ES2542017T3 - Combinaciones de una pirimidina contiene NNRTI con inhibidores de la RT - Google Patents
Combinaciones de una pirimidina contiene NNRTI con inhibidores de la RT Download PDFInfo
- Publication number
- ES2542017T3 ES2542017T3 ES04787096.9T ES04787096T ES2542017T3 ES 2542017 T3 ES2542017 T3 ES 2542017T3 ES 04787096 T ES04787096 T ES 04787096T ES 2542017 T3 ES2542017 T3 ES 2542017T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tmc278
- reverse transcriptase
- hiv
- transcriptase inhibitor
- administered once
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 18
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 abstract description 33
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 abstract description 24
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 19
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 13
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 23
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 21
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 10
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N ferroptocide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]23C[C@@H](C(=O)[C@]2([C@@]1([C@@H](C[C@H]([C@@H]3C)C4=CCN5C(=O)N(C(=O)N5C4)C6=CC=CC=C6)OC(=O)CCl)C)O)O LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 4
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- -1 carbocyclic nucleoside Chemical class 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 101150104269 RT gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940120937 lamivudine and abacavir Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000010648 susceptibility to HIV infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Una combinación, que comprende (i) 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, también denominado TMC278, o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de transcriptasa inversa nucleósido y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y/o el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.
Description
15
25
35
45
55
E04787096
09-07-2015
enantiómero (+)-beta, y el enantiómero (+) era significativamente más tóxico que el enantiómero (-) para células progenitoras mieloides [Schinazi et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992, 36: 11 (2423-2431)]. El potencial para la resistencia del VIH-1 a FTC fue evaluado haciendo pasar en serie el virus en PBMCs humanos y células MT-2 en presencia de concentraciones crecientes del fármaco. Variantes del VIH-1 altamente resistentes a los fármacos dominaron la población de virus de replicación después de dos o más ciclos de infección. RT derivada de partículas virales resistentes a los fármacos era de 15 a 50 veces menos susceptible al 5'-trifosfato de FTC en comparación con la enzima de virus susceptible a fármacos parental. El análisis de la secuencia de ADN del gen RT amplificado a partir de virus resistentes identificó consistentemente mutaciones en el codón 184 de Met (ATG) a Val (GTG o GTA) [Schinazi et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993,37: 4 (875-881); Tisdale et al Antiviral Research 1993,20: Suppl 1; Smith et al Journal of Virology 1997,71: 3 (2357-2362); Harrer et al Journal of Infectious Diseases 1996.173:2 (476-479); Tisdale et al Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1993,90: 12 (5653-5656)]. Debido a esta mutación única observada en el YMDD de la transcriptasa inversa en los pacientes infectados por VIH, (-)-FTC no es adecuado para la monoterapia y necesita ser administrado en combinación con otros agentes antirretrovirales para tratar eficazmente a los pacientes infectados con el VIH. Emtricitabina está disponible como cápsulas de 200 mg que deben tomarse una vez al día.
Lamivudina tiene el nombre químico (-)-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina y se describe, por ejemplo, en el documento EP382 526 como un análogo de nucleósido antiviral. También es un antirretroviral bien establecido y útil que está disponible comercialmente, por ejemplo, como comprimidos orales de 150 mg. Lamivudina también está disponible comercialmente en combinación con zidovudina (300 mg de zidovudina / 150 mg de lamivudina), y en combinación con lamivudina y abacavir sulfato (300 mg de zidovudina / 150 mg de lamivudina / equivalente de 300 mg de abacavir).
Abacavir es un antirretroviral bien establecido y útil que está disponible comercialmente, por ejemplo, como una disolución oral de abacavir sulfato en una concentración equivalente a 20 mg de base abacavir/ml, o como un comprimido oral de abacavir sulfato en una concentración equivalente a 300 mg de base abacavir. Abacavir sulfato también está disponible comercialmente en combinación con lamivudina y zidovudina (300 mg de zidovudina / 150 mg de lamivudina / equivalente de 300 mg de abacavir).
Abacavir es un nucleósido carbocíclico con actividad anti-VIH potente y selectiva. Abacavir en su forma ópticamente activa se describe en el documento EP-434 450. El isómero cis de abacavir con configuración estereoquímica absoluta no especificada se describe en el documento EP-349 242. Abacavir es uno de los NRTI más potentes desarrollados hasta la fecha. Se observa una reducción media de la carga viral de más de 1,4 log10 copias de ARN/ml después de un curso corto de monoterapia con abacavir. In vitro, el virus resistente no es seleccionado rápidamente por abacavir. Una disminución significativa en la susceptibilidad a abacavir en cepas de VIH-1 de tipo salvaje o resistentes a zidovudina no se observó hasta después de ocho a diez pasadas en células MT-4. Un conjunto de mutaciones de resistencia en los codones de la transcriptasa inversa (RT) del VIH, 65R, 74V, 115F y/o 184V, se selecciona durante el paso in vitro con abacavir, y se requería una combinación de estas mutaciones para conferir una reducción de 10 veces en la susceptibilidad a abacavir en una cepa de laboratorio del VIH. La primera mutación detectada tras el paso del VIH-1 en una concentración creciente de abacavir es M184V, que confiere solamente una disminución de 3 veces en la susceptibilidad al VIH-1. La resistencia de fenotipo a 3TC y/o la presencia de la mutación 184V no previenen la respuesta de carga viral a la terapia de abacavir. La resistencia a múltiples nucleósidos está asociada con una respuesta disminuida o ausente a abacavir [Kumar et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999,43:3 (603-608); Lanier et al International Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 1998, 5ª: Chicago; publicado el 16 de abril 1999].
En una realización preferida, se proporciona una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) emtricitabina, en donde TMC278 y emtricitabina son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.
En una realización preferida, se proporciona una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) lamivudina, en donde TMC278 y lamivudina son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.
En otra realización preferida, se proporciona una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque, TMC278 y abacavir son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, en donde la combinación es para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E04787096
09-07-2015
(f) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente abacavir sulfato y lamivudina.
En particular, en cada una de las combinaciones de (a) -(f) los ingredientes activos, en particular, TMC278, emtricitabina, lamivudina, abacavir o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente abacavir sulfato y tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato, son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día.
Las combinaciones dobles de la presente invención pueden contener uno o más ingredientes activos adicionales, que pueden ser agentes útiles para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH u otros agentes activos. Las combinaciones triples de la presente invención pueden contener igualmente uno o más ingredientes activos adicionales, que pueden ser agentes útiles para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH u otros agentes activos. Preferiblemente, cualquiera de estos agentes adicionales es terapéuticamente eficaz a una dosis que puede administrarse una vez al día.
Los ingredientes activos de las combinaciones de la presente invención pueden administrarse simultánea, concurrente o secuencialmente. La administración simultánea puede realizarse empleando una formulación farmacéutica unitaria o formulaciones farmacéuticas separadas. En general, las combinaciones pueden administrarse por vía tópica, oral, rectal, intravenosa, subcutánea o intramuscular. Para la terapia de primera línea de la infección por el VIH, se prefiere la administración simultánea empleando una formulación farmacéutica unitaria.
Por lo tanto, en otro aspecto, se proporciona un producto que contiene una combinación según se especifica en esta memoria como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial contra una infección por el VIH.
La invención también proporciona un producto que contiene (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y/o el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en contra una infección por el VIH, en donde la preparación se administra una vez al día.
En un aspecto adicional, se proporciona un producto que contiene (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en contra de la infección por VIH, en donde la preparación se administra una vez al día.
En otro aspecto, se proporciona un producto que contiene (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido, en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; como una preparación combinada para uso simultáneo, separado
o secuencial en contra de la infección por VIH, en donde la preparación se administra una vez al día.
En otro aspecto, se proporciona un producto que contiene (i) TMC278 o una forma isómera estereoquímica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y
(iii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; como una preparación combinada para uso simultáneo, separado
o secuencial contra una infección por VIH, en donde la preparación se administra una vez al día.
En otro aspecto, se proporciona un producto que contiene (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y (iii) un segundo inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido distinto del inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido de (ii); en donde TMC278 y los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en contra de la infección por VIH, en donde la preparación se administra una vez al día.
Los ingredientes activos en los productos de la invención están presentes en cantidades terapéuticamente eficaces, significando esto último una cantidad que es suficiente para ejercer un efecto inhibidor suficiente del VIH durante un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E04787096
09-07-2015
cierto período de tiempo, es decir, el período de tiempo entre cada ingesta de las formulaciones, preferiblemente durante aproximadamente 24 horas.
Realizaciones particulares son productos según se especifica arriba, que contienen uno o más de los ingredientes activos específicos mencionados en esta memoria tal como emtricitabina, FTC racémico, lamivudina, tenofovir y su profármaco tenofovir disoproxil fumarato.
Los productos, como se mencionó anteriormente, pueden contener formulaciones separadas de los ingredientes activos, o dos o en caso aplicable más de los ingredientes activos se pueden co-formular.
Todavía en un aspecto adicional, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas que contienen una combinación tal como se especifica en esta memoria y un soporte adecuado.
En otro aspecto, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y/o el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.
La invención proporciona, además, una formulación farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.
Todavía en otro aspecto, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido, en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.
Todavía en otro aspecto, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y (iii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.
Todavía en otro aspecto, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingredientes activos (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y (iii) un segundo inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido diferente del inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido de (ii); en donde TMC278 y los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día; para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.
Los ingredientes activos en las formulaciones farmacéuticas de la invención están presentes en cantidades terapéuticamente eficaces, significando esto último una cantidad que es suficiente para ejercer un efecto inhibidor del VIH suficiente durante un cierto período de tiempo, es decir, el período de tiempo entre cada ingesta de las formulaciones, preferiblemente durante aproximadamente 24 horas.
Realizaciones particulares son formulaciones farmacéuticas según se especifica arriba, que contienen uno o más de los ingredientes activos específicos mencionados en esta memoria tales como emtricitabina, FTC racémico, lamivudina, tenofovir y su profármaco tenofovir disoproxil fumarato.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular en diversas formas para diferentes tipos de administración. Para preparar las formulaciones farmacéuticas de esta invención, cantidades eficaces de los ingredientes activos, opcionalmente en forma de sal por adición, se combina en mezcla íntima con un soporte
E04787096
09-07-2015
farmacéuticamente aceptable, soporte que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para la administración por vía oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las formulaciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o soportes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente soportes farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el soporte comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar disoluciones inyectables, en las que el soporte comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares.
En un aspecto de la invención, las presentes combinaciones se pueden formular en una forma de comprimido oral que comprende, además, excipientes farmacéuticamente aceptables que tienen un peso que oscila entre 150 mg y 600 mg, que oscila adecuadamente entre 200 y 400 mg. Formas de comprimido oral convenientes que contienen los ingredientes activos de acuerdo con la presente invención tienen un peso nominal total que oscila entre 200 mg y 1500 mg, adecuadamente entre 500 mg y 1250 mg, más adecuadamente entre 600 y 1100 mg.
Una ventaja de las formulaciones farmacéuticas de la invención reside en el hecho de que cada uno de los ingredientes de las presentes combinaciones se puede co-formular en una formulación farmacéutica y no tiene que ser administrado por separado. La cantidad terapéutica antirretroviral diaria de los ingredientes de las presentes combinaciones de una forma farmacéutica única co-formulada de este tipo se administra preferiblemente en una forma de dosificación de una sola unidad, pero, si se desea, también se pueden administrar múltiples formas de dosificación unitarias tales como dos, tres, cuatro, cinco o incluso más formas de dosificación unitarias. Un médico será capaz de determinar la dosificación exacta que debe darse, teniendo en cuenta la gravedad de la afección del paciente, así como el peso, el sexo y posiblemente otros parámetros tales como las diferencias individuales en las tasas de absorción, biodistribución, metabolismo y excreción para cada uno de los fármacos, así como otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
Una realización de la presente invención se refiere a las presentes combinaciones para uso como un medicamento. Otra realización se refiere a las combinaciones de la presente invención para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar a pacientes infectados por el VIH.
De particular interés son cualquiera de las combinaciones como se especifica en esta memoria, o cualquiera de los productos, formulaciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria, basándose los métodos y usos en dichas combinaciones, en donde TMC278 es E-TMC287, o preferiblemente TMC278 sal hidrocloruro o más preferiblemente E-TMC278 sal hidrocloruro.
Las combinaciones de esta invención son especialmente útiles para el tratamiento del SIDA y afecciones clínicas relacionadas tales como complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) o afecciones neurológicas relacionadas con el SIDA tales como la esclerosis múltiple. La presente combinación triple puede ser particularmente útil para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH sin tratamiento con fármacos.
Las combinaciones de la invención también son útiles para la prevención de la transmisión o infección del VIH en los seres humanos, en particular la transmisión sexual. Así, la presente invención se refiere al uso de combinaciones de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para la prevención de la infección o transmisión del VIH a través de relaciones sexuales o contacto íntimo relacionado entre parejas.
La dosis diaria respectivo para cada uno de los ingredientes activos de una combinación de acuerdo con la presente invención puede oscilar entre 10 mg y 800 mg, preferiblemente entre 50 y 400 mg, más preferiblemente entre 50 y 300 mg, o entre 100 y 300 mg. En particular, la dosis diaria para TMC278 puede oscilar entre 10 mg y 500 mg, preferiblemente entre 10 y 300, más preferiblemente entre 50 y 250 mg, aún más preferiblemente entre 50 y 200 mg,
p. ej. aproximadamente 100 mg.
La relación ponderal de cada par de componentes de la combinación triple tomada sobre una base diaria puede variar en un intervalo de 1/10 a 10/1. Adecuadamente, la relación ponderal de cada par varía entre 1/6 y 6/1, más adecuadamente entre 1/4 y 4/1, preferiblemente entre 1/3 y 3/1, y más preferiblemente entre 1/2 y 2/1.
E04787096
09-07-2015
Los resultados se muestran en la Tabla 5 (los valores presentados son valores de CI50 en nM). Para virus de tipo salvaje, la CI50 obtenida era de 0,4 nM (0,15 ng/ml) y la CI90 de 1,3 nM (0,48 ng/ml). La cepa de VIH con la sensibilidad más baja frente al compuesto E-TMC278 dentro de esta selección era el doble mutante 100I + 103N, con una CI50 de aproximadamente 8 nM y una CI90 de aproximadamente 16 nM.
Tabla 5
- NVP
- EFV Compuesto E-TMC278
- tipo salvaje
- 81 1,4 0,4
- 100I
- 597 35 0,4
- 101E
- 547 5 1,6
- 103N
- 2.879 28 0,3
- 106A
- 2.983 23 0,2
- 108I
- - 2 0,3
- 138K
- 64 1,3 0,4
- 179D
- 161 6 0,6
- 179E
- 158 5 0,4
- 181C
- 10.000 2 1,3
- 188C
- 3.764 5 0,1
- 188H
- 241 9 0,2
- 188L
- 10.000 78 2,0
- 190A
- 4.101 8 0,3
- 190S
- 10.000 275 0,1
- 225H
- 171 2 0,3
- 227C
- 1.816 36 2,0
- 227L
- 78 0,3 0,3
- 234I
- 45 NT 0,3
- 236L
- 41 1 0,3
- 100I+103N
- 10.000 10.000 7,9
- 101E+103N
- 7.033 84 0,5
- 103N+181I
- 10.000 37 1,0
- 227L+106A
- 10.000 8 1,0
Desarrollo de resistencia in vitro
NNRTIs in vitro son inhibidores del VIH-1 altamente selectivos, pero su uso clínico actual está limitado por la rápida aparición de resistencia (cruzada) de NNRTI. La tasa de la aparición de resistencia contra el compuesto E-TMC278
10 y los NNRTIs de primera generación nevirapina y efavirenz se comparó in vitro.
Células MT4 fueron infectadas con el VIH-1 de tipo salvaje a una alta multiplicidad de infección (> 1 virus infecciosos por célula, para maximizar la diversidad genética de la población de virus) en presencia de diversas concentraciones de compuesto E-TMC278 (40.200, 1.000 y 5.000 x CI50), y se monitorizaron dos veces por semana para la replicación del virus. Virus emergentes se recogió por el fenotipo y genotipo. Los cultivos sin evidencia de replicación
15 del virus fueron sub-cultivados adicionalmente en presencia de la misma concentración de inhibidor para una duración total de 30 días (10 pases).
La resistencia a nevirapina surgió en el espacio de 3-6 días, a todas las concentraciones ensayadas. El resurgimiento del virus albergaba la mutación Y181C típica. Los mismos experimentos con efavirenz resultaron en la selección de G190E en todas las concentraciones (hasta 5 µM) en el espacio de 3 a 7 días. El compuesto E
20 TMC278 no seleccionó el virus resistente en el espacio de 30 días utilizando virus de tipo salvaje. Si se utilizó un K103N+Y181C mutante doble resistente (CI50 0,8 nM) en lugar de virus de tipo salvaje, la resistencia surgió en todas las concentraciones ensayadas. Partiendo de los mutantes únicos Y181C (CI50 1,3 nM) o 103N (CI50 0,3 nM), no se produjo el resurgimiento del virus a 40 y 200 nM, pero se produjo a 10 nM.
En esta configuración experimental de la elevada diversidad genética, VIH-1, resistente a NNRTIs de primera
25 generación, se seleccionó muy rápidamente. Virus resistentes albergaban sólo una mutación. En contraposición, la aparición del VIH-1, resistente al compuesto E-TMC278 se retrasó o no se produjo.
Seguridad cardiovascular y pulmonar del compuesto E-TMC278
5
10
15
20
25
30
E04787096
09-07-2015
El compuesto E-TMC278 tenía poco o ningún efecto sobre los parámetros cardiovasculares y pulmonares in vivo a niveles plasmáticos que cubren y que excedan los niveles plasmáticos fijados como objetivo en el hombre y a concentraciones in vitro que cubren o exceden de la concentración anti-viral in vitro.
Ejemplo 3: Modelos in vitro para testar la capacidad del compuesto E-TMC278 para prevenir la infección por VIH a través de relaciones sexuales o contacto íntimo relacionado entre parejas
Por ejemplo, en un modelo, células dendríticas derivadas de monocitos (MO-DC) se infectaron durante 2 horas con la cepa de VIH monotrópica Ba-L a una multiplicidad de infección (MOI) de 10-3. Después de la infección, las células se lavaron 6 veces y se resuspendieron en BCS al 10% a 400.000 células/ml. Células CD4 (+) T autólogas se purificaron de la fracción de linfocitos de la misma titulación que las MO-DC y se utilizaron a una concentración de 2X 106 células/ml ((relación MO-DC/CD4 (+) T: 1/5).
Una dilución en serie de un compuesto de fórmula (I) (compuesto de ensayo) se añadió al co-cultivo de células MO-DC/CD4 (+) T. Cada uno de los experimentos se realizó en placas de 96 pocillos, en las que cada una de las copas contenía 50 µl de MO-DC, 50 µl de células CD4 (+) T y 100 µl de compuesto de ensayo. La mitad del medio de cultivo, con compuesto de ensayo, se renovó dos veces por semana. Los sobrenadantes se analizaron en ELISA después de 14 días de cultivo. Para determinar la actividad antiviral, se midió la concentración de compuesto de ensayo capaz de suprimir el 50% de la replicación viral al final de los cultivos primarios (CE50). Para el compuesto E-TMC278, el valor de CE50 fue de 0,55 nM.
Ejemplo 4: Formulaciones
Formulación del comprimido de la siguiente composición:
Emtricitabina 300 mg Tenofovir diisoproxil fumarato 300 mg E-TMC278 sal hidrocloruro 110 mg HPMC 2910 15 mPa.s 24 mg Polisorbato 20 6 mg Crospolividona 18 mg Lactosa monohidrato 43 mg Estearato de magnesio 3 mg Talco 6 mg
Los ingredientes activos y la lactosa se fluidizan y se pulverizan con una disolución de HPMC y polisorbato en agua (a un equivalente de 120 ml/comprimido). Subsiguientemente se añade crospolividona, sin dejar de ser fluidizado, seguido por estearato de magnesio y talco. El granulado, así obtenido, se comprime para formar comprimidos de 13 mm cilíndricos utilizando equipos de compresión estándares.
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3
Applications Claiming Priority (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49977103P | 2003-09-03 | 2003-09-03 | |
| EP03103275 | 2003-09-03 | ||
| US499771P | 2003-09-03 | ||
| EP03103275 | 2003-09-03 | ||
| EP03103319 | 2003-09-08 | ||
| EP03103319 | 2003-09-08 | ||
| EP03103335 | 2003-09-10 | ||
| EP03103335 | 2003-09-10 | ||
| EP03103668 | 2003-10-02 | ||
| EP03103668 | 2003-10-02 | ||
| US50848603P | 2003-10-03 | 2003-10-03 | |
| US508486P | 2003-10-03 | ||
| PCT/EP2004/052028 WO2005021001A1 (en) | 2003-09-03 | 2004-09-03 | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2542017T3 true ES2542017T3 (es) | 2015-07-29 |
| ES2542017T5 ES2542017T5 (es) | 2023-06-15 |
Family
ID=43778148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04787096T Expired - Lifetime ES2542017T5 (es) | 2003-09-03 | 2004-09-03 | Combinaciones de una pirimidina que contiene NNRTI con inhibidores de la RT |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (2) | KR101638999B1 (es) |
| CN (1) | CN102319433A (es) |
| DK (1) | DK1663240T4 (es) |
| EA (1) | EA014840B1 (es) |
| ES (1) | ES2542017T5 (es) |
| HU (1) | HUE025576T2 (es) |
| PT (1) | PT1663240E (es) |
| SI (1) | SI1663240T2 (es) |
| TW (1) | TWI365744B (es) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3429B1 (ar) * | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
-
2004
- 2004-09-02 TW TW093126446A patent/TWI365744B/zh active
- 2004-09-03 PT PT47870969T patent/PT1663240E/pt unknown
- 2004-09-03 KR KR1020137024817A patent/KR101638999B1/ko active IP Right Grant
- 2004-09-03 HU HUE04787096A patent/HUE025576T2/en unknown
- 2004-09-03 KR KR1020117025799A patent/KR101539245B1/ko active IP Right Grant
- 2004-09-03 EA EA200600522A patent/EA014840B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-09-03 DK DK04787096.9T patent/DK1663240T4/da active
- 2004-09-03 ES ES04787096T patent/ES2542017T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-03 SI SI200432257T patent/SI1663240T2/sl unknown
- 2004-09-03 CN CN2011102800883A patent/CN102319433A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE025576T2 (en) | 2016-04-28 |
| CN102319433A (zh) | 2012-01-18 |
| KR101638999B1 (ko) | 2016-07-12 |
| DK1663240T4 (da) | 2023-04-17 |
| KR20130127515A (ko) | 2013-11-22 |
| SI1663240T2 (sl) | 2023-05-31 |
| DK1663240T3 (en) | 2015-07-20 |
| KR20110132475A (ko) | 2011-12-07 |
| SI1663240T1 (sl) | 2015-10-30 |
| PT1663240E (pt) | 2015-09-01 |
| KR101539245B1 (ko) | 2015-07-27 |
| EA200600522A1 (ru) | 2006-08-25 |
| EA014840B1 (ru) | 2011-02-28 |
| ES2542017T5 (es) | 2023-06-15 |
| TWI365744B (en) | 2012-06-11 |
| TW200524612A (en) | 2005-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220008417A1 (en) | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors | |
| KR101830715B1 (ko) | Hiv 감염을 치료하기 위한 약학적 조합물 | |
| US7589075B2 (en) | Use of an adenosine A3 receptor agonist for inhibition of viral replication | |
| ES2542017T3 (es) | Combinaciones de una pirimidina contiene NNRTI con inhibidores de la RT | |
| US6511983B1 (en) | Pharmaceutical combination of antiviral agents | |
| ZA200601820B (en) | Combinations of a pyrimidine containing NNRTI with RT inhibitors |