DE2329308A1

DE2329308A1 - Neue lactame

Info

Publication number: DE2329308A1
Application number: DE2329308A
Authority: DE
Inventors: Ernst Dipl Chem Dr Rer Frankus; Ivars Dipl Chem Dr Re Graudums; Heinrich Dipl Chem Dr Mueckter
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1972-03-03
Filing date: 1973-06-08
Publication date: 1975-01-02
Also published as: DE2210166B2; DE2210166A1

Description

EM 87 Z I Patentanmeldung der Firma Chemie Griinenthal GmbH., Stolberg im Rheinland, als 1. Zusatzanmeldung zu P 22 10 166.2

Neue Lactame.

In der Stammanmeldung P 22 10 166.2 wurde beschrieben, daß Lactame der allgemeinen Formel

N- CH- C = O

(CH₂)_m-N - R

worin R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für den Acetylrest steht und m die Zahlen 2 bis 4 bedeutet,

wertvolle Eigenschaften als Arzneimittel haben und als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dienen können.

Bei der weiteren Bearbeitung der Erfindung wurden nunmehr auch solche Verbindungen hergestellt, die von der allgemeinen formel I umfaßt werden, jedoch in der Stammanmeldung nicht durch Ausführungsbeispiele belegt sind. Es wurde festgestellt, daß auch diese Verbindungen sich insbesondere als Mittel zur öedierung und als Hypnotika für Mensch und Tier eignen, ^o wurde z. B. die Laufaktivität von Mäusen in separaten Lauftrommeln über Rotationsmesser 30 Minuten nach oraler Verabreichung der in Carboxymethylcelluloselosung suspendierten Prüfsubstanzen 30 Minuten lang registriert, nachdem zuvor der individuelle Lokomotionsdrang der Tiere in einem Vortest bestimmt worden war. Die Differenz zwischen Vortest und Test wurde prozentual verglichen mit dem Wert von Tieren, die in gleicher Weise nur mit Carboxymethylcelluloselosung behandelt worden waren. Die nachstehende

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Tabelle zeigt die nach dem beschriebenen Lauftrommeltest erhaltenen Ergebnisse bei einer Dosierung von 200 mg kg Maus oral:

Substanz aus Beispiel Veränderung der Motilität

gegenüber dem Vortest (%)

1 - 50

2 ■ - 38

3 - 31

Auch die Messung der Motilität von Kollektiven bei Dunkelmessung zeigt vorteilhafte Wirkungen. Hierzu werden Gruppen mit je 10 männlichen Mäusen sofort nach Applikation der Prüfsubstanz 60 Minuten lang in runde, lichtarme Behälter gesetzt, die mit je sechs waagerechten Infra-Rot (IR)-Schranken ausgerüstet sind. Eine unbehandelte Gruppe von 10 Tieren dient als Bezugswert. Die Unterbrechungen der IR-Schranken werden elektronisch gezählt und über Kumulativschreiber als Amplituden im vor gewählten Zeitabschnitt (2 Minuten) aufgezeichnet. Zur Auswertung werden die Längen aller Amplituden innerhalb einer Stunde gemessen und addiert. Diese Summen stellen ein Maß für die Gesamtmotilität der Kollektive dar. Bei einer Dosierung von 200 mg/kg oral wurden folgende Werte gemessen:

Substanz aus Beispiel Veränderung gegen Kontrollwert

1 - 21

2 - 16

3 - 48

4 - 34

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in entsprechend dosierten Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Gewünschtenfalls können sie auch mit anderen Wirkstoffen kombiniert

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werden. Solche anderen Wirkstoffe können in gleicher Richtung wirksam sein oder z. B. als Analgetika, Spasmolytika oder Antipyretika wirken. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.:

Für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat usw., für Sirupe, Tropfen u. dergl.: Rohrzucker, Invertzucker, Glucoselösungen u. a.,

für Injektionspräparate: Wasser, ein- oder mehrwertige Alkohole, pflanzliche Öle und dergl., für Suppositorien: Natürliche oder gehärtete öle und Wachse u. a. mehr.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süß- und Farbstoffe sowie Aromastoffe enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH C = O II

I I

(0H_£)_m -N - E

in der R und m die vorgenannte Bedeutung haben und X für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom oder auch ein Jodatom steht,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ό0

N-Me III

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worin Me für ein Metall, vorzugsweise Natrium oder Kalium, steht,

umsetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen so durchgeführt, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel auflöst und mit der Verbindung der allgemeinen Formel III in Suspension oder Lösung vereinigt. Das Fortschreiten der Reaktion kann man an der Menge des entstehenden MeX verfolgen. Geeignete Reaktionsmedien sind Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol und ähnliche Lösungs- oder Suspensionsmittel. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Mediums, sie kann jedoch auch bei entsprechender Verlängerung der Reaktionszeit bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt werdet Zur Aufarbeitung der Reaktionslösung kann man mit Wasser versetzen und mit geeigneten organischen Lösungsmitteln wie Äther, Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen usw. extrahieren, man kann jedoch auch das verwendete Lösungsmittel abdestillieren und das als Rückstand verbleibende Reaktionsprodukt durch Rekristallisation reinigen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können jedoch auch nach den anderen in der Stammanmeldung beschriebenen Verfahrensvarianten hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Bei der Durchführung der Beispiele wurde nicht auf Erzielung maximaler Ausbeuten hingearbeitet.

Beispiel 1

9 g 1-Äthyl-3-brom-piperidon-2 werden in 34 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Man trägt 10,4 g trockenes Natriumsalz des o-Sulfobenzoesäureimides ein und erhitzt 15 Minuten unter Rühren zum Rückfluß. Man kühlt auf Raum-409881/1194 ₅

temperatur ab und gießt die Reaktionsmisch-ung in 175 ml Wasser. Beim Rühren, gegebenenfalls nach Zugeben von etwas Äther, kristallisiert das ausgefallene öl. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Nach Umkristallisation aus n-Butanol erhält man das 1-Äthyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2 vom Schmelzpunkt 147° - 150° G in einer Ausbeute von 42 % der Theorie.

Das im vorstehenden Beispiel alc Ausgangsmaterial verwendete 1-Äthyl-3-brom-piperidon-2 erhält man auf folgende Weise:

32 g 1-Äthylpiperidon-2 werden in 252 ml Chloroform gelöst, auf O⁰C abgekühlt und mit 105 g Phosphorpentachlorid und 1,2 g Zinkchlorid versetzt. Man erwärmt auf etwa 20°C und gibt tropfenweise innerhalb von 1,5 Stunden 26 ml Brom hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf 45°C erwärmt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit 250 ml Eiswasser versetzt. Das Filtrat wird zur Trockne gebracht und ebenfalls mit Eiswasser versetzt.

Die wässrigen Suspensionen werden mehrmals mit Chlorofom extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumhydrogensulfitlösung entfärbt. Nach Trocknen und Abdestillation des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther zur Kristallisation gebracht. Dabei erhält man das 1-Äthyl-3,3-dibrompiperidon-2 vom Schmelzpunkt 33 - 35⁰C

39,Og der vorstehenden Verbindung und 11,9 g wasserfreies Natriumacetat werden in 325 ml Eisessig gelöst. Nach Zusatz von 5 g Palladium-Kohle-Katalysator (5 %ig) wird bei Normaldruck bis zur Aufnahme von ca. 3 63O ml Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in 350 ml Wasser gelöst, mit Natriumbi-

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— O —

karbonat neutralisiert und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet,und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der ölige Bückstand besteht aus 1-Äthyl-3-brom-piperidon-2 und ist für die weitere Umsetzung ausreichend sauber.

Beispiel 2

19»2 g 1-Propyl-3-brom-piperidon-2 werden in 68 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung gibt man zu 20,8 g getrocknetem Natriumsalz des o-Sulfobenzoesäureimides und erhitzt 10 Minuten unter Rühren zum Rückfluß. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 350 ml Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der üxtraktionslösung über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther zur Kristallisation gebracht, die Kristalle abgesaugt und aus n-Butanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Propyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2 vom schmelzpunkt 129° ⁰G in einer Ausbeute von 36 % der Theorie.

Das im vorstehenden Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 1-Propyl-3-brom-piperidon-2 erhält man analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das als Vorstufe erhaltene 1-Propyl-3,3-dibrom-piperidon-2 konnte nicht zur Kristallisation gebracht werden.

Beispiel 5

Analog Beispiel 2 erhält man aus i-Isopropyl-3-brom-piperidon-2 das 1-Isopropyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2 vom Schmelzpunkt 166° - 168°C nach Umkristallisation aus n-Butanol in einer Ausbeute von 38 % der Theorie.

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Das im vorstehenden Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 1-Isopropyl-3-ferom-piperidon-2 erhält man analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das als Vorstufe verwendete 1-Isopropyl-3,3-dibrom-piperidon-2 kristallisiert nach Zusatz von Petroläther und schmilzt bei 72 - 75°C. Die in den Beispielen 1-3 als Ausgangsprodukte verwendeten Mono-Bromverbindungen werden als ölige Rohprodukte eingesetzt.

Beispiel 4

10 g i-Methyl-3-broii-pyrrolidon-2 werden in 44- ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Man trägt 13»4 g getrocknetes Natriumsalz des o-Sulfobenzoesäureimides ein und erhitzt 10 Minuten unter Rühren zum Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gießt die Reaktionsmischung in 23O ml Wasser. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet die Extraktionslösung über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 50 ml heiß m n-Butanol aufgenommen, nach Abkühlen mit 100 ml Äther versetzt und die entstandenen Kristalle werden abgesaugt. Nach Umkristallisation aus n-Butanol erhält man das 1-Methyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-pyrrolidon-2 vom Schmelzpunkt 141 - 143°C in einer Ausbeute von 32 % der Theorie.

Das im vorstehenden Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl-3-brom-pyrrolidon-2 erhält man analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das als Vorstufe verwendete 1-Methyl-3,3-dibrompyrrolidon-2 schmilzt bei 64 - 73°C.

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Claims

Patentansprüche

1V Lactame der allgemeinen Formel CO,

C = O

(CH₂)_m- N - R

in der R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und m die Zahlen 2 bis 4- bedeutet.
2) 1-Äthyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2.
3) 1-n-Propyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2. 4·) 1-i-Propyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2. 5) 1-Methyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-pyrrolidon-2.

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