KR100870184B1 - 광범위 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로티아제 억제제 - Google Patents

광범위 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로티아제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질 형태, 라세믹 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사물에 관한 것이다:
Figure 112003029396714-pct00070
여기서, R1 및 R8은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6알킬, C 2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2이고; R1은 또한 화학식 (R11aR11b)NC(R10aR10b)CR9-의 라디칼일 수 있고, t는 0, 1 또는 2이고; R2는 수소 또는 C1-6알킬이고 ; L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C 1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2 이고; R3 은 C1-6알킬, 아릴, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는 아릴C1-4알킬이고; R4는 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C 2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고; A는 C1-6알칸디일, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6알칸디일-C(=O)-, C1-6알칸디일-C(=S)-또는 C 1-6알칸디일-S(=O)2-이고; R5는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, het1C 1-6알킬, Het2C1-6알킬, 아미노C1- 6알킬이고, 아미노 그룹은 C1-4알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있고 ; R 6은 C1-6알킬옥시, Het1, Het1옥시, Het2, Het2옥시, 아릴, 아릴옥시 또는 아미노이고; -A-가 C1-6알칸디일과 다른 경우, R6은 또한 C1-6알킬, Het1 C1-4알킬, Het1옥시C1-4알킬, Het2C1-4알킬, Het2옥시C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시C1-4알킬 또는 아미노C1-4알킬일 수 있고 ; 여기서, R6 정의내의 각각의 아미노 그룹은 임의로 치환될 수 있고; R5 및 -A-R6은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 Het1 또는 Het2를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 추가적으로 광범위 HIV 프로티아제 억제제로서의 그의 용도, 그의 제조 방법 뿐만 아니라 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 진단 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다른 항레트로바이러스성 약물의 병용 및 참조 화합물 또는 시약으로서 어세이에서의 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

광범위 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ＨＩＶ 프로티아제 억제제{Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors}
본 발명은 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드, 아스파틱 프로티아제 억제제, 특히 광범위 HIV 프로티아제 억제제로서의 그의 용도, 그의 제조방법 뿐만 아니라 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 진단 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드와 다른 항레트로바이러스성 약물의 병용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 참조 화합물 또는 시약으로서 어세이에서의 그들의 용도에 관한 것이다.
후천성 면역결핍 신드룸(AIDS)을 일으키는 바이러스는 T-임파구 바이러스 III(HTLV-111) 또는 림프절 병증 관련된 바이러스(LAV) 또는 AIDS-관련된 바이러스 (ARV) 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 포함하는 다양한 이름으로 알려져 있다. 지금까지 두개의 다른 패밀리 즉, HIV-1 및 HIV-2가 동정되었다. 이하, HIV는 일반적으로 이들 바이러스들을 지칭하는데 사용된다.
레트로바이러스의 생활 사이클중에서 하나의 중요한 경로는 아스파틱 프로티아제에 의한 폴리단백질 전구체의 가공이다. 예를 들면 HIV 바이러스에서 gag-pol 단백질은 HIV 프로티아제에 의해 처리된다. 아스파틱 프로티아제에 의한 전구체 폴리단백질의 정확한 처리가 감염성 비리온의 어셈블리에 필요하므로, 이와같이, 아스파틱 프로티아제는 항바이러스 치료의 중요한 표적이 된다. 특히 HIV 치료에서, HIV 프로티아제는 중요한 표적이다.
HIV 프로티아제 억제제(PI)는 통상 다른 항-HIV 화합물 예컨대, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제(NNRTI) 또는 다른 프로티아제 억제제와 함께 AIDS 환자에게 투여된다. 이들 항레트로바이러스제가 매우 유용함에도 불구하고, 이들은 제한 즉, HIV 바이러스내의 표적 효소가 돌연변이를 일으킬 수 있고, 이와 같이 공지의 약물은 효과적이지 못하거나 이들 돌연변이 HIV 바이러스들에 작용하지 못한다. 또한 환언하면 HIV 바이러스는 유용한 약물에 대한 내성을 증가시킨다.
레트로바이러스, 특히 HIV 바이러스의 저해제에 대한 내성은 치료 실패의 주된 원인이다. 예컨대, 항-HIV 복합 요법을 받는 환자의 반은 사용된 하나 이상의 약물에 대한 바이러스의 내성 때문에 치료에 완전히 반응하지 않는다. 또한, 내성 바이러스가 새롭게 감연된 환자에 운반되면 이들 약물을 투약해보지 않은 환자에 대해 심하게 제한된 치료 선택을 유발한다. 따라서, 레트로바이러스 치료, 특히 AIDS을 위한 새로운 화합물에 대한 필요가 있다. 야생형 HIV 바이러스 뿐만 아니라 내성이 증가된 일반 HIV 바이러스에 활성인 화합물에 대한 필요가 특히 시급하다.
종종 병용 치료 요법에서 투여된, 공지의 항레트로바이러스제는 상기와 같이 결과적으로 내성을 유발한다. 이것은 종종 임상의가 상기 항레트로바이러스제를 돌 연변이된 HIV 바이러스에 대해 다시 효과적으로 하기 위해 활성 약물의 혈장 농도를 올리게 한다. 그 결과로서 투여되는 알약의 높은 원치않는 증가가 나타난다. 증가된 혈장 농도는 또한 처방된 치료에 대한 비 순응도의 증가된 위험을 가져올 수 있다. 이와 같이, 넓은 범위의 HIV 돌연변이체에 대해 활성을 나타내는 화합물이 중요할뿐만 아니라 돌연변이 HIV 바이러스에 대한 활성 및 야생형 HIV 바이러스(또한 폴드 내성 또는 FR으로도 정의됨)에 대한 활성간의 비가 거의 또는 변화가 없는 것이 또한 중요하다.
야생형 및 다양한 범위의 돌연변이체에 대한 높은 활성을 갖는 화합물을 발견하는 것은 또한 치료적 농도를 최소로 유지하면서 알약 부담을 줄일 수 있기 때문에 중요하다. 이러한 알약 부담을 감소하는 일 방법은 우수한 생체이용성 즉, 우수한 약물동력학적 및 대사적 프로파일을 갖는 항-HIV 화합물을 찾아 일일 용량을 최소화하고, 섭취하는 알약의 수를 최소화 할 수 있다.
우수한 항-HIV 화합물의 다른 중요한 특성은 상기 저해제의 혈장 단백질 결합을 최소화 또는 그의 잠재력에 대해 효과가 없게 하는 것이다.
이와 같이, 넓은 범위의 HIV 바이러스의 돌연변이체를 내성을 꺽는데 변화가 거의 없이 싸울 수 있는 우수한 생체 이용성 및 혈장 단백질 결합에 기인한, 그의 잠재력에 거의 또는 용향이 없는 프로티아제 억제제에 대한 높은 의학적 필요가 있다.
현재까지 여러 프로티아제 억제제가 시판되거나 개발중이다. 하나의 특정 코어 구조(하기)가 수 많은 참조예에서 개시되었다. 예컨대, WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 및 WO 97/18205. 이들 개시된 화합물을 레트로바이러스 프로티아제 억제제라고 기술한다.
Figure 112003029396714-pct00001
WO 99/67254는 다중 약물 내성 레트로바이러스 프로티아제을 저해하는 것이 가능한 4-치환된-페닐 설폰아미드를 개시한다.
Figure 112003029396714-pct00002
놀랍게도 본 발명자들은 본 발명의 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드가 우수한 약물학적 및 약물동력학적 프로파일을 갖는 것을 발견하였다. 이들은 야생형 HIV 바이러스에 대해 활성이 있을 뿐만 아니라, 공지의 프로티아제 억제제에 대해 내성을 나타내는 다양한 돌연변이체 HIV 바이러스에 대해 광범위 활성을 갖는다.
비록 본 발명의 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드의 일부가 상기한 특허 공개공보의 포괄적 기술에 속하고 있지만, 이들을 특정되어 개시되거나, 제안되거나 청구되지 않았고, 당업자가 이들을 광범위 프로티아제 억제제로서 디자인하기 위한 동기도 없다.
본 발명 하기 화학식 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 프로티아제 억제제 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질 형태, 라세믹 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사물에 관한 것이다:
Figure 112003029396714-pct00003
여기서,
R1 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C 1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C 1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬이고;
R1은 또한 하기 화학식의 라디칼일 수 있고,
Figure 112003029396714-pct00004
여기서, R9, R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C 2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C 1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2 , Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택되는 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기서, R9, R10a 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 또한 C3-7사이클로알킬 라디칼을 형성할 수 있고; L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)- 또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이면 R9는 또한 옥소일 수 있고;
R11a는 수소, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1옥시카보닐, Het 2옥시카보닐, 아릴옥시카보닐C1-4알킬, 아릴C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐, C3-7사이클로 알킬카보닐, C3-7사이클로알킬C1-4알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬카보닐옥시, 카복실C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시, 아릴C1-4알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, Het1카보닐, Het1카보닐옥시, Het1C1-4 알킬옥시카보닐, Het2카보닐옥시, Het2C1-4알킬카보닐옥시, Het2C1-4알킬옥시카보닐옥시 또는 아릴, 아릴옥시, Het2, 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기서, 아미노 그룹상의 치환체는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4 알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택되고;
R11b는 수소, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, C1-6알킬옥시카보닐, Het1, Het2 또는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬S(=O)t , 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C 1-4알킬로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
여기서, R11b는 설포닐 그룹을 통해 분자의 남은 부분과 결합될 수 있고; 각각 독립적으로 t는 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고 ;
L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C 1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2 이고, 여기서, C(=O) 그룹 또는S(=O)2 그룹은 NR2 부분에 부착되고; 알칸디일 부분은 아릴, 아릴C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het 1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로 임의로 치환되고;
R3은 C1-6알킬, 아릴, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C 1-4알킬, 또는 아릴C1-4알킬이고;
R4는 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C 1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(=O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C 1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
A는 C1-6알칸디일, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6알칸디일-C(=O)-, C1-6알칸디일-C(=S)-또는 C1-6알칸디일-S(=O)2-이고; 여기서 질소 원자에의 부착부위는 상기 그룹을 포함하는 상기 부위내의 C1-6알칸디일 그룹이고;
R5는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, het1C1-6알킬, Het 2C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이고, 아미노 그룹은 C1-4알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있고 ;
R6은 C1-6알킬옥시, Het1, Het1옥시, Het2, Het 2옥시, 아릴, 아릴옥시 또는 아미노이고; -A-가 C1-6알칸디일과 다른 경우, R6은 또한 C1-6알킬, Het 1C1-4알킬, Het1옥시C1-4알킬, Het2C1-4알킬, Het2옥시C1-4알킬, 아릴C 1-4알킬, 아릴옥시C1-4알킬 또는 아미노C1-4알킬일 수 있고 ; 여기서, R6 정의내의 각각의 아미노 그룹은 C1-4 알킬, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐,, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1, Het 2, 아릴C1-4알킬, Het1C1-4알킬 또는 Het2C1-4알킬에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R5 및 -A-R6은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 Het1 또는 Het 2를 형성할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 본 발명은,
R1 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C 1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het, Het1C1-6 알킬, Het2, Het2C1-6알킬이 고;
R1은 또한 화학식의 라디칼일 수 있고,
Figure 112003029396714-pct00005
여기서, R9, R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C 2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C 1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2 , Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기서, R9, R10a 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 또한 C3-7사이클로알킬 라디칼을 형성할 수 있고;
R11a는 수소, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아미노카보닐 임의로 모노- 또는 디치환된, 아미노C1-4알킬카보닐옥시 임의로 모노- 또는 디치환 된, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1옥시카보닐, Het2옥시카보닐, 아릴옥시카보닐C1-4알킬, 아릴C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐, C 3-7사이클로알킬카보닐, C3-7사이클로알킬C1-4알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬카보닐옥시, 카복실C 1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시, 아릴C1-4알킬 카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, Het1카보닐, Het1카보닐옥시, Het1C1-4알킬옥시카보닐, Het2C1-4 또는 아릴, 아릴옥시, Het2 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기서, 아미노 그룹상의 치환체는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C 1-4알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택되며 ;
R11b는 수소, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, Het1, Het2 또는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬S(=O)t, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het 1, Het2, C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4 알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
여기서 R11b은 설포닐 그룹을 통해 분자의 남은 부분과 결합될 수 있고;
각각 독립적으로 t는 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고 ;
L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C 1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2 이고, 여기서, C(=O) 그룹 또는S(=O)2 그룹은 NR2 부분에 부착되고;
R3은 C1-6알킬, 아릴, C3-7사이클로알킬, 또는 아릴C1-4알킬이고;
R4는 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(=O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
A는 C1-6알칸디일, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6알칸디일-C(=O)-, C1-6알칸 디일-C(=S)-또는 C1-6알칸디일-S(=O)2-이고; 여기서 질소 원자에의 부착부위는 상기 그룹을 포함하는 상기 부위내의 C1-6알칸디일 그룹이고;
R5는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, Het1C1-6알킬, Het 2C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이고, 아미노 그룹은 C1-4알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있고 ;
R6은 C1-6알킬옥시, Het1, Het1옥시, Het2, Het 2옥시, 아릴, 아릴옥시 또는 아미노이고; -A-가 C1-6알칸디일과 다른 경우, R6은 또한 C1-6알킬, Het 1C1-4알킬, Het1옥시C1-4알킬, Het2C1-4알킬, Het2옥시C1-4알킬, 아릴C 1-4알킬, 아릴옥시C1-4알킬 또는 아미노C1-4알킬일 수 있고 ; 여기서, R6 정의내의 각각의 아미노 그룹은 C1-4 알킬, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1, Het 2, 아릴C1-4알킬, Het1C1-4알킬 또는 Het2C1-4알킬에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R5 및 -A-R6은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 Het1 또는 Het 2를 형성할 수 있는 화학식 (I)의 2-(치환된-아미노)벤조티아졸 프로티아제 억제제, 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질 형태, 라세믹 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사물 에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 질소 원자의 4급화 된 것을 포함한다. 기본(basic) 질소는 예컨대, 저급 알킬 할라이드, 디알킬 설페이트, 장쇄 할라이드 및 아르알킬 할라이드를 포함하는 당업자에게 알려진 공지의 시약과 함께 4급화 할 수 있다.
용어 "치환된"이 화학식 (I)의 화합물을 정의할 때 사용될 때, "치환된"이라는 표현이 사용된 지정된 원자상의 하나 이상 수소가 지정된 그룹으로부터 선택된 것으로 치환되고, 단 지시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 라세믹 혼합물로부터 순도의 유용한 정도의 단리 및 치료제로의 제제화에서 존속하기 위해 충분하게 강한 화합물을 나타나는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 2-메틸-프로필 등의 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6알킬"은 C1-4알킬에서 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등과 같은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6알칸디일"은 예컨대, 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일 등과 같은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알케닐"은 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등와 같은 적어도 하나의 2중 결합을 갖는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알키닐"은 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같은 적어도 하나의 3중 결합을 포함하는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C3-7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸의 일반명이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "아릴"은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, Het1, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-6알킬, 메틸티오, 메틸설포닐, 및 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, Het1, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 메틸티오 및 메틸설포닐에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 및 나프틸을 포함하는 것으로 정의되고; 여기서 모든 아미노 기능기에 대한 임의의 치환체는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C 1-6알킬옥시-A-, Het1-A-, Het1C1-6알킬, Het1C1-6알킬-A-, Het1옥시-A-, Het1옥시C1-4알킬-A-, 페닐-A-, 페닐-옥시-A-, 페닐옥시C1-4알킬-A-, 페닐C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-에서 선택되고, 여기서, 가각의 아미노 그룹은 임의로 C1-4알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환되고, 여기서, A는 상기 정의와 같다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로C1-6알킬"은 하나 이상 할로겐 원자, 바람직하게는, 클로로 또는 플루오로 원자, 보다 바람직하게는 플루오로 원자로 치환된 C1-6알킬로 정의된다. 바람직한 할로C1-6알킬 그룹은 예컨대 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "Het1"는 바람직하게는 3 내지 14개의 환 멤버, 보다 바람직하게는 5 내지 10개의 환 멤버 및 보다 바람직하게는 5 내지 8개 의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의되고, 여기서, 하나 이상 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 또는 황에서 선택되고, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-6알킬, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴 및 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 멤버를 포함하는 3 내지 14개의 환 멤버를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클에 의해 하나 이상 탄소 원자상에 임의로 치환되고, 모든 아미노 기능기상의 임의의 치환체는 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시-A-, Het2-A-, Het2C1-6알킬, Het2C1-6알킬-A-, Het 2옥시-A-, Het2옥시C1-4알킬-A-, 아릴-A-, 아릴옥시-A-, 아릴옥시C1-4알킬-A-, 아릴C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노C1-6알킬-A-로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C1-4알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환될 수 있고, 여기서, A는 상기 정의된 것과 같다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "Het2"는 바람직하게는 3 내지 14개의 환 멤버, 보다 바람직하게는 5 내지 10개의 환 멤버 및 보다 바람직하게는 5 내지 6개 의 환 멤버를 갖는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의되고, 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 멤버를 포함하고, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C 3-7사이클로알킬, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐, 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-6알킬, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het1 및 3 내지 14개의 환 멤버를 갖는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클에 의해 하나 이상 탄소 원자상에 임의로 치환되고; 여기서, 모든 아미노 기능기상의 임의의 치환체는 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시-A-, Het1 -A-, Het1C1-6알킬, Het1C1-6알킬-A-, Het1옥시-A-, Het1옥시- C1-4알킬-A-, 아릴-A-, 아릴옥시-A-, 아릴옥시C1-4알킬-A-, 아릴C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시- 카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C 1-6알킬 및 아미노C1-6알킬-A-에서 독립적으로 선택되고, 각각의 아미노 그룹은 임의로 C1-4알킬로 모노- 또는 가능하다면 디-치환될 수 있고, 여기서, A는 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 (=O)는 부착되는 탄소 원자의 카보닐 부분을 형성한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "하나 이상"는 모든 이용가능한 적합하게는 하나, 둘 또는 3개가 바람직하게 치환된 C-원자를 포함한다.
모든 변수(예, 할로겐 또는 C1-4알킬)가 모든 구성체에서 한 번 이상 나타나면, 각각의 정의는 독립적이다.
본 명세서를 통해 사용된 용어 "프로드럭"은 약물학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대, 에스테르, 아마이드 및 포스페이트 유도체를 의미하고, 상기 유도체의 생체내 생물학적 변환 생성물은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 활성 화합물이다. Goodman 및 Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)에서는 통상의 프로드럭을 기술하며, 본 명세서에 삽입된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 화합물에 존재하는 기능 그룹을 변형시켜 제조하며, 이와 같은 방법에서 생체 또는 일반적인 조작에서 변형물은 모체(parent) 화합물로 절단되어 전환된다. 프로드럭은 본 발명의 화합물을 포함하고, 여기서, 하이드록시 그룹, 예컨대 비대칭 탄소 원자 또는 아미노 그룹상의 하이드록시 그룹은 어떤 그룹에 결합되고, 프로드럭이 환자에게 투여될 때, 유리 하이드록시 또는 유리 아미노로 각각 절단된다.
프로드럭의 일반적인 예는 예컨대 WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 및 WO 99/33792에 기술되고, 모두 참고문헌으로 삽입된다.
프로드럭은 우수한 수 용해성, 증가된 생체이용성을 특징으로 하고, 생체에서 활성 억제제로서 쉽게 대사된다.
치료적 용도에서, 화학식 (I)의 화합물의 염은 약제학적 또는 생리학적 허용가능한 카운터 이온이다. 그러나 약제학적으로 비허용가능한 카운터 이온을 갖는 염도 또한 약제학적으로 허용가능한 화학식 (I)의 화합물의 조제 또는 정제의 용도를 발견할 수 있다. 모든 염은 약제학적으로 허용가능하거나 또는 가능하지 않거나 모두 본 발명의 목적 내에 포함된다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 또는 생리적으로 허용가능한 부가 염 형태는 적합한 산, 예컨대, 예, 염화수소산 또는 브롬화수소과 같은 할로수소산; 황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락틱산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트릭산 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 팜산 등의 유기산을 사용하에 편리하게 제조할 수 있다.
역으로 상기 산 부가 염 형태는 적합한 염기의 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다. 산성 프로톤을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기를 처리함에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예, 벤자틴, N-메틸, -D-글루카민, 하이드라민 염, 및 아미노산과의 염 예컨대, 알키닌, 리신 등이다.
역으로 상기 염기 부가 염 형태는 적합산 산을 처리함에 의해 유리 산 형태 로 전환될 수 있다.
용어 "염"은 또한 수화물 및 본 발명의 화합물이 형성할 있는 용매 부가 형태를 포함한다. 상기 형태의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위, N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명확하게 나타나지는 않지만, 상기 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것이 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 본 발명의 화합물의 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 화합물이 갖고 있는, 상호 변경가능하지 않은 다른 3차원 구조를 갖는 같은 결합 순서에 의해 결합된 같은 원자로 형성된 모든 가능한 화합물을 정의한다. 다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 상기 화합물이 갖고 있는, 모든 가능한 입체화학적 이성질 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다.
순수한 형태 또는 각각 혼합된 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 범위에 포함됨이 의도된다. 본 발명에서 언급되는 화합물의 순수한 입체 이성질 형태 및 중간체는 상기 화합물 또는 중간체의 같은 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머 및/또는 에난티오머가 실질적으로 없는 이성질체를 정의한다. 특히, 용어 '입체화학적으로 순수한'은 적어도 80% 이상(즉, 최소 90% 의 하나의 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체)에서 100%의 입체 이성질체(즉, 100%의 하나의 이성질체 및 다른 것이 없음)를 갖는, 보다 특히, 입체이성질체 90% 내지 100%를 갖는, 화합물 또는 중간체, 매우 보다 특히 94% 내지 100%의 입체이성질체를 갖는, 가장 특히 97% 내지 100%의 입체이성질체를 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다
용어 '에난티오머적 수순한' 및 '디아스테레오머적 순수한'은 유사한 방법으로 이해되어야 할 것이나, 문제의 혼합물에 각각 에난티오머적 과량, 디아스테레오머적 과량에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수 입체이성질 형태는 공지의 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 예컨대, 에난티오머는 광학적으로 활성 산과 그의 디아스테레오머적 염의 선택적 결정화에 의해 각각 분리할 수 있다. 또한 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하여 크로마토그라피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수 입체화학적 이성질 형태는 단 반응이 입체특이적으로 일어날 경우, 또한 적합한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 만일 특정 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 이롭게 할 수 있다.
화학식 (I)의 디아스테레오머적 라세메이트는 공지의 방법에 의해 분리할 수 있다. 이롭게 적용될 수 있는 적합한 물리적 분리 방법은 예컨대, 선택적 결정화 및 크로마토그라피, 예, 컬럼 크로마토그라피이다.
적어도 하나의 비대칭 센타를 포함하고, 다른 입체이성질 형태로 존재할 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 상기 비대칭 센타는 하기 그림과 같이 별표(*)로 나타낸다.
Figure 112003029396714-pct00006
화학식 (I)의 화합물에 존재하는 각각의 비대칭 센타의 절대 배위는 입체화학적 기술자 R 및 S에 의해 나타날 수 있고, 상기 R 및 S 기호는 Pure Appl. Chem. 1976, 45,11-30에 기술된 규칙에 상응한다. 별표 (*)로 표시된 탄소원자는 바람직하게는 R 배위를 갖는다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물상에서 일어나는 원자의 모든 이소토프를 포함함이 의도된다. 이소토프는 같은 원자 수를 갖지만, 다른 질량 수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예에 의해, 제한 없이, 수소의 이소토프는 트리튬 및 듀테륨을 포함한다. 카본의 이소토프는 C-13 및 C-14을 포함한다..
본 명세서에 사용되는, 용어 "화학식 (I)의 화합물", 또는 "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는 일반 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질 형태, 라세믹 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사물, 및 그들의 4급화 질소 유사체를 포함함을 의미한다.
화합물의 특정 그룹은 하기 하나 이상의 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물이다:
R1은 수소, Het1, Het2, 아릴, Het1C1-6알킬, Het 2C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 보다 특히, R1은 수소, 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 멤버를 포함하고, 하나 이상 탄소 원자상에서 임의로 치환된, 5 내지 8 환 멤버를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클, 수소, 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 멤버를 포함하고, 하나 이상 탄소 원자상에서 임의로 치환된, 5 내지 6개의 환 멤버를 갖는 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 수소, 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 멤버를 포함하고, 하나 이상 탄소 원자상에서 임의로 치환된, 치환된 5 내지 6개의 환 멤버를 갖는 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고;
R11a는 H, 알킬옥시카보닐이고 ;
R11b는 아릴로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
R2는 수소이고;
L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, 보다 특히, L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH2-C(=O)-, 여기서,각가의 경우에 C(=O) 그룹은 NR2 부분에 부착되고;
R3은 아릴C1-4알킬이고, 특히, 아릴메틸, 보다 특히 페닐메틸이고;
R4는 임의로 치환된 C1-6알킬, 특히 아릴, Het1, Het2, C 3-7사이클로알킬 또는 C1-4알킬, 아릴, Het1 및 Het2 로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
A는 C1-6알칸디일, -C(=O)-또는 C1-6알칸디일-C(=O)-, 특히, A는 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일,-C(=O)- 또는 -CH2-C(=O)-이고;
R5는 수소, C1-6알킬, Het1C1-6알킬, 아미노C1-6 알킬이고, 여기서 아미노 그룹은 C1-4알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있고 ;
R6은 C1-6알킬옥시, Het1, 아릴, 아미노이고; -A-가 C1-6알칸디일과 다른 경우, R6은 또한 C1-6알킬, Het1C1-4알킬, 아릴옥시C1-4 알킬 또는 아미노C1-4알킬이고 ; 여기서 각각의 아미노 그룹은 임의로 치환되거나;
R5 및 -A-R6은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 Het1 을 형성할 수 있다.
화합물의 특정 그룹은 R1은 Het1, 아릴, Het2C1-6알킬이고; R2은 수소; L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH2-C(=O)-이고, 여기서 각각의 경우에 C(=O) 그룹은 NR2 부분에 부착하고 ; R3은 페닐메틸이고 ; R4는 C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
또한 화합물의 특정 그룹은 A는 C1-6알칸디일 또는 -C(=O)-이고; R5은 수소, 메틸, Het1C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이고, 여기서 아미노 그룹은 C 1-4알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환되고 ; R6은 C1-6알킬옥시, Het1, 아미노이고; -A-가 C 1-6알칸디일이외의 경우 R6은 또한 C1-6알킬, Het1C1-4알킬 또는 아미노C 1-4알킬일 수 있고 ; 각각의 아미노 그룹은 임의로 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물의 관심있는 그룹은 -A-은 카보닐이고, R6은 아릴, Het1C1-4알킬, 아릴옥시C1-4알킬 또는 아미노C1-4알킬이고, 여기서 아미노 그룹은 임의로 치환될 수 있거나 ; -A-은 카보닐, R6은 C1-4알킬이고, R5은 Het1C 1-6알킬 또는 아미노C1-6알킬이고, 여기서, 아미노 그룹은 C1-4알킬로 임의로 모노 또는 디-치환된 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물의 다른 관심있는 그룹은 A-은 C1-6알칸디일이고, R6은 아미노 및 Het 1이고 ; 여기서, 아미노 그룹은 임의로 C1-4알킬로 모노- 또는 디-치환된 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물의 다른 관심있는 그룹은 R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C 1-6알 킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het1 , Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬이고 ; 여기서, Het1은 5 또는 6개의 환 멤버를 갖고 질소, 산소 또는 황에서 선택된 하나 이상 헤테로원자 환 멤버를 포함하고, 하나 이상 탄소 원자상에 임의로 치환된 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물의 다른 관심있는 그룹은 L이 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-인 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물의 다른 관심있는 그룹은
A는 C1-6알칸디일, -C(=O)- 또는 C1-6알칸디일-(=O)-이고; 여기서 질소 원자의 부착점은 상기 그룹을 포함하는 이들 부분의 C1-6알칸디일 그룹이고;
R5는 수소, C1-6알킬, Het1C1-6알킬, Het2C 1-6알킬, 아미노C1-6알킬이고, 아미노 그룹은 C1-4알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환되고;
-A-가 -C(=O)-이면 R6은 C1-6알킬옥시, Het1, Het1옥시 또는 Het2옥시, 아릴, Het1C1-4알킬, Het1옥시C1-4알킬, Het2C 1-4알킬, Het2옥시C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시C1-4알킬 또는 아미노C1-4알킬이고 ;
-A-가 C1-6알칸디일이면 R6은 아미노, C1-6알킬옥시, Het1, Het1옥시 또는 Het2옥시이고 ;
-A-가 C1-6알칸디일-C(=O)-이면 R6은 C1-6알킬옥시, Het1, Het 1옥시 또는 Het2옥시, 아릴, C1-6알킬, Het1Cl4알킬, Het1옥시Cl-4알킬, Het2 C,-4알킬,
Het2옥시C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시C1-4알킬 또는 아미노C 1-4알킬이고;
여기서, R6 정의 내의 각각의 아미노 그룹은 C1-4알킬, C1-4알킬- 카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1, Het2, 아릴C 1-4알킬, Het1C1-4알킬 또는 Het2C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R5 및 -A-R6은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 Het1를 형성할 수 있고, Het1은 적어도 하나의 옥소 그룹에 의해 치환된 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물의 다른 관심있는 그룹은
L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R 1은 하기 화 학식의 라디칼이고,
Figure 112003029396714-pct00007
여기서, R9는 옥소이고,
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 아릴, Het1, Het2 , C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 하이드록시, 또는 C1-4알킬에서 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고,
R11a는 아릴C1-4알킬, 또는 아릴 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬이고,
R11b는 수소, 또는 C1-6알킬옥시카보닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물의 다른 관심있는 그룹은
L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R 1은 하기 화학식의 라디칼이고,
Figure 112003029396714-pct00008
여기서,R9는 옥소이고,
R10a 및 R10b는 수소이고,
R11a는 아릴C1-4알킬이고, 여기서, 아릴 그룹은 할로겐으로 치환되고,
R11b는 수소, 또는 C1-6알킬옥시카보닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물의 다른 관심있는 그룹은
L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R 1은 하기 화학식의 라디칼이고,
Figure 112003029396714-pct00009
여기서, R9는 옥소이고, R10a 및 R10b는 수소이고, R11a는 m-플루오로벤질이고, R11b는 수소, 또는 C1-6알킬옥시카보닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물의 다른 관심있는 그룹은
L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R 1은 하기 화학식의 라디칼이고,
Figure 112003029396714-pct00010
여기서, R9는 옥소이고, R10a 및 R10b는 수소이고, R11a는 m-플루오로벤질이고, R11b는 수소인 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물의 다른 관심있는 그룹은
L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R 1은 하기 화학식의 라디칼이고,
Figure 112003029396714-pct00011
여기서, R9는 옥소이고, R10a 및 R10b는 수소이고, R11a는 m-플루오로벤질이고, R11b는 tert부틸옥시카보닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
흥미롭게, 본 발명의 화합물은 화합물이 조직 보유 및 반감기를 증가하기 위해 국소 부위에서 공유결합을 형성한 수 있는 화학적 반응 부분을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "화학적 반응 그룹"은 공유결합을 형성할 수 있는 화학적 그룹을 말한다. 반응 그룹은 일반적으로 수성환경에서 안정하고, 표적 부위, 예컨대 혈액 구성요소에서 아미노 그룹, 하이드록시 또는 티올과 같은 기능기에 공유 결합을 형성할 수 있는 일반적인 카복시, 포스포릴, 또는 편리하게는 아실 그룹, 에스테르 또는 환합된 무수물, 또는 이미데이트(imidate), 또는 말레이미데이트일 수 있다.
화합물을 필요로 하는 대상에 투여할 경우, 화합물은 본 발명에 따른 화합물이 조직 보유 및 반감기를 증가하기 위해 예컨대, 혈액 구성요소의 국소 부위에 공유 결합을 할 수 있다. 일반적으로 형성된 공유 결합은 혈액 구성성분의 의도적으 로 분리하지 않는한 생존동안 유지될 수 있어야만 한다. 상기 신규 화합물의 주된 이점은 소량의 화합물이 유효 효과를 제공하기 위해 필요한 것이다. 이러한 이점의 이유는 표적화 및 운반, 반응 실체 Y 및 반응 기능기 사이의 고 수율의 반응 및 반응 후에 형성된 결합의 불가역적 특성에 의해 설명할 수 있다. 또한 막 또는 조직에 한번 결합하면 본 발명에 따른 상기 화합물이 간 대사, 신장 여과 및 배설에 영향받지 않고, 일반적으로 활성의 상실 및 배설을 촉진하는 프로티아제(엔도펩티데이즈 포함) 활성에서 보호될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "혈액 구성요소"는 고정 또는 이동하는 혈액 구성요소를 말한다. 고정된 혈액 구성요소는 비이동성 혈액 구성요소이고, 조직, 막 수용체, 간질 단백질, 피브린 단백질, 콜라겐, 혈소판, 내피 세포, 상피세포 및 이들과 관련된 막 및 막 수용체 체성 체 세포, 골격근 및 평활근, 뉴론성(neuronal) 성분, 골세포 및 파골세포, 및 모든 생체 조직 특히 순환 및 림프계에 관련된 것을 말한다. 이동성 혈액 구성요소는 연장된 기간, 일반적으로 5분 이하, 보다 일반적으로 1분간 고정된 상태를 갖지 않는 혈액 구성요소이다. 상기 혈액 구성요소는 막에 관련되지 않고, 연장된 기간동안 혈액에 존재하고, 적어도 0.1μg/ml의 최소 농도로 존재한다. 이동성 혈액 구성요소는 혈청 알부민, 트랜스페린, 페리틴 및 IgM 및 IgG와 같은 면역글로불린을 포함한다. 이동성 혈액 구성요소의 반감기는 적어도 약 12 시간이다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 및 WO 97/18205에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 특정 반응 방법를 하기에 기술한다. 하기 방법에서, 반응 생성물은 매질로부터 분리될 수 있고, 필요하다면, 추가적으로 일반적으로 알려진 방법, 예컨대, 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그라피 등에 의해 정제될 수 있다.
도식 A
Figure 112003029396714-pct00012
2-아세트아미도-6-클로로설포닐벤조티아졸 (중간체 a-2)를 EP-A-0,445,926에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 중간체 a-4는 디클로로메탄과 같은 반응 불황성 용매에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 낮은 온도, 예컨대 0℃에서 W097/18205에 기술된 방법에 따라 제조되고, 도식 F에 기술된 중간체 a-3을 중간체 a-2와 반응시켜 제조한다. 중간체 a-3중의 Boc 그룹은 보호 tert-부틸옥시카보닐 그룹이다. 편리하게는 다른 적합한 보호 그룹, 예컨대, 프탈이미도 또는 벤질옥시카보닐와 교체될 수 있다. 중간체 a-4를 출발물질로서 사용하여 중간체 a-5를 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 탈보호한다. 생성된 중간체를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 임의로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로르산 (EDC) 또는 tert-부탄올과 같은 알콜의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄의 존재하에 추가적으로 화학식 R1-L-(이탈기)의 중간체와 반응시킬 수 있다; 이렇게 중간체 a-6를 형성한다. 특히, 화학식 R1-C(=O)-OH의 중간체는 추가적으로 중간체 a-5와 반응시키는 것이 바람직하다.
또한 중간체 a-4는 에탄올 및 이옥산의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 이소프로판올중의 하이드로클로르산과 같은 강한 산으로 탈보호할 수 있고, 이와 같이 중간체 a-7을 제조한다. 중간체 a-8은 중간체 a-6의 제조에서 기술한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
도식 B
Figure 112003029396714-pct00013
중간체 b-5를 도식 A에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 아미노벤조티아졸 유도체 b-5는 예컨대 인산과 혼합된 소듐 니트라이트, 계속해서, 구리 설페이트 및 소듐 클로라이드로 처리함에 의해 탈아민할 수 있고, 이렇게 중간체 b-6를 얻는다. 중간체 b-6은 그후 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 및 임의로 EDC 또는 t-부탄올과 같은 알콜의 존재, 및 디클로로메탄과 같은 적합한 용매하에 화학식 R1-L-(이탈기)의 중간체를 반응시킬 수 있고, 중간체 b-8을 얻는다. 중간체 b-8은 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서 추가적으로 화학식 H2N-A-R6 의 아민으로 유도되어, 중간체 b-9를 얻는다. 또한, 중간체 b-6은 도식 B와 같이 처음 H2N-A-R6 와 반응시키고, 그후 화학식 R1-L-(이탈기)과 반응시킨다. 중간체 b-9는 마지막에 추가적으로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적절한 용매하에 R5COCl 또는 그의 기능성 등가물과 반응시킬 수 있다. 편리하게 상기 반응은 불활성 대기하에서 수행한다.
도식 C
Figure 112003029396714-pct00014
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 다른 방법을 도식 C에 예시한다. US 6,140,505에 기술된 것과 같이 제조한 중간체 c-1을 테트라히드로푸란과 같은 반응 불활성 용매에서 티오카보닐디이미다졸과 반응시키고, 생성된 중간체를 추가적으로 예컨대 디메틸에틸아민과 같은 아민과 반응시켜, 티오유레아 유도체 c-2를 얻었다. 상기 중간체 c-2를 아세트산과 같은 산의 존재하에 브롬으로 환화하고, 이같이 벤즈티아졸 유도체 c-3을 얻었다. 하기 도식 C의 2 단계는 도식 A에서의 중간체 a-5 및 a-6의 제조에서 기술한 것과 유사하다. 만일 원한다면, 중간체 c-5는 디클로로메탄중의 예컨대 메타클로로퍼벤조산을 사용하여 N-산화할 수 있다.
아세트아미드 치환된 벤조티아졸을 제조하는 특정 방법을 도식 D에 나타내었다.
도식 D
Figure 112003029396714-pct00015
도식 A에서 기술된 바와 같이 제조된 중간체 d-1는 화학식 d-2의 아마이드를 얻기위해 1,4-디옥산과 같은 용매에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 클로로아세틸클로라이드, 또는 기능성 유사체와 반응시킬 수 있다. 상기 중간체 d-2는 추가적으로 화학식 NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 변수 R6에서의 아미노 그룹상의 가능한 치환체로 정의됨)의 아민과 반응할 수 있다.
아세트아미드 치환된 벤조티아졸을 제조하는 다른 특정 방법을 도식 E에 나타내었다.
도식 E
Figure 112003029396714-pct00016
중간체 e-2는 도식 A에 기술된 방법에 따라 제조된 중간체 e-1를 물 디옥산 혼합물과 같은 수성 매질에서 소듐카보네이트과 같은 염기로 처리함에 의해 제조할 수 있다. 중간체 e-6를 얻기위한 도식 E에 나타난 합성 단계는 모두 상기 합성 도식에서 나타난 방법과 유사하다. 상기 제조에서 사용된 다수의 중간체 및 출발 물질은 공지 화합물이고, 다른 것도 상기 또는 유사한 화합물의 공지의 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 F
Figure 112003029396714-pct00017
도식 A에서 중간체 a-3에 상응하는, 중간체 f-2는 이소프로판올과 같은 적합 한 용매에서 화학식 H2N-R4의 아민을 첨가하여 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 도식 G에 나타난 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 G
Figure 112003029396714-pct00018
벤조티아졸 유도체 g-1는 클로로설폰산과 반응시키고, 계속해서 티오닐클로라이드로 처리하여 중간체 g-2를 얻을 수 있다. 상기 중간체 g-2는 추가적으로 중간체 g-3와 반응하여 중간체 g-4를 얻을 수 있고, 여기서, PG는 예컨대 Boc와 같은 적합한 보호 그룹을 의미한다. 상기 반응은 예컨대 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서 임의로 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
중간체 g-4는 그 다음에 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에 메타클로로페옥시벤조산(mCPBA) 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사히 드레이트(MMPP)와 같은 적합한 시약으로 반응시켜, 중간체 g-5 및 g-6를 생산한다.
중간체 g-5 및 g-6는 추가적으로 화학식 HN(R5)A-R6의 화합물과 유도되어 탈보호 반응후에 중간체 g-7를 생산한다. 중간체 g-7는 그후 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 임의로 EDC 또는 t-부탄올과 같은 알콜의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서 화학식 R1-L-(이탈기)의 중간체와 반응시킬 수 있고, 이와 같이 화학식 (I)의 화합물인 화합물 g-8을 얻는다.
본 발명에 따른 몇몇 화합물을 제조하는 다른 특정 방법을 도식 H에 나타낸다.
도식 H
Figure 112003029396714-pct00019
h-l의 보호 그룹의 예컨대, PG가 Boc 그룹일 때, 이소프로판올중의 HCl과 같은 공지의 방법을 사용한 탈보호 후에, 유리 아민을 EDC 및 HOBt와 같은 커플화 시약의 존재하에 디클로로메탄와 같은 유기 용매에서 카복실산과 반응시켜, h-2를 얻 는다.
바람직한 일 구체예에서 카복실산은 Boc-보호된 L-tert-루신이다.
h-2는 그후 상기한 방법과 같이 탈보호되고, EDC 및 HOBt의 존재하에, 디클로로메탄에서 클로로아세트산과 반응하여 중간체 h-3을 얻고, 디메틸 포름아마이드(DMF)와 같은 유기 용매에서, 가열 조건하에서 1급 아민에 의해 추가적으로 치환되고, 그후 Boc과 같은 적합한 보호 그룹에 의해 보호되어 중간체 h-4를 얻는다.
중간체 h-4는 디클로로메탄중의 메타-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜 설폭사이드 h-5를 얻고, 아세토니트릴과 같은 유기 용매에서, 가열 조건하에서 화학식 NHR3R4의 아민에 의해 추가적으로 치환된다. 최종 화합물 h-6을 상기한 방법과 같이 보호 그룹을 제거한 후에 얻었다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 예컨대 도식 C에서 중간체 c-6에 나타난 것과 같이, 공지의 방법에 따라 3급 질소를 N-옥사이드 형태로 전환하여 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는 예컨대, 수소 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시 산 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예, 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예, 퍼옥소아세트산, 알킬히드로퍼 옥사이드, 예, tert-부틸 히드로퍼옥사이드을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예컨대, 물, 저급 알칸올, 예, 에탄올 등, 탄화수소, 예, 톨루엔, 케톤, 예, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예, 디클로로메탄, 및 상기 용매들의 혼합물을 포함한다.
흥미로운 중간체의 그룹은 화학식 a-8, b-9 또는 d-1의 중간체이고, 여기서, -A-R6는 수소이다. 상기 중간체는 또한 화학식 (I)의 화합물의 약물학적 특성과 유사한 약물학적 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 이와 같이 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 인간에서 약제작적 제제의 형태로서 약제 그 자체 또는 다른 약물과의 혼합물로 사용할 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 통상의 약제학적으로 무해한 부형제 및 보조제을 첨가한 유효한 용량의 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 활성 구성요소로 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 일반적으로 0.1 내지 90중량%의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 약제학적 제제는 당업자에게 공지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 목적으로, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 하나 이상 고체 또는 액체 약제학적 부형제 및/또는 보조제 및 필요하다면 다른 약제학적 활성 화합물과 함께, 인간 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용될 수 있는 적합한 투여 형태 또는 용량 형태로 할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제는 경구, 비경구, 예컨대, 정맥내, 직장, 흡입, 또는 국소적으로 투여할 수 있고, 바람직한 투여는 각각의 케이스 예 컨대, 치료될 질환의 특정 경과 등에 따른다. 경구 투여가 바람직한다.
당업자는 그의 지식에 기초하여 목적하는 약제를 위한 적합한 보조제에 익숙할 것이다. 용매와 더불어, 겔형성제, 좌제 기제, 정제 보조제 및 다른 활성 화합물 운반체, 항산화제, 분산제, 유화제, 항거품제, 교미제, 방부제, 용해화제, 데포 효과를 달성하기 위한 시약, 완충 물질 또는 착색제는 또한 유용하다.
우수한 약물학적 특성, 특히 다중 약물 내성 HIV 프로티아제 효소에 대한 그의 활성에 기해, 본 발명의 화합물은 HIV에 감염된 환자의 치료 및 이들 환자의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 생존이 프로티아제 효소에 의해 매개되거나 의존하는 바이러스에 감염된 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방 또는 치료될 수 있는 질환은 AIDS, AIDS-관련된 합병증(ARC), 진행성 일반화된 림프절병증(PGL)뿐만 아니라, 레트로바이러스에 의해 야기되는 만성 CNS 질환, 예컨대, 예컨대 HIV 매개 치매 및 다발성 경화증을 포함하는 특히 상태는 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 질환이다.
따라서 본 발명의 화합물 또는 거의 모든 서브 그룹은 상기 질환에 대한 의약으로 사용할 수 있다. 상기 의약 또는 치료 방법으로서 용도는 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1에 관련된 질환과 싸우기에 유효한 양을 HIV-감염된 대상에 전신적으로 투여하는 것을 포함한다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스의 관련된 질환의 치료에 유용한 의약, 특히 다중-약물 내성 HIV 바이러스에 감염된 환자를 치료하기에 유용한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 다중-약물 내성 레트로바이러스 감염, 특히 HIV-1 감염에 관련된 감염 또는 진환의 치료 또는 싸움을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 모든 서브그룹의 용도에 관한 것이다. 이와같이, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 레트로바이러스 감염 또는 다중-약물 내성 레트로바이러스 감염과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 상기 레트로바이러스, 특히 HIV-1 레트로바이러스에 감염된 포유동물에 다중-약물 내성 레트로바이러스의 프로티아제를 저해하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I) 또는 그의 모든 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 다중-약물 내성 레트로바이러스 복제, 특히 HIV-1 복제를 저해하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (I) 또는 그의 모든 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 HIV을 포함하거나 HIV의 노출이 기대되는 생체 밖의 샘플을 저해하기 위한 용도를 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HIV를 포함하거나 포함이 의심되거나 노출된 생체 액체 샘플에 존재하는 HIV를 저해하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 항레트로바이러스 화합물 및 본 발명의 화합물의 병용을 의약으로서 사용할 수 있다. 이와같이, 본 발명은 또한 레트로바이러스 감염의 치료, 특히, 다중-약물 내성 레트로바이러스의 감염의 치료에 동시, 분리 또는 연속적으로 사용 하기 위한 병용 제제로서, (a) 본 발명의 화합물, 및 (b) 다른 항레트로바이러스 화합물을 포함하는 제품에 관한 것이다. 이와같이, HIV 감염, 또는 HIV 감염에 관련된 감염 및 질환, 예컨대, 후천성 면역결핍 신드롬(AIDS) 또는 AIDS 관련된 합병증(ARC)을 싸우거나 치료하기 위해 본 발명의 화합물은 예컨대, 덱스트란 설페이트, 서아민, 폴리아니온, 가용성 CD4과 같은 결합 억제제; 예컨대, T20, T1249,SHC-C, PR0542와 같은 융합 억제제; 예컨대, AMD 3100 (Bicyclams), TAK 779와 같은 코어수용체(coreceptor) 결합 억제제; 예컨대, 포스카넷 및 프로드럭, MIV-310과 같은 RT 억제제; 뉴클레오사이드 RTI, 예컨대, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, 아바카버, FTC, DAPD, dOTC; 뉴클레오타이드 RTI, 예컨대, PMEA, PMPA, 테노포버; NNRTI, 예컨대, 네비라핀, 데라비딘, 에파비렌즈, 8 및 9-Cl TIBO (티비라핀), 로비리드, TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC 781, 카르라비린, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, 카라노리아드 A,SJ-3366, TSAO, 4"-탈아민화 TSAO; RNAse H 억제제, 예컨대, SP1093V, PD126338 ; TAT 억제제, 예컨대, RO-5-3335, K12, K37; 인테그레이즈 억제제, 예컨대, L 708906, L 731988 ; 프로티아제 억제제, 예컨대, 암프레나버, 리토나버, 넬피나버, 사퀴나버, 인디나버, 로피나버, BMS 232632, BMS 186316, DPC 681, DPC 684, 티프라나버, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; 글리코실화 억제제, 예컨대, 카스타노스페민, 데옥시노리마이신과 병용하여 같이 투여할 수 있다.
상기 병용은 상승효과을 제공할 수 있고, 따라서 바이러스 감염성 및 그에 관련된 증상을 예방, 계속적인 감소, 완벽한 제거를 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 HIV 감염 및 증상의 경감, 투쟁 또는 제거를 위해 면역조절제(예, 브로피리민, 항-인간 알파 인터페론 항체, IL-2, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알카, 및 나트렉손), 항생제(예, 펜타이딘, 이소티오레이트), 백신 또는 호르몬(예, 성장 호르몬)과 병용하여 투여할 수 있다.
경구 투여 형태를 위해, 본 발명의 화합물은 적합한 첨가제, 예컨대, 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상의 방법으로 적합한 투여 형태, 예컨대, 정제, 코팅된 정제, 경질 캅셀, 수성, 알콜성 또는 오일성 용액제로 할 수 있다. 적합한 불활성 운반체의 예는 아라비아 검, 마그네시아, 망간 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 락토우즈, 글루코스, 또는 스타치, 특히, 콘 스타치이다. 이경우에, 상기 제조는 건조 및 습윤 과립을 운반 할 수 있다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매는 식물 또는 동물 오일, 예컨대, 해바라기 오일 또는 간유이다. 수성 또는 알콜성 용액제를 위한 적합한 용매는 물, 에탄올, 당 용액 또는 이들의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이 또한 다른 투여 형태를 위한 추가적으로 보조제로서 유용하다.
피하 또는 정맥내 투여를 위해, 활성 화합물은 또한 필요하다면 용융화제, 에멀젼화제와 같은 통상의 물질과 함께 용액제, 현탁제, 또는 에멀젼으로 할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 동결건조할 수 있고, 예컨대, 주사 또는 주입 제제의 생산을 위해 얻어진 동결건조물을 사용할 수 있다. 적합한 용매는 예컨대, 물, 생리 식염수 용액 또는 알콜 예, 에탄올, 프로판올, 글리세롤이고, 또한 글루코스 또는 만니콜 용액가 같은 당 용액 또는 상기 다양한 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여를 위한 적합한 약제학적 제제는 예컨대, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 에탄올 또는 물, 또는 상기 용매의 혼합물중의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염의 용액제, 현탁제 또는 에멀젼이다. 필요하다면 상기 제제는 또한 추가적으로 다른 약제학적 보조제, 예컨대, 계먼활성제, 에멀션화제, 및 안정제 및 프로펠런트를 포함할 수 있다. 상기 제제는 통상 약 0.1 내지 50중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도의 활성 화합물을 포함한다.
약제학적 조성물중의 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증가하기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한 알콜과 같은 공-용매는 약제학적 조성물내의 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 개선할 수 있다. 수성 조성물을 제조에 있어, 대상 화합물의 부가 염은 그의 증가된 수 용해성때문에 보다 적합함이 명백하다.
적합한 사이클로덱스트린은 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린(CD) 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르이고, 여기서, 사이클로덱스트린의 무수글루코스 유니트의 하나 이상의 하이드록시 그룹은 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예, 무작위로 메틸화된 β-CD ; 하이드록시C1-6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히 아세틸; C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 카복시C 1-6알킬옥시C1-6 알킬, 특히 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필 ; C1-6알킬카보닐옥시C1-6 알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특히 복합화제 및/또는 용해제로서 주목할 만한 것은 β-CD, 무작위로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β-CD)이다.
용어 혼합된 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 다른 그룹 예컨대, 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 말한다.
본 발명의 화합물과 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체의 제제화의 흥미로운 방법은 EP-A-721,331에 개시되어 있다. 비록 상기 명세서에 기재된 제제가 항진균 활성 성분이지만, 본 발명의 화합물의 제제화에 마찬가지로 적용된다. 상기 명세서에 기재된 제제는 특히 경구 투여에 적합하고, 활성성분으로서 항진균제, 용해제로서 충분한 양의 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 벌크 액체 운반체로서 수성 산성 매질 및 조성물의 제조를 매우 단순화시키는 알콜성 공-용매를 포함한다. 상기 제제는 또한 약제학적으로 허용가능한 감미제 및/또는 향료를 첨가함에 의해 더 먹기 좋게 할 수도 있다.
약제학적 조성물중의 본 발명의 화합물의 용해도를 증가하기 위한 다른 편리한 방법은 WO-94/05263, PCT 출원번호. PCT/EP98/01773, EP-A-499,299 및 WO 97/44014에 기술되어 있고, 모두 본 발명의 참조에 포함된다.
보다 특히, 본 발명의 화합물은 (a) 화학식 (I)의 화합물, 및 (b) 하나 이상 약제학적으로 허용가능한 수-가용성 폴리머를 포함하는 고체 분산체로 구성된 입자의 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다.
용어 "고체 분산체(solid dispersion)"는 적어도 두개의 구성성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 가스 상태에 반대되는 것으로서)의 시스템으로 정의되고, 여기서, 하나의 구성성분은 다른 구성성분 또는 구성성분들을 통해 다소 고르게 분산된다. 상기 구성성분들의 분산이 시스템이 화학적 및 물리적인 전체적으로 단일 형태 또는 동질하거나, 열역학적으로 정의된바와 같이 하나의 상으로 구성될 때, 상기 고체 분산체를 "고체 용액"으로 언급한다. 고체 용액은 이들 구성성분이 투여되는 기관에 일반적으로 높은 생체이용성을 갖기 대문에 바람직한 물리적 시스템이다.
용어 "고체 분산체"는 또한 고체 용액보다 전체적으로 덜 균질한 분산체를 포함한다. 상기 분산체는 전체적으로 화학적 및 물리적 단일 형태는 아니거나 하나의 상 이상을 포함한다.
입자내의 수-가용성 폴리머는 20℃ 용액에서 2% 수성 용액에서 용해될 때, 1 내지 100 mPa.s의 투명 점도를 갖는 폴리머가 편리하다.
바람직한 수-가용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 HPMC이다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환 정도 및 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 몰 치환을 갖는 HPMC 일반적으로 수 가용성이다. 메톡시 치환 정도는 셀룰로즈 분자의 무수글루코스 유니트당 메틸 에테르 그룹 퍼센트의 평균수를 말한다. 하이드록시-프로필 몰 치환은 셀룰로즈 분자의 각각 무수글루코스와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 말한다.
상기한 입자는 우선 구성성분의 고체 분산체를 제조하고, 그후 임의로 상기 분산체를 제분 또는 갈아서 제조할 수 있다. 여러 가지 기술이 용융-압출, 분무-건조 및 용액-증발을 포함하는 다양한 고체 분산체를 제조하기 위한 기술이 존재하고, 용융-압출이 바람직하다.
추가적으로 나노입자의 형태로 본 발명의 화합물을 제제화하는 것이 이로울 수 있고, 1000 nm 이하의 유효 평균 입자 크기를 유지하기 위해 충분한 양으로 그의 표면에 흡착된 표면 조절제를 갖는다. 유용한 표면 조절제는 항레트로바이러스성 약물의 표면에 물리적으로 부착하는 것을 포함한다고 믿어지지만, 항레트로바이러스성 약물에 화학적으로 결합하지는 않는다.
적합한 표면 조절제는 바람직하게는 공지의 유기 및 무기 약제학적 부형제에서 선택될 수 있다. 상기 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량의 올리고머, 천연 생산물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 조절제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 제제화의 다른 흥미로운 방법은 본 발명의 화합물이 친수성 폴리머에 삽입되고, 상기 혼합물을 많은 작은 비드상의 코트 필름으로 적용한 약제학적 조성물을 포함하고, 이같이 경구 투여를 위한 약제학적 용량 형태를 제조하기에 적합하고 제조하기에 편리하게 제조할 수 있는 생체이용성이 우수한 조성물을 얻을 수 있다.
상기 비드는 (a) 중심, 원형 또는 코어, (b) 친수성 폴리머의 코팅 필름 및 항레트로바이러스성 약물 및 (c) 실-코팅 폴리머층을 포함한다.
비드내의 코어로서 사용하기 적합한 물질은 다양하고, 단 상기 물질은 약제학적으로 허용가능하고, 적합한 크기 및 경도를 갖아야 한다. 상기 물질의 예는 폴리머, 무기 물질, 유기 물질 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.
본 발명의 다른 면은 HIV 프로티아제, HIV 성장 또는 양자를 저해하는 잠재적인 약제의 능력을 측정하기 위한 시험 또는 어세이에 표준 또는 시약으로 사용하기에 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 키트 또는 용기에 관한 것이다. 본 발명의 상기 면은 약제의 연구 프로그램에서 그의 용도를 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV 치료에서 상기화합물의 효능을 측정하는 것과 같은 높는 단위 시간당 처리량 표적-분석물 어세이(high-throughput target-analyte assay) 에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 HIV 같은 내성 개발 질환의 임상 관리에서 공지의 재로합 어세이와 같은 표현형 내성 모니터 어세이에 사용할 수 있다. 특히 유용한 내성 모니터 시스템은 안티비로그램(Antivirogram)으로 알려진 재조합 어세이이다. 안티비로그램은 매우 자동화되고, 높는 단위 시간당 처리량, 제 2 세대, 감수성 특히 본발명의 화합물의 바이러스성 감수성을 측정할 수 있는 재결합체 어세이이다(Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998 ; 42 (2): 269-276, incorporated by reference).
개인 케이스에 따라 투여되는 본 발명의 화합물 또는 그의 생리적으로 적합 한 염의 용량은 일반적으로 최적의 효과를 위한 개인 케이스의 질환에 적용된다. 이와 같이, 물론 투여 회수 및 치료 또는 예방을 위해 각각의 케이스에 사용되는 화합물의 강도 및 작용시기, 뿐만 아니라 감염 및 증상의 특성 및 정도 및 성별, 나이 체중, 및 치료될 인간 또는 동물의 개개의 감수성 및 치료가 급성 또는 예방적이냐에 따른다. 일반적으로 약 75 kg 중량의 환자에 투여할 경우 화학식 (I)의 화합물의 1일 용량은 1 mg 내지 1g, 바람직하게는 3 mg 내지 0.5 g이다. 용량은 개별적 용량 형태, 수개의 분할된 형태, 예컨대, 2, 3, 또는 4, 개별 용량형태로 투여될 수 있다.
실험 부분
화학식 (1)의 화합물 및 그의 중간체의 제조
실시예 1 : 화합물 29의 제조
Figure 112003029396714-pct00020
1.56 g의 중간체 a-3 (R2=H 및 R4=-CH2-CH2-NH-(2-피리디닐)) 및 50 ml의 디클로로메탄중의 0.59 g의 트리에틸아민의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 그후 1.25 g의 2-(아세틸아미노)-6-벤조티아졸설포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 물로 세척한 후에, 유기 층을 분리하고, 건조하고, 용 매를 증발하였다. 얻어진 밤색의 고체를 메탄올에 70℃에서 재용해하고, 냉각하고, 여과하여 1.9 g (75 %)의 중간체 a-4(R2=H, R4=-CH2-CH2-NH-(2-피리딜) 및 -A-R6=H)를 얻었다.
50 ml의 디클로로메탄중의 6 g의 중간체 a-4 (R2=H, R4=-CH2-CH 2-NH-(2-피리딜) 및 A-R6=H)의 혼합물에 7.3 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 6 시간동안 교반하였다. 추가적인 디클로로메탄을 첨가하고, NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 용매를 감압하에서 증발하여 4.1 g (81%)의 중간체 a-5 (R2=H, R4=-CH2-CH2-NH-(2-피리딜) 및 -A-R6=H)를 얻었다.
0.60 g의 중간체 a-5 (R2=H, R4=-CH2-CH2-NH-(2-피리딜) 및 -A-R6=H), 0.29 g의 1-[[[[(3S,3aR,6aS) + (3R,3aS,6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐]옥시]-2,5-피리딘디온(W09967417에 기술된 방법과 유사하게 제조함) 및 15 ml의 디클로로메탄중의 0.33g의 트리에틸아민의 혼합물을 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 용매를 증발하고, 얻어진 고체를 메탄올에 70℃에서 재용해하고, 냉각하고, 여과하여 0.53 g (69%)의 화합물 29을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=711 (M+H)
실시예 2: 화합물 31의 제조
Figure 112003029396714-pct00021
5 ml의 디클로로메탄중의 540 mg의 중간체 a-5 (R2=H, R4=-CH2-(2-피리딜) 및 -A-R6=H), 135 mg의 tert-부탄올, 192 mg의 EDC 및 101 mg의 트리에틸아민의 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 그후 Na2CO3 용액 및 식염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 분별-HPLC에 의해 정제하여 184 mg (26%)의 화합물 31을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=702 (M+H)
실시예 3: 화합물 33의 제조
Figure 112003029396714-pct00022
540 mg의 중간체 a-5 (R2=H, R4=-CH2-(2-피리딜) 및 -A-R 6=H), 271 mg의 1-[[[[(3S,3aR,6aS) + (3R,3aS, 6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐]옥시]-2,5-피리딘디온 및 5 ml의 디클로로메탄중의 101 mg의 트리에틸아민의 혼합물을 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그후 Na2C03 용액 및 식염수 로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 분별-HPLC에 의해 정제하여 161 mg (23%)의 화합물 33을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=696 (M+H)
실시예 4: 화합물 2의 제조
Figure 112003029396714-pct00023
무수 디옥산중의 0. 3g의 라세믹 중간체 a-8 (R2=H, R4=이소부틸, -A-R6 =H 및 -L-R1=[[헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐) 및 0.061 g 트리에틸아민의 혼합물에 0.18g 에틸 클로로포르메이트의 수 개의 부분을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 혼합물에 10ml 물 및 0.4g 포타슘 카보네이트을 첨가하고, 이어 2 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 감압하에서 제고하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그라피로 정제하여 0.23g (68%)의 화합물 2을 얻었다.
실시예 5: 화합물 56의 제조
Figure 112003029396714-pct00024
200 ml의 디클로로메탄의 19.66 g의 [2R-하이드록시-3-[(2-메틸프로필)아미노]-1S-페닐메틸메틸)-프로필]-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (W097/18205에 기술됨) 및 17.76 g의 트리에틸아민의 혼합물을 0℃에서 불활성 대기에서 20분동안 교반하였다. 18.72 g의 2-(아세틸아미노)-6-벤조티아졸설포닐 클로라이드를 작은 부분 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 5% HCl 용액, 포화 소듐 바이카보네이트 용액 및 식염수으로 세척한 후에, 유기 층을 건조하고, 용매를 감압하에서 증발하였다. 조생의 생산물을 디클로로메탄중의 4% 메탄올로 용출하면서실리카겔상에서 정제하여 30.82 g (90%)의 중간체 b-4 (R2=H 및 R4=이소부틸)를 얻었다.
130 ml의 에탄올/디옥산 (1: 1)중의 13. 75 g의 중간체 b-4 (R2=H 및 R4=이소부틸)의 혼합물에 65 ml의 HCl (이소프로판올중의 5 내지 6 N)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 22 시간동안 교반하였다. 증발후에 염을 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 처리히고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 용매를 증발하고, 잔류물을 디클로로메탄중의 3% 메탄올로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 18.36 g (72%)의 중간체 b-5 (R2=H 및 R4=이소부틸)을 얻었다.
10 ml의 물중의 1.81 g의 소듐 니트라이트의 용액에 -10℃로 고정한 180 ml의 85% 인산중의 9.80 g의 중간체 b-5 (R2=H 및 R4=이소부틸)의 혼합물에 40분간 첨가하였다. 1.5시간동안 교반한 후에, 혼합물을 교반된 80 ml의 물중의 10.90 g의 구리 설페이트 펜타하이드레이트 및 12.67 g의 소듐 클로라이드의 용액에 -10℃에 서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 상온에 두고, 그후 냉각하에서 암모늄 하이드록사이드 용액을 사용하여 알칼리화(pH=8)하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 건조한 우헤 용매를 증발하여, 7.59 g (74%)의 중간체 b-6 (R2=H 및 R4=이소부틸)를 얻었다.
50 ml의 디클로로메탄중의 1.63g의 중간체 b-6 (R2=H 및 R4=이소부틸), 0.80 g의 1-[[[[(3S)-테트라히드로-3-푸라닐]옥시]카보닐]옥시]-2,5-피리딘디온 및 0.53 g의 트리에틸아민의 혼합물을 상온에서 5 시간동안 교반하였다. 감압하에서 디클로로메탄을 증발한 후에, 조생의 생산물을 디클로로메탄중의 3%의 메탄올로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 0.58 g (29%)의 중간체 b-8 (R2=H, R4=이소부틸, R1-L-= [[(3S)-테트라히드로-3-푸라닐]옥시]카보닐)를 얻었다.
30 ml의 아세토니트릴중의 0.23 g의 중간체 b-8 (R2=H, R4=이소부틸, R 1-L-=[[(3S)-테트라히드로-3-푸라닐]옥시]카보닐)의 용액에 0.20 g의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 첨가하였다. 상기 용액을 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 감압하에서 아세토니트릴을 증발한 후에, 조생의 생산물을 디클로로메탄중의 2%의 메탄올로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 0.12 g (50%)의 화합물 56을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=634 (M+H)
실시예 6: 화합물 44의 제조
Figure 112003029396714-pct00025
20 ml의 아세토니트릴중의 0.90 g의 중간체 b-6 (R2=H 및 R4=이소부틸)의 용액에 0.85 g의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 첨가하였다. 상기 용액을 80℃에서 3 시간동안 교반하였다. 감압하에서 아세토니트릴을 중발한 후에, 생성물을 2% 소듐 카보네이트으로 세척하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 용매를 감압하에서 증발하고, 디클로로메탄중의 1%의 암모니아로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 0.57 g (58%)의 중간체 b-7 (R2=H, R4=이소부틸 및 -A-R 6=CH2CH2N (CH3)2)를 얻었다.
30 ml의 디클로로메탄중의 0.65 g의 (트랜스)-4-(디메틸아미노) 테트라히드로-3-푸란올 (US 3,265,711의 기재대로 합성), 3.78 g의 디석시니미딜 카보네이트 및 1.50 g의 트리에틸아민의 혼합물을 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 소듐 바이카보네이트로 세척한 후에, 유기 층을 건조하고, 용매를 감압하에서 증발하여 0.52 g (38%)의 (±트랜스)-1-[[[[4-(디메틸아미노)-테트라히드로-푸란-3-일]옥시]-카보닐]옥시]-2,5-피리딘디온을 얻었다.
15 ml의 디클로로메탄중의 0.25g의 중간체 b-7 (R1=H, R2=CH2CH 2N(Me)2), 0.13 g (±트랜스)-1-[[[[4-(디메틸아미노)-테트라히드로-푸란-3-일]옥시]카보닐]옥시]- 2,5-피리딘디온 및 0.07 g의 트리에틸아민의 혼합물을 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 감압하에서 디클로로메탄을 증발한 후에, 조생의 생산물을 디클로로메탄중의 4%의 암모니아로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 0.14 g (43%)의 화합물 44을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=677 (M+H)
실시예 7: 화합물 19의 제조
Figure 112003029396714-pct00026
20 ml의 아세토니트릴중의 0.83 g의 중간체 b-6 (R2=H 및 R4=이소부틸)의 용액에 0.40 g의 N-(2-아미노에틸)-피리딘을 첨가하였다. 상기 용액을 80℃에서 4 시간 교반하였다. 감압하에서 아세토니트릴을 중발한 후에, 생성물을 2% 소듐 카보네이트로 세척하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 감압하에서 증발하고, 디클로로메탄중의 1%의 암모니아로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 0.47g(49%)의 중간체 b-7 (R2=H, R4=이소부틸 및 -A-R6=CH2 CH2-(1-피롤리디닐))을 얻었다.
20 ml의 디클로로메탄 중의 0.47g의 중간체 b-7 (R2=H, R4=이소부틸 및 -A-R6=CH2CH2-(1-피롤리디닐)), 0.24 g의 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐]옥시]- 2,5-피리딘디온 및 0.10 g의 트리에틸아민의 혼합물을 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 감압하에서 디클로로메탄을 증발한 후에, 조생의 생산물을 디클로로메탄중의 2%의 암모니아로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 0.54 g (88%)의 중간체 b-9 (R2=H, R4=이소부틸, -A-R6=CH 2CH2-(l-피롤리디닐) 및 -L-R1=[[(3R,3aS,6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐)를 얻었다.
40 ml의 디클로로메탄중의 0.54 g의 중간체 b-9 (R2=H, R4=이소부틸, -A-R6=CH2CH2-(1-피롤리디닐) 및 -L-R1-[[(3R,3aS,6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐) 및 0.16 g의 트리에틸아민의 용액에 불활성 대기하에서 0.22 g의 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 상온에서 2 시간동안 교반한 후에, 물로 세척하고, 유기 층을 건조하고, 감압하에서 증발하여 0.50 g (87%)의 화합물 19를 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=744 (M+H)
실시예 8: 화합물 16의 제조
Figure 112003029396714-pct00027
40 ml의 무수 테트라히드로푸란중의 4.91 g의 [(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](2-메틸프로필)아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(US 6,140,505의 기재와 같이 제조)의 용액에 1.78 g의 1,1'-티오카보닐디이미다졸을 첨가하였다. 상기 용액을 4 시간동안 환류하였다.
25℃로 냉각한 후에, 0.88 g의 N,N-디메틸에틸아민를 첨가하고, 상기 용액을 다시 16 시간 환류하였다. 25℃로 냉각한 후에, 감압하에서 테트라히드로푸란을 증발하고, 디클로로메탄을 첨가하고, 물로 세척하고, 유기상을 건조하고, 농축하였다. 상기 조생성물을 디클로로메탄중의 5%의 메탄올로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 3.8 g (62%)의 중간체 c-2 (R2=H, R4=이소부틸)을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=622 (M+H), 566, 532.
10 ml의 아세트산중의 2.5 g의 중간체 c-2 (R2=H, R4=이소부틸)의 용액에 10ml 아세트산중의 0.64g의 브롬 용액을 첨가하였다. 2 시간 후에, 상기 조생성물을 농축하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상기 유기상을 포화 포타슘 카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 중간체 c-3 (R2=H, R4=이소부틸)을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=620 (M+H), 564,520,261.
중간체 c-3 (R2=H, R4=이소부틸)을 20 ml의 디클로로메탄로 희석하고, 5 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간동안 교반하고, 그 후 농축하였다. 이 잔류물을 포타슘 카보네이트 용액으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이 조생 물질을 디클로로메탄중의 5%의 메탄올로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 1.5 g (72%)의 중간체 c-4 (R2=H, R4=이소부틸)을 얻었다.
5 ml의 디클로로메탄중의 1.5 g의 중간체 c-4 (R2=H, R4=이소부틸), 0. 81 g 의 1-[[[[(3R,3aS,6aR)헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐]옥시]-2,5-피리딘디온 0.67 g의 트리에틸아민을 4 시간 상온에서 교반하였다.
이 조생성물을 직접 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 0.80 g (39%)의 화합물 16.
실시예 9: 화합물 27의 제조
Figure 112003029396714-pct00028
5ml의 디클로로메탄중의 0.34 g의 화합물 16에 0.08g의 소듐 바이카보네이트 및 0.15g (75%)의 메타 클로로퍼벤조산을 첨가하였다. 상기 용액을 2 시간 상온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이 조생 물질을 디클로로메탄중의 5%의 메탄올로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 0.09 g (26%)의 화합물 27을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=692 (M+H)
실시예 10: 화합물 11의 제조
Figure 112003029396714-pct00029
디클로로메탄중의 2.32g 2-아미노-N-[(2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2- 메틸프로필)-6-벤조티아졸설폰아미드 및 l. Og 트리에틸아민의 혼합물 에 1.47g 1-[[[[(3R,3aS, 6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일] 옥시]카보닐]옥시]-2,5-피리딘디온을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후에, 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 (디클로로메탄: 메탄올 95: 5)으로 정제하여 2.76g 중간체 d-1 (R2=H, R4=이소부틸, -A-R6=H 및 -L-R 1-[[(3R,3aS,6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐) (88%)을 얻었다.
건조 1,4-디옥산중의 중간체 d-1 (R2=H, R4=이소부틸, -A-R6=H 및 -L-R1=[[(3R,3aS,6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐) (2.0g; 3.3 mmole) 및 트리에틸아민 (1.16g; 11.5 mmole)의 혼합물에 클로로아세틸클로라이드 (429 mg; 3.8 mmole)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 3 시간동안 교반하였다. 클로로아세틸클로라이드 (180mg; 1.5 mmole)의 다른 부분을 첨가하고, 계속하여 3 시간동안 교반하였다. 용매 잔류물을 증발한 후에 크로마토그라피 (디클로로메탄: 메탄올 98: 2)로 정제하여 1.57 g (70%)의 중간체 d-2 (R2=H, R4=이소부틸, -A-R6=H 및 -L-R1=[[(3R, 3aS, 6aR)헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐)를 얻엇다. 매스 스펙트럼 데이타: (ES+): 681/683 (M+H).
테트라히드로푸란중의 중간체 d-2 (R2=H, R4=이소부틸, -A-R6=H 및 -L-R1=[[(3R,3aS,6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐) (0.45g; 0.66 mmole)의 용액에 4.6ml의 40중량%의 수성 디메틸아민 용액을 첨가하였다. 2시간동 안 교반한 후에, 테트라히드로푸란을 증발하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 감압에서 건조하여 0.42g (92%)의 화합물 11을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: (ES+): 690 (M+H), 560.
실시예 11: 화합물 12의 제조
Figure 112003029396714-pct00030
디클로로메탄중의 중간체 d-2 (R2=H, R4=이소부틸, -A-R6=H 및 -L-R1=[[(3R,3aS, 6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐)의 용액에 1.5 당량의 피리딘과 함께 염기로서 소듐 카보네이트를 넣었다. 밤새 상온에서 교반한 후에, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그라피 (디클로로메탄: 메탄올)로 정제하여 76%의 화합물 12을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: (ES+) 715 (M+H)
실시예 12 : 화합물 43의 제조
Figure 112003029396714-pct00031
물/디옥산 (1/2)중의 6.13g의 중간체 e-1 (R2=H, R4=이소부틸 및 -A-R 6=H) 및 lOg 소듐 카보네이트의 혼합물을 80℃에서 48 시간 가열하였다. 디옥산을 감압하에서 제거하였다. 생성된 수상을 2번 에틸 아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 혼합된 유기상을 농축하여 5.08g의 중간체 e-2 (R2=H, R4=이소부틸 및 -A-R6=H)을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타 (ES+): 549 (M+H), 449.
건조 1,4-디옥산중의 3.Og 2-아미노벤조티아졸 중간체 e-2 (R2=H, R4=이소부틸 및 -A-R6=H) 및 1.1g의 트리에틸아민의 혼합물에 0.77g의 클로로아세틸클로라이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발한 후에, 잔류물을 크로마토그라피 (디클로로메탄: 메탄올 98: 2)로 정제하여 2.7g (78%)의 중간체 e-3 (R2=H, R4=이소부틸 및 -A-R6=H)를 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타 (ES+): 625/627 (M+H).
테트라히드로푸란중의 0.8g 중간체 e-3 (R2=H, R4=이소부틸 및 -A-R 6=H)의 용액에 8 ml의 40중량%의 수성 디메틸아민 용액을 첨가하였다. 3 시간동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란을 증발하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 감압하에 증발하여 0.58g (85%)의 중간체 e-4 (R2=H, R4=이소부틸, -A-R6=H 및 Ra=Rb=CH3 )를 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타 (ES+): 634 (M+H), 534.
디클로로메탄중의 중간체 e-4 (R2=H, R4=이소부틸, -A-R6=H 및 Ra=Rb =CH3)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 당량)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 유기상을 포화 소듐 바이카보네이트 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 중간체 e-5 (R2=H, R4=이소부틸, -A-R6 =H 및 Ra=Rb =CH3)를 얻었다.
디클로로메탄중의 0.35g 4-아미노-2-메틸벤조산의 용액에 0℃에서 0.09g 1-하이드록시벤조트리아졸 및 0.13g EDC를 첨가하였다. 1시간 반동안 교반한 후에, 온도를 상온으로 상승하고, 계속하여 1시간동안 교반하였다. 중간체 e-5 (R2=H, R 4=이소부틸, -A-R6=H 및 Ra=Rb=CH3)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 상온에서 2일동안 교반하였다. 그후 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (디클로로메탄: 메탄올 97: 3)로 정제하여 0.12g (29%)의 화합물 43을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타 (ES+): 667 (M+H).
실시예 13: 중간체 f-2 (R 2 =H 및 R 4 =-CH 2 --피리디닐)의 제조
Figure 112003029396714-pct00032
25 g의 2-피리딜메틸아민을 환류중에 400 ml의 이소프로판올중에서 교반하였 다. 그후 200 ml의 이소프로판올중의 상업적으로 구입가능한 21 g의 2S,3S-1,2-에폭시-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-페닐부탄의 용액을 적가하였다 반응 혼합물을 밤새 환류중에 교반하였다. 용매를 증발한 후에, 잔류물을 디클로로메탄에 다시 용해하고, 물로 4번 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 증발하였다. 얻은 잔류물을 크로마토그라피 (메탄올중의 디클로로메탄 : 7N NH3, 98: 2)로 정제하여 24 g (84%)의 중간체 f-2 (R2=H 및 R4=-CH2-(2-피리딜)).
실시예 14: 화합물 20의 제조
화합물 20은 또한 도식 G에 나타난 방법에 따라 제조할 수 있다. 특정 방법을 이하 도식 I에 나타낸다.
도식 I
Figure 112003029396714-pct00033
클로로설폰산 (0.193 kg; 1.65 mol)을 10℃에서 질소하에서 교반하였다. i-1을 조심히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 90℃에서 교반하였다. 가열을 멈추고, 티오닐클로라이드 (0.079 kg; 0.66 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 다른 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 35℃까지 냉각하고, 그후 200 ml 에틸아세테이트를 천천히 가하였다. 생성물의 침전이 시작한 후에 다른 200 ml의 에틸아세테이트를 빨리 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 200 ml 에틸아세테이트로 2번 세척하고, 1000 ml의 찬물로 2번 세척하였다. 침전물을 그후 NaHC03 용액에서 pH=7까지 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 희색 고체 i-2를 감압하에 오븐에서 50℃에서 건조하였다(0.123 kg, 80%). (LC/MS MW ; 280,282)
2-메틸테트라히드로푸란 (1.150 kg)중의 0.120 kg (0.36 mol)의 중간체 i-3 및 0.073 kg (0. 72 mol)의 트리에틸아민의 혼합물을 35℃에서 반응물이 용해될 때까지 교반하였다. 그후 0.100 kg (0.36 mol)의 중간체 i-2를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간동안 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (0.500 kg)로 세척한 후에, 유기 층을 분리하고, 0.500 kg의 1.5 N HCl 용액으로 세척하였다. 그후 유기 층을 분리하고, 건조하고, 증발하여 i-4을 얻었다; 0.208 kg (100%). (LC/MS MW ; 480,481,482) 0.208 kg (0.36 mol)의 중간체 i-4를 1 kg 2-메틸테트라히드로푸란, 0.060 kg H20 및 0.110 kg 에탄올의 혼합물중에 40℃에서 반응물이 용해될 때까지 교반하였다. 그후 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트 0.200 kg (0.4 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 60℃에서 15분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0.400 kg Na2C03로 pH=10까지 알칼리화하여 중간체 i-5 및 i-6 를 얻었다. (약 70% i-5 및 30% i-6). (LC/MS MW i-5 ; 496, 497, 498 MW i-6 ; 511, 513)
이 반응 혼합물에 60℃에서 0.050 kg (0.43 mol) N-(2-아미노에틸피리딘을 첨가하였다. 이 혼합물을 20 시간 70℃에서 교반하였다. 그후 슬러리를 40℃로 냉각하고, 농축된 HCl(12N)를 pH=7-8까지 적가하였다. 상 침전이 그후 관찰되었다. 유기 층을 분리하고, 증발하고, 감압하에 50℃ 오븐에서 건조하여 Boc N-보호된 i-7; 0.217 kg (93%). (LC/MS MW+ ; 646,647,648)을 얻었다.
0.217 kg (0.36 mol)의 중간체 Boc N-보호된 i-7을 1.4 kg 이소프로판올에 50℃에서 용해하였다. 그후 0.370 L HCl 5-6 N (2 mol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 70℃에서 2.5 시간 교반하였다. 이 뜨거운 반응 혼합물을 0.50 kg의 냉각된 (0℃-15℃) 이소프로판올에 적가하였다. 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 엷은 밤색 고체를 DIPE/톨루엔 (50/50) 혼합물에서 분쇄하고, 그후 여과하고, 감압하에 50℃ 오븐에서 건조하여 0.170 kg (76%)의 i-7 HCl-염을 얻었다.(LC/MS MW ; 546,547,548).
100 ml의 디클로로메탄중의 1.3g의 중간체 i-7, 0.774 g의 1-[[[[(3S,3aR, 6aS) + (3R, 3aS, 6aR)헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일]옥시]카보닐]옥시]-2,5-피리딘디온(W0 9967417에 기술된 방법과 유사하게 제조됨) 및 0.33g의 트리에틸아민의 혼합물을 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 이 조생성물을 NaHC03 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 용매를 감압하에서 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 정제하여, 0.74g (45%)의 화합물 20을 얻었다. MassSpectra data: m/z=702 (M+H).
실시예 15: 화합물 85 및 그의 중간체 (R 1 =이소부틸)의 제조
Figure 112003029396714-pct00034
상기 화합물을 도식 H에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
11 g의 중간체 h-1 (PG=Boc, R1=이소부틸)[(lS,2R)-2-하이드록시-3-[(2-메틸프로필)[[2-(메틸티오)-벤조티아졸-6-일]설포닐]아미노]-1-(페닐 메틸)프로필]카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 300 ml의 이소프로판올 및 100 ml의 디클로로메탄 중의 HCl에 용해하고,용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그후 농축하고, 물중의 디클로로메탄 및 소듐 하이드록사이드의 혼합물로 처리하였다. 유기 층을 MgS04상에서 건조하고, 증발하여 8.8 g (97%)의 탈보호된 중간체 N-[(2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필)[2-(메틸티오)-벤조티아졸-6-일]설폰아미드를 유리 염기로서 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=480 (M+H).
4.15 g의 상기 중간체, 2 g의 Boc-L-tert-루신, 1.17 g의 HOBt 및 1.66 g의 EDC를 150 ml의 디클로로메탄중에 용해하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그후 계속해서 물중 NaHC03 용액, 식염수로 세억하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발하여 6 g (100 %)의 중간체 h-2 [(1S)-1-[[[(1S,2R)-2-하이드록시-3-[(2-메틸프로필)[(2-(메틸티오)-벤조티아졸-6-일)설포닐]아미노]-1-(페닐메틸)프로필]아미노]카보닐]-2,2-디메틸프로필]카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=693 (M+H).
6 g의 중간체 h-2를 이소프로판올중의 100 ml의 HCl에 용해하고, 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그후 농축하고, 디클로로메탄 및 물중의 소듐 카보네이트 용액의 혼합물으로 처리하였다. 유기상을 그후 식염수로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 증발하여 3.9 g (76%)의 탈보호된 중간체를 유리 염기로서 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=593 (M+H).
3.9 g의 상기 중간체, 0.69 g의 클로로아세트산, 0.98 g의 HOBt, 및 1.38 g의 EDC를 100 ml의 디클로로메탄에 용해하고, rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합 물을 그후 식염수로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 증발하였다. 조생의 화합물을 디클로로메탄중의 0 내지 5% 메탄올로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 3.72 g (85%)의 목적 중간체 h-3 2-[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸-N-[(1S,2R)-2-하이드록시-3-[(2-메틸프로필)[[2-(메틸티오)-벤조티아졸-6-일]설포닐]아미노]-1-(페닐메틸)프로필]-(2S)-부탄아마이드를 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=669 (M+H).
3.72 g의 중간체 h-3 및 1.27 ml의 메타-플루오로벤질아민을 DMF에서 용해하고, 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그후 농축하고, 디클로로메탄 및 물 중의 소듐 카보네이트의 용액의 혼합물로 처리하였다.
유기상을 그후 MgS04상에서 건조하고, 증발하여 4.3 g (100%)의 목적 중간체 N'-[(3-플루오로페닐)메틸]글리실-N-[(lS,2R)-2-하이드록시-3[(2-메틸프로필)[[2-(메틸티오)벤조티아졸-6-일]설포닐]아미노]-1-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-L-발린아미드를 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타 : m/z=758 (M+H).
4.2 g의 상기 중간체, 1.2 g의 Boc20 및 0.77 ml의 트리에틸아민을 50 ml의 디클로로메탄에 용해하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 1.2 g의 Boc2O 를 첨가하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 계속하여 물중 소듐 카보네이트의 용액, 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 증발하였다 조생 화합물을 디클로로메탄중의 2 내지 5% 메탄올로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 3.2 g (67%)의 목적 중간체 h-4 N'-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N'- [(3-플루오로페닐)메틸]글리 실-N-[(1S,2R)-2-하이드록시-3-[(2-메틸프로필)[[2-(메틸티오)벤조티아졸-6-일]설포닐]아미노]-l-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-L-발린아미드을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=858 (M+H).
3.2 g의 중간체 h-4 및 0.92 g의 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)를 상온에서 1시간 반동안 100 ml의 디클로로메탄에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 그후 물중 소듐 카보네이트 용액으로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 증발하여 3.45 g (100%)의 목적 중간체 h-5 N'-[(1,1- 디메틸에톡시)카보닐]-N'-[(3-플루오로페닐) 메틸]글리실-N-[(1S,2R)-2-하이드록시3-[(2-메틸프로필)[[2-(메틸설피닐)벤조티아졸-6-일]설포닐]아미노]-1-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-L-발린아미드. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=874 (M+H).
0.5 g의 중간체 h-5를 10 ml의 아세토니트릴에서 60℃에서 1시간 반동안 0.16 ml의 N-(2-아미노에틸)피리딘과 반응시켰다. 반응 혼합물을 그후 증발하고, 디클로로메탄중의 5 내지 10% 메탄올로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 0.24 g (46%)의 목적 중간체 N'-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N'-[(3-플루오로페닐)메틸]글리실-N-[(lS,2R)-2-하이드록시-3-[(2-메틸프로필)[[2-[2-(피리딘-1-일)에틸아미노]벤조티아졸-6-일]설포닐]아미노]-1-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-L-발린아미드를 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=924 (M+H).
0.15 g의 상기 중간체를 이소프로판올중의 5 ml의 HCl에 용해하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하고 그 후 증발하였다. 조생 화합물을 분별 HPLC로 정제하여 60 mg의 목적하는 최종 화합물 85 N'-[(3-플루오로페닐) 메틸]글리실-N-[(1S,2R)-2-하이드록시-3-[(2-메틸프로필)[[2-[2-(피리딘-1-일)에틸아미노]벤조티아졸-6-일]설포닐]아미노]-1-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-L-발린아미드, bis-트리플루오로아세테이트를 TFA 염으로 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=824 (M+H).
실시예 16: 화합물 86(R 1 -이소부틸)의 제조
Figure 112003029396714-pct00035
0.5 g의 중간체 h-5를 60℃에서 2시간동안 10 ml의 아세토니트릴중의 0.16 ml의 3-(디메틸아미노)프로필아민으로 반응시켰다. 반응 혼합물을 그후 증발하여 0.54 g (100%)의 목적 중간체 N'-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N'-[(3-플루오로페닐)메틸]글리실-N-[(1S,2R)-2-하이드록시-3-[[[2-[3-(디메틸아미노)프로필아미노]벤조티아졸-6-일]설포닐](2-메틸 프로필)아미노]-1-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-L-발린아미드을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=912 (M+H).
0.54 g의 상기 중간체를 이소프로판올중의 10 ml의 HCl에 용해하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하고, 그후 증발하였다. 조생 화합물을 분별 HPLC로 정제하여 83 mg의 목적하는 최종 화합물 86 N'-[(3-플루오로페닐) 메틸]글리실-N-[(1S,2R)-2-하이드록시-3-[[[2-[3(디메틸아미노)프로필아미노]벤조티아졸- 6-일]설포닐](2-메틸프로필)아미노]-1-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-L-발린아미드, bis-트리플루오로아세테이트를 TFA 염으로서 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=812 (M+H).
실시예 17: 화합물 87 (R 1 =이소부틸)의 제조
Figure 112003029396714-pct00036
0.5 g의 중간체 h-5를 60℃에서 밤새 0.18 mg의 10 ml의 아세토니트릴중의 N-메틸,N-(2-모폴린-4-일에틸)아민과 반응시켰다. 0.9 g의 N-메틸,N-(2-모폴린-4-일에틸)아민을 구후 다시 반응 혼합물에 첨가하고, 추가적으로 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하고, 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용출하면서, 실리카겔상에서 정제하여 0.6 g (100%)의 목적 중간체 N'-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N'-[(3-플루오로페닐)메틸]글리실-N-[(1S,2R)-2-하이드록시-3-[[[2-[N-메틸,N-(2-모폴린-4-일에틸)아미노]벤조티아졸-6-일]설포닐](2-메틸프로필)아미노]-1-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-L-발린아미드을 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=954 (M+H).
0.6 g의 상기 중간체를 이소프로판올중의 100 ml의 HCl에 용해하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하고, 증발하고, 디클로로메탄 및 물중의 소듐 카보네이트의 용액의 혼합물로 처리하였다. 유기상을 그후 MgS04 상에서 건조하고, 증발하였다. 조생 화합물 분별 HPLC로 정제하여 424 mg (60%)의 목적하는 최종 화 합물 87 N'-[(3-플루오로페닐)메틸]글리실-N-[(1S,2R)-2-하이드록시-3-[[[2-[N-메틸,N-(2모폴린-4-일에틸)아미노]벤조티아졸-6-일]설포닐](2-메틸프로필)아미노]-1-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-L-발린아미드, bis-트리플루오로아세테이트를 TFA 염으로서 얻었다. 매스 스펙트럼 데이타: m/z=854 (M+H).
하기 표는 상기 반응 도식의 하나에 따라 제조한 화학식 (I)의 화합물을 나타낸다.
표 1
Figure 112003029396714-pct00037
Figure 112003029396714-pct00038
Figure 112003029396714-pct00039

표 2
Figure 112003029396714-pct00040

표 3
Figure 112003029396714-pct00041

표 4
Figure 112003029396714-pct00042
Figure 112003029396714-pct00043
Figure 112003029396714-pct00044
Figure 112003029396714-pct00045

본 발명에 따른 화합물의 예를 표 5에 나타낸다.
표 5
Figure 112003029396714-pct00046

표 6
하기 화합물들을 또한 제조하였다. 화합물들은 하기 방법에 따라 평가하였다. 컬럼 3은 야생형 바이러스 (IIIB)에 대한 pEC50의 결과를 나타낸다. 컬럼 4는 야생형 바이러스 주 F (R13025)에 대한 pEC50의 결과를 나타낸다. 컬럼 5는 야생형 바이러스 주 S (R13080)에 대한 pEC50의 결과를 나타낸다.
Figure 112003029396714-pct00047
Figure 112003029396714-pct00048
Figure 112003029396714-pct00049
Figure 112003029396714-pct00050
Figure 112003029396714-pct00051
Figure 112003029396714-pct00052
Figure 112003029396714-pct00053
Figure 112003029396714-pct00054

항바이러스성 분석 :
본 발명의 화합물을 세포 어세이에서 항-바이러스 활성을 조사하였다. 상기 어세이로 본 발명의 화합물이 야생형 실험 HIV 주 (HIV-1 주 LAI)에 대한 항-HIV 활성을 나타냄을 증명하였다. 세포 어세이를 하기의 방법으로 수행하였다.
세포 어세이 실험 방법
HIV- 또는 가성(mock)-감염된 MT4 셀을 다양한 농도의 저해제 존재하에 5일간 배양하였다. 배양 말기에 모든 HIV감염된 세포를 저해제가 없는 콘트롤 배양액에서 바이러스를 복제하는 것에 의해 치사하였다. 세포 생존율을 노란 수용해성 테트라졸륨 염료이고, 오직 생 세포의 미토콘드리아에서 자주색의 수 불용성 포마잔으로 변환되는 MTT의 농도를 측정하는 것에 의해 측정하였다. 생성된 포마잔 결정을 이소프로판올로 용해하여 상기 용액의 흡광도를 540nm에서 측정하였다. 값은 5일간의 배양 끝에 배양액에 남아 있는 생 세포의 수에 직접 관련된다. 화합물의 저해 활성을 바이러스-감염된 세포에서 특정하고, EC50 및 EC50으로 나타내었다. 이 값은 바이러스의 세포병변 효과로부터 세로의 50% 및 90%를 각각 보호하는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다. 화합물의 독성을 가성-감염된 세포에서 측정하고, 세포의 성장을 50% 저해하는데 필요한 화합물의 농도를 나타내는 CC50으로 나타내었다. 선택 지수(Selectivity index: SI) (CC50/EC50의 비)를 저해제의 항-HIV 황성의 선택성의 지표로 하였다.
화합물 1-4, 7, 9-19, 21, 24-26, 28, 33-35, 37-43, 45, 46, 49, 50, 56, 61-64, 66, 68, 70, 71, 75, 79-83 및 88-93 모두 50 nM 미만의 HIV-1 주 LAI에 대한 EC50 값을 갖는다. 이들 화합물에 대한 SI는 약 400 내지 47000의 범위였다.
화합물 5, 6, 20, 22, 23, 29, 36, 44, 47, 48, 51-55, 58, 59, 69, 72-74, 76-78 및 84 모두 50 nM 및 500 nM사이의 HIV-1 주 LAI에 대한 EC50 값을 갖는다.
화합물 27, 30, 31, 57 및 60은 500 nM 이상의 HIV-1 주 LAI에 대한 EC50을 갖는다. 이들 화합물에 대한 SI는 13 내지 183의 범위이다.
항바이러스 스펙트럼:
약물 내성 HIV 균주의 출현이 증가하기 때문에, 본 발명의 화합물이 몇개의 돌연변이를 갖는 임상적으로 분리된 HIV 주에 대한 화합물의 활성을 나타내는 가에 대한 시험하였다 이들 돌연변이는 프로티아제 억제제 내성에 관련이 있고, 사퀴나 버, 리토나버, 넬피나버, 인디나버 및 암프레나버와 같은 현재 상업적으로 이용가능한 약물과 표현현성 교차 내성의 다양한 정도를 나타내는 바이러스에에서의 결과이다.
결과:
본 발명의 화합물의 광범위 활성을 측정하여, 폴드 내성(FR)를 FR=EC50(돌연변이체 주) / EC50(HIV-1 주 LAI)로서 정의하였다. 표 7은 폴드 내성의 관점에서 항바이러스성 실험결과를 나타낸다. 하기 표를 보면, 본 발명의 화합물이 넓은 범위의 돌연변이체 주를 저해하는데에 유효하다.
표 7
Figure 112003029396714-pct00055
Figure 112003029396714-pct00056
Figure 112003029396714-pct00057
Figure 112003029396714-pct00058
Figure 112003029396714-pct00059

생체이용성 :
본 발명의 화합물의 생체이용성을 래트에서 측정하였다. 화합물을 경구 또는 복강으로 투여하였다. 동물을 투여후 다른 시간에서 치사하고, 모든 혈액을 모으고, 혈청을 표준 방법에 의해 제조하였다. 혈청 중의 화합물의 농도를 하기의 방법에 따른 샘플내에 존재하는 항-HIV 활성을 적정하여 측정하였다. 혈청 농도는 또한 HPLC-MS에 의해 측정하였다.
단백질 결합 분석 :
인간 혈청 단백질 유사 알부민(HSA) 또는 알파-1 산 글리코단백질(AAG)은 많 은 약물에 결합함이 알려져 있고, 본 발명의 화합물의 유효성을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물이 이러한 결합에 의해 나쁜 영향을 받는지를 측정하기 위해, 화합물의 항-HIV 황성을 인간 혈청의 존해하에 측정하고, 상기 단백질에 대한 프로티아제 억제제의 결합에 대한 효가를 평가하였다.
약물동력학적 데이타
화합물 20,88 및 90의 약물동력학적 특성을 래트 및 개에 대해 실험하였다. 화합물을 약 350 g의 Iffa Credo에서 얻은 Whistar 래트에서 평가하였다. 상기 동물을 투여전에 밤새 절식시켰다(약 12시간 절식 기간). 화합물을 DMSO에 용해하였다. 하기 표에 나타난 결과는 화합물의 경구투여로부터의 결과에 관련된다.혈액을 30분, 1시간, 2시간, 3시간에서 샘플링하고, 투여전의 샘플을 채취하였다. 생물학적 샘플내의 화합물의 양을 LC-MS를 사용하여 측정하였다. 하기 표에서, "or"는 경구투여, "mpk"는 킬로그람당 mg을 의미한다.
결과를 표 8에 나타내었다.
표 8
Figure 112003029396714-pct00060
상기 화합물이 물에 대해 우수한 용해성을 갖기 때문에 본 발명의 화합물, 특히 화합물 20과 같은 화합물에 대해 높은 혈장 수치가 관찰될 수 있었다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질 형태, 또는 라세믹 혼합물:
    Figure 712008004659383-pct00071
    여기서,
    R1 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2 또는 Het2C1-6알킬이고;
    R1은 또한 하기 화학식(II)의 라디칼일 수 있고,
    Figure 712008004659383-pct00072
    여기서, R9, R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬옥시카보닐; 카복실; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; C3-7사이클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택되는 치환체에 의해 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기서, R9, R10a 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 또한 C3-7사이클로알킬 라디칼을 형성할 수 있고; L이 -O-C1-6알칸디일-C(=O)- 또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이면 R9는 또한 옥소일 수 있고;
    R11a는 수소; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C3-7사이클로알킬; 아릴; 아릴C1-4알킬; 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐; 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-4알킬카보닐옥시; C1-4알킬옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; Het1옥시카보닐; Het2옥시카보닐; 아릴옥시카보닐C1-4알킬; 아릴C1-4알킬옥시카보닐; C1-4알킬카보닐; C3-7사이클로 알킬카보닐; C3-7사이클로알킬C1-4알킬옥시카보닐; C3-7사이클로알킬카보닐옥시; 카복실C1-4알킬카보닐옥시; C1-4알킬카보닐옥시; 아릴C1-4알킬카보닐옥시; 아릴카보닐옥시; 아릴옥시카보닐옥시; Het1카보닐; Het1카보닐옥시; Het1C1-4알킬옥시카보닐; Het2카보닐옥시; Het2C1-4알킬카보닐옥시; Het2C1-4알킬옥시카보닐옥시; 또는 아릴, 아릴옥시, Het2, 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기서, 아미노 그룹상의 치환체는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택되고;
    R11b는 수소; C3-7사이클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 아릴; C1-6알킬옥시카보닐; Het1; Het2; 또는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬S(=O)t, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노,로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    여기서, R11b는 설포닐 그룹을 통해 분자의 남은 부분과 결합될 수 있고; 각각 독립적으로 t는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고 ;
    L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2- 이고, 여기서, C(=O) 그룹 또는S(=O)2 그룹은 NR2 부분에 부착되고; 알칸디일 부분은 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로 임의로 치환되고;
    R3은 C1-6알킬, 아릴, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, 또는 아릴C1-4알킬이고;
    R4는 수소; C1-4알킬옥시카보닐; 카복실; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; C3-7사이클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(=O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노,로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    A는 C1-6알칸디일, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6알칸디일-C(=O)-, C1-6알칸디일-C(=S)- 또는 C1-6알칸디일-S(=O)2-이고; 여기서 질소 원자에의 부착부위는 C1-6알칸디일 그룹을 포함하는 상기 부위내의 C1-6알칸디일 그룹이고;
    R5는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, Het1C1-6알킬, Het2C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이고, 여기서 아미노 그룹은 C1-4알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있고;
    R6은 C1-6알킬옥시, Het1, Het1옥시, Het2, Het2옥시, 아릴, 아릴옥시 또는 아미노이고; -A-가 C1-6알칸디일과 다른 경우, R6은 또한 C1-6알킬, Het1C1-4알킬, Het1옥시C1-4알킬, Het2C1-4알킬, Het2옥시C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시C1-4알킬 또는 아미노C1-4알킬일 수 있고; 여기서, R6 정의내의 각각의 아미노 그룹은 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1, Het2, 아릴C1-4알킬, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R5 및 -A-R6은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 Het1 또는 Het2를 형성할 수 있고;
    여기서 Het1은 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 및 황에서 선택되며;
    여기서 Het2는 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소 및 황에서 선택되며;
    여기서 아릴은 C6-13아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het, Het1C1-6알킬, Het2 또는 Het2C1-6알킬이고;
    R1은 또한 하기 화학식 (II)의 라디칼일 수 있고,
    Figure 112008026433246-pct00073
    여기서, R9, R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬옥시카보닐; 카복실; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; C3-7사이클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노,로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기서, R9, R10a 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 또한 C3-7사이클로알킬 라디칼을 형성할 수 있고;
    R11a는 수소; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C3-7사이클로알킬; 아릴; 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노카보닐; 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노C1-4알킬카보닐옥시; C1-4알킬옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; Het1옥시카보닐; Het2옥시카보닐; 아릴옥시카보닐C1-4알킬; 아릴C1-4알킬옥시카보닐; C1-4알킬카보닐; C3-7사이클로알킬카보닐; C3-7사이클로알킬C1-4알킬옥시카보닐; C3-7사이클로알킬카보닐옥시; 카복실C1-4알킬카보닐옥시; C1-4알킬카보닐옥시; 아릴C1-4알킬카보닐옥시; 아릴카보닐옥시; 아릴옥시카보닐옥시; Het1카보닐; Het1카보닐옥시; Het1C1-4알킬옥시카보닐; Het2카보닐옥시; Het2C1-4알킬카보닐옥시; Het2C1-4알킬옥시카보닐옥시; 또는 아릴, 아릴옥시, Het2 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기서, 아미노 그룹상의 치환체는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택되며 ;
    R11b는 수소; C3-7사이클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 아릴; Het1; Het2; 또는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬S(=O)t, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노,로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    여기서 R11b은 설포닐 그룹을 통해 분자의 남은 부분과 결합될 수 있고;
    각각 독립적으로 t는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고 ;
    L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2-이고, 여기서, C(=O) 그룹 또는S(=O)2 그룹은 NR2 부분에 부착되고;
    R3은 C1-6알킬, 아릴, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬이고;
    R4는 수소; C1-4알킬옥시카보닐; 카복실; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; C3-7사이클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(=O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노,로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    A는 C1-6알칸디일, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6알칸디일-C(=O)-, C1-6알칸디일-C(=S)- 또는 C1-6알칸디일-S(=O)2-이고; 여기서 질소 원자에의 부착부위는 C1-6알칸디일 그룹을 포함하는 상기 부위내의 C1-6알칸디일 그룹이고;
    R5는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, Het1C1-6알킬, Het2C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이고, 여기서 아미노 그룹은 C1-4알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있고 ;
    R6은 C1-6알킬옥시, Het1, Het1옥시, Het2, Het2옥시, 아릴, 아릴옥시 또는 아미노이고; -A-가 C1-6알칸디일과 다른 경우, R6은 또한 C1-6알킬, Het1C1-4알킬, Het1옥시C1-4알킬, Het2C1-4알킬, Het2옥시C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시C1-4알킬 또는 아미노C1-4알킬일 수 있고 ; 여기서, R6 정의내의 각각의 아미노 그룹은 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1, Het2, 아릴C1-4알킬, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R5 및 -A-R6은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 Het1 또는 Het2를 형성할 수 있으며;
    여기서 Het1은 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 및 황에서 선택되며;
    여기서 Het2는 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소 및 황에서 선택되며;
    여기서 아릴은 C6-13아릴인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2 또는 Het2C1-6알킬이고; 여기서, Het1은 질소, 산소 및 황에서 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 멤버를 포함하고, 하나 이상 탄소 원자상에서 임의로 치환된, 5 또는 6개의 환 멤버를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클이고;
    여기서 Het2는 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소 및 황에서 선택되며;
    여기서 아릴은 C6-13아릴인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, L은 -O-C(=O)-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, L은 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, 여기서, 알칸디일 부분은 아릴, 아릴C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 또는 Het2C1-4알킬로 임의로 치환되며;
    여기서 Het1은 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 및 황에서 선택되며;
    여기서 Het2는 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소 및 황에서 선택되며;
    여기서 아릴은 C6-13아릴인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 Het1, Het1C1-6알킬, Het2 또는 Het2C1-6알킬이고,
    여기서 Het1은 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 및 황에서 선택되며;
    여기서 Het2는 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1은 Het1 또는 Het2이고;
    여기서 Het1은 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 및 황에서 선택되며;
    여기서 Het2는 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1은 Het1이고;
    여기서 Het1은 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 및 황에서 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1은 헥사히드로-푸로[2,3-b]-푸라닐인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1은 테트라히드로푸라닐인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R1은 하기 화학식 (II)의 라디칼이고,
    Figure 112008026433246-pct00074
    여기서, R9는 옥소이고,
    R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소; 또는 아릴, Het1, Het2, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 하이드록시, 또는 C1-4알킬에서 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디치환된 아미노,로 임의로 치환된 C1-4알킬이고,
    R11a는 아릴C1-4알킬, 또는 아릴 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4알킬이고,
    R11b는 수소, 또는 C1-6알킬옥시카보닐이며,
    여기서 Het1은 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 및 황에서 선택되며;
    여기서 Het2는 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소 및 황에서 선택되며;
    여기서 아릴은 C6-13아릴인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R1은 하기 화학식 (II)의 라디칼이고,
    Figure 112008026433246-pct00075
    여기서,R9는 옥소이고,
    R10a 및 R10b는 수소이고,
    R11a는 아릴C1-4알킬이고, 여기서, 아릴 그룹은 할로겐으로 치환되고,
    R11b는 수소, 또는 C1-6알킬옥시카보닐이며,
    여기서 아릴은 C6-13아릴인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R1은 하기 화학식 (II)의 라디칼이고,
    Figure 112008026433246-pct00076
    여기서, R9는 옥소이고, R10a 및 R10b는 수소이고, R11a는 m-플루오로벤질이고, R11b는 수소, 또는 C1-6알킬옥시카보닐인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R1은 하기 화학식 (II)의 라디칼이고,
    Figure 112008026433246-pct00077
    여기서, R9는 옥소이고, R10a 및 R10b는 수소이고, R11a는 m-플루오로벤질이고, R11b는 수소인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, L은 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R1은 하기 화학식 (II)의 라디칼이고,
    Figure 112008026433246-pct00078
    여기서, R9는 옥소이고, R10a 및 R10b는 수소이고, R11a는 m-플루오로벤질이고, R11b는 tert-부틸옥시카보닐인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R3은 C6-13아릴C1-4알킬인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R3은 C6-13아릴CH2-인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, R3은 벤질인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R4는 C1-6알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R4는 부틸인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R4는 이소부틸인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    A는 C1-6알칸디일, -C(=O)- 또는 C1-6알칸디일-(=O)-이고; 여기서 질소 원자의 부착점은 C1-6알칸디일 그룹을 포함하는 이들 부분의 C1-6알칸디일 그룹이고;
    R5는 수소, C1-6알킬, Het1C1-6알킬, Het2C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이고, 여기서 아미노 그룹은 C1-4알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환되고;
    -A-가 -C(=O)-이면 R6은 C1-6알킬옥시, Het1, Het1옥시 또는 Het2옥시, 아릴, Het1C1-4알킬, Het1옥시C1-4알킬, Het2C1-4알킬, Het2옥시C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시C1-4알킬 또는 아미노C1-4알킬이고 ;
    -A-가 C1-6알칸디일이면 R6은 아미노, C1-6알킬옥시, Het1, Het1옥시 또는 Het2옥시이고 ;
    -A-가 C1-6알칸디일-C(=O)-이면 R6은 C1-6알킬옥시, Het1, Het1옥시 또는 Het2옥시, 아릴, C1-6알킬, Het1Cl-4알킬, Het1옥시Cl-4알킬, Het2C1-4알킬, Het2옥시C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시C1-4알킬 또는 아미노C1-4알킬이고;
    여기서, R6 정의 내의 각각의 아미노 그룹은 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1, Het2, 아릴C1-4알킬, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R5 및 -A-R6은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 Het1를 형성할 수 있고, 여기서 Het1은 적어도 하나의 옥소 그룹에 의해 치환되며;
    여기서 Het1은 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 및 황에서 선택되며;
    여기서 Het2는 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소 및 황에서 선택되며;
    여기서 아릴은 C6-13아릴인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R5는 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, R5는 메틸 또는 에틸인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R5는 메틸인 화합물.
  28. 제23항에 있어서, A는 C1-6알칸디일인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, A는 에틸렌디일인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R6은 Het1이고;
    여기서 Het1은 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 및 황에서 선택되는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R6은 Het1C1-4알킬이고;
    여기서 Het1은 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 및 황에서 선택되는 화합물.
  32. 제30항에 있어서, R6은 피롤리디닐 또는 피롤리디닐C1-4알킬인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R6은 피롤리디닐에틸인 화합물.
  34. 제1항에 있어서,
    R6는 아미노이고; 여기서 각각의 아미노 그룹은 C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1, Het2, 아릴C1-4알킬, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
    여기서 Het1은 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소, 및 황에서 선택되며;
    여기서 Het2는 3 내지 14개의 환 멤버를 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버는 질소, 산소 및 황에서 선택되며;
    여기서 아릴은 C6-13아릴인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R6는 아미노이고; 여기서 각각의 아미노 그룹은 C1-4알킬에서 선택되는 두개의 치환체로 치환된 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R6는 디메틸아미노인 화합물.
  37. 하기로부터 선택되는 화합물:
    (1-벤질-3-{[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-벤조티아졸-6-설포닐]-이소부틸-아미노}-2-하이드록시-프로필)-카밤산 헥사히드로-푸로[2,3-b]푸란-3-일 에스테르,
    (1-벤질-3-{[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-벤조티아졸-6-설포닐]-이소부틸-아미노}-2-하이드록시-프로필)-카밤산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르,
    l-벤질-2-하이드록시-3-{이소부틸-[2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-벤조티아졸-6-설포닐]-아미노}-프로필)-카밤산 헥사히드로-푸로[2,3-b]푸란-3-일 에스테르,
    [1-벤질-3-({2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-벤조티아졸-6-설포닐}-이소부틸-아미노)-2-하이드록시-프로필]-카밤산 헥사히드로-푸로[2,3-b]푸란-3-일 에스테르, 및
    [1-벤질-3-({2-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조티아졸-6-설포닐}- 이소부틸-아미노)-2-하이드록시-프로필]-카밤산 헥사히드로-푸로[2,3-b]푸란-3-일 에스테르.
  38. 하기 도식 G 에 따른 하기 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조방법:
    a) 벤조티아졸 유도체 g-1를 클로로설폰산과 반응시키고, 계속해서 티오닐클로라이드와 반응시켜 중간체 g-2를 얻고,
    b) 상기 중간체 g-2를 중간체 g-3와 반응시켜 중간체 g-4를 얻고 (여기서, PG는 보호 그룹),
    c) 중간체 g-4를 중간체 g-5 및 g-6로 반응시키고,
    d) 중간체 g-5 및 g-6를 화학식 HN(R5)A-R6의 화합물로 유도체화 시키고, 계속하여 탈보호시켜 중간체 g-7을 얻고,
    e) g-7를 그후 화학식 R1-L-(이탈기)의 중간체와 반응시켜 화합물 g-8을 얻는다:
    Figure 112008026433246-pct00079
  39. 제38항에 있어서, 보호 그룹이 Boc인 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 단계 (c)는 메타 클로로퍼옥시벤조산 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 적합한 시약으로 반응시키는 방법.
  41. 유효량의 제1항 내지 제37항중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염증, 에이즈(AIDS), 진행성 범림프절병증(progressive generalized lymphadenopathy, PGL), HIV 매개 치매 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 제1항의 화합물을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염증, 에이즈(AIDS), 진행성 범림프절병증(progressive generalized lymphadenopathy, PGL), HIV 매개 치매 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제.
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 제47항에 있어서, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염증의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  51. 제37항에 있어서,
    1-벤질-2-하이드록시-3-{이소부틸-[2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-벤조티아졸-6-설포닐]-아미노}-프로필)-카밤산 헥사히드로-푸로[2,3-b]푸란-3-일 에스테르;
    [1-벤질-3-({2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-벤조티아졸-6-설포닐}-이소부틸-아미노)-2-하이드록시-프로필]-카밤산 헥사히드로-푸로[2,3-b]푸란-3-일 에스테르; 및
    [1-벤질-3-{[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-벤조티아졸-6-설포닐]-이소부틸-아미노}-2-하이드록시-프로필]-카밤산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르;
    로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
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