiell kjernestruktur (beskrevet nedenfor) har blitt beskrevet i et antall refe-ranser, så som WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 og WO 97/18205. Forbindelsene beskrevet deri er beskrevet som retrovirale proteaseinhibitorer .
WO 99/67254 beskriver 4-substituerte fenyl sulfonamider som er i stand til å inhibere multimedikamentresistente retrovirale proteaser.
Overraskende er de 2-(substituerte-amino)-benzotiazolsul-fonamider ifølge foreliggende oppfinnelse, funnet å ha en gunstig farmakologisk og farmakokinetisk profil. Ikke bare er de aktive mot villtype HIV-virus, men de viser også en bredspektret aktivitet mot forskjellige mutante HIV-virus som oppviser resistens mot kjente proteaseinhibitorer.
Selv om enkelte av de foreliggende 2-(substituert-amino)-benzotiazolsulfonamider synes å falle innenfor den gene-riske beskrivelse av enkelte av de ovenfor angitte patent-publikasjoner, er de ikke spesielt beskrevet, antydet eller krevd deri, og heller ikke ville fagpersonen ha blitt motivert til å utforme dem som bredspektrede proteaseinhibitorer .
Foreliggende oppfinnelse angår 2-(substituert-amino)-ben-zotiazol proteaseinhibitorer som har formelen
samt N-oksider, salter, stereoisomere former, racemiske blandinger, prodroger, estere og metabolitter derav, hvor
Ri og Re er hver uavhengig hydrogen, Ci-6alkyl, aryl hvor aryl er fenyl eventuelt substituert med Ci_6alkyl, amino, halogen, NO2, CN, OH eller Ci-6alkylkarbonylamino,
Het<1>, hvor Het<1> er valgt blant heksahydrofurofuranyl, tetrahydrofurofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, imidazolidinyl og dihydrofurooksazinyl som alle eventuelt kan være substituert med di-Ci-C6-alkylamino, okso, karboksy eller Ci_6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2> hvor Het<2> er valgt blant pyridyl, pyridylamino, furyl, tiazolyl, isoksazolyl som alle eventuelt kan være substituert med Ci-6alkyl, Het<2>Ci-6alkyl;
Ri kan også være et radikal av formel
hvor
R9, Rioa og Riob er hver uavhengig hydrogen, når L er
NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) , så kan R9 også være okso;
Rna er arylCi-4alkyl;
Riib er hydrogen eller Ci-6alkyloksykarbonyl
R2 erhydrogen eller Ci-6alkyl;
L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl-
C (=0) -, -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) -,
R3 er arylCi-4alkyl;
R4 er hydrogen eller Ci-6alkyl eventuelt substituert med
Het<1> eller Het<2>
A er Ci_6alkandiyl, -C(=0)-, Ci_6alkandiyl-C (=0) -; hvor tilknytningspunktet til nitrogenatomet er Ci-6alkandiyl-gruppen i de enhetene som inneholder nevnte gruppe;
R5 er hydrogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl, Ci_6alka-noyl, Ci_6alkanoyl, Het<2>Ci_6alkyl eller d-6alkoksykarbo-nyl;
R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy, Het<2>, Het<2>oksy, aryl,
aryloksy eller amino; og i tilfelle -A- er annet enn Ci_6alkandiyl, så kan R<6> også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksy-Ci-4alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver av aminogruppene i definisjonen av R6 eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl, karboksy eller Ci_4alkyloksykarbonyl.
I henhold til en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse 2-(substituert-amino)-benzotiazol proteaseinhibitorer av formel (I) samt N-oksider, salter, stereoisomere former og racemiske blandinger derav, hvor
Ri og R8 er, hver uavhengig, hydrogen, Ci-6alkyl, fenylCi-6alkyl, fenyl, Het<1>, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl, hvor Het<1> og Het<2> er som definert ovenfor,
Ri kan også være et radikal av formel
hvori
R9, Rioa og Riob er, hver uavhengig, hydrogen,
Rna er arylCi_4alkyl,
Riib er hydrogen eller Ci-6alkyloksykarbonyl,
R2 erhydrogen eller Ci-6alkyl;
L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl-
C (=0) -, -NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0) -,
R3 er arylCi-4alkyl;
R4 er hydrogen eller Ci-6alkyl valgfritt substituert med
Het<1> eller Het<2>,
A er Ci-6alkandiyl, -C(=0)-, Ci-6alkandiyl-C (=0) -; hvorved tilknytningspunktet til nitrogenatomene er Ci-6alkandiylgruppen i de deler som inneholder nevnte gruppe;
R5 erhydrogen, hydroksy, Ci_6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl,
Het<2>Ci_6alkyl,
R6 erCi-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy, Het<2>, Het<2>oksy, aryl,
aryloksy eller amino; og i tilfelle -A- er annet enn Ci_6alkandiyl så kan R<6> også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci_ 4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_ 4alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvorved hver av aminogruppene i definisjonen av R6 kan valgfritt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl, Ci_4alkylkarbonyl,
Foreliggende oppfinnelse angår også kvaterniseringen av nitrogenatomene hos foreliggende forbindelser. Et basisk nitrogen kan bli kvaternisert med ethvert middel som er kjent for fagpersonen innbefattende for eksempel lavere alkylhalider, dialkylsulfater, langkjedede halider og aralkylhalider.
Når uttrykket "substituert" benyttes ved definisjon av forbindelsen av formel (I), er dette ment å indikere at et eller flere hydrogener på atomet angitt i uttrykket som bruker "substituert", er erstattet med et utvalg fra den indikerte gruppe forutsatt at det indikerte atoms normale valens ikke blir overskredet og at substitusjonen resulterer i en kjemisk stabil forbindelse. Det vil si en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering i en anvendbar grad av renhet fra en reaksjonsblanding samt formulering til et terapeutisk middel.
Som benyttet heri er uttrykket "halo" eller "halogen" som en gruppe eller del av en gruppe generisk for fluor, klor, brom eller jod.
Uttrykket "Ci-4alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rette og forgrenede, mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl og 2-metylpropyl og lignende .
Uttrykket "Ci-6alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rette og forgrenede, mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som gruppene definert for Ci-4alkyl og pentyl, heksyl, 2-metylbutyl, 3-metylpentyl og lignende.
Uttrykket "Ci-6alkandiyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer bivalente rette og forgrenede, mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som for eksempel metylen, etan-1,2-diyl, propan-1,3-diyl, propan-1,2-diyl, butan-1,4-diyl, pentan-1,5-diyl, heksan-1,6-diyl, 2-metylbutan-l,4-diyl, 3-metylpentan-l,5-diyl og lignende.
Uttrykket "C2-6alkenyl" som en gruppe eller del av en gruppe definerer rette og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende minst en dobbeltbin-ding, så som for eksempel etenyl, propenyl, butenyl, pen-tenyl, heksenyl og lignende.
Uttrykket "C2-6alkynyl" som en gruppe eller del av en gruppe definerer rette og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende minst en trippelbin-ding, så som for eksempel etynyl, propynyl, butynyl, pen-tynyl, heksynyl og lignende.
Uttrykket "C3-7cykloalkyl" som en gruppe eller del av en gruppe er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopen-tyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.
Uttrykket "haloCi-6alkyl" som en gruppe eller del av en gruppe er definert som Ci-6-alkyl substituert med et eller flere halogenatomer, fortrinnsvis klor eller fluoratomer, mer foretrukket fluoratomer. Foretrukne haloCi-6-alkyl-grupper innbefatter for eksempel trifluormetyl og difluormetyl.
Som benyttet heri danner uttrykket (=0) en karbonylenhet med karbonatomet til hvilket den er bundet.
Som benyttet heri tidligere dekker uttrykket "en eller flere" muligheten for alle de tilgjengelige C-atomer hvor passende å være substituert, fortrinnsvis en, to eller tre.
Når enhver variabel (for eksempel halogen eller Ci-4alkyl) opptrer mer enn en gang i enhver sammenheng, er hver definisjon uavhengig.
For terapeutisk anvendelse er saltene av forbindelsen av formel (I) slike hvor motionet er farmasøytisk eller fysiologisk akseptabelt. Imidlertid kan salter som har et far-masøytisk uakseptabelt motion også finne anvendelse for eksempel ved fremstillingen til opprenskningen av en far-masøytisk akseptabel forbindelse av formel (I). Alle salter uansett om de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er inkludert i omfanget av foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable eller fysiologisk tolererbare addisjonssaltformer som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er i stand til å danne, kan passende være fremstilt ved å bruke passende syrer, så som for eksempel uorganiske syrer, så som hydrohalogensyrer, for eksempel saltsyre eller bromsyre, svovel, salpeter, fosfor og lignende syrer eller organiske syrer så som for eksempel ed-dik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, drue-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, me-tansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklamin-, salicyl-, p-aminosalicyl-, pamoin- og lignende syrer.
Motsatt kan nevnte syreaddisjonssaltformer bli omdannet ved behandling med en passende base til den frie baseform.
Forbindelsene av formel (I) som inneholder et surt proton kan også bli omdannet til deres ikke-toksiske metall eller aminaddisjonssaltform ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter for eksempel ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalime-tallsaltene, for eksempel litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter og lignende. Salter med organiske baser, for eksempel benzatin, N-metyl, -D-glukamin, hydra-baminsalter og salter med aminosyrer, så som for eksempel arginin, lysin og lignende.
Motsatt kan nevnte baseaddisjonssaltformer bli omdannet ved behandling med en passende syre til den frie syreform.
Uttrykket "salter" omfatter også hydratene og oppløsnings-middeladdisjonsformene som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende .
N-oksidformene av foreliggende forbindelse er ment å omfatte forbindelsene av formel (I) hvor et eller flere nit-rogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.
Foreliggende forbindelser kan også eksistere i sine tauto-mere former. Slike former er selv om ikke eksplisitt indikert i den ovennevnte formel, ment å være inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Uttrykket stereokjemisk isomere former av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som benyttet ovenfor, definerer alle mulige forbindelser som er laget av samme atomer bundet av samme sekvensbindinger, men som har forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke kan byttes om hverandre og som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, omfatter den kjemiske betegnelse til en forbindelse blandingen av alle mulige, stereokjemisk isomere former som nevnte forbindelse kan ha. Nevnte blanding kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer av den grunnleggende molekylærstruktur av nevnte forbindelse. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, både i ren form eller i blanding med hverandre er ment å være omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Rene stereoisomere former av forbindelsene samt intermediater som nevnt heri er definert som isomerer som i hovedsak er fri for andre enantiomere eller diastereomere former av samme grunnleggende molekylærstruktur av nevnte forbindelser eller intermediater. Spesielt angår uttrykket "stereoisomert rent" forbindelser eller intermediater som har et stereoisomert overskudd på minst 80 % (det vil si minst 90n % av en isomer og maksimalt 10 % av de andre mulige isomerene) opp til et stereoisomert overskudd på 100 % (det vil si 100 % av en isomer og ingen av de andre), mer spesielt, forbindelser eller intermediater som har et stereoisomert overskudd på 90 % opp til 100 %, enda mer spesielt, som har et stereoisomert overskudd på 94 % opp til 100 %, og mest spesielt, som har et stereoisomert overskudd på 97 % opp til 100 %. Uttrykkene "enantiomerisk rent" og "diasteriomerisk rent" bør bli forstått på en lignende måte, men da med hensyn til det enantiomere overskudd, henholdsvis det diastereomere overskudd av den aktuelle blanding.
Rene stereoisomere former av forbindelsene og intermedia-tene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli fremstilt med anvendelse av fremgangsmåter som er kjent innen faget. For eksempel kan en enantiomerer bli separert fra hverandre ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer. Alternativt kan enantiomerer bli separert ved kromatografiske teknikker som bruker kirale, stasjonære faser. Nevnte rene, stereokjemisk isomere former kan også bli avledet fra de tilsvarende rene, stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis, dersom en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil nevnte forbindelse bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fortrinnsvis anvende enantiomerisk rene utgangsmaterialer.
De diastereomere racemater av formel (I) kan bli fremstilt separat ved konvensjonelle metoder. Passende fysiske sepa-rasjonsmetoder som fordelaktig kan bli benyttet er for eksempel selektiv krystallisering og kromatografi, for eksempel kolonnekromatografi.
Det er klart for fagpersonen at forbindelsene av formel (I) inneholder minst et asymmetrisk senter og kan således eksistere som forskjellige stereoisomere former. Dette asymmetriske senter er indikert med en asterisk (<*>) i figuren nedenfor. ;Den absolutte konfigurasjonen av hvert asymmetrisk senter som kan være til stede i forbindelsene av formel (I) kan bli angitt av de stereokjemiske betegnelser R og S idet denne R- og S-notasjon tilsvarer reglene beskrevet i Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Karbonatomet merket med asterisk (<*>) har fortrinnsvis R-konfigurasjonen.
Foreliggende oppfinnelse er også ment å innbefatte alle isotoper av atomer som opptrer i de foreliggende forbindelser. Isotoper innbefatter de atomer som har samme atom-tall, men forskjellig massetall. Som eksempel og uten begrensning innbefatter isotoper av hydrogen, tritium og deuterium. Isotoper av karbon innbefatter C-13 og C-14.
Hvor de enn er benyttet nedenfor, er uttrykket "forbindelser av formel (I)", eller "foreliggende forbindelser" eller lignende uttrykk ment å innbefatte forbindelsene av den generelle formel (I), deres N-oksider, salter, stereoisomere former og racemiske blandinger.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser av formel (I) hvor en eller flere av de følgende begrensninger gj elder: Ri er hydrogen, Het<1>, Het<2>, fenyl, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>Ci_ 6alkyl, hvor Het<1> og Het<2> er som definert tidliger, Rna er arylCi-4alkyl; Rnb er Ci-6alkyloksykarbonyl; R2 erhydrogen; L er -C(=0)-, -O-C (=0)-,-0-Ci-6alkandiyl-C (=0)-, -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) , mer spesielt, L er -C(=0)-, -0-C(=0)-,-0-CH2-C (=0)-, hvorved i hvert tilfelle C(=0)gruppen er bundet til NR2 enheten;
R3 erarylCi-4alkyl, spesielt arylmetyl, mer spesielt fenylmetyl;
R4 er eventuelt substituert Ci-6alkyl, spesielt Ci-6alkyl
eventuelt substituert med Het<1> eller Het<2>,
A er Ci_6alkandiyl, -C(=0)- eller Ci_6alkandiyl-C (=0)-,
spesielt, er A metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, - C(=0)- eller -CH2-C(=0)-;
R5 erhydrogen, Ci-6alkyl eller Het<1>Ci-6alkyl,
R6 erCi-6alkyloksy, Het<1>, aryl, amino; og i tilfelle -A- er annet enn Ci-6alkandiyl så kan R<6> også være Ci-6alkyl, Het<1>Ci-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl;
hvorved hver av aminogruppene eventuelt kan være substituert med Ci-4alkyl, karboksy eller Ci-4alkyloksy-karbonyl.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser av formel (I) hvor Ri er Het<1>, aryl, Het<2>Ci_6alkyl; R2 er hydrogen; L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -0-CH2-C(=0)-, hvorved i hvert tilfelle C(=0)-gruppen er bundet til NR2-enheten, er R3 fenylmetyl og R4 er Ci-6alkyl.
Også en spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser av formel (I) hvor A er Ci-6alkandiyl eller -C(=0)-, R5 er hydrogen, metyl, Het<1>Ci-6alkyl, R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, amino, og i tilfelle -A- er forskjellig fra Ci-6alkandiyl så kan R<6> også være Ci-6alkyl, Het<1>Ci-4alkyl eller aminoCi-4alkyl, hvorved hver av aminogruppene eventuelt kan være substituert med Ci-4alkyl, karboksy eller Ci-4alkyloksy-karbonyl.
En annen interessant gruppe av forbindelser er de forbindelser av formel (I) hvor -A- er Ci-6alkandiyl og R6 er amino og Het<1> hvorved aminogruppen eventuelt kan være mono-eller disubstituert med Ci-4alkyl.
En annen interessant gruppe forbindelser er de forbindelser av formel (I) hvor Ri er hydrogen, Ci-6alkyl, C2_6alkenyl, arylCi-6alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6 alkyl, aryl, Het<1>, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl, hvor Het<1> og Het<2> er som definert tidligere.
En annen interessant gruppe av forbindelser er de forbindelser av formel (I) hvor L er -0-Ci-6alkandiyl-C (=0) -.
En annen interessant gruppe av forbindelser er de forbindelser av formel (I) hvor
A er Ci-6alkandiyl, -C(=0)- eller Ci-6alkandiyl-C (=0)-, hvorved punktet for tilknytning til nitrogenatomet er Ci_6alkandiylgruppen i de enheter som inneholder nevnte gruppe;
R5 erhydrogen, Ci-6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl,
i tilfelle -A- er -C(=0)- så er R<6> Ci_6alkyloksy, Het<1>,
Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Het<1>Ci-4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; og
i tilfelle -A- er Ci-6alkandiyl, så er R<6> amino,
Ci_6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy; og
i tilfelle -A- er Ci_6alkandiyl-C (=0)-, så er R<6>
Ci_6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Ci_6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryloksyCi_4alkyl eller aminoCi-4alkyl ;
hvorved hver av aminogruppene i definisjonen av R6 kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt Ci_4alkyl, karboksy eller Ci_4alkyl-karbonyl,
R<5> og -A-R<6> tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, kan også danne Het<1> hvorved Het<1> er substituert ved minst en oksogruppe.
Interessante forbindelser er de hvor L er -0-Ci-6alkandiyl-C(=0)- eller -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) - og Ri er en radikal av formel
hvor
R9 er okso,
Rioa og Riob er hver uavhengig, hydrogen,
Rna er arylCi-4alkyl,
Riib er hydrogen eller Ci-6alkyloksykarbonyl.
Også interessante forbindelser er de hvor L er
-0-Ci-6alkandiyl-C (=0) - eller -NR8-Ci_6alkanediyl-C (=0) - og Ri er en radikal av formel
hvor
Rg er okso,
Rioa og Riob er hydrogen,
Rna er arylCi-4alkyl hvor arylgruppen er substituert med
et halogen og
Riib er hydrogen, eller Ci-6alkyloksykarbonyl.
Andre interessante forbindelser er de hvor L er -0-Ci_6alkandiyl-C (=0) - eller -NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0) - og Ri er en radikal av formel
hvor R9 er okso, Ri0a og Riob er hydrogen, Rna er m-fluorbenzyl og Rub er hydrogen eller Ci-6alkyloksykarbonyl. Enda andre interessante forbindelser er de hvor L er -0-Ci-6alkandiyl-C (=0) - eller -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) - og Ri er en radikal av formel hvor Rg er okso, Ri0a og Riob er hydrogen, Rna er m-fluorbenzyl og Rub er hydrogen. Andre interessante forbindelser er de hvor L er -0-Ci_6alkandiyl-C (=0) - eller -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) - og Ri er en radikal av formel
hvor R9 er okso, Ri0a og Riob er hydrogen, Rlia er m-fluorbenzyl og Rub er tertbutyloksykarbonyl.
Interessant kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatte kjemisk reaktive enheter som er i stand til å danne kovalente bindinger til lokaliserte områder slik at nevnte forbindelse har økt vevsretensjon og halveringstid. Uttrykket "kjemisk reaktiv gruppe" som benyttet heri refererer til kjemiske grupper som er i stand til å danne en kovalent binding. Reaktive grupper vil generelt være stabile i et vandig miljø og vil vanligvis være karboksy, fosforyl eller passende acylgrupper, enten som en ester eller et blandet anhydrid eller et imidat eller et malei-midat som derved er i stand til å danne en kovalent binding med funksjonelle grupper så som en aminogruppe, en hydroksy eller en tiol ved målområdet på for eksempel blodkomponenter.
Ved administrasjon til et individ som har behov for dette er nevnte forbindelse i stand til å danne kovalente bindinger til lokaliserte områder med for eksempel blodkompo-nent slik at nevnte forbindelse i henhold til oppfinnelsen har økt vevsretensjon og halveringstid. Vanligvis bør den kovalente binding som dannes være i stand til å bli opp-rettholdt under levetiden av blodkomponenten med mindre den er ment å være et frigjøringsområde. En hovedfordel ved nevnte, nye forbindelse er den lille mengde av forbindelse som er nødvendig for å gi en effektiv effekt. Grunnene for denne fordel blir forklart med målrettingen av avleveringen, det høye reaksjonsutbyttet mellom den reaktive enhet Y og reaktiv funksjonalitet og den irreversible natur av bindingen dannet etter reaksjonen. Videre, når den en gang er bundet til membranen eller vevet, er nevnte forbindelse i henhold til oppfinnelsen ikke følsom overfor 1evermetabolisme, nyrefiltrering og ekskresjon og kan til og med bli beskyttet fra protease (innbefattende endopep-tidase) -aktivitet som vanligvis fører til aktivitetstap og akselerert eliminering.
"Blodkomponenter" som benyttet heri, refererer til enten faste eller mobile blodkomponenter. Faste blodkomponenter er ikke-mobile blodkomponenter og innbefatter vev, mem-branreseptorer, interstitiale proteiner, fibrinproteiner, kollagener, blodplater, endotelialceller, epitelceller og deres assosierte membraner og membranholdige reseptorer, somatiske kroppsceller, skjelett- og glattmuskelceller, nevronale komponenter, osteocytter og osteoklaster og alle
kroppsvev, spesielt slike som er assosiert med de sirkula-toriske og de lymfatiske systemer. Mobile blodkomponenter er blodkomponenter som ikke har et fast sted for noen lengre tidsperiode og som generelt ikke overskrider 5, mer vanlig ett minutt. Disse blodkomponenter er ikke membran-assosierte og er til stede i blodet over lengre tidsperio-der og er til stede i en minimumkonsentrasjon på minst 0,1 Hg/ml. Mobile blodkomponenter innbefatter serumalbumin, transferrin, ferritin og immunoglobuliner så som IgM og IgG. Halveringstiden på mobile blodkomponenter er minst omkring 12 timer.
Forbindelsene av formel (I) kan generelt bli fremstilt ved å bruke fremgangsmåtene som er analoge med de prosedyrer som er beskrevet i WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 og WO 97/18205.
Spesielle reaksjonsprosedyrer for å fremstille foreliggende oppfinnelser er beskrevet nedenfor. I fremstillingene beskrevet nedenfor kan reaksjonsproduktene bli isolert fra mediet og om nødvendig ytterligere renset i henhold til metoder som generelt er kjent innen faget, så som for eksempel ekstraksjon, krystallisering, triturering og kromatografi.
2-acetamido-6-klorsulfonylbenzotiazole (intermediat a-2) ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i EP-A-0.445.926. Intermediater a-4 ble fremstilt ved å omsette et intermediat a-3, fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i WO97/18205 og også vist i skjema F, med et intermediat a-2 i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, så som diklormetan, og ved nærvær av en base, så som trietylamin og ved lav temperatur, for eksempel ved 0 °C. Boc-gruppen i intermediatet a-3 er en beskyttende tert-butyl-oksykarbonylgruppe. Den kan passende bli erstattet med en annen egnet, beskyttende gruppe så som ftalimido eller benzyloksykarbonyl. Ved å bruke intermediat a-4 som ut-
gangsmateriale ble intermediat a-5 deblokkert ved å bruke en syre, så som trifluoreddiksyre i et passende oppløs-ningsmiddel, så som diklormetan. Det resulterende intermediat kan bli ytterligere omsatt med et intermediat av formel Ri-L-(utgående gruppe) i nærvær av en base, så som trietylamin og eventuelt ved nærvær av 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid saltsyre (EDC) eller en alkohol så som tert-butanol og i et egnet oppløsningsmiddel, så som diklormetan, for således å danne intermediater a-6. Spesielt er intermediater av formel Ri-C(=0)-0H egnet for ytterligere omsetning med et intermediat a-5.
Alternativt kan intermediater a-4 bli deblokkert med en sterk syre, så som saltsyre i isopropanol i et egnet opp-løsningsmiddel, så som en blanding av etanol og dioksan, for således å fremstille et intermediat a-7. Intermediater a-8 kan bli fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av intermediater a-6.
Intermediat b-5 kan bli fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i skjema A. Aminobenzotiazolderivatet b-5 kan bli de-aminert med for eksempel behandling med natriumnitritt i kombinasjon med fosforsyre og derpå med kob-bersulfat og natriumklorid, for således å oppnå et intermediat b-6. Intermediat b-6 kan så bli omsatt med et intermediat av formel Ri-L-(utgående gruppe) ved nærvær av en base, så som trietylamin og eventuelt ved nærvær av EDC eller en alkohol, så som t-butanol, og i et passende opp-løsningsmiddel, så som diklormetan, for således å oppnå et intermediat b-8. Intermediat b-8 kan bli ytterligere derivatisert med et amin av formel H2N-A-R6 i et egnet oppløs-ningsmiddel, så som acetonitril for å oppnå et intermediat b-9. Alternativt kan intermediater b-6 først bli omsatt med H2N-A-R6 og så med formel Ri-L (utgående gruppe) som er vist i skjema B. Intermediat b-9 kan til slutt ytterligere bli omsatt med R5COCI eller en funksjonell ekvivalent derav ved nærvær av en base, så som trietylamin og i et passende oppløsningsmiddel, så som diklormetan. Passende blir nevnte reaksjon utført under en inert atmosfære.
En alternativ måte å fremstille forbindelser av formel (I) på er eksemplifisert i skjema C. Intermediat c-1, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i US 6.140.505 ble omsatt med tiokarbonyldiimidazol i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran og det resulterende intermediat ble ytterligere omsatt med et amin, så som for eksempel dimetyletylamin for således å danne tioureaderivatet c-2. Nevnte intermediat c-2 ble så cyklisert med brom ved nærvær av en syre, så som eddiksyre, for således å oppnå et benztiazolderivat c-3. De følgende to trinn i skjema C er analoge med dem beskrevet for fremstillingen av intermediater a-5 og a-6 i skjema A. Om så ønsket kan intermediat c-5 bli N-oksidert ved å bruke for eksempel meta klorperbenzosyre i diklormetan.
En spesiell måte å fremstille acetamidsubstituerte benzotiazoler på er angitt i skjema D.
Intermediat d-1, fremstilt ved å følge fremgangsmåten som beskrevet i skjema A, kan bli omsatt med kloracetylklorid eller en funksjonell analog ved nærvær av en base, så som trietylamin og i et oppløsningsmiddel, så som 1,4-dioksan for å oppnå et amid av formel d-2. Nevnte intermediat d-2 kan ytterligere bli fremsatt med et amin av formel NRaRb hvor Ra og Rb er definert som de mulige substituenter på en aminogruppe i variabelen R6.
En annen spesiell måte å fremstille acetamidsubstituerte benzotiazoler på er angitt i skjema E.
Intermediat e-2 kan bli fremstilt ved å behandle intermediat e-1, fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i skjema A med en base, så som natriumkarbonat i et vandig medium, så som en vann-dioksanblanding. Syntesetrinnene angitt i skjema E for å oppnå intermediat e-6 er alle analoge med reaksjonsprosedyrer beskrevet i de ovennevnte synteseskj emaer.
Et antall intermediater og utgangsmaterialer benyttet i de foregående fremstillinger er kjente forbindelser, mens andre kan bli fremstilt i henhold til metoder kjent innen faget for å fremstille nevnte eller lignende forbindelser. Intermediat f-2 som tilsvarer intermediat a-3 i skjema A, kan bli fremstilt ved å tilsette et amin av formel H2N-R4 til et intermediat f-1 i et passende oppløsningsmiddel, så som isopropanol.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan også bli fremstilt i henhold til metoden angitt i skjema G. Benzotiazolderivatet g-1 kan bli omsatt med klorsulfonsyre og derpå behandlet med tionylklorid for å gi intermediat g-2. Nevnte intermediat g-2 kan ytterligere omsettes med intermediat g-3 for å gi et intermediat g-4 hvor PG betyr en passende beskyttelsesgruppe, så som for eksempel Boe. Nevnte reaksjon kan bli utført i et passende oppløsnings-middel som for eksempel 2-metyltetrahydrofuran og eventuelt ved nærvær av en passende base, så som trietylamin.
Intermediatet g-4 kan så bli omsatt med et passende reagens, så som metaklorperoksybenzosyre (mCPBA) eller magne-siummonoperoksyftalat heksahydrat (MMPP) ved nærvær av et passende oppløsningsmiddel, så som 2-metyltetrahydrofuran i etanol for derved å danne intermediater g-5 og g-6.
Intermediater g-5 og g-6 kan bli ytterligere derivatisert med en forbindelse av formel HN(R5)A-R6 for å gi intermediat g- 1 etter en deblokkeringsreaksjon. Intermediat g- 1 kan så bli omsatt med et intermediat av formel Ri-L-(utgående gruppe) ved nærvær av en base, så som trietylamin og eventuelt ved nærvær av EDC eller en alkohol, så som t-butanol, og i et passende oppløsningsmiddel, så som diklormetan, for således å oppnå forbindelsen g-8 som er en forbindelse av formel (I).
En annen spesiell måte å fremstille enkelte forbindelser i henhold til oppfinnelsen på er angitt i skjema H.
Etter deblokkering av den beskyttende gruppe h- 1 ved å bruke metoder som er kjent innen faget, så som HC1 i isopropanol når PG er en Boc-gruppe, blir det frie amin omsatt med en karboksylsyre ved nærvær av et koblingsmid-del, så som EDC og HOBt, i et organisk oppløsningsmiddel, så som diklormetan, for å gi h- 2.
I en foretrukket utførelsesform er karboksylsyren, det Boc-beskyttede L-tert-Leucin.
h- 2 blir så deblokkert som tidligere beskrevet og omsatt med kloreddiksyre ved nærvær EDC og HOBt i diklormetan for å gi intermediat h- 3, som blir ytterligere substituert med et primært amin i et organisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid (DMF) under oppvarmede betingelser og derpå beskyttet med en passende beskyttende gruppe, så som Boe, for å gi intermediat h-4.
Intermediat h- 4 omsettes med meta-klorperoksybenzosyre i diklormetan for å gi sulfoksidet h- 5 ytterligere substituert med et amin av formel NHR3R4 i et organisk oppløsnings-middel, så som acetonitril, under oppvarmende betingelser. Sluttforbindelsen h- 6 blir oppnådd etter fjerning av den beskyttende gruppe som tidligere beskrevet.
Forbindelsene av formel (I) kan også bli omdannet til de tilsvarende N-oksidformer ved å følge fremgangsmåter som er kjent innen faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets N-oksidform som er vist for eksempel for intermediat c-6 i skjema C. Nevnte N-oksideringsreaksjon kan generelt bli utført ved å omsette utgangsmateriale av formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter for eksempel hy-drogenperoksid, alkalimetall eller jordalkalimetallperok-sider, for eksempel natriumperoksid, kaliumperoksid, passende organiske peroksider kan omfatte peroksisyrer så som for eksempel benzenkarboperoksisyre eller halosubstituert benzenkarboperoksisyre, for eksempel 3-klor-benzenkarboperoksisyre, peroksialkansyrer, for eksempel peroksieddik-syre, alkylhydroperoksider, for eksempel tert-butyl hydro-peroksid. Passende oppløsningsmidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, for eksempel etanol og lignende, hydrokarboner, for eksempel toluen, ketoner, for eksempel 2-bu-tanon, halogenerte hydrokarboner, for eksempel diklormetan samt blandinger av slike oppløsningsmidler.
En interessant gruppe av intermediater er de intermediater av formel a-8, b-9 eller d-1 hvor -A-R6 er hydrogen. Nevnte intermediater kan også ha farmakologiske egenskaper som er lik de farmakologiske egenskaper til forbindelsene av formel (I) .
Foreliggende forbindelser kan således bli brukt i dyr, fortrinnsvis i pattedyr, og spesielt i mennesker som far-masøytika i seg selv, i blandinger med hverandre eller i form av farmasøytiske preparater.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i farmasøytiske preparater som, inneholder en effektiv dose av minst en av forbindelsene av formel (I) i tillegg til vanlige farmasøytiske, harmløse eksipienter og hjelpestoffer. De farmasøytiske preparater inneholder normalt 0,1 til 90 vektprosent av en forbindelse av formel (I). De farmasøytiske preparater kan bli fremstilt på en måte som i seg selv er kjent for fagpersonen. For dette formål blir minst en av en forbindelse av formel (I), sammen med et eller flere faste eller flytende farmasøytiske eksipienter og/eller hjelpestoffer brakt i en egnet administrasjonsform eller doseringsform som så kan bli brukt som et farmasøytikum i human medisin eller veterinærmedisin.
Farmasøytika som inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan bli administrert oralt, parenteralt, for eksempel intravenøst, rektalt, ved inhalering eller topisk, hvor den foretrukne administrasjonen er avhengig av det individuelle tilfellet, for eksempel den spesielle lidelseshistorie som skal behandles. Oral administrasjon er foretrukket.
Fagpersonen kjenner basis for kunnskapen om hjelpestoffene som er egnet for den ønskede farmasøytiske formulering. Ved siden av oppløsningsmidler er geldannende midler, sup-positoriumsbaser, tabletthjelpestoffer og andre aktive, sammensatte bærematerialer, antioksidanter, dispergerende midler, emulgatorer, antiskummidler, smakskorrigerende stoffer, preservativer, oppløselighetshjørnestoffer, midler for å oppnå en depoteffekt, buffersubstanser eller fargestoffer også anvendelige.
Grunnet deres gunstige farmakologiske egenskaper, spesielt deres aktivitet mot multimedikamentresistente HIV protea-seenzymer, er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, anvendelige ved behandling av individer som er infisert av HIV og for profilakse av disse individer. Generelt kan forbindelsene, ifølge foreliggende oppfinnelse, være anvendelige ved behandling av varmblodige dyr som er infisert med virus, hvis eksistens blir fremmet ved eller avhenger av proteaseenzymet. Tilstander som kan bli for-hindret eller behandlet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, spesielt tilstander som er assosiert med HIV og andre patogene retrovirus innbefattende AIDS, AIDS-relatert kompleks (ARC), progressiv, generell lymfadenopati (PGL), så vel som kroniske CNS-sykdommer forårsaket av retrovirus, så som for eksempel HIV-mediert demens og multippel sklerose.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav, kan følgelig bli brukt som medisiner mot de ovennevnte tilstander. Nevnte bruk som en medisin eller metode for behandling omfatter systemisk administrasjon til HIV-infiserte individer av en mengde som er effektiv til å bekjempe tilstandene assosiert med HIV og andre patogene retrovirus, spesielt HIV-1. Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bli brukt ved fremstilling av et medikament som er anvendelig til å behandle tilstander som er assosiert med HIV og andre patogene retrovirus, spesielt medikamenter som er anvendelige til å behandle pasienter som er infisert med multimedikamentresistente HIV-virus.
I en foretrukket utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse av formel (I) eller enhver undergruppe derav ved fremstillingen av et medikament for å behandle eller bekjempe infeksjon eller sykdom assosiert med multimedikamentresistent retrovirusinfeksjon i et pattedyr, spesielt HIV-l-infeksjon.
I en annen foretrukket utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse bruken av formel (I) eller enhver undergruppe derav, ved fremstilling av et medikament til å inhibere en protease av et multimedikamentresistent retrovirus i et pattedyr som er infisert med nevnte retrovirus, spesielt HIV-l-retrovirus.
I en annen foretrukket utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av formel (I) eller enhver undergruppe derav, ved fremstilling av et medikament for å inhibere multimedikamentresistent retroviral applikasjon, spesielt HIV-l-replikasjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan også bli benyttet for å inhibere ex vivo prøver inneholdende HIV eller som er ventet å bli eksponert til HIV. Således kan foreliggende forbindelser bli brukt til å inhibere HIV som er til stede i en kroppsvasskeprøve som inneholder eller er mistenkt for å inneholde, eller bli eksponert til HIV.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli administrert i kombinasjon med immunomodulatorer (for eksempel bropirimin, anti-human alfa interferon antistoff, IL-2, metionin enkefalin, interferon alfa og naltrekson) antistoff (for eksempel pentamidin isotiorat), vaksiner eller hormoner (for eksempel veksthormon) for å senke, bekjempe eller eliminere HIV-infeksjon og dens symptomer.
For en oral administrasjonsform blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, blandet med passende additiver, så som eksipienter, stabilisatorer eller inerte fortyn-ningsmidler og brakt, ved hjelp av vanlige metoder, til de passende administrasjonsformer, så som tabletter, belagte tabletter, harde kapsler, vandige, alkoholiske eller oljeinneholdende oppløsninger. Eksempler på passende, inerte basremidler er gummi arabikum, magnesiumforbindelser, mag-nesiumkarbonat, kaliumfosfat, laktose, glukose eller sti-velse, spesielt maisstivelse. I dette tilfellet kan fremstillingen bli utført både som tørre og fuktige granuler. Egnede oljeinneholdende eksipienter eller oppløsningsmidler er vegetabilske eller animalske oljer, så som solsikkeolje eller torskeleverolje. Passende oppløsningsmidler for vandige eller alkoholiske oppløsninger er vann, etanol, sukkeroppløsninger eller blandinger derav. Polyety-lenglykoler og polypropylenglykoler er også anvendelige som ytterligere hjelpestoff for andre administrasjonsformer.
For subkutan eller intravenøs administrasjon blir de aktive forbindelser om ønsket med substansene som er vanlige for dette, så som oppløsningsmidler, emulgatorer eller andre hjelpestoffer, brakt til oppløsningssuspensjon eller emulsjon. Forbindelsene av formel (I) kan også bli frysetørket og det frysetørkede materialet som blir oppnådd benyttet for eksempel for fremstillingen av injeksjons-eller infusjonspreparater. Passende oppløsningsmidler er for eksempel vann, fysiologisk saltvannsoppløsning eller alkoholer, for eksempel etanol, propanol, glycerol, i tillegg også sukkeroppløsninger, så som glukose eller mannitoloppløsninger eller alternative blandinger av de forskjellige, nevnte oppløsningsmidler.
Passende farmasøytiske formuleringer for administrasjon i form av aerosoler eller sprayer er for eksempel oppløs-ninger, suspensjoner eller emulsjoner av forbindelsene av formel (I) eller deres fysiologisk tolererbare salter i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, så som etanol eller vann eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Om nødvendig kan formuleringen også inneholde andre farma-søytiske hjelpestoffer, så som overflateaktive midler, emulgatorer og stabilisatorer så vel som drivstoffer. Et slikt preparat inneholder vanligvis den aktive forbindelse i en konsentrasjon fra omtrent 0,1 til 50 vekt%, spesielt fra omtrent 0,3 til 3 vekt%.
For å øke oppløseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene av formel (I) i farmasøytiske sammensetninger kan det være fordelaktig å benytte a-, p- eller y-cyklodekstriner eller deres derivater. I tillegg kan ko-oppløsnings-midler, så som alkoholer, forbedre oppløseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene av formel (I) i farmasøytiske sammensetninger. Ved fremstillingen av vandige sammensetninger er addisjonssalter av de aktuelle forbindelser innlysende mer egnet grunnet deres økede vannoppløselighet.
Passende cyklodekstriner er a-, p- eller y-cyklodekstriner (CD) eller etere og blandede etere derav hvor en eller flere av hydroksygruppene av anhydroglukoseenhetene av cyklodekstrinet er substituert med Ci-6alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, for eksempel tilfeldig metylert P-CD, hydroksyCi_6alkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl, karboksyCi_6alkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl, Ci-6alkylkarbonyl, spesielt acetyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi-6alkyl eller karboksy-Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, spesielt karboksymetoksypropyl eller karboksyetoksypropyl, Ci-6alkylkarbonyloksyCi-6alkyl, spesielt 2-acetyloksypropyl. Spesielt bemerkelsesverdige som kompleksdannende stoffer og/eller oppløselighetsøkende stoffer er p-CD, tilfeldig metylert p-CD, 2,6-dimetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-y-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-p-CD, og spesielt 2-hydroksypropyl-p-CD (2-HP-p-CD).
Uttrykket blandet eter betegner cyklodekstrinderivater hvor minst to cyklodekstrinhydroksygrupper er eterifisert med forskjellige grupper, så som for eksempel hydroksypropyl og hydroksyetyl.
En interessant måte å formulere foreliggende forbindelser på i kombinasjon med et cyklodekstrin eller et derivat derav, har blitt beskrevet i EP-A-721.331. Selv om formuleringene beskrevet deri er med antifungale, aktive bestanddeler, er de like interessante for å formulere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Formuleringene beskrevet deri er spesielt egnet for oral administrasjon og omfatter et antifungalt stoff som aktiv bestanddel, en tilstrekkelig mengde av et cyklodekstrin eller et derivat derav, som et oppløselighetsfremmende middel, et vandig, surt medium som bul kvæs kebasrer og et alkoholisk ko-oppløs-ningsmiddel som i stor grad forenkler fremstillingen av sammensetningen. Nevnte formuleringer kan også bli gjort mer smakelige ved å tilsette farmasøytisk akseptable søt-ningsstoffer og/eller smaksstoffer.
Andre egnede måter å øke oppløseligheten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på, i farmasøytiske sammensetninger er beskrevet i WO-94/05263, PCT-søknad nr. PCT/EP98/01773, EP-A-499.299 og WO 97/44014, alle inkorporert heri ved referanse.
Mer spesielt kan foreliggende forbindelser bli formulert i en farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av partikler som består av en fast dispersjon omfattende (a) en forbindelse av formel (I), og (b) en eller flere farmasøytisk akseptable, vannoppløselige polymerer.
Uttrykket "en fast dispersjon" definerer et system i en fast tilstand (i motsetning til en flytende eller gassfor-mig tilstand) som omfatter minst to komponenter hvor en komponent er dispergert mer eller mindre jevnt gjennom den andre komponent eller komponenter. Når nevnte dispersjon av komponenten er slik at systemet er kjemisk og fysisk uniformt eller homogent gjennom det hele, eller består av en fase som definert i termodynamikken, blir en slik fast dispersjon referert til som "en fast oppløsning". Faste oppløsninger er foretrukket fysiske systemer fordi komponentene deri vanligvis lett er biotilgjengelige for orga-nismene til hvilke de blir administrert.
Uttrykket "en fast dispersjon" omfatter også dispersjoner som er mindre homogene gjennom det hele enn faste oppløs-ninger. Slike dispersjoner er ikke kjemisk og fysisk uni-forme gjennom det hele eller omfatter mer enn en fase.
Den vannoppløselige polymer i partiklene er passende en polymer som har en observert viskositet på 1 til 100 mPa.s når oppløst i en 2 % vandig oppløsning ved 20 °C -oppløs-ning .
Foretrukne, vannoppløselige polymerer er hydroksypropylme-tylcelluloser eller HPMC. HPMC som har en metoksygrad av substitusjon fra omkring 0,8 til omkring 2,5 og en hydroksypropylmolar substitusjon fra omkring 0,05 til omkring 3,0 er generelt vannoppløselige. Metoksygrad av substitusjon refererer til det gjennomsnittlige antall metyletergrupper som er til stede per anhydroglukoseenhet av cellu-losemolekylet. Hydroksypropylmolar substitusjon refererer til det gjennomsnittlige antall mol av propylenoksid som har reagert med hver anhydroglukoseenhet av cellulosemole-kylet.
Partiklene som definert ovenfor kan bli fremstilt ved først å fremstille en fast dispersjon av komponentene og så eventuelt male eller kverne denne dispersjonen.
Forskjellige teknikker eksisterer for å fremstille faste dispersjoner innbefattende smelteekstrusjon, spraytørking og oppløsningsmiddelinndampning hvor smelteekstrusjon er foretrukket.
Det kan videre være hensiktsmessig å formulere foreliggende forbindelser i form av nanopartikler som har et overflatemodifiserende middel adsorbert på overflaten av seg i en mengde som er tilstrekkelig til å opprettholde en effektiv, gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 1000 nm. Anvendelige overflatemodifiserende midler er an-tatt å innbefatte dem som fysisk fester seg til overflaten av det antiretrovirale middel, men som ikke kjemisk binder seg til det antiretrovirale middel.
Egnede overflatemodifiserende midler kan fortrinnsvis være valgt fra kjente organiske og uorganiske, farmasøytiske eksipienter. Slike eksipienter innbefatter forskjellige polymerer, lavmolekylvekts oligomerer, naturlige produkter og surfaktanter. Foretrukne overflatemodifiserende midler innbefatter ikke-ioniske og anioniske surfaktanter.
Enda en annen interessant måte å formulere foreliggende forbindelser på involverer en farmasøytisk sammensetning hvorved foreliggende forbindelser blir inkorporert i hydrofile polymerer og påfører denne blanding som en beleggfil over mange små kuler for således å gi en sammensetning med god biotilgjengelighet som passende kan bli fremstilt og som er egnet for fremstilling av farmasøytiske doseringsformer for oral administrasjon.
Nevnte kuler omfatter (a) en sentral, rundet eller sfærisk kjerne, (b) en beleggende film av en hydrofil polymer og et antiretroviralt middel og (c) et forseglingsbeleggende polymerlag.
Materialer som er egnet for anvendelse som kjerner i kulene er mange forutsatt at nevnte materialer er farmasøytisk akseptable og har passende dimensjoner og fasthet. Eksempler på slike materialer er polymerer, uorganiske substanser, organiske substanser og sakkarider samt derivater derav.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse angår et sett
eller beholder omfattende en forbindelse av formel (I) i en mengde som er effektiv for anvendelse som en standard eller reagens i en test eller assay for å bestemme effekten av et potensielt farmasøytikum til å inhibere HIV-protease, HIV-vekst, eller begge deler. Dette aspekt av oppfinnelsen kan finne anvendelse i farmasøytiske forskningsprogrammer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli brukt i høyeffekts måleanalyttassays, så som dem for å måle effektiviteten av nevnte forbindelse i HIV-behandling.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli brukt i fenotypiske resistensovervåkende assays, så som kjente rekombinante assays, i klinisk overvåking av resi-stensutviklende sykdommer, så som HIV. Et spesielt anvendelig resistensovervåkende system er et rekombinant assay kjent som Antivirogram™. Antivirogram™ er et høyt automa-tisert, høyeffekts annengenerasjons rekombinant assay som kan måle mottakeligheten, spesielt viral mottakelighet til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269-276, inkorporert per referanse).
Dosen av de foreliggende forbindelser eller av den/de fysiologisk tolererbare salt(er) derav til å bli administrert avhenger av det individuelle tilfellet og skal, slik som er vanlig, bli tilpasset til tilstanden hos det individuelle tilfellet for en optimal effekt. Således avhenger dette selvfølgelig av administrasjonsfrekvensen og av kraftigheten og varigheten av virkningen hos forbindelsene som benyttes i hvert tilfelle for terapi eller profilakse, men også av naturen og alvorligheten av infeksjonen og symptomene og av kjønn, alder, vekt og individuell respon-sivitet hos mennesket eller dyret som skal behandles og av hvorvidt behandlingen er akutt eller profilaktisk. Vanligvis er den daglige dose av en forbindelse av formel (I) i tilfelle med administrasjon til en pasient på omtrent 75 kg i vekt 1 mg til 1 g, fortrinnsvis 3 mg til 0,5 g. Dosen kan bli administrert i form av en individuell dose eller oppdelt i flere, for eksempel, to, tre eller fire individuelle doser.
Eksperimentell del
Fremstilling av forbindelsene av formel (I) og deres intermediater
Eksempel 1: Fremstilling av forbindelse 29
En blanding av 1,56 g av intermediate a-3 (R2= H og R4 = -CH2-CH2-NH-(2-pyridinyl)) og 0,59 g trietylamin i 50 ml diklormetan ble omrørt ved 0 °C. Derpå ble 1,25 g av 2-(acetylamino)-6-benzotiazolsulfonylklorid tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter vasking med vann ble det organiske lag atskilt, tørket og oppløsningsmiddelet inndampet. Det brune, faste stoff som ble oppnådd ble oppløst på nytt i metanol ved 70 °C, avkjølt og filtrert fra, noe som ga 1,9 g (75 %) av intermediat a-4 (R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH-(2-pyridinyl) og - A-R6 = H). Til en blanding av 6 g av intermediat a-4 (R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH-(2-pyridinyl) og -A-R6 = H) i 50 ml diklormetan ble 7,3 ml trifluoreddiksyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, ekstra diklormetan ble tilsatt og vasket med NaHC03-oppløstning. Det organiske lag ble tørket og oppløsningsmiddelet inndampet under redusert trykk for å gi 4,1 g (81 %) av intermediat a-5
(R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH-(2-pyridinyl) og -A-R6 = H) .
En blanding av 0, 60 g av intermediat a-5 (R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH-(2-pyridinyl) og -A-R6 = H) ble 0,29 g av 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl]oksy]- 2,5-pyrrolidindion (fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i W09967417) og 0,33g trietylamin i 15 ml diklormetan omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningsmidler ble inndampet og det oppnådde faste stoffet ble oppløst på nytt i metanol ved 70 °C, av-kjølt og filtrert fra, noe som ga 0,53 g (69 %) av forbindelse 29. Massespektraldata: m/z = 711 (M+H).
Eksempel 2: Fremstilling av forbindelse 31
En blanding av 54 0 mg av intermediat a-5 (R2 = H, R4 = -CH2-(2-pyridinyl) og -A-R6 = H) , 135 mg av tert-butanol, 192 mg av EDC og 101 mg av trietylamin i 5 ml diklormetan ble om-rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så vasket med Na2C03-oppløsning og saltlake. Det organiske lag ble atskilt, tørket og oppløsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset med preparativ HPLC, noe som ga 184 mg (26 %) av forbindelse 31. Massespektraldata: m/z = 702 (M+H).
Eksempel 3: Fremstilling av forbindelse 33
En blanding av 54 0 mg av intermediat a-5 (R2 = H, R4 = -CH2-(2-pyridinyl) og -A-R6 = H) , 271 mg av 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl]oksy]- 2,5-pyrrolidindion og 101 mg trietylamin i 5 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble så vasket med Na2C03-oppløsning og saltlake. Det organiske lag ble atskilt, tørket og oppløsningsmiddelet inndampet. Residuet ble renset med preparativ HPLC, noe som ga 161 mg (23 %) av forbindelse 33. Massespektraldata: m/z = 696 (M+H).
Eksempel 4: Fremstilling av forbindelse 2
Til en blanding av 0,3 g av racemisk intermediat a-8 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H og -L-Ri = [[heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl) og 0,061 g trietylamin i vannfri dioksan tilsettes i flere porsjoner 0,18 g etylklor-format. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet over natten 60 °C. Til blandingen tilsettes 10 ml vann og 0,4 g kalium-karbonat fulgt av 2 timers omrøring. Dioksan ble fjernet in vacuo. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan. Den kombinerte organiske fase ble konsentrert og det oppnådde residuum renset med kromatografi, noe som ga 0,23 g (68 %) av forbindelse 2.
Eksempel 5: Fremstilling av forbindelse 56
En blanding av 19,66 g [2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)amino]-IS-(fenylmetyl)propyl]-karbamidsyre, 1,1-dimetyletylester (beskrevet i WO97/18205) og 17,76 g trietylamin i 200 ml diklormetan omrøres ved 0 °C i 20 minutter under inert atmosfære. 18,72 g 2-(acetylamino)-6-benzotia-zolsulfonylklorid ble tilsatt i små porsjoner og blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter vask med 5 % HCL-oppløsning, mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltlake ble det organiske lag tørket og oppløsnings-middelet inndampet under redusert trykk. Grovproduktet ble renset på silikagel under eluering med 4 % metanol i diklormetan, noe som ga 30,82 g (90 %) av intermediat b-4 (R2= H og R4= isobutyl) .
Til en blanding av 13,75 g intermediat b-4 (R2= H og R4= isobutyl) i 130 ml etanol/dioksan (1:1) ble 65 ml HC1 (5 til 6 N i isopropanol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 22 timer. Etter inndampning ble saltet behandlet med mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket, opp-løsningsmiddelet inndampet og residuet renset på silikagel under eluering med 3 % metanol i diklormetan, noe som ga 18, 36 (72 %) av intermediat b-5 (R2= H og R4= isobutyl).
En oppløsning av 1,81 g natriumnitritt i 10 ml vann ble tilsatt over en 40 minutters periode til en blanding av 9,80 g av intermediat b-5 (R2= H og R4= isobutyl) i 180 ml 85 % fosforsyre holdt ved -10 °C. Etter å ha blitt omrørt i 1,5 timer ble blandingen tilsatt til en omrørt oppløsning av 10,90 g kobbersulfatpentahydrat og 12,67 g natriumklorid i 80 ml vann ved -10 °C. Blandingen ble omrørt i 1,5 time, ble tillatt å varme seg til romtemperatur og ble så gjort alkalisk (pH = 8) med en ammoniumhydroksidoppløsning under avkjøling. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking og inndampning av oppløsningsmiddelet ble 7,59 g (74 %) av intermediat b-6 (R2= H og R4= isobutyl) oppnådd.
En blanding av 1,63 g av intermediat b-6 (R2= H og R4= isobutyl), 0,80 g 1-[[[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oksy] karbonyl]oksy]-2,5-pyrrolidindion og 0,53 g trietylamin i 50 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter inndampning av diklormetan under redusert trykk ble grovproduktet renset på silikagel under eluering med 3 % metanol i diklormetan, noe som ga 0,58 g (29 %) av intermediat b-8 (R2= H, R4= isobutyl, Ri-L- = (3S)-tetra-hydro-3-furanyl]oksy]karbonyl).
Til en oppløsning av 0,23 g av intermediat b-8 (R2= H, R4= isobutyl, Ri-L- = [[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oksy]karbonyl) i 30 ml acetonitril ble tilsatt 0,20 g av W^W-dime-tyletylendiamin. Denne oppløsning ble omrørt ved 8 0 °C i 4 timer. Etter inndampning av acetonitril under redusert trykk ble grovproduktet renset på silikagel under eluering med 2 % metanol i diklormetan, noe som ga 0,12 g (50 %) av forbindelse 56. Massespetraldata: m/z = 634 (M+H).
Eksempel 6: Fremstilling av forbindelse 44
Til en oppløsning av 0,90 g av intermediat b-6 (R2= H og R4= isobutyl) i 20 ml acetonitril ble det tilsatt 0,85 g N,N-dimetyletylendiamin. Denne oppløsning ble omrørt ved 8 0 °C i 3 timer. Etter inndampning av acetonitril under redusert trykk ble produktet vasket med 2 % natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket, oppløsningsmiddelet inndampet under redusert trykk og renset på silikagel under eluering med 1 % ammoniakk i diklormetan, noe som ga 0,57 g (58 %) av intermediat b-7 (R2= H, R4= isobutyl og -A-R6 = CH2CH2N (CH3) 2) .
En blanding av 0,65 g (± trans)- 4-(dimetylamino) tetrahydro-3-furanol (syntese beskrevet i US 3.265.711), 3,78 g disuccinimidyl karbonat og 1,50 g av trietylamin i 30 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter vask av den resulterende oppløsning med mettet natriumbikarbonat ble det organiske lag vasket og oppløsningsmiddelet inndampet under redusert trykk for å gi 0,52 g (38 %) av (± trans)-1-[[[[4-(dimetylamino)-tetrahydro-furan-3-yl]oksy]karbonyl]oksy]-2,5-pyrrolidindion.
En blanding av 0,25 g av intermediat b-7 (Ri = H, R2 = CH2CH2N(Me) 2) , 0,13 g (± trans)-1-[[[ [4- (dimetylamino) - tetrahydro-furan-3-yl]oksy]karbonyl]oksy]-2,5-pyrrolidindion og 0,07 g trietylamin i 15 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter inndampning av diklormetan under redusert trykk ble grovproduktet renset på silikagel under eluering med 4% ammoniakk i diklormetan, noe som ga 0,14 g (43 %) av forbindelse 44. Massespektraldata: m/z = 677 (M+H).
Eksempel 7: Fremstilling av forbindelse 19
Til en oppløsning av 0,83 g av intermediat b-6 (R2= H og R4= isobutyl) i 20 ml acetonitril ble det tilsatt 0,40 g N-(2-aminoetyl)-pyrrolidin. Denne oppløsning ble omrørt ved 8 0 °C i 4 timer. Etter inndampning av acetonitril under redusert trykk ble produktet vasket med 2 % natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket, inndampet under redusert trykk og renset på silikagel under eluering med 1 % ammoniakk i diklormetan, noe som ga 0,47 g (49 %) av intermediat b-7 (R2= H, R4= isobutyl og -A-R6 = CH2CH2- (1-pyrrolidinyl) ) .
En blanding av 0,47 g av intermediat b-7 (R2= H, R4= isobutyl og -A-R6 = CH2CH2-(1-pyrrolidinyl) ) 0,24 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl] oksy]- 2,5-pyrrolidindion og 0,10 g trietylamin i 20 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter inndampning av diklormetan under redusert trykk ble grovproduktet renset på silikagel under eluering med 2 % ammoniakk i diklormetan, noe som 0,54 g (88 %) av intermediat b-9 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = CH2CH2- (1-pyrrolidinyl) og -L-Ri = [[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl).
Til en oppløsning av 0,54 g av intermediat b-9 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = CH2CH2-(1-pyrrolidinyl) og -L-Ri =
[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]-karbonyl) og 0,16 g trietylamin i 40 ml diklormetan under inert atmosfære ble det tilsatt 0,22 g acetylklorid. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer og vask med vann ble det organiske lag tørket og inndampet under redusert trykk for å gi 0,50 g (87 %) av forbindelse 19. Massespektraldata: m/z = 744 (M+H).
Eksempel 8: Fremstilling av forbindelse 16
Til en oppløsning av 4,91 g [(IS,2R)-3-[[(4-aminofe-nyl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-2-hydroksy-l-(fenylmetyl)propyl]-karbamidsyre, 1,1-dimetyletylester (fremstilt som beskrevet i US 6.140.505) i 40 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,78 g 1, 1'-tiokarbonyldiimidazol. Denne oppløsning ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling til 25 °C, ble 0,88 g N,N-dimetyletylamin tilsatt og så ble denne oppløsning igjen kokt under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling til 25 °C, inndampning av tetrahydrofuran under redusert trykk, ble diklormetan tilsatt, vasket med vann, den organiske fase ble tørket og konsentrert. Dette grovprodukt ble renset på silikagel under eluering med 5 % metanol i diklormetan, noe som ga 3,8 g (62 %) av intermediat c-2 (R2= H, R4= isobutyl). Massespektraldata: m/z = 622 (M+H), 566, 532.
Til en oppløsning av 2,5 g av intermediatet c-2 (R2= H, R4= isobutyl) i 10 ml eddiksyre ble det tilsatt en oppløsning av 0,64 g brom i 10 ml eddiksyre. Etter 2 timer ble dette grovprodukt konsentrert, diklormetan tilsatt og denne organiske fase vasket med en mettet kaliumkarbonatoppløsning. Den organiske fase ble tørket på magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, noe som ga intermediatet c-3 (R2= H, R4= isobutyl). Massespektraldata: m/z = 620 (M+H), 564, 520, 261.
Intermediatet c-3 (R2= H, R4= isobutyl) ble fortynnet med 20 ml diklormetan og 5 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Denne oppløsning ble omrørt i 1 time og så konsentrert. Dette residium ble vasket med en kaliumkarbonatoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Dette grovmaterialet ble renset på silikagel under eluering med 5 % metanol i diklormetan, noe som ga 1,5 g (72 %) av intermediatet c-4 (R2= H, R4= isobutyl) .
1.5 g av intermediatet c-4 (R2= H, R4= isobutyl), 0,81 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl]oksy]-2,5-pyrrolidindion 0,67 g trietylamin i 5 ml diklormetan ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Dette grovprodukt ble direkte renset på silikagel under eluering med 5 % metanol i diklormetan, noe som ga 0,80 g (39 %) av forbindelse 16.
Eksempel 9: Fremstilling av forbindelse 27
Til 0,34 g av forbindelse 16 i 5 ml diklormetan ble det tilsatt 0,08 g natriumbikarbonat og 0,15 g (75 %) av meta klorperbenzosyre. Denne oppløsning ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og residuet ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket på magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Dette grovmaterialet ble renset på silikagel under eluering med 5 % metanol i diklormetan, noe som ga 0,09 g (26 %) av forbindelse 27. Massespektraldata: m/z = 692 (M+H).
Eksempel 10: Fremstilling av forbindelse 11
Til en blanding av 2,32 g 2-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)-6-benzotiazolsul-fonamid og 1,0 g trietylamin i diklormetan ble det tilsatt 1,47 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl]oksy]- 2,5-pyrrolidindion. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset med kolonne (diklormetan:metanol 95:5) for å gi 2,76 g intermediat d-1 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H og -L-Ri = [[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl) (88 %). Til en blanding av intermediat d-1 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H og -L-Ri = [[(3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl) (2,0 g, 3.3 mmol) og trietylamin (1,16 g, 11,5 mmol) i tørr 1,4-dioksan tilsettes kloracetylklorid (429 mg, 3,8 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Annen porsjon av kloracetylklorid (180 mg, 1,5 mmol) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 3 timer. Etter inndampning av oppløsningsmiddelet ble residuet renset med kromatografi (diklormetan:metanol 98:2) for å gi 1,57 g (70 %) av intermediat d-2 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H og -L-Ri = [[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy] karbonyl). Massespektraldata: (ES+): 681/683(M+H). Til en oppløsning av intermediat d-2 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H og -L-Ri = [[(3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl) (0,45 g, 0,66 mmol) i tetrahydrofuran ble det tilsatt 4,6 ml av en 40 % vekt% vandig dimetylaminoppløsning. Etter omrøring i 2 timer ble tetrahydrofuran inndampet. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Konsentrasjon in vacuo ga 0,42 g (92 %) av forbindelse 11. Massespektraldata: (ES+): 690 (M+H), 560. Eksempel 11: Fremstilling av forbindelse 12
Til en oppløsning av intermediat d-2 (R2= H, R4= isobutyl,
-A-R6 = H og -L-Ri = [[(3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl) i diklormetan ble 1,5 ekvivalenter av pyrrolidin sammen med natriumkarbonat som en base. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble
oppløsningsmiddelet fjernet in vacuo. Residuet ble renset med kromatografi (diklormetan:metanol) for å gi 76 % av forbindelse 12. Massespektraldata: (ES+) 715 (M+H).
Eksempel 12: Fremstilling av forbindelse 43
En blanding av 6,13 g av intermediat e-1 (R2= H, R4= isobutyl og -A-R6 = H) og 10 g natriumkarbonat i vann/dioksan (1/2) ble oppvarmet til 80 °C i 48 timer. Dioksan ble fjernet in vacuo. Den resulterende vandige fase ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etter tørking over magnesiumsulfat og filtrering ble den kombinerte organiske fase konsentrert for å gi 5,08 g av intermediat e-2 (R2= H, R4= isobutyl og -A-R6 = H) . Massespektraldata (ES+) : 549 (M+H), 449.
Til en blanding av 3,0 g 2-aminobenzotiazol intermediat e-2 (R2= H, R4= isobutyl og -A-R6 = H) og 1,1 g trietylamin i tørket 1,4-dioksan ble det tilsatt 0,77 g kloracetylklorid. Den resulterende blanding ble omrørt over natten. Etter inndampning av oppløsningsmiddelet ble residuet renset ved kromatografi (diklormetan:metanol 98:2) for å oppnå 2,7 g (78 %) av intermediat e-3 (R2= H, R4= isobutyl og -A-R6 = H). Massespektraldata (ES+): 625/627(M+H).
Til en oppløsning av 0,8 g intermediat e-3 (R2= H, R4= isobutyl og -A-R6 = H) i tetrahydrofuran ble det tilsatt 8 ml av en 40 % vekt% vandig dimetylaminoppløsning. Etter om-røring i tre timer ble tetrahydrofuran fordampet. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Konsentrasjon in vacue ga 0,58 g (85 %) av intermediat e-4 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H og Ra=Rb =CH3) . Massespektraldata (ES+): 634(M+H), 534.
Til en oppløsning av intermediat e-4 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H og Ra=Rb =CH3) i diklormetan ble det tilsatt trifluoreddiksyre (10 ekvivalenter). Etter omrøring natten over ble det organiske lag vasket med mettet natriumbikarbonat og saltlake, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å oppnå intermediatet e-5 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H og Ra=Rb =CH3) .
Til en oppløsning av 0,35 g 4-amino-2-metylbenzosyre i diklormetan ble det tilsatt ved 0 °C 0,09g 1-hydroksyben-zotriazol og 0,13 g EDC. Etter en halv times omrøring ble temperaturen tillatt å stige til romtemperatur og omrøring ble fortsatt i enda en time. Etter tilsetting av intermediat e-5 (R2= H, R4= isobutyl, -A-R6 = H og Ra=Rb =CH3) ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i to dager. Deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet in vacuo og det oppnådde residuet ble renset ved kromatografi (diklormetan:metanol 97:3) for å oppnå 0,12 g (29 %) av forbindelse 43. Massespektraldata (ES+): 667(M+H).
Eksempel 13: Fremstilling av intermediat f- 2 ( R2= H og R4=
- CH2-( 2- pyridinyl))
25 g av 2-pyridylmetylamin ble omrørt ved tilbakeløp i 400 ml isopropanol. Derpå ble en oppløsning av 21 g av 2S,3S-1, 2-epoksy-3-(tert-butoksykarbonylamino)-4-fenylbutan, som er kommersielt tilgjengelig i 200 ml isopropanol tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved tilbakeløp. Etter inndampning av oppløsningsmiddelet ble residuet oppløst på nytt i diklormetan og vasket 4 ganger med vann. Det organiske lag ble tørket og inndampet. Residuet som ble oppnådd ble renset med kromatografi (diklormetan: 7N NH3 i metanol, 98:2) for å gi 24 g (84 %) av intermediat f-2 (R2= H og R4= -CH2- (2-pyridinyl) ) .
Eksempel 14: Fremstilling av forbindelse 20
Forbindelse 20 kan også bli fremstilt i henhold til fremgangsmåten vist i skjema G. Den spesifikke metode er illustrert nedenfor i skjema I.
Klorsulfonsyre (0,193 kg, 1,65 mol) ble omrørt ved 10 °C under nitrogen, i-l ble tilsatt forsiktig. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 90 °C. Oppvarmingen ble stoppet og tionylklorid (0,079 kg, 0,66 mol) ble tilsatt sakte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time ved 90 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt inntil 35 °C og så ble 200 ml etylacetat sakte tilsatt. Ytterligere 200 ml etylacetat ble tilsatt raskt etter starten på pro-duktutfellingen. Presipitatet ble filtrert og vasket to ganger med 200 ml etylacetat og to ganger med 1000 ml kaldt vann. Presipitatet ble så omrørt i en NaHC03-oppløsning inntil pH = 7. Denne blanding ble filtrert og det hvite, faste stoffet i-2 ble tørket i en vakuumovn ved 50 °C.
(0,123 kg, 80 %) . (LC/MS MW<+>, 280,282).
En blanding av 0,120 kg (0,36 mol) av intermediat i-3 og 0,073 kg (0,72 mol) av trietylamin i 2-metyltetrahydrofuran (1,150 kg) ble omrørt ved 35 °C inntil oppløsning av reaktantene. Derpå ble 0,100 (0,36 mol) av intermediat i-2 tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 time ved 55 °C. Etter vask av reaksjonsblandingen med vann (0,500 kg) ble det organiske lag atskilt og vasket med 0,500 kg 1,5 N HCl-oppløsning. Derpå ble det organiske lag atskilt, tørket og inndampet for å gi i-4, 0,208 kg (100 %). (LC/MS MW<+>, 480, 481, 482).
0,208 kg (0,36 mol) av intermediat i-4 ble omrørt i en blanding på 1 kg 2-metyltetrahydrofuran, 0,060 kg H20 og 0,110 kg etanol ved 40 °C inntil oppløsning av alle reaktantene. Derpå magnesium monoperoksyftalatheksahydrat 0,200 kg (0,4 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet i 15 minutter til 60 °C. Reaksjonsblandingen ble gjort alkalisk med 0,400 kg Na2C03 inntil pH = 10. Intermediater i-5 og i-6. (omkring 70 % i-5 og 30 % i-6). (LC/MS MW+ i-5, 496, 497, 498 MW<+> i-6; 511, 513).
Til denne reaksjonsblanding ble det tilsatt ved 60 °C 0,050 kg (0,43 mol) N-(2-aminoetylpyrrolidin. Denne blanding ble omrørt i 2 0 timer ved 7 0 °C. Derpå ble oppslemmingen avkjølt til 40 °C og konsentrert HC1 (12N) ble tilsatt dråpevis inntil pH = 7-8. En faseutfelling ble så observert. Det organiske lag ble atskilt, inndampet og tørket i vakuumovn ved 50 °C, noe som gir Boe N-beskyttet i-7, 0,217 kg (93 %). (LC/MS MW<+>, 646, 647, 648).
0,217 kg (0,36 mol) av intermediat Boe N-beskyttet i-7 ble oppløst i 1,4 kg isopropanol ved 50 °C. Derpå ble 0,370 L HC1 5 å 6 N (2 mol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt i 2,5 time ved 70 °C. Denne varme reaksjonsblanding ble tilsatt dråpevis til 0,50 kg kald (0 °C-15 °C) isopropanol. Presipitatet ble filtrert og vasket med diisopro-pyleter. Det lett brune, faste stoff ble triturert i en DIPE/toluen (50/50) blanding og så filtrert og tørket i vakuumovn ved 50 °C, noe som gir 0,170 kg (76 %) av i-7 HCl-salt. (LC/MS MW<+>, 546, 547, 548) .
En blanding av 1,3 g av intermediat i-7, 0,774 g av 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl]oksy]- 2,5-pyrrolidindion (fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i W09967417) og 0,33 g trietylamin i 100 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Dette grovprodukt ble vasket med NaHC03-oppløsning. Det organiske lag ble tørket og opp-løsningsmiddelet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel, noe som ga 0,74 g (45 %) av forbindelse 20. Massespektraldata: m/z=702(M+H).
Eksempel 15: Fremstilling av forbindelse 85 og dets intermediater Ri = isobutyl)
Denne forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i skjema H.
11 g av intermediat h- 1 (PG = Boe, Ri = isobutyl) [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[[2-(metyltio)-benzotiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl)propyl]karbamidsyre, 1,1-dimetyletylester ble oppløst i 300 ml HC1 i isopropanol og 100 ml diklormetan og oppløsningen ble omrørt ved romtem-
peratur over natten. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og behandlet med en blanding av diklormetan og nat-riumhydroksid i vann. Det organiske lag ble så tørket over MgS04 og inndampet for å gi 8,8 g (97 %) av det deblokkerte intermediat N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)[2-(metyltio)-benzotiazol-6-yl]sulfonamid, som en fri base. Massespektraldata: m/z = 480 (M+H). 4,15 g av det ovennevnte intermediat, 2 g av Boc-L-tert-Leucin, 1,17 g av HOBt og 1,66 g av EDC ble oppløst i 150 ml diklormetan og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så suksessivt vasket med en opp-løsning av NaHC03 i vann, saltlake, tørket over MgS04 og inndampet for å gi 6 g (100 %) av intermediat h- 2 [(1S)-1-[[[(IS,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(2-(metyltio)-benzotiazol-6-yl)sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl)propyl] amino]karbonyl]-2,2-dimetylpropyl]karbamidsyre, 1,1-dimetyletylester. Massespektraldata: m/z = 693 (M+H). 6 g av intermediat h- 2 ble oppløst i 100 ml HC1 i isopropanol, og omrørt ved romtemperatur i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og behandlet med en blanding av diklormetan og en oppløsning av natriumkarbonat i vann. Den organiske fase ble så vasket med saltlake, tørket over MgS04 og inndampet for å gi 3,9 g (76 %) av det deblokkerte intermediat som en fri base. Massespektraldata: m/z = 593 (M+H).
3,9 g av det foregående intermediat, 0,69 g av kloreddiksyre, 0,98 g HOBt og 1,38 g EDC ble oppløst i 100 ml diklormetan og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så vasket med saltlake, tørket over MgS04 og inndampet. Grovforbindelsen ble renset på silikagel under eluering med 0 til 5 % metanol i diklormetan for å gi 3,72 g (85 %) av det ønskede intermediat h- 3 2-[(kloracetyl)amino]-3,3-dimetyl-N-[(IS,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[[2-(metyltio)-benzotiazol-6-
yl]sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl)propyl]-(2S)-butanamid. Massespektraldata: m/z = 669 (M+H).
3,72 g av intermediat h- 3 og 1,27 ml meta-fluorbenzylamin ble oppløst i DMF og omrørt ved 60 °C under 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og behandlet med en blanding av diklormetan og en oppløsning av natriumkarbonat 1 vann. Den organiske fase ble så tørket over MgSC^ og inndampet for å gi 4,3 g (100 %) av det ønskede intermediat N'-[ (3-fluorofenyl)metyl]glycyl-N-[(IS,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[[2-(metyltio)benzotiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl) propyl]-3-metyl-L-Vali-namid. Massespektraldata: m/z = 758 (M+H).
4,2 g av det foregående intermediat, 1,2 g av B0C2O og 0,77 ml trietylamin ble oppløst i 50 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og 1,2 g av B0C2O ble tilsatt. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen suksessivt vasket med en oppløsning av natriumkarbonat i vann, saltlake, tørket over MgSC^ og inndampet. Grovforbindelsen ble renset på silikagel under eluering med 2 til 5 % metanol i diklormetan for å gi 3,2 g (67 %) av det ønskede intermediat h- 4 N'-[(1,1-dimetyletok-sy)karbonyl]-N'-[(3-fluorofenyl)metyl]glycyl-N-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)[[2-(metyltio)benzothiazol-6-yl]sulfonyl] amino]-1-(fenylmetyl)propyl]-3-metyl-L-Vali-namide. Massespektraldata: m/z = 858 (M+H).
3,2 g intermediat h- 4 og 0,92 g meta-klorperoksybenzosyre (mCPBA) ble reagert i 100 ml diklormetan ved romtemperatur i 1,30 t. Reaksjonsblandingen ble så vasket med en oppløs-ning av natriumkarbonat i vann, tørket over MgSC^ og inndampet for å gi 3,45 g (100 %) av det ønskede intermediat h- 5 N'-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-N'-[(3-fluorfe-nyl)metyl]glycyl-N-[(IS,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl) [[2-(metylsulfinyl)benzotiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl)propyl]-3-metyl-L-Valinamid. Massespektraldata: m/z = 874 (M+H).
0,5 g av intermediat h- 5 ble reagert med 0,16 ml N-(2-ami-noetyl)pyrrolidin i 10 ml acetonitril ved 60 °C, under 1,30 t. Reaksjonsblandingen ble så inndampet og renset på silikagel eluert med 5 til 10 % metanol i diklormetan, for å gi 0,24 g (46 %) av det ønskede intermediat N'-[(l,l-di-metyletoksy)karbonyl]-Nf<->[(3-fluorofenyl)metyl]glycyl-N-[(IS,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[[2-[2-(pyrrolidin-1-yl)etylamino]benzotiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl) propyl] -3-metyl-L-Valinamid. Massespektraldata: m/z = 924 (M+H).
0,15 g av det ovennevnte intermediat ble oppløst i 5 ml HC1 i isopropanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter inndampet. Råproduktet ble renset med preparativ HPLC for å gi 60 mg av den ønskede sluttforbindelse 85 N'-[(3-fluorfenyl)metyl]glycyl-N-[(IS,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[[2-[2-(pyrrolidin-1-yl)etylamino]benzotiazol-6-yl]sulfonyl]amino]-1-(fenylmetyl ) propyl]-3-metyl-L-Valinamid, bis-trifluoracetat, oppnådd som et TFA-salt. Massespektraldata: m/z = 824
(M+H) .
Eksempel 16: Fremstilling av forbindelsen 86 ( Ri = isobutyl)
0,5 g av intermediat h- 5 ble omsatt med 0,16 ml 3-(dimetylamino)propylamin i 10 ml acetonitril ved 60 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så inndampet for å gi 0,54 g (100 %) av det ønskede intermediat N'-[(1,1-dime-tyletoksy)karbonyl]-Nf<->[(3-fluorofenyl)metyl]glycyl-N-[(IS,2R)-2-hydroksy-3-[[[2-[3-(dimetylamino)propylamino] benzotiazol-6-yl]sulfonyl](2-metyl propyl)amino]-1-(fenyl-
metyl)propyl]-3-metyl-L-Valinamid. Massespektraldata: m/z = 912 (M+H).
0,54 g av det ovennevnte intermediat ble oppløst i 10 ml HC1 i isopropanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter inndampet. Råproduktet ble renset med preparativ HPLC for å gi 83 mg av den ønskede sluttforbindelse 86 N'-[(3-fluorofenyl)metyl]glycyl-N-[(IS,2R)-2-hydroksy-3-[[[2-[3-(dimetylamino)propylamino] benzotiazol-6-yl]sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1-(fenylmetyl ) propyl ] -3-metyl-L-Valinamid, bis-trifluoracetat oppnådd som et TFA-salt. Massespektraldata: m/z = 812 (M+H).
Eksempel 17: Fremstilling av forbindelsene 87 ( Ri = isobutyl)
0,5 g av intermediat h- 5 ble reagert med 0,18 mg W-metyl, N- (2-morfolin-4-yletyl)amin i 10 ml acetonitril ved 60 °C natten over. 0,9 g W-metyl, N- (2-morfolin-4-yletyl)amin ble så igjen tilsatt reaksjonsblandingen, som ble ytterligere omrørt i to dager. Reaksjonsblandingen ble så inndampet og renset på silikagel eluert med 5 % metanol i diklormetan for å gi 0,6 g (100 %) av det ønskede intermediat N'-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-N'-[(3-fluorfenyl) metyl]glycyl-N-[(1S,2R)-2-hydroksy-3-[[[2-[W-metyl,W- (2-morfolin-4-yletyl) amino]benzotiazol-6-yl]sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1-(fenylmetyl)propyl]-3-metyl-L-Valinamid. Massespektraldata: m/z = 954 (M+H).
0,6 g av det ovennevnte intermediat ble oppløst i 100 ml HC1 i isopropanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter inndampet og behandlet med en blanding av diklormetan og en oppløsning av natriumkar-
bonat i vann. Den organiske fase ble så tørket over MgSC^ og inndampet. Råproduktet ble renset med preparativ HPLC for å gi 424 mg (60 %) av den ønskede sluttforbindelse 87_ N'-[(3-fluorfenyl)metyl]glycyl-N-[(IS,2R)-2-hydroksy-3-[[[2-[N-metyl,N-(2-morfolin-4-yletyl)amino]benzotiazol-6-yl]sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1-(fenylmetyl)propyl]-3-metyl-L-Valinamid, bis-trifluoracetat, oppnådd som et TFA-salt. Massespektraldata: m/z = 854 (M+H).
De følgende tabellene viser forbindelsene av formel (I) som ble fremstilt ved å følge et av de ovennevnte reak-sj onsskj emaene.
Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 5.
Tabell 6
De følgende forbindelser ble også fremstilt. Forbindelsene ble vurdert i henhold til metodene beskrevet ifra. Kolonne 3 viser resultatene som pEC50 mot villtype virus (UIB). Kolonne 4 viser resultatene som pEC50 mot villvirusstamme F (R13025). Kolonne 5 viser resultatene som pEC50 mot villvirusstamme S (R13080).
Antivirale analyser:
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt for anti-viral aktivitet i et cellulært assay. Assayet viste at disse forbindelser oppviste kraftig anti-HIV aktivitet mot en villtype HIV laboratoriestamme (HIV-1 stamme LAI). Det cellulære assay ble utført i henhold til følgende prosedyre.
Cellulært assay eksperimentell metode:
HIV- eller liksom-infiserte MT4-celler ble inkubert i fem dager ved nærvær av forskjellige konsentrasjoner av inhibitoren. Mot slutten av inkuberingsperioden har alle HIV-infiserte celler blitt avlivet av det replikerende virus i kontrollkulturene ved fravær av enhver inhibitor. Celle-levedyktighet blir målt ved å måle konsentrasjonen av MTT, et gult, vannoppløselig tetrazoliumfargestoff som blir omdannet til et lilla, vannuoppløselig formazan i mitokon-driene hos levende celler alene. Ved solubilisering av de resulterende formazankrystaller med isopropanol blir ab-sorbansen av oppløsningen overvåket ved 540 nm. Verdiene korrelerer direkte til antallet levende celler som er tilbake i kulturen ved avslutningen av fem dagers inkube-ringen. Den inhibitoriske aktivitet av forbindelsen ble overvåket på de virusinfiserte celler og ble uttrykt som EC50 og EC90. Disse verdier representerer mengden av forbindelse som er nødvendig for å beskytte henholdsvis 50 % og 90 % av cellene fra den cytopatogene effekt av viruset. Toksisiteten av forbindelsen ble målt på de liksom-infiserte celler og ble uttrykt som CC5oa som representerer konsentrasjonen av forbindelse som er nødvendig for å inhibere veksten av cellene med 50 %. Selektivitetsindeksen (SI) (forhold CC50/EC50) er en indikasjon på selektiviteten av anti-HIV aktiviteten av inhibitoren.
Forbindelsene 1-4, 1-4, 7, 9-19, 21, 24-26, 28, 33-35, 37-43, 45, 46, 49, 50, 56, 61-64, 66, 68, 70, 71, 75, 79-83 og 88-93 har alle en ECso-verdi mot HIV-1 stamme LAI på mindre enn 50 nM. SI for disse forbindelser ligger i området mellom omkring 400 opp til mer enn 47.000.
Forbindelsene 5, 6, 20, 22, 23, 29, 36, 44, 47, 48, 51-55, 58, 59, 69, 72-74, 76-78 og 84 hadde alle en EC50-verdi mot HIV-1 stamme LAI mellom 50 nM og 500 nM. SI for disse forbindelser ligger i området mellom omkring 2 6 opp til mer enn 1900.
Forbindelsene 27, 30, 31, 57 og 60 har en EC50 mot HIV-1 stamme LAI på mer enn 500 nM. SI for disse forbindelser ligger i området mellom mer enn 13 opp til mer enn 183.
Antiviralt spektrum:
På grunn av det økende emergens av medikamentresistente HIV-stammer, ble de foreliggende forbindelser undersøkt for deres effekt mot klinisk isolerte HIV-stammer som inneholder flere mutasjoner. Disse mutasjoner er assosiert med resistens overfor proteaseinhibitorer og resulterer i virus som viser forskjellige grader av fenotypisk kryss-resistens mot de for tiden kommersielt tilgjengelige medikamenter, så som for eksempel saquinavir, ritonavir, nel-finavir, indinavir og amprenavir.
Resultater:
Som et mål på den bredspektrede aktivitet av de foreliggende oppfinnelser viser graden av resistens (FR) definert som FR = EC50 (mutant stamme) /EC50 (HIV-1 LAI). Tabell 7 viser resultatene av den antivirale undersøkelse med hensyn på resistensgrad. Som kan bli observert i denne tabell, er de foreliggende forbindelser effektive til å inhibere et stort område av mutante stammer.
Kodene benyttet for stammene er som følger:
Biotilgjengelighet:
Biotilgjengeligheten av de foreliggende forbindelser ble målt i rotter. Forbindelsene ble administrert oralt eller intraperitonealt. Dyr ble avlivet ved forskjellige tids-punkter etter administrasjon, fullblod ble samlet opp og serum fremstilt ved standard metoder. Konsentrasjon av forbindelsen i serum ble bestemt ved titrering av anti-HIV aktiviteten som var til stede i prøven i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor. Serumkonsentrasjoner ble også målt med HPLC-MS.
Proteinbindende analyser:
Humane serumproteiner lik albumin (HSA) eller alfa-1 surt glykoprotein (AA.G) er kjent for å binde mange medikamenter, noe som resulterer i en mulig minskning i effektiviteten av disse forbindelser. For å bestemme hvorvidt foreliggende forbindelser vil bli påvirket på ugunstig måte av denne binding ble anti-HIV aktiviteten av forbindelsene målt ved nærvær av humant serum for således å vurdere effekten av bindingen av proteaseinhibitorene til disse proteiner.
Farmakokinetiske data
De farmakokinetiske egenskaper av forbindelse 20, 88 og 90 ble undersøkt på rotter og hunder. Forbindelsene ble vurdert i Whistar-rotter, kilde Iffa Credo, som veide omtrent 350 g. Før dosering ble dyrene fastet over natten (omtrent 12 timer fasteperiode). Forbindelsene ble oppløst i DMSO. Resultatene representert i tabellen angår resultatene fra den orale dosering av forbindelsene. Blod ble samlet opp ved 30 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer, ingen predose-ringsprøve ble tatt. Mengden av forbindelsen i den biolo-giske prøve ble bestemt ved å bruke LC-MS. I tabellen nedenfor betyr "or" oral dosering, "mpk" betyr mg per kg.
Resultatene er illustrert i tabell 8.
Et høyt plasmanivå kan bli observert for disse forbindelser og mer spesielt for forbindelsen, så som forbindelse 20, som er grunnet den gode oppløselighet av den nevnte forbindelse i vann.

Claims (32)

1. Forbindelse som har formel (I) samt N-oksider, salter, stereoisomere former, racemiske blandinger derav, hvor Ri og Re er hver uavhengig hydrogen, Ci-6alkyl, aryl hvor aryl er fenyl eventuelt substituert med Ci_6alkyl, amino, halogen, NO2, CN, OH eller Ci-6alkylkarbonylamino, Het<1>, hvor Het<1> er valgt blant heksahydrofurofuranyl, tetrahydrofurofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, imidazolidinyl og dihydrofurooksazinyl som alle eventuelt kan være substituert med di-Ci-C6-alkylamino, okso, karboksy eller Ci_6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2> hvor Het<2> er valgt blant pyridyl, pyridylamino, furyl, tiazolyl, isoksazolyl som alle eventuelt kan være substituert med Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl; Ri kan også være et radikal av formel hvor R9, Rioa og Riob er hver uavhengig hydrogen, når L er NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) , så kan R9 også være okso; Rna er arylCi-4alkyl;, Riib er hydrogen eller Ci-6alkyloksykarbonyl R2 erhydrogen eller Ci-6alkyl; L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl- C (=0) -, -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) -, R3 er arylCi-4alkyl; R4 er hydrogen eller Ci-6alkyl eventuelt substituert med Het<1> eller Het<2 > A er Ci-6alkandiyl, -C(=0)-, Ci_6alkandiyl-C (=0)-; hvor til knytningspunktet til nitrogenatomet er Ci-6alkandiyl-gruppen i de enhetene som inneholder nevnte gruppe; R5 er hydrogen, hydroksy, Ci_6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl, Ci_6alka- noyl, Ci_6alkanoyl, Het<2>Ci_6alkyl eller Ci_6alkoksykarbo-nyl; R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy, Het<2>, Het<2>oksy, aryl, aryloksy eller amino; og i tilfelle -A- er annet enn Ci_6alkandiyl, så kan R<6> også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksy-Ci-4alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvor hver av aminogruppene i definisjonen av R6 eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl, karboksy eller Ci_4alkyloksykarbonyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ri og R8 er hver uavhengig hydrogen, Ci-6alkyl, aryl, Het<1>, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl; Ri kan også være et radikal av formel hvori R9, Rioa og Riob er hver uavhengig hydrogen; Rna er arylCi-4alkyl; Riib er hydrogen, R2 er hydrogen eller Ci-6alkyl; L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl- C (=0) -, -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0-; R3 er arylCi-C4alkyl; R4 er hydrogen eller Ci-6alkyl eventuelt substituert med Het<1> eller Het<2>; A er Ci-6alkandiyl, -C(=0)-, Ci-6alkandiyl-C (=0)-, hvorved tilknytningspunktet til nitrogenatomet er Ci-6alkan-diylgruppen i de enheter som inneholder nevnte gruppe; R5 er hydrogen, hydroksy, Ci_6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl, C2- C6alkanoyl, Het<2>Ci_6alkyl eller Ci-6alkoksykarbonyl; R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy, Het<2>, Het<2>oksy, aryl, aryloksy eller amino; og i tilfelle -A- er annet enn Ci_6alkandiyl, så kan R<6> også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryloksyCi_4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvorved hver av aminogruppene i definisjonen av R6 eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, karboksy eller Ci-4alkyloksykarbonyl;
3. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 eller 2 hvor Ri er hydrogen, Ci-6alkyl, aryl, Het<1>, Het<1>Ci-6alkyl, Het<2>, Het<2>Ci-6alkyl; hvor Het<1> og Het<2> er som definert i krav 1.
4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3 hvor L er -0-Ci-6alkandiyl-C (=0)-.
5. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3 hvor L er -0-C(=0)-.
6. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3 hvor L er -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0-.
7. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 6 hvor Ri er Het<1>, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2> eller Het<2>Ci_6alkyl, og fortrinnsvis hvor Ri er Het<1> eller Het<2>, mer foretrukket hvor Ri er Het<1>, eksempelvis heksahydro-furo[2,3-b]-furanyl, eller tetrahydrofuranyl.
8. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 6 hvor L er -0-Ci-6alkandiyl-C (=0) - eller -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) - og Ri er et radikal av formel hvor R9, Rioa og Riob er hver hydrogen; Rna er arylCi-4alkyl; og Riib er hydrogen eller Ci-6alkyloksykarbonyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8 hvor L er -0-Ci-6alkandiyl-C(=0)- eller -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) - og Ri er et radikal av formel hvor R9, Rioa og Riob er hydrogen, Rna er arylCi-4alkyl og Riib er hydrogen eller Ci-6alkyloksykarbonyl.
10. Forbindelse ifølge krav 9 hvor L er -0-Ci-6alkandiyl-C(=0)- eller -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) - og Ri er et radikal av formel hvor R9 er okso, Ri0a og Riob er hydrogen, Rlla er m-fluorbenzyl og Rub er hydrogen, eller Ci_6alkyloksykarbonyl.
11. Forbindelse ifølge krav 10 hvor L er -0-Ci_6alkandiyl-C(=0)- eller -NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0) - og Ri er et radikal av formel hvor Rg, Rioa og Riob er hydrogen, Rna er m-fluorbenzyl og Riib er hydrogen.
12. Forbindelse ifølge krav 10 hvor L er -0-Ci-6alkandiyl-C(=0)- eller -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0) - og Ri er et radikal av formel hvor R9, Rioa og Riob er hydrogen, Rna er m-fluorbenzyl og Riib er tert-butyloksykarbonyl.
13. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 12 hvor R3 er arylCi-4alkyl, foretrukket arylCH2-, mer foretrukket benzyl.
14. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 13 hvor R4 er Ci-6alkyl, foretrukket butyl, mer foretrukket isobutyl.
15. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 14 hvor A er Ci_6alkandiyl, -C(=0)- eller Ci_6alkandiyl-C (=0) -; hvorved tilknytningspunktet til nitrogenatomet er Ci_6alkandiylgruppen i de enheter som inneholder nevnte gruppe; R5 er hydrogen, Ci-6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl, og i tilfelle -A- er -C(=0)-, så er R<6> Ci_6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Het<1>Ci-4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; og i tilfelle -A- er Ci-6alkanediyl, så er R<6> amino, Ci_6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy; og i tilfelle -A- er Ci_6alkanediyl-C (=0)-, så er R<6 > Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Ci-6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryl-oksyCi_4alkyl eller aminoCi-4alkyl;
16. Forbindelse ifølge krav 15 hvor R5 er hydrogen eller Ci-6alkyl, fortrinnsvis hvor R5 er hydrogen, mer foretrukket hvor R5 er metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl.
17. Forbindelse ifølge krav 15 hvor A er Ci-6alkandiyl, fortrinnsvis etylendiyl.
18. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 17 hvor R6 er en Het<1>, eller hvor R6 er en Het<1>Ci-4alkyl, eller hvor R6 er en pyrrolidinyl eller pyrrolidinylCi-4alkyl, eksempelvis pyrrolidinyletyl.
19. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 17 hvor R6 er en aminogruppe, hvorved hver av aminogruppene eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl, karboksy eller Ci-4alkyloksy-karbonyl, foretrukket hvor R6 er en amino; hvorved hver av aminogruppene er substituert med to substituenter valgt fra Ci_4alkyl, eksempelvis dimetylamino.
20. Forbindelse ifølge krav 1 som har formel (l-Benzyl-3-{[2-(2-dimetylamino-etylamino)-benzotiazol-6-sulfonyl]-isobutyl-amino}-2-hydroksy-propyl)-karbamidsyre heksahydro-furo[2,3-b] furan-3-yl ester, (l-Benzyl-3-{[2-(2-dimetylamino-etylamino)-benzotiazol-6-sulfonyl]-isobutyl-amino}-2-hydroksy-propyl)-karbamidsyre tetrahydro-furan-3-yl ester, l-Benzyl-2-hydroksy-3-{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-l-yl-etylamino)-benzotiazol-6-sulfonyl]-amino}-propyl)-karbamidsyre heksahydro-furo[2,3-b] furan-3-yl ester, [l-Benzyl-3-({2-[(3-dimetylamino-propyl)-metyl-amino]-ben-zo tiazol- 6- sulfonyl }-isobutyl-amino)-2-hydroksy-propyl]-karbamidsyre heksahydro-furo[2,3-b] furan-3-yl ester, [l-Benzyl-3-({2-[(l-etyl-pyrrolidin-2-ylmetyl)-amino]-ben-zo tiazol- 6- sulfonyl }-isobutyl-amino)-2-hydroksy-propyl]-karbamidsyre heksahydro-furo[2,3-b] furan-3-yl ester.
21. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 i henhold til skjema G omfattende trinnene å a) omsette benzotiazolderivat g-1 med klorsulfonsyre, og dernest med tionylklorid for å gi intermediat g-2, b) omsette nevnte intermediat g-2 med intermediat g-3 for å gi et intermediat g-4 hvor PG er en beskyttende gruppe, c) omsette intermediat g-4 til intermediater g-5 og g-6, d) intermediater g-5 og g-6 derivatiseres med en forbindelse av formel HN(R5)A-R6 for å gi og etterfølgende deblokkere for å gi intermediat g-7, e) g-7 kan så bli omsatt med et intermediat av formel Ri-L-(utgående gruppe) for å gi forbindelsen g-8.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21 hvor den beskyttende gruppe er Boe.
23. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 21 eller 22 hvor trinn (c) utføres med et egnet reagens valgt fra gruppen omfattende meta-klorperoksybenzosyre eller magne-siummonoperoksyftalatheksahydrat.
24. Farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 20 samt en farmasøytisk tolererbar eksipient.
25. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 20 for anvendelse som en medisin.
26. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 20 ved fremstilling av et medikament for behandling eller bekjempelse av en infeksjon eller sykdom assosiert med multimedikamentresistent retrovirusinfeksjon i et pattedyr.
27. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 20 ved fremstilling av et medikament for å inhibere en protease av et multimedikamentresistent retrovirus i et pattedyr infisert med nevnte retrovirus.
28. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 20 ved fremstilling av et medikament for å inhibere multimedikamentresistent retroviral replikasjon.
29. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 26 til 28 hvor retroviruset er et humant immunsviktvirus (HIV).
30. Forbindelse ifølge krav 1 hvor forbindelsen er l-benzyl-2 hydroksy-3-{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-l-yl-etylamino)-benzotiazol-6-sulfonyl]aminojpropyl)-karbamidsyre heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl ester; [l-benzyl-3-({2-[(3-dimetylamino-propyl)metylamino}ben-zotiazol-6-sulfonyl}-isobutylamino)-2-hydroksy-propyl]-karbamidsyre heksahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl ester; (l-benzyl-3-{[2-(2-dimetylamino-etylamino)benzotiazol-6-sulfonyl]-isobutyl-amino}-2-hydroksy-propyl)karbamidsyre tetrahydrofuran-3-yl ester.
31. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen
32. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen
NO20033584A 2001-02-14 2003-08-13 Bredspektrede 2-(substituert-amino)-benzotiazolsulfonamid-hiv-proteaseinhibitorer NO326174B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01200529 2001-02-14
US28775801P 2001-05-02 2001-05-02
PCT/EP2002/001788 WO2002083657A2 (en) 2001-02-14 2002-02-14 Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033584D0 NO20033584D0 (no) 2003-08-13
NO20033584L NO20033584L (no) 2003-10-14
NO326174B1 true NO326174B1 (no) 2008-10-13

Family

ID=26076833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033584A NO326174B1 (no) 2001-02-14 2003-08-13 Bredspektrede 2-(substituert-amino)-benzotiazolsulfonamid-hiv-proteaseinhibitorer

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7659404B2 (no)
EP (1) EP1370543B1 (no)
JP (1) JP4530612B2 (no)
KR (1) KR100870184B1 (no)
CN (2) CN100369904C (no)
AP (1) AP1504A (no)
AT (1) ATE343567T1 (no)
AU (1) AU2002302363B2 (no)
BG (1) BG66301B1 (no)
BR (1) BR0207862A (no)
CA (1) CA2438304C (no)
CY (1) CY1108073T1 (no)
CZ (1) CZ304273B6 (no)
DE (1) DE60215623T2 (no)
DK (1) DK1370543T3 (no)
EA (1) EA006096B1 (no)
EE (1) EE05385B1 (no)
ES (1) ES2275866T3 (no)
HK (1) HK1061233A1 (no)
HR (1) HRP20030735B1 (no)
HU (1) HU229224B1 (no)
IL (2) IL157171A0 (no)
MX (1) MXPA03007236A (no)
NO (1) NO326174B1 (no)
NZ (1) NZ527391A (no)
PL (1) PL213327B1 (no)
PT (1) PT1370543E (no)
SI (1) SI1370543T1 (no)
SK (1) SK287582B6 (no)
WO (1) WO2002083657A2 (no)
ZA (1) ZA200306086B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0011555A (pt) 1999-05-28 2002-02-26 Virco Nv Perfis mutacionais em transcriptase reversa de hiv-1 correlacionada com resistência fenotìpica à droga
WO2002033638A2 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Virco Bvba Mutational profiles in hiv-1 reverse transcriptase correlated with phenotypic drug resistance
ES2275866T3 (es) 2001-02-14 2007-06-16 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas de amplio esprecto inhibidoras de la proteasa de vih.
WO2003064406A1 (en) 2002-01-07 2003-08-07 Sequoia Pharmaceuticals Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US7473524B2 (en) 2002-07-01 2009-01-06 Hilde Azijn Mutational profiles in HIV-1 protease correlated with phenotypic drug resistance
WO2004003817A1 (en) 2002-07-01 2004-01-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Mutational profiles in hiv-1 protease correlated with phenotypic drug resistance
CN101445493A (zh) * 2002-08-02 2009-06-03 泰博特克药品有限公司 广谱2-氨基-苯并噻唑磺酰胺类hiv蛋白酶抑制剂
NZ538488A (en) * 2002-08-02 2007-10-26 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors
SI1670773T1 (sl) * 2003-09-30 2007-06-30 Tibotec Pharm Ltd Postopki za pripravo benzoksazol sulfonamidnih spojin in njihovih intermediatov
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7378441B2 (en) * 2004-05-07 2008-05-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
WO2006089942A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Protease inhibitor precursor synthesis
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
JO2841B1 (en) * 2006-06-23 2014-09-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد 2-(substituted-amino) -benzothiazole sulfonamide as protease inhibitors HIV (HIV)
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
JO3090B1 (ar) * 2009-12-11 2017-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات
US9024038B2 (en) * 2010-12-27 2015-05-05 Purdue Research Foundation Compunds and methods for treating HIV
CA2850881C (en) 2012-04-20 2021-02-16 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
CN104000824B (zh) * 2014-05-28 2016-07-06 中山大学 苯并五元杂环类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用
US11439608B2 (en) 2017-09-25 2022-09-13 Qun Lu Roles of modulators of intersectin-CDC42 signaling in Alzheimer's disease

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE141635T1 (de) 1990-03-09 1996-09-15 Milliken Res Corp Organische materialien, die sulfonamidogebundene poly(oxyalkylen)gruppen tragen und ihre herstellung
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DK0656887T3 (da) * 1992-08-25 1999-07-05 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
AU7669794A (en) * 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
BR9407686A (pt) 1993-10-01 1997-02-04 Astra Ab Processo e aparelho para o tratamento de um medicamento em pó finamente dividido uso do aparelho e aglomerados
EP0804428B1 (en) 1995-01-20 2007-12-26 G.D. Searle LLC. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
HUP9800518A3 (en) 1995-03-10 1998-09-28 G D Searle & Co Chicago Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) * 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5753660A (en) 1995-11-15 1998-05-19 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
NZ330739A (en) 1996-05-20 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Particulate solid dispersion of itraconazole and a water soluble polymer
ATE241969T1 (de) 1997-03-26 2003-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletten mit einem kern, der mit einem pilzbekämpfungsmittel und einem polymeren beschichtet ist
WO1999033793A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033795A1 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
EP1086076B1 (en) * 1998-06-19 2004-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU4828199A (en) 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
PT2336134T (pt) * 1998-06-23 2016-10-19 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Ensaio de aptidão e métodos para reduzir a resistência do hiv à terapia
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
ES2275866T3 (es) 2001-02-14 2007-06-16 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas de amplio esprecto inhibidoras de la proteasa de vih.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002302363B2 (en) 2008-05-01
BG66301B1 (bg) 2013-03-29
CN101230067B (zh) 2011-06-15
HRP20030735A2 (en) 2005-08-31
CZ20032415A3 (cs) 2004-04-14
ATE343567T1 (de) 2006-11-15
EA006096B1 (ru) 2005-08-25
HU229224B1 (en) 2013-09-30
CN101230067A (zh) 2008-07-30
EE05385B1 (et) 2011-02-15
MXPA03007236A (es) 2003-12-04
BG108143A (en) 2004-07-30
NO20033584L (no) 2003-10-14
SI1370543T1 (sl) 2007-04-30
NZ527391A (en) 2005-04-29
ZA200306086B (en) 2005-01-26
AP2003002856A0 (en) 2003-09-30
EP1370543A2 (en) 2003-12-17
CA2438304C (en) 2011-04-12
PL363778A1 (en) 2004-11-29
DK1370543T3 (da) 2007-02-19
AP1504A (en) 2005-12-10
WO2002083657A2 (en) 2002-10-24
KR20030077017A (ko) 2003-09-29
CN100369904C (zh) 2008-02-20
CA2438304A1 (en) 2002-10-24
JP2004518767A (ja) 2004-06-24
EA200300891A1 (ru) 2004-02-26
DE60215623T2 (de) 2007-08-30
PT1370543E (pt) 2007-02-28
PL213327B1 (pl) 2013-02-28
HK1061233A1 (en) 2004-09-10
IL157171A (en) 2012-10-31
SK287582B6 (sk) 2011-03-04
CZ304273B6 (cs) 2014-02-12
DE60215623D1 (de) 2006-12-07
HUP0303257A2 (hu) 2004-01-28
CY1108073T1 (el) 2014-02-12
US20040116485A1 (en) 2004-06-17
IL157171A0 (en) 2004-02-08
ES2275866T3 (es) 2007-06-16
EP1370543B1 (en) 2006-10-25
CN1525962A (zh) 2004-09-01
US7659404B2 (en) 2010-02-09
EE200300381A (et) 2003-12-15
WO2002083657A3 (en) 2003-02-13
NO20033584D0 (no) 2003-08-13
JP4530612B2 (ja) 2010-08-25
BR0207862A (pt) 2004-06-22
SK11022003A3 (sk) 2004-07-07
HRP20030735B1 (en) 2012-02-29
KR100870184B1 (ko) 2008-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326174B1 (no) Bredspektrede 2-(substituert-amino)-benzotiazolsulfonamid-hiv-proteaseinhibitorer
AU2002302363A1 (en) Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors
PL209029B1 (pl) Pochodne 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów jako inhibitory proteazy HIV, oraz kompozycje zawierające te związki
KR100942743B1 (ko) 광범위 스펙트럼 헤테로사이클릭 치환된 페닐 포함설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제
KR20050025647A (ko) 광범위 2-아미노-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
NO328896B1 (no) 2-(substituert-amino)-benzoxasolsulfonamid med HIV proteasehemmende virkning
NO330184B1 (no) Bredspektrede substituerte benzoksazolsulfonamid HIV-proteaseinhibitorer
KR101302421B1 (ko) 광범위 치환된 벤즈이미다졸 설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제
KR101327772B1 (ko) 광범위 2-아미노-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제
TWI325783B (en) Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees