TWI375560B - Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same - Google Patents

Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same Download PDF

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TWI375560B TW095120445A TW95120445A TWI375560B TW I375560 B TWI375560 B TW I375560B TW 095120445 A TW095120445 A TW 095120445A TW 95120445 A TW95120445 A TW 95120445A TW I375560 B TWI375560 B TW I375560B
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Reza Oliyai
Mark M Menning
Taiyin Yang
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Description

1375560 Ο) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本申請案係關於治療病毒感染，特別是HI V感染所用 的產品，其中使用已知的抗病毒化合物希寧（efavirenz)( 商品名Sustiva，也稱爲EFV )，恩取他濱（emtricitabine )(商品名Emtriva，也稱爲FTC )及替諾福韋（ tenofovir DF) ( disoproxil fumarate，也稱爲 TDF)(商 品名Viread，與恩取他濱組合於商品名Truvada之下出售 【先前技術】
Truvada產品係經由將恩取他濱和替諾福韋濕式造粒 而製成（WO 04/64845 )，其在該情勢下製成化學穩定的 劑型。此產品不含希寧。 使用希寧以及恩取他濱和替諾福韋的HIV療法業經認 爲是合宜者（後文稱爲"三重組合物"(triple combination ):參閱WΟ 04/64 8 4 5 )。不過，製造上業上 有用的三重組合產品要求最後產品符合對商品，Viread ( 替諾福韋（tenofovir disoproxil fumarate)) 、Emtriva (恩 取他濱）、和Sustiva (希寧）所具生物等效性（ bioequivalence)之嚴峻FDA要求，且要求片劑具有使患 者容易吞嚥之適當尺寸。 要將三種藥物（活性藥學中間產物，或APIs )單純地 組合到經由濕式造粒所製單一式，基本上均勻的組成物之 -5 - (2) (2)1375560 初期努力都不能製成化學上穩定的片劑。於此組合片劑中 的替諾福韋係高度不穩定者且在穩定性硏究中會迅速降解 。希寧調合物意外地與替諾福韋不相容，一種於今可歸因 於調合物希寧部分中發現的界面活性劑（月桂基硫酸鈉） 之結果。 另一種企圖爲製造三種組成物，此時係使用三份式組 合，且省略界面活性劑進行乾式造粒。此作法導致片劑不 能達到針對希寧在人體臨床實驗中的生物等效性。峰値血 流中希寧濃度及總藥物暴露（Cmax和AUC)兩者都低於 對商業比較品，Sustiva (希寧）片劑所測定的參數。本案 發明人判定在三種組合物（希寧/恩取他濱/替諾福韋）片 劑中的至少界面活性劑係達到對Sustiva的生物等效性所 需者。 其次，經由將希寧成分與界面活性劑和其他賦形劑濕 式造粒，分開地使用乾式造粒法製造Truvada成分，將粒 狀物混合在一起，將混合物壓製成片劑，然後膜塗覆該等 片劑而製造組合片劑。意外地，此種作法也不能產生在商 品，Sustiva (希寧），與臨床實驗物質（亦即，所提出的 商業三重組合物產品）之間所欲的生物等效性。有需要一 種新穎且創新的步驟來克服對三重組合劑型更直進作法所 具缺點。 如在申請中的U.S.S.N.6 0/771，279 (同一日期提出申 請且以引用方式明確地納入本文）所進一步說明者’在經 由將恩取他濱/替諾福韋部分乾式造粒’將希寧部分濕式 -6 - (3) (3)1375560 造粒（取代單純組合粒狀物的直接作法者），及採用將粒 狀物組合製造多層式劑型，一部分包含恩取他濱/替諾福 韋要素’另一部分包含希寧要素之範例具體實例中，達到 對三重組合片劑的穩定性和生物等效性目的。此舉將替諾 福韋與界面活性劑的接觸減至最少，還能維持有助於達到 生物等效性的希寧賦形劑與程序特徵。 三重組合劑型的另一項障礙也呈現出，且此爲本申請 案所要解決的問題。如上面所提及者，單純組合已知的商 品’ Truvada和Sustiva片劑，中所含賦形劑，係不宜者， 因爲所得片劑會包含已知片劑的整個賦形劑負載且因而對 於單一片劑而言係過大者且所呈現的劑型難以吞嚥因而對 於患者使用而言不方便。因此經由減少製劑中的賦形劑含 量以製備高濃度的恩取他濱/替諾福韋製劑之目的爲有助 於三重組合片劑尺寸之整體減小。不過，根據已知方法的 單純減低賦形劑對API的比例及濕式造粒都不能有效地製 造出穩定的組成物。 雖然先前技藝報告出經由濕式造粒成功製造化學穩定 性 Truvada製劑（WO 04/64845 )，不過此等製劑典型地 含有相當低的賦形劑對API比例，在1:1層次。將賦形劑 比例減低到對於三重組合片劑爲可操縱者之製劑濕式造粒 意外地導致化學不穩定製劑。在不受任何特殊操作理論所 拘束之下，本案發明人相信有需要使用多量的水於希寧的 濕式造粒中（希寧具有比恩取他濱和替諾福韋相當較低的 溶解度）會使後述兩種 APIs溶解成爲共熔混合物（ (5) (5)1375560 (chilsonator)裝置。不過，隨意地可以使用壓緊API/賦形 劑混合物所用的其他工具，例如壓緊成料塊（slug )(或 壓鑄"）。之後可經粉碎或硏磨，然後篩析而製成所欲 尺寸之顆粒。 包含恩曲他濱和替諾福韋之經乾式造粒的組成物爲乾 式造粒法的產物。此種組成物基本上保留住晶狀APIs且 實質地不含乾燥過共熔的恩曲他濱/替諾福韋。其典型地 包含少於約15重量％的乾燥共熔混合物，一般爲少於約 10%且通常少於約5%。乾式造粒的組成物包括乾式造粒 的直接產品，亦即乾燥顆粒本身，以及從此等顆粒所製造 成的產品包括片劑、膠囊、栓藥、和其他藥學劑型。將此 等乾燥顆粒形成此等物理形式實質地可保留住乾燥顆粒起 始物的特質且不會導致所呈現的物理形式的顆粒成分所具 性質之實質改變》 乾式造粒係在不含去穩化量的水之中進行，"去穩化 量"爲能夠造成替諾福韋及/或恩曲他濱的降解（再下面定 義之）之液體水量。通常，在乾式造粒程序之中根本不會 加入水。 賦形劑中常含有經結合、夾帶或吸收的水。此等水不 會明顯地對替諾福韋的穩定性有不良影響因而不會從本發 明排除。通常，要從造粒中排除掉來自任何來源的液體水 (加入者或原位產生者），例如來自化學反應、冷凝、夾 帶的冰、或類似者。不過，在造粒中隨意地會加入少量的 液體水。此等量典型地少於約5重量％，通常少於約1重 (6) (6)1375560 量％，不論該水爲產生者或供給者。在最後造粒產品中所 含的水高達約10重量％ (Karl Fischer)，但是較佳者爲 較低者，低到0.1重量％。不過，允許的水量可按造粒中 的其他因素而變異，例如賦形劑類型、溫度等。例如’若 有包括吸濕性賦形劑，此可能將添加水轉換成結合形式。 所需者爲該水不會導致最後產品中替諾福韋之降解。通常 ，水會從預造粒階段（要直接用於造粒中的組成物之製造 )以及造粒程序本身之中排除掉。 不含水或乾燥"不意味著液體的不存在。使用有機 溶劑造粒係隨意地根據本發明進行者，但其限制條件爲要 排除掉去穩化量的水。 乾式造粒會導致含有少量水之產物。在產品顆粒或其 所製劑型中的水量可由乾燥減量（LOD )或Karl-Fischer 法予以測量。本發明組成物的LOD爲約15重量％，約10 重量％，約5重量％或典型地低於約3重量％。Karl-Fis cher水量爲從約〇·1至10重量％，常低於5重量％’ 或低於約2重量％。最後製劑中的水量’不同於粒狀物中 者，係關聯於粒狀物水以及後續程序步驟諸如塗覆中所用 的少量水。此等在造粒後的步驟中加入的水量通常不會影 響恩曲他濱/替諾福韋等APIs的穩定性’且因而容許有 顯著的變異。 替諾福韋的"降解"爲以藥學上不可接受的量產生至 少一種降解產物，單一 POC PMPA’二聚物或混合二聚物 。FTC的、降解〃係經定義爲以藥學上不可接受的量產生 -10- (7) (7)1375560 FTU。此等降解產物爲下面所示者。
單-POC PMPA
二聚物型降解產物
FTU具有下面的結構
、、藥學上不可接受的量〃係經定義爲各降解產物的下 述量。降解產物隨意地經檢定成絕對量或增量。降解產物 的絕對量或總量單純地爲在試驗物件中所發現的量。增量 -11 - (8) (8)1375560 爲在產品中出現的超過在API起始物中所含（若有時）量 之增加的降解產物量。再者，可隨意地於兩時點中的任一 點或兩點測量降解產物量。一爲釋放到市場中的時點。另 —爲在下述條件下暴露於貯存條件後之時點’亦即下述擱 置壽命（shelf life)。 上市（首次銷售）時之總量 不超過約3%，通常約1.5% ’的單- POCPMPA 不超過約1%，通常約0·5%的二聚物’ 不超過約0.5%，通常約〇_25%的混合二聚物’ 少於約0.5%，通常約0.2%的FTU 擱置壽命時的總量（貯存於25°C/60%RHT 24個月） 不超過約10%，通常約5%的單-P0CPMPA’ 不超過約2% ’通常約1%的二聚物， 不超過約2% ’通常約1%的混合二聚物’ 不超過約4%’通常約2%的FTU 上市時（首次銷售）之增量 不超過約2% ’通常約〇.5%的單-pOC PMPA ’ 不超過約0.6% ’通常約〇·1%的二聚物’
不超過約0.3% ’通常約〇.05%的混合一聚物’ 少於約〇·4%，通常約0·1%的FTU -12- (9) 1375560 擱置壽命時的增量（在25 °C /6 0% RH貯存24個月） 不超過約9% ’通常約4%的單- POCPMPA’ • 不超過約1.6%，通常約0.6%的二聚物’ 不超過約1.8% ’通常約0.8%的混合二聚物， 不超過約3.9%，通常約1.9%的FTU。 降解產物百分比爲經由HPLC滯留時間比對測量到的 φ 降解產物之量。於HP LC滯留時間比對中’在片劑中觀察 到的主峰之滯留時間需要在檢定中含有希寧、恩曲他濱和 替諾福韋的參考標準品製備中經證明爲希寧、恩曲他濱和 替諾福韋的特異性譜峰所具滯留時間的2%之內。其百分 比係經由將HPLC檢定所測定出的個別降解產物之量除以 替諾福韋加三種降解產物的總量而定出者。 因此，例如，可以想像出者，在乾式造粒中可能宜於 含有少量的水。此水可能係以液體形式或以作爲要壓縮的 φ 組成物中所包括的賦形劑之有意溶解化劑之形式加入。其 .也可能以結合到含有異常大量吸收水的吸濕性賦形劑上而 加入。若所得產品在上市後不含超過下面4種檢定範式中 任何一者之下所列4種雜質的任何一或多者之所載近似限 値，則該相關程序仍然可視爲係一乾式造粒程序》當然， 技術員可採用更嚴峻的標準（亦即，某些雜質的量可能少 於上面所列出者），不過此爲選擇事宜而不會限制到本發 明的範圍。 下述製造方法爲有關本發明一具體實例。其他具體實 -13- (11)1375560
表1.希寧粉末 麼合物的量組成 成分 總量的％重量/ 單位配方 重量（w/w) (毫克/片劑1 希寧 38.71 600.0 微晶纖維素，NF/EP 11.52 ----- 178.6 羥基丙基纖維素，NF/EP 2.48 38.4 月桂基硫酸鈉，USP/EP 0.77 12.0 交聯羧甲基纖維素鈉，NF/EP 3.87 ------ 48.0 硬脂酸鎂，NF/EP 0.58 9.6 片劑核總量 57.94 898.0
表2. FTC/TDF 粉末摻合物的量組成 成分 總量的％重量 單位配方 /重量（w/w) (毫克/片劑） 恩取他濱 12.90 200.0 替諾福韋（Tenofovir 19.35 3 00.0 Disoproxil Fumarate) 微晶纖維素，NF/EP 5.77 89.5 交聯羧甲基纖維素鈉，NF/EPa 3.10 48.0 硬脂酸鎂，NF/EPa 0.94 14.5 片劑核總量 42.06 6 52.0 要在製程中摻加到調合物的顆粒內部分與顆粒外部 分內者 -15- (12) (12)1375560 表3.經膜塗覆的雙J iEFV/FTC/TDF片劑的量組成 成分 總量的％重量/重量 (w/w) 單位配方 (毫克/片劑） 希寧粉末摻合物 57.94 898.0 FTC/TDF粉末摻合物 42.06 652.0 片劑核總量 100.00 1550.0 Opadry II Pink 3.00 46.5 純化水，USP/EPa 經膜塗覆的片劑之總量 1596.5 a在膜塗覆製程中移除水_ 所有賦形劑都是compendial級材料。 希寧濕式造粒 使用Niro-Field er PMA-400設備系列將希寧濕式造粒 。將希寧、微晶纖維素和月桂基硫酸鈉（表1 )加到 PMA-400中且摻合3分鐘。於該預混料中入交聯羧甲基纖 維素鈉和羥丙基纖維素（表1)且再摻合2分鐘。加入純 化水以形成適當的造粒，於加水後施以額外的濕式製塊（ wet massing )。表4列出兩代表性批料與其所屬諸部分所 用的造粒參數之摘要。所有下屬部分都使用1.30之水對 希寧.比例，例外者爲使用1 · 2 5的水對希寧比例之A B 5 0 9 混合物C。 -16- (13) (13)1375560 表4.希寧濕式造粒程序參數的摘要 程序 參數 AB507 AB509 混劍勿A 混合物B 混合物C 混雜A 混^» 混 造粒 總加水量(仟克） 33.57 33.56 33.56 33.56 33.56 32.18 水:EFV比例 1.30 1.30 1.30 1.30 1.30 1.25 總添加時間(分:秒) 9:36 9:29 9:24 9:17 9:32 9:02 最後葉輪功率 (%負載） 10.4 9.8 8.5 11.3 11.3 9.9 濕式 製塊 總添加時間 (分:秒） 4:00 3:00 3:00 2:00 1:15 2:00 最後葉輪功率 (%負載） 11.6 12.0 11.7 18.0 17.7 10.5 乾燥a 入口溫度(。〇 70 70 時間(小時:分） 1:45 1:51 最後出口溫度(°c) 50 50 最後LOD (%) 0.3 0.8 每一批料的混合物A、B和C都是在乾燥之前混配。 —般而言，將濕粒狀物硏磨，然後乾燥到LOD小於 或等於1.5%。將乾燥過的顆粒硏磨且與硬脂酸鎂摻合（ 表1 )。 希寧粒狀物的體密度，粒子尺寸，和以LOD計之水 分含量都列於表5的上三列中（B批號產品爲希寧產品， C批號爲恩曲他濱/替諾福韋產品）。經由將1 0克樣品 -17- (14) (14)1375560 使用聲波舗機（Model L3P，ATM Corporation, Milwaukee， WI，USA)篩過3吋直徑篩以測定粒子尺寸。使用下列美 國標準網目尺寸（開口） ： #20 ( 8 50微米）、#3 0 ( 600 微米）、#40 ( 425 微米）、#60 ( 250 微米）、80 ( 1 80 微 米）、和#250 ( 63微米）。攪拌與脈衝係設定在7且篩析 時間爲5分鐘。保留在篩和細粉收集器上的粉末量係經由 計算篩析之前與之後的重量差値而測定。幾何平均粒子尺 寸係經由將篩析分佈予以對數權衡而計算。 體密度係經由將樣品塡充一100-毫升量瓶中且計算在 空瓶與塡滿量瓶之間的重量差/單位體積而測定。於典型 具體實例中，顆粒的體密度爲從約0.25至0.75克/毫升。 以乾燥減量（LOD)的水含量測量係經由將2.5克樣 品使用熱燈 / 秤系統（Model LP16/PM400, Mettler-Toledo, Columbus, Ο Η，U S A )在 8 5 °C 下加熱 1 5 分鐘而實 施。 該等粒狀物具有相似的體密度（0.54至0.56克/毫 升）與相似的幾何平均粒子尺寸分佈（215至26 8微米） 。最後摻合物的LOD値一致地爲從0_98至1.80%。希寧 粒的個別篩分佈經列於表6之中。 -18- (15)1375560 表5.希寧粉末摻合物與恩取他濱/替諾福韋粉末摻 合物的物理性質之摘要
Gilead批號 幾何平均直徑粒子尺寸 (微米） 體密度 (克/毫升） LOD (%) AB507 247 0.56 1.80 AB507 2 15 0.55 1.08 AB509 268 0.54 0.98 AC507 3 30 0.60 0.91 AC508 344 0.60 1.02 AC509 343 0.59 0.99 表6.希寧與FTC/TDF粉末摻合物的粒子尺寸分佈
Gilead 批號 保留在篩上的重量％3 US標準篩尺寸(篩網開孔） ___ 20 (>850微米) 30 (600微米) 40 (425微米) 60 (250微米) 80 (180微米) 230 (63微米) jJj£V 擬 (63微米） AB507 5.9 10.9 16.2 22.2 11.4 22.6 10.9 AB508 6.1 10.4 15.8 20.0 9.0 20.8 17.9__ AB509 9.6 13.3 17.4 20.1 8.9 17.2 13.3 AC507 22.0 19.8 15.2 11.2 4.6 10.5 16.6 AC508 22.1 20.1 15.4 11.6 5.1 10.6 14.9 AC509 22.4 19.7 15.3 11.7 4.8 11.1 14.8
-19- (16) (16)1375560 恩曲他濱/替諾福韋乾式造粒 將恩曲他濱、微晶纖維素、替諾福韋、和交聯羧甲基 纖維素（表2)在一650 -升運送倉（tote bin)中使用 Gal lay摻合機摻合10分鐘。加入硬脂酸鎂（表2)且再接 合5分鐘。然後將此預摻合物轉移到320-升Matcon倉內 ，其裝有錐形閥排料站以幫助材料輸送到滚筒壓緊器料斗 內。 使用 Gerteis Macro-Pactor 型號 250/25/3，以 250 毫 米直徑X 50毫米寬的平滑輥將該預滲合物滾筒壓緊。對所 有批料都保持固定的輥間隙厚度（2毫米）、輥速度（10 rpm)、壓緊力（4kN/cm)、振動磨機速度（75rpm順時 針與逆時針方向）、及振動磨機篩孔（1.25毫米）。對所 有批料的振動磨機轉動角也都保持相同的1 50°順時針及 140°逆時針。 在所有三批中，於送到滾筒壓緊機內之時，都沒有材 料處置問題。整個滾筒壓緊程序進行得沒有在設備上任何 明顯的熱蓄積徵象、產品累積、或熔化等問題。然後將該 造粒物與顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉（總量的34%)和硬 脂酸鎂（總量約4 7 % )摻合。 該三批料的恩曲他濱/替諾福韋乾式造粒物的粒子尺 寸，體密度和LOD都相似且列於表5中（下面3行）。 其幾何粒子尺寸非常相似，從3 30至344微米。體密度範 圍爲從0.59至0.60克/毫升。最後摻合物的LOD値一致 地爲從0.91至1.02%。最後粉末摻合物具有顯著—致的 -20- (17) (17)
1375560 物理性質。 該希寧和替諾福韋造粒物各具隨意地從約 微米的幾何平均粒子尺寸，隨意地從0.1至1 密度及隨意地從0.1至5重量％的LOD値。 最後摻合物 根據恩曲他濱/替諾福韋乾式造粒的產痒 物與顆粒外硬脂酸鎂的質量予以恰當地調整。 物與恩曲他濱/替諾福韋乾式造粒物在一 3 合器內摻合10分鐘。加入硬脂酸鎂且再摻合 摻合後從10個不同位置將採取最後粉末摻会 分析摻合物均勻性。希寧與恩曲他濱/替諾福 摻合物顯示出可接受的摻合物均一性且對所窄 分的均勻性指出不論恩曲他濱/替諾福韋乾另 寧造粒物的粒子尺寸或體密度爲何，都表明調 。該等造粒物和摻合程序對於更大規模的調配 片劑核壓製 使用裝配上素面/下壓紋"123〃 ，膠囊 米 X 1 0.4 毫米）衝頭的 s t 〇 k e s G e n e s i s Μ 〇 d e 1 層片劑壓機將希寧/恩曲他濱/替諾福韋最卷 壓製成片劑核。該片劑核的目標質量爲1550 製運作中從最少20個等距位置採取片劑核損 100 至 600 克/毫升的體 將希寧造粒 將希寧造粒 ί方呎V -摻 5分鐘。在 物的樣品且 韋最後粉末 三種活性成 造粒物與希 配的堅強性 都令人滿意 形（20.0毫 757,41站雙 :粉末摻合物 毫克。在壓 丨品且分析含 -21 - (18) (18)1375560 量均勻性。一般而言，針對片硬度、脆碎性、片厚度、片 外觀、及片重量變異等，在旋轉壓片機上可令人滿意地壓 製所有粉末摻合物。壓製操作係以約500片/分（12 rpm 壓機速度）或約0.8仟克/分速率實施以遞送令人滿意的片 重均一性。 片劑膜塗覆 經由例行性篩選市售製備物選擇適當的膜塗覆。此動 作係在普通技術員的技巧之內者。將每一批片劑核分成兩 塗覆子批，將其在 48-吋 Thomas Engineering COMPU-LAB 塗盤上使用雙噴嘴噴灑系統予以膜塗覆。所有片劑核都使 用15%重量/重量（w/w)塗覆水懸浮液Opadry.II Pink予 以膜塗覆，其係在製備後.24小時內使用。所有片劑核都 塗覆到3.0%的目標重量增量，採用180克/分的目標噴佈 速率，此對應於1.5至2.3克/分/仟克片劑之正規化噴佈 速率。 降解產物的HPLC檢定 以HPLC使用外參考標準檢定希寧/恩曲他濱/替諾 福韋片劑（EFV/FTC/TDF片劑）中的EFV、FTC和TDF。 適當地應用相對反應因數經由面積正規化測定EFV、FTC 和TDF的降解產物。EFV、FTC、和TDF的本質係經由將 彼等的滯留時間與參考標準品的滯留時間相比對而確定。 -22- (19) 1375560 標準品與樣品溶液製備 ' 標準品與樣品用溶劑 • 25mM磷酸鹽緩衝液，pH 3 稱取及轉移3.4克單質子無水磷酸鉀於1升量瓶中。 加入約800毫升的水且混合到溶解。用磷酸調整pH到3.〇 ±0.1，然後用水稀釋到定體積。 φ 樣品溶劑（40:30:3025 mM磷酸鹽緩衝液，pH3: 乙腈：甲醇） 將400毫升25 mM磷酸鹽緩衝液，pH 3，300毫升乙 腈，和300毫升甲醇合倂且混合。使其平衡到周溫。 50 : 50乙腈：甲醇 將5 00毫升乙腈，和500毫升甲醇合倂且混合。使其 平衡到周溫。 標準溶液 準確稱取約60毫克EFV參考標準品，20毫克的FTC 參考標準品，和30毫克TDF參考標準品並轉移到100-毫 升量瓶中。加入約80毫升的樣品溶劑（40: 30: 30)於 量瓶中且混合或超聲波振盪到溶解爲止。用樣品溶劑（40 :30: 30)稀釋到定體積並充分混合。各成分的最後濃度 爲約0.6毫克/毫升的EFV，0.2毫克/毫升FTC，和0.3毫 克/毫升TDF。 -23- (20) (20)1375560 系統合適性試驗溶液 敏感度核驗標準 經由準確稱取約10毫克FTU標準物質於100_毫升量 瓶中以製備10微克/毫升FTU儲液。加入樣品溶劑（40 : 30: 30)到約80%體積且混合或超聲波振盪到溶解。用樣 品溶劑（40 : 3 0 : 30 )稀釋到定體積且充分混合。·吸取1〇 毫升此溶液到100-毫升量瓶中。用樣品溶劑（40: 30: 30 )稀釋到定體積且充分混合。 製備含有0.2毫克/毫升FTC和0.2微克/毫升FTU( 0.10%相對於FTC)之敏感度核驗標準。準確稱取20毫 克FTC於100-毫升量瓶中。使用Class A吸管，將2.0毫 升F T U儲液轉移到相同的量瓶內。加入額外的樣品溶劑（ 40: 30: 30)到該燒瓶內且混合或超聲波振盪到溶解。或 者，可在稀釋到定體積之前，將2.0毫升的10微克/毫升 FTU儲液加到標準溶液中。 EFV/FTC/TDF片劑的樣品製備 EFV/FTC/TDF片劑的強度和降解產物含量係經由對從 10片劑所製備的複合溶液進行分析而測定。 樣品溶液中每一成分的最後濃度爲約0.6毫克/毫升 EFV，0.2毫克/毫升FTC，和0.3毫克/毫升TDF。 a)將10粒片劑置於卜升量瓶中且加入400毫升25 mM磷酸鹽緩衝液，pH 3於該量瓶中。 -24- (21) 1375560 b )激烈攪拌混合物75分鐘。 c)於量瓶中加入50: 50乙腈：甲醇到體積標誌下方 約2厘米處。 d )經由混合1小時使溶液平衡到周溫。用50 : 50乙 腈：甲醇稀釋到定體積。經由倒反量瓶或用磁攪棒攪拌予 以充分混合。 e) 使用帶注射筒的0.45微米注射筒過濾器過濾約10 毫升步驟（d)溶液供下一步稀釋所用。丟棄前面2毫升 的濾液。 f) 使用Class Α吸管，將5.0毫升步驟（e)濾液轉 移到50-毫升量瓶中且用樣品溶劑（40 : 3 0 : 30 )稀釋到 定體積。充分混合。 層析術 1 .使用裝有UV偵測器和電子資料搜尋系統的HPLC φ 2.使用4.6毫米內徑，250毫米長，裝塡著C12逆相 ，4微米粒度，80人孔隙大小的材料之HPLC管柱。 3.移動相緩衝液：製備20 mM乙酸銨緩衝液，pH 4.6 ;視需要用乙酸調pH。 4-移動相梯度：在67分鐘期間用移動相緩衝液：乙 腈從99 : 1至1 : 99進行溶析》 5. 譜峰偵測：UV，262奈米。 6. 注射體積：10微升 在所述層析術條件下，FTC，TDF和EFV諸譜峰的滯 -25- (22) 1375560 留時間典型地分別爲1 1，3 3和5 0分鐘。 * 注射順序 注射樣品溶劑至少二次作爲空白樣以確定管 鑑定任何潛在的人爲譜峰。 注射含約〇.l〇%FTU的敏感度核驗標準或標 測量偵測敏感度。 • 注射5重複樣品的標準溶液1(R1)，接著 標準溶液2(R2)。從標準溶液注射計算理論板 因數（tailing factor)。 對於本體、強度、及降解產物測定，係實施 樣品溶液注射。 所有樣品溶液都必須以標準溶液注射予以倂 通常.，在倂行注射的標準品注射之間最好不超過 品溶液注射。 系統合適性 理論板數和曳尾因數 從標準溶液層析譜計算EFV、FTC和TDF譜 板數（N)和曳尾因數（T) 。1^和T測定所用公 行的美國藥典中定義。此等參數的値必須符 40,000 及 0.8ST2 2.0 之準貝IJ。 敏感度核驗 柱平衡且 準溶液以 單次注射 數及曳尾 二重複的 行注射。 10次樣
峰的理論 式都在現 合：N S -26- (23) 1375560 敏感度核驗係利用含約0.10%的敏感度核驗標準品中 的FTU譜峰。以用於敏感度核驗標準的恰當RRF (列於表 2中）使用，於個別降解產品百分比所用計算來計算FTU 譜峰的面積百分比。將此結果與敏感度核驗標準所用FTU 理論百分比按下述進行比較： 敏感度= FTU測定値 FTU理論値 此處，FTUasiit對敏感度核驗標準或標準溶液測定 出的FTU面積百分比
FTU a ^ = 敏感度核驗標準或標準溶液之FTU 理論面積百分比 此敏感度必須介於0.70 - 1.30之間。 評估與計算 降解產物之鑑定 採用恰當的偵測參數（諸如譜峰底限、最小譜峰面積 、等）來偵測以0·05%或更低者存在之譜峰。經由注意所 測到的二級譜峰之相對滯留時間（RRT )，略掉與樣品無 關的任何譜峰，而鑑定樣品溶液注射層析譜中所含雜質及 EFV、FTC、和TDF的降解產物β只對降解產物定量分析 。將所有樣品溶液注射所得結果的平均値計算到最接近的 〇.〇1 %。於沒有偵測到降解產物或低於一次注射及/或樣 品中積分底限値之情況中，只使用計算中的量化結果（亦 即，不以零値處理）。 -27- (24) (24)1375560 二級譜峰的滯留時間 RRT =-- 替諾福韋譜峰的滯留時間 表1中示出EFV的可能雜質和降解產物之RRTs和相 對回應因數（RRF)，並將降解產物以黑體字示出。表2 示出FTC的雜質和降解產物，且以黑體字顯示出降解產物 。表3示出TDF的雜質和降解產物，且以黑體字示出降解 產物。 由於RRT可能變異，因此若需要之時，可以經由針 對標準物質比對（或針對對參考標準品中的雜質和降解產 物譜峰）而確定雜質和降解產物的本體。 降解產物含量測定 FTC降解產物定量分析 使用下面的公式測定在樣品溶液注射的層析譜中觀察 到的每一 FTC降解產物之含量： 降解產物(%) = X RRF X1 〇〇 此處，1=降解產物譜峰面積 ΤΡΑ=以RRF校正過的總譜峰面積（FTC和所有相關 降解產物，排除雜質和人造物，之面積） RRF =針對FTC的相對回應因數。 TDF降解產物之定量分析 使用下面的公式測定出在樣品溶液注射的層析譜中觀 -28- (25) 1375560 察到的每一TDF降解產物之含量：
降解產物(％)=」一X RRF X1 〇〇 ’ TPA 此處’ 1=降解產物譜峰或未命名譜峰之面積 TP A =經RRF校正過的總譜峰面積（TDF主譜峰，所 有相關降解產物，與所有未命名譜峰，排除雜和人造物， '之面積） RRF =針對TDF的相對回應因數 結果與報告 降解產物含量 個別地報告出所觀測到的每一降解產物所得結果平均 値到最接近〇.〇1 %。將EFV、FTC和TDF的各別總降解 產物含量以所觀測到的所有降解產物譜峰之平均含量和之 .形式報告到最接近0.1%。對於測得爲低於0.05%含量的 ^ 降解產物，以"微量"（trace)報告彼等的含量且不將彼 等的含量包括在總降解產物含量的計算中。 參考資料： 美國藥典 < 62 1 > ( United States Pharmacopeia )
Pharmacopeial Forum 26(4)2000 -29 - (26) 1375560 表1. EFV相關的雜質與降解產物 EFV相關化合物 近似RRTa RRFb SD-5 73C 1.46 0.5 SR-695d 1.50 EFV 1.50 SP-234 1.57 S W-965 1.60 SE-563 1.73 SM-097 c 1.83 0.50
a近似RRTs，其値係相對於TDF峰値 bEFV相關降解產物的RRFs係相對於EFV 。EFV相關降解產物 d SR-695在EFV之前溶析出（相隔約0.1分鐘） 降解產物以黑體字標誌出 表2. FTC相關降解產物 FTC相關化合物 近似RRTa RRFb FTC 0.33 FTU c 0.38 0.7 a近似RRTs，其値係相對於TDF峰値 bFTC相關降解產物的RRFs係相對於FTC FTC相關降解產物 -30- (27) 1375560 表3.替諾福韋相關降解產物 TDF相關化合物 雜質數目 近似RRTa RRFb 單-POC PMPAC 3 0.47 0.6 混合二聚物 13 0.98 1.0 TDF 1.00 二聚物C 14 1.34 . 0.9
a近似RRTs，其値係相對於TDF峰値 bTDF相關降解產物的RRFs係相對於TDF eTDF相關降解產物 -31 -

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1375560 公告本 w年> 月>1曰修(更)正本 附件〗A」：第095120445號申請專利範圍修正本 民國101年2月 29日修正 十、申請專利範園 1.—種包含經乾式造粒的恩曲他濱（emtricitabine)和 替諾福韋（tenofovir DF)之組成物，其中恩曲他濱對替諾福 韋之比係定義爲.200 mg恩曲他濱對300 mg替諾福韋之比 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中水含量 (Karl Fischer)爲從約 0.1 至 10 重量 °/〇。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該等顆粒 的體密度爲從約0.1至1克/毫升。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該等顆粒 的幾何平均直徑爲從約50至8 00微米。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含 藥學上可接受的崩解劑。 6 ·如申請專利範圍第5項之組成物，其中該崩解劑 爲交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯基吡咯烷酮。 7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含 藥學上可接受的塡充劑。 8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含 藥學上可接受的黏合劑。 9. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含 藥學上可接受的潤滑劑》 1 0 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其爲單位劑型 1375560 (unitary dosage ) 〇 11. 如申請專利範圍第10項之組成物，其爲片劑》 12. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該恩曲他 濱和替諾福韋的量爲大於該顆粒的約7〇重量％ β 13. 如申請專利範圍第12項之組成物，其中該恩曲 他濱和替諾福韋的量爲該顆粒的約77重量％。 14. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含 至少一種藥學上可接受的賦形劑》 15. 如申請專利範圍第1項之組成物，其包含（以大 約重量％計算）恩曲他濱30.6、替諾福韋46.0、微晶纖維素 13.7、交聯羧甲基纖維素鈉7.3、及硬脂酸鎂2.2。 16. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中乾燥減量 (L Ο D )爲約 10%。 17. —種將包含恩曲他濱和替諾福韋的組成物在不使 該組成物與去穩化量的水接觸之下予以造粒之方法，其中 在組成物中，恩曲他濱對替諾福韋之比係定義爲200 mg 恩曲他濱對3 00 mg替諾福韋之比。 18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中在造粒之 前或之中不將液體水與該組成物混合。 19. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該組成物 進一步包含至少一種藥學上可接受的賦形劑。 20. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該造粒包 括將該組成物聚集且將其粉碎到所欲之尺寸。 21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該聚集係 -2- 1375560 經由製塊（slugging)或滾筒壓緊而完成。 ' 22.如申請專利範圍第20項之方法，其中該組成物 * 係經過篩以回收具有所欲尺寸之顆粒。 23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該顆粒係 以1.25毫米網目持留。 24. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該賦形劑 爲潤滑劑。 φ 25.如申請專利範圍第24項之方法，其中該潤滑劑 爲C8-C18脂肪酸的鹼金屬鹽。 2 6. —種經由包括將包含恩曲他濱和替諾福韋的組成 物予以乾式違粒的方法所製成的單位劑型，其中在組成物 中，恩曲他濱對替諾福韋之比係定義爲’200 mg恩曲他濱 對300 mg替諾福韋之比。 2 7. —種包含大於約75重量％的恩曲他濱和替諾福韋 之組成物，其中在組成物中，恩曲他濱對替諾福韋之比係 φ 定義爲200 mg恩曲他濱對3 00 mg替諾福韋之比。 2 8 · —種包含內含替諾福韋、恩曲他濱和在顆粒外基 質內的交聯羧甲基纖維素鈉之顆粒且也包含交聯羧甲基纖 維素鈉之組成物，其中在顆粒中，恩曲他濱對替諾福韋之 比係定義爲2 0 0 m g恩曲他濱對3 0 0 m g替諾福韋之比。 2 9. —種包含經乾式造粒的恩曲他濱和替諾福韋之組 成物於製造用於抗病毒療法之藥劑的用途，其中恩曲他濱 對替諾福韋之比係定義爲200 mg恩曲他濱對300 mg替諾 福韋之比。 -3- 1375560 30. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該抗病毒 療法爲抗-HIV療法。 31. —種包含經乾式造粒的恩曲他濱和替諾福韋的量 大於約70重量％之恩曲他濱和替諾福韋的量的單位劑型， 其中恩曲他濱對替諾福韋之比係定義爲200 mg恩曲他濱 對300 mg替諾福韋之比。 32. —種包含經乾式造粒的恩曲他濱和替諾福韋的量 大於約75重量％之恩曲他濱和替諾福韋的量的單位劑型’ 其中恩曲他濱對替諾福韋之比係定義爲200 mg恩曲他濱 對3 00 mg替諾福韋之比。 33. —種包含經乾式造粒的恩曲他濱和替諾福韋的量 大於約77重量％之恩曲他濱和替諾福韋的量的單位劑型’ 其中恩曲他濱對替諾福韋之比係定義爲2 0 0 m g恩曲他濱 對300 mg替諾福韋之比。
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