FI84172B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 2-pyrrolidonderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 2-pyrrolidonderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI84172B
FI84172B FI861698A FI861698A FI84172B FI 84172 B FI84172 B FI 84172B FI 861698 A FI861698 A FI 861698A FI 861698 A FI861698 A FI 861698A FI 84172 B FI84172 B FI 84172B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tai
group
pyrrolidone
tert
compound
Prior art date
Application number
FI861698A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI861698A0 (fi
FI84172C (fi
FI861698A (fi
Inventor
Hironori Ikuta
Youji Yamagishi
Kozo Akasaka
Isao Yamatsu
Seiichi Kobayashi
Hiroshi Shirota
Kouichi Katayama
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI861698A0 publication Critical patent/FI861698A0/fi
Publication of FI861698A publication Critical patent/FI861698A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84172B publication Critical patent/FI84172B/fi
Publication of FI84172C publication Critical patent/FI84172C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/50—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

.... 84172 TERAPEUTTISESTI KÄYTTÖKELPOISEN 2-PYRROLIDONIJOHDOKSEN 1 ' ^ VALMISTUSMENETELMIÄ
Keksinnön kohteena ovat valmistusmenetelmät uusille 2-pyrrolidoni johdoksille, joihin kuuluvat 3-(3,5-di-tert.-butyy1i-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidoni ja sen N-substituen-tit. Substituentteina voivat olla alkyyli, alkoksi, alkenyy-li, fenyylialkyleeni, hydroksialkyleeni tai aminoalkyleeni.
Nämä yhdisteet ovat tehokkaita erityisesti anti-inflammatori-sina, analgeettisina ja antitermisinä aineina ja ne ovat hyvin turvallisia. Keksinnön kohteena on myös näiden yhdisteiden valmistusmenetelmät ja näitä yhdisteitä ja hyväksyttäviä farmaseuttisia kantajia sisältävät farmaseuttiset koostumukset. 2-pyrrolidonijohdoksilla on erinomaisia farmaseuttisia vaikutuksia. Koostumuksissa keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään terapeuttisesti tehokkaina määrinä. Keksinnön mukaista yhdistettä kuvataan kaavalla (I): ch3 h5c-c—CHj <n
HaC—C—CHS O
CH, jossa R esittää vetyatomia, alempaa alkyyli-, alempaa alkoksi- tai alempaa alkynyyliryhmää tai kaavan
- (CH2)n " X
mukaista ryhmää, jossa X esittää fenyyli- tai hydroksyyliryh-mää tai kaavan .. R1 - ^^R2 mukaista ryhmää, jossa R^ ja R2 voivat olla samoja tai erilaisia ja kumpikin voi olla vetyatomi tai alempi alkyyliryh-mä; j a n esittää kokonaislukua 1 tai 2;
Edelleen keksinnön kohteena ovat näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, niiden valmistusmenetelmät ja niitä aktiivisina aineina sisältävät farmaseuttiset koostumukset.
2 84172
Termi “alempi alkyyliryhmä" edellä R:n, R1:n ja R2:n määritelmissä sisältää suoraketjuiset ja haaroittuneet alkyyliryh-mät joissa on 1 - 6 hiiliatomia kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, 1-metyyli-propyyli-, tert-butyyli-, n-pentyyli-, 1-etyylipropyyli-, isoamyyli- ja n-heksyyliryhmät.
Edellä kuvattuihin alkoksi- ja alempiin alkynyyliryhmiin kuuluvat edellä mainittujen alempien alkyyliryhmien johdannaiset .
Kyseessä olevan keksinnön mukainen yhdiste (I) voidaan muuttaa natrium- tai kaliumsuolakseen haluttaessa. Kun R on R1 / kaavan - N mukainen ryhmä, se voidaan edelleen muuttaa ^ R2 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen epäorgaanisen hapon, kuten suola-, bromivety- tai jodivetyhapon, tai orgaanisen hapon, kuten maleiini-, fumaari-, meripihka-, maloni-, etikka-, sitruuna- tai metaanisulfonihapon avulla.
Kyseessä olevan keksinnön mukaista yhdistettä (I) voidaan valmistaa monilla tavoilla. Seuraavassa esitellään tyypillisiä esimerkkejä.
Valmistusmenetelmä 1 : ch, CH,—C— CH,
HO-O-CHO + J^N-R
I (CeH,),P T
CH,-C— CH, O
CH, (II) (III) 3 84172
Wittigin reaktio -_____----> (i) (jossa R on kuten edellä)
Eli, 3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsaldehydi (II) reagoi Wittigin reagenssin (III) kanssa tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan yhdiste (I). Voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei ota osaa reaktioon. Esimerkkejä suositeltavista liuottimista ovat dimetyyliformamidi (DMF), dimetyylisulfoksidi (DMSO), etanoli, etyyliasetaatti ja bentseeni. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilavälillä 0 -150°C, mieluiten välillä 30 - 100°C.
Valmistusmenetelmä 2: CH, CH,—C—CH, HO-M-CHO + |-1 Hfd e cH3-C-ch3 (0βΗ,),Ρ £ CH, emäs -> (I) (jossa R on kuten edellä ja Hai tarkoittaa halogeeniatomia).
Eli, 3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentaldehydi (III) reagoi Wittigin suolan (IV) kanssa emäksen läsnäollessa Wittigin reaktion aikaansaamiseksi jolloin saadaan yhdiste (I). Esimerkkejä emäksistä ovat orgaaniset emäkset kuten trimetyyli-amiini ja pyridiini ja epäorgaaniset emäkset kuten natrium-karbonaatti ja kaliumkarbonaatti. Voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei ota osaa reaktioon. Esimerkkejä suositeltavista liuottimista ovat dimetyyliformamidi (DMF), di- 4 84172 metyylisulfoksidi (DMSO), etanoli, etyyliasetaatti ja bentseeni. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilavälillä n. 0 -150°C, mieluiten välillä 30 - 100°C.
Edellä esitetty yhdiste (IV) on johdettu uudesta välituotteesta joka on kaavan (VII) mukainen:
O
Jossa R on kuin yllä ja X on halogeeni. On suositeltavaa että R on metoksi ja X on bromi.
Seuraavassa esitetään prosessi jossa esiintyy välituote (VII).
C0C1 RNH2.HC1 I ->
X
(VIII) Ä CONHR emäs _>
X
(IX) X-J>. N-R--> yhdiste (IV) 0 (VII) Y on halogeeni tai orgaaninen sulionyloksiryhmä, X on halogeeni ja R on alempi alkoksiryhmä.
Edellä kerrotussa prosessissa saadaan yhdiste (VII) renkaan-muodostusreaktiossa, emäksen, kuten NaH:n, K2cc>3;n tai natri-umalkoksidin kanssa etanolin tai bentseenin kaltaisessa liu- 5 84172 ottimessa lämpötilavälillä -50 - +100°C. Yhdiste (IV) saadaan reaktiossa trifenyylifosfiinin kanssa. Tässä reaktiossa trifenyylifosfiittia voidaan käyttää vaihtoehtoisesti että saataisiin Wittigin reagenssia.
Suoritusmuoto, jossa R on metoksi ja X ja Y ovat kumpikin bromeja esitetään seuraavassa.
·——| Br2 / SOCi/2 o -»
Y
o
Br,^^ COC1 CH3ONH2-HC«., NaOH
Br
ring formation with Br . CONH-OCH- NaH
vy -1—>
Br _y
Bc-l,r N“ “'"s-»
O
OH^rt'c4“9 H0 y 9
tert-C
49 O
6 84172
Valmistusmenetelmä 3:
Yhdiste (I), jossa R on alempi alkyyli- tai alempi alkenyyli- ryhmä tai kaavan - (CH2)n - χ, jossa X on edellä esitetyn kaltainen, mukainen ryhmä, voidaan valmistaa seuraavasti.
CH, CHj—C—CHj R - Y +
m CK,—C—CHj O
y I
CH, (vi) emäs --> (i) (jossa R on kuin edellä; Y esittää halogeeniatomia tai orgaanista sulfonyloksiryhmää, kuten mesyylioksi- tai tosyylioksi-ryhmää)
Eli, yhdiste (V), joka toimii alkyloivana yhdisteenä, reagoi keksinnön mukaisen yhdisteen (VI) kanssa emäksen, kuten nat-riumhydridin, natriumamidin tai kaliumtert-butoksidin kanssa, jolloin saadaan haluttu yhdiste (I).
Voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei ota osaa reaktioon. Esimerkkejä suositeltavista liuottimista ovat di-metyyliformamidi (DMF), bentseeni, tetrahydrofuraani (THF) ja tert-butanoli. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilavälillä n. -20 - 100°C, mieluiten välillä 0 - 30eC.
Seuraavassa esitellään tyypillisiä esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä keksinnön valaisemiseksi edelleen mutta ne eivät rajoita keksinnön suojapiiriä.
7 84172 N-metyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidoni, N-etyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidoni, 3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrroli-doni , N-metoksi-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidoni, N-(2-dimetyyliaminoetyyli)-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydrok-sibentsylideeni)-2-pyrrolidoni, N-bentsyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidoni, N-propargyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylidee-ni)-2-pyrrolidoni, N-(2-hydroksietyyli)-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibent-sylideeni)-2-pyrrolidoni, N-n-butyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidoni, N-(2-dietyyliaminoetyyli)-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksi-bentsylideeni)-2-pyrrolidoni, N-etoksi-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidoni, N-heksyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidoni, N-n-butoksi-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidoni.
Jokainen keksinnön mukainen 2-pyrrolidonijohdos on uusi yhdiste, jota ei ole kirjallisuudessa esitelty ja näiden toksisuus on vähäinen ja näillä on merkittävä anti-inflammatorinen vaikutus.
Anti-inflammatoriset aineet voidaan karkeasti luokitella seu-raaviin neljään ryhmään; steroidihormonit, ei-steroidiset aineet, antiflogistiset entsyymit ja immunosuppressorit. Näistä ryhmistä ei-steroidiset aineet ovat merkittävimpiä ja β 84172 äskettäin onkin ympäri maailman ryhdytty kehittämään ei-ste-roidisia anti-inflammatoreja.
Tällä hetkellä yleisesti käytettyjä ei-steroidisia aineita ovat indolietikkahappojohdokset kuten indometasiini; fenyyli-etikkahapon johdoksia, kuten ibufenaakki ja ibuprofeeni, salisyylihappojohdannaisia, kuten aspiriini, salisyylihappo ja salisylosalisyylihappo; antraniilihappojohdannaisia, kuten mefenaami- ja flufenaamihappo; pyratsolidiinidionijohdannaisia kuten fenyylibutatsoni, oksifenbutatsoni ja ketofenyyli-butatsoni; emäksisiä aineita kuten bentsydamiini, mepiritsoli ja tinoridiini.
Kuitenkin näillä ei-steroidisilla aineilla on vakavia haittavaikutuksia kliinisestä näkökulmasta katsottuna. Sivuvaikutuksenaan ne aikaansaavat vatsa- ja munuaishäiriöitä. Tämän vuoksi on ympäri maailman pyritty kehittämään parempia ei-steroidisia aineita.
Näissä olosuhteissa olemme pitkään yrittäneet kehittää uusia anti-inflammatorisia aineita ja vihdoin huomanneet, että yleisen kaavan (I) mukaisella 2-pyrrolidonijohdoksella, jonka kemiallinen rakenne on erilainen kuin tavanomaisilla ei-steroidisilla anti-inflammatoreilla, on erinomainen anti-inflam-matorinen vaikutus.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat yleisen kaavan (I) mukainen 2-pyrrolidonijohdos : CH, HSC—C—CH,
H,C—C—CHS O
CK,
9 84172 I
jossa R esittää vetyatomia, alempaa alkyyli-, alempaa alkok-si- tai alempaa alkynyyliryhmää tai kaavan - (CH2)n - X
mukaista ryhmää, jossa X esittää fenyyliryhmää tai kaavan R1 - N ^ ^''R2 mukaista ryhmää, jossa R1 ja R2 voivat olla samoja tai erilaisia ja kumpikin voi olla vetyatomi tai alempi alkyyliryh-mä; ja n esittää kokonaislukua 1 tai 2; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita turvallisina anti-inflammatorisina, analgeettisina ja antitermisinä aineina. Niille on farmaseuttisesti luonteenomaista seuraavat asiat: 1. Niiden turvallinen käyttöala on leveämpi kuin tavanomaisilla anti-inflammatorisilla aineilla kuten indometasiinilla, ibuprofeenilla ja piroksikaamilla.
2. Sillä on lipo-oksygenaasia inhiboiva ja antioksidanttivai-kutus mitä ei koskaan ole todettu tavanomaisilla ei-steroidi- silla anti-inflammatoreilla.
Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää samoihin oireisiin kuin tavanomaisia anti-inflammatoreja. Esimerkkeinä i i niveltulehdus, reumatismi, hermotulehdus, nivelsärky, hermosärky, vilustuminen, akuutti ja krooninen keuhkoputkentulehdus, traumaattinen ja leikkauksen jälkeinen tulehdus, kuume, ja kiputilat kuten hammas- ja päänsärky.
10 84172
Keksinnönmukainen yhdiste muistuttaa läheisesti julkaisusta CA voi. 101(1984) 143772t sekä EP-patenttihakemuksesta 57882 tunnettu ja 3,5-di-tert.butyyli-4-hydroksistyreeni johdannaisia. CA 143772t:ssä esitetty yhdiste on anti-inflammatorinen ja sillä on 5-lipoksygenaasia inhiboiva vaikutus. Yhdiste kuitenkin eroaa keksinnönmukaisesta yhdisteestä siinä, että keksinnönmukaisten yhdisteiden N-H tai substituoitu typpi-atomi on korvattu happiatomilla.
Seuraavassa esitetään identtisissä olosuhteissa suoritettuja kokeita, joissa keksinnönmukaisen yhdisteen (esimerkki 4) vaikutuksia verrattiin EP-hakemuksen mukaiseen yhdisteeseen 3-(3,5-di-tert.butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-okso-furaani in:
Farmakologinen vaikutus rottiin keksintö vert.yhdiste tassun turvotus karrageenin- yhdisteellä (ED50) mg/kg 3,4 9,9 tehostettu niveltulehdus (ED50) mg/kg 0,9 7,5 kollageeniniveltulehdus 1,1 7,0 taivutuskipu tehostetussa niveltulehduksessa (tehokas annos, mg/kg) 1 3
Farmakologinen vaikutus hiireen kapillaarin läpäisy (tehokas annos, mg/kg) 3 30 kiemurtelu etikkahapon vaikutuksesta (ED30) (mg/kg) 3,78 yli 100
Voidaan todeta, että keksinnön yhdiste on kolme kertaa tehokkaampi vaikutuksissaan karrageenin-turvotukseen, 6-8 kertaa vaikuttavampi estämään kroonista turvotusta tehostetussa niveltulehduksessa sekä 10 kertaa tehokkaampi mitä tulee tehokkaaseen annokseen kapillaari läpäisevyydessä, kun sitä verrataan tunnettuun yhdisteeseen.
n 84172 Näiden keksinnönmukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuuden valaisemiseksi yksityiskohtaisesti esitetään seuraavassa esimerkkejä.
Farmakologinen esimerkki 1:
Pintalämpötilan paikallinen aleneminen tulehdustilassa 1) Tutkimusmenetelmä 0,05 ml voibakteeriseosta parafiiniöljyssä (10 mg/ml) inji-soitiin kuusiviikkoisen Fisher-rottakoiraan oikean takajalan pohjaan tulehduksen aikaansaamiseksi. Kolmesta viiteen päivän kuluttua tulehtuneen jalan pintalämpötila oli vakiona 8 -10eC korkeampi kuin normaalin jalan. Jäljempänä kuvatut tes-tiyhdisteet ja kontrolliyhdisteet (indometasiini ja piroksi-kaami) suspendoitiin kukin arabikumin 5%: seen vesiliuokseen ja annosteltiin oraalisesti rotalle annoksena 5 ml/ruumiin painokilo. Tulehtuneen kohdan paikallinen pintalämpötila mitattiin kahden, neljän ja kuuden tunnin kuluttua käyttäen H. Shirota et ai (cf. J. Pharmacol. Methods, 12, 35 - 43 (1984)) menetelmää. Annos, joka tarvittiin alentamaan pinta-lämpötilaa vähintään 2°C:lla arvosta ennen lääkeannostusta laskettiin kahden eläimen tulosten keskiarvona jolloin saatiin mitattua kunkin testiliuoksen anti-inflammatorinen tiit-teri.
2) Testiyhdisteet
Yhdiste A: N-metyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydrok- sibentsylideeni)-2-pyrrolidoni,
Yhdiste B: N-metoksi-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydrok- sibentsylideeni)-2-pyrrolidoni ja Yhdiste C: 3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsyli- deeni)-2-pyrrolidoni 3) Tulokset
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
12 84-1 72
Taulukko 1
Annos (mg/kg) joka vaaditaan alenta-Yhdiste maan tulehtuneen kohdan paikallista pintalämpötilaa ainakin 2°C:lla
Yhdiste A 1
Yhdiste B 0,3
Yhdiste C 0,3
Indometasiini 0,3
Piroksikaami 0,3
Farmakologinen esimerkki 2
Jalkapohjaan aiheutettua karrageeniödeemaa hillitsevä vaikutus 1) Tutkimusmenetelmä
Viiden viikon ikäiset koiraspuoliset Fisher-rotat jaettiin viiden eläimen ryhmiin. Kutakin testiliuosta suspendoitiin arabikumin 5%:seen vesiliuokseen ja annosteltiin kullekin rotalle annoksena 0,5 ml/100 g ruumiinpainoa. Tunnin kuluttua 1\:sta karrageeniliuosta injisoitiin eläimen oikean takajalan pohjaan indusoimaan tulehdus. Kolmen tunnin kuluttua karra-geeni-injektion jälkeen eläinten molempien takajalkojen pohjien tilavuus mitattiin sen jalkapohjan, johon karrageenia oli injisoitu, tilavuuden lisääntymisen laskemiseksi. Saatuja tietoja verrattiin kontrolliryhmien tietoihin jolloin saatiin testiliuosten suppressiosuhde. Käytettiin samoja testiliuok-sia kuin farmakologisessa esimerkissä 1.
2) Tulokset
Tulokset näkyvät taulukossa 2
Taulukko 2
Yhdiste Annos (mg/kg) Suppressiosuhde
Yhdiste A 10 36,1
Yhdiste B 10 36,4
Yhdiste C 10 38,5
Indometasiini 10 37,7 I___ is 84172
Farmakologinen esimerkki 3
Vatsahaavan muodostusta indusoiva vaikutus
Seitsemän viikon ikäisiä koiraspuolisia Fisher-rottia pidettiin paastolla 24 h ja sen jälkeen niille annosteltiin oraalisesti kutakin testiliuosta arabikumin 5\:seen vesiliuokseen suspendoituna. Kuuden tunnin kuluttua määritettiin mahalaukun limakalvon hemorragisista maculoista 50\-.sesti ulseroiva annos.
2) Tulokset
Tulokset esitetään taulukossa 3 jolloin UDso-arvot esittävät 50\:sesti ulseroivaa annosta (mg/kg).
Taulukko 3
Yhdiste__UD50 (mg/kg)
Yhdiste B 473,0
Yhdiste C 75,8
Indometasiini 7,8
Piroksikaami 23,1 Näiden farmakologisten kokeiden tulokset osoittavat selvästi että jokaisella keksinnön mukaisella yhdisteellä on voimakas anti-inflammatorinen vaikutus mutta tuskin ollenkaan vatsahapon eritystä lisäävää sivuvaikutusta jota säännöllisesti tavataan tavanomaisten anti-inflammatoristen aineiden yhteydessä. Siksi kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erinomaisia anti-inflammatorisina aineina pitkäaikaiskäyttöön.
Akuutin toksisuuden testaus
Keksinnön mukaisen yhdisteen B LD50_arvoa tutkittiin akuutin toksisuuden mittarina käyttäen kokeessa rottia ja hiiriä. Tulokset on esitetty taulukossa 4.
14 841 72
Taulukko 4 ld50 ja luottamusväli annostelu- rotat hiiret menetelmä ---- koiraat naaraat koiraat naaraat suun kautta 354,2 161,2* 4000 2000 6873 vatsaonteloon 69,7* 46,9* 1069 805,5 _ _ 523 2270 443,9 1549,3 ihonalaisesti 806,4* 291 >4000 >4000 124 476 i_____ * Arvot laskettu Behrens-Kärberin menetelmän mukaan.
Oraalinen annostus tehtiin 17 - 24 h paaston jälkeen.
Tämä keksintö on siis arvokas.
Käytettäessä kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä anti-inflammatorisina aineina, niitä voidaan annostella oraalisesti tai ei-oraalisesti (s.o. intramuskulaarisesti, ihon alle tai laskimonsisäisenä annostuksena tai peräpuikkoina). Annos vaihtelee oireiden, potilaiden iän ja yksilöllisten erojen mukaan ja on yleisesti välillä 1 - 500 mg/vrk, mieluummin 5 - 300 mg/vrk ja suositeltavammin välillä 10 - 100 mg/vrk aikuisille ihmisille.
Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää tablettien, granuloiden, jauheen, kapseleiden, injektionesteen, peräpuikkojen tai ulkoiseen käyttöön tarkoitettujen farmaseuttisten koostumusten, kuten voiteiden, muodossa tavanomaisin menetelmin.
Valmistettaessa oraalisesti nautittavaa kiinteätä tuotetta lisätään aktiiviseen ainesosaan täyteainetta ja tarvittaessa sideainetta, disintegraattoria, liukastusainetta, väriaineita ja korrigenssia (aromiainetta) ja seos muotoillaan sitten 15 84172 tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi, granuloiksi, jauheeksi tai kapseleiksi.
Täyteaineina voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, maissi-tärkkelystä, valkeaa sokeria, glukoosia, sorbitolia, kiteistä selluloosaa tai piidioksidia. Sideaineina voidaan käyttää esimerkiksi polyvinyylialkoholia, polyvinyylieetteriä, etyy-liselluloosaa, metyyliselluloosaa, akaasiaa, traganttia, gelatiinia, shellakkaa, hydroksipropyyliselluloosaa, hydroksi-metyylipropyyliselluloosaa, hydroksipropyylitärkkelystä, polyvinyylipyrrolidonia, valkeaa sokeria tai sorbitolia. Dis-integraattoreina voidaan käyttää esimerkiksi tärkkelystä, agaria, gelatiinijauhetta, kiteistä selluloosaa, kalsiumkar-bonaattia, natriumvetykarbonaattia, kalsiumsitraattia, deks-triiniä tai pektiiniä. Liukastusaineina voidaan käyttää esimerkiksi magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeniglykolia, piidioksidia tai kovetettuja kasvisöljyjä. Väriaineina voidaan käyttää lääkkeiden lisäaineiksi sallittuja väriaineita. Korrigensseina voidaan käyttää kaakaojauhetta, mentolia, aromaattista jauhetta, piparminttuöljyä, borneolia tai kaneli-jauhetta. Nämä tabletit ja granulat voidaan päällystää sopivasti sokerilla, gelatiinilla tms.
Oraalisesti annosteltavan nestemäisen lääkkeen valmistuksessa lisätään aktiiviseen ainesosaan tarvittaessa korrigenssia, puskuria, stabiloijaa tms. ja seoksesta tehdään esimerkiksi siirappia.
Injektioliuosten valmistuksessa lisätään aktiiviseen ainesosaan tarvittaessa pH-säätelyainetta, puskuria, suspendoivaa ainetta, liuottavaa ainetta (solubilizer), stabilointiainetta, isotoniseksi tekevää ainetta ja säilöntäainetta ja seoksesta tehdään ihon alle, lihakseen tai laskimoon injisoitava liuos.
84172 16
Suspendoivina aineina voidaan käyttää esimerkiksi metyylisel-luloosaa, Polysorbaatti 80:a, hydroksietyyliselluloosaa, akaasiaa, traganttijauhetta, natriumkarboksimetyyliselluloo-saa tai polyoksietyleenisorbitaanimonolauraattia. Liuottavina aineina voidaan käyttää polyoksietyleenikovetettua risiiniöljyä, Polysorbaatti 80:a, nikotiinihappoamidia, polyoksisorbi-taanimonolauraattia, Macrogolia, risiiniöljyä tai rasvahappojen etyyliestereitä. Stabilointiaineina voidaan käyttää esimerkiksi natriumsulfiittia, natriummetasulfiittia tai eetteriä. Säilöntäaineina voidaan käyttää metyyliparahydroksibent-soaattia, etyyliparahydroksibentsoaattia, sorbiinihappoa, fenolia, kresolia tai kloorikresolia.
Keksinnön valaisemiseksi muttei rajoittamiseksi esitetään seuraavassa esimerkkejä.
Esimerkki 1. N-metyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksi-bentsylideeni)-2-pyrrolidoni.
1,2 g 3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsaldehydiä, 2,5 g (N-metyyli-2-pyrrolidoni-3-yyli)trifenyylifosfoniumbromidia ja 1,0 ml trietyyliamiinia kuumennettiin palauttaen etanolissa kahden tunnin ajan. Etanolin poistislauksen jälkeen jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja sen jälkeen kylläisellä keittosuolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päältä. Kloroformin poistislauksen jälkeen jäännös tutkittiin pylväskromatografisesti käyttäen silika-geeliä ja bentseeni/asetonia, ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta ja saatiin 1,0 g otsikon mukaista yhdistettä.
s.p.: 185°C.
NMR (g, CDC13); 1,47 (18 H, s), 3,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (3H, s), 5,43 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 3
Hz) ja 7,36 (2H, s).
17 84172
Esimerkit 2-4
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 2. N-etyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksi-bentsylideeni)-2-pyrrolidoni.
s.p. : 186 f 5 °C.
NMR (£, CDC13). 1,45 (18H, s), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,3 - 3,6 (4H, m), 5,40 (1H, s), 7,26 (1H, t, J = 3
Hz) ja 7,32 (2H, s) .
Esimerkki 3. N-metoksi-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksi-bentsylideeni)-2-pyrrolidoni.
27,6 g 3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsaldehydiä, 54,0 g (N-metoksi-2-pyrrolidoni-3-yyli)trifenyylifosfoniumbromidia ja 33,0 ml trietyyliamiinia kuumennettiin 50 °C:ssa etanolissa neljän tunnin ajan. Etanolin poistislauksen jälkeen jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja sen jälkeen kylläisellä keittosuolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päältä. Kloroformin poistislauksen jälkeen jäännöstä käsiteltiin pylväskromatografisesti käyttäen sili-kageeliä ja kantajaliuoksena bentseeniä ja asetonia, ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta jolloin saatiin 26,5 g otsikon mukaista yhdistettä.
S.p.: 169°C.
NMR (£, CDC13). 1/46 (18Hf s)( 3f05 (2H, dt, J = 3 Hz, 7
Hz), 3,88 (3H, s), 5,44 (1H, s), 7,30 (2H, s) ja 7,35 (1H, t, J = 3 Hz).
Esimerkki 4. 3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylidee- ni)-2-pyrrolidoni.
84172 18 s .p.: 210°C, (hajoaa).
NMR (£, CDCI3). 1(46 (18K, s), 3,13 (2H, leveä, dt, J = 3
Hz, 6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6 Hz), 5,45 (1H, s), 6,98 1H, leveä s), 7,32 (1H, t, J = 2 Hz) ja 7,37 (2H, s) .
Esimerkki 5. N-(2-dimetyyliaminoetyyli)-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidoni.
500 mg 3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidonia liuotettiin 5 ml:aan dimetyyliformamidia seokseen lisättiin jäähauteessa peräkkäin 0,2 g natriumhydridiä ja 0,2 g 2-dimetyyliaminoetyylikloridia. Saadun seoksen annettiin reagoida tunnin ajan huoneenlämmössä. Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja sen jälkeen kylläisellä keittosuolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päältä. Etyyliasetaatin poistislauksen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen silikageeliä ja bentseeni/asetonia ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaanista ja saatiin 300 mg otsikon-mukaista yhdistettä.
s.p.: 150°C.
NMR (£, CDC13). 1(46 (18H| s)| 2,26 (6H, s), 2,50 (2H, t, J
= 7 Hz), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,54 (4H, t, J = 7 Hz), 5,37 (1H, s), 7, 26 (1H, t, J = 3 Hz) ja 7, 31 (2H, s) .
Esimerkit 6-8.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 5 menetelmän mukaan.
Esimerkki 6. N-bentsyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksi-bentsylideeni)-2-pyrrolidoni.
i9 841 72 s .p. : 166°C.
NMR (&, CDC13). 1,45 (18H, s), 2,9 - 3,1 (2H, in), 3,38 (2H, t, J = 6 Hz), 4,62 (2H, s), 5,41 (1H, s) ja 7.3 -7,5 (8H, 7,31, 7,36).
Esimerkki 7. N-propargyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydrok-sibentsylideeni)-2-pyrrolidoni.
S.p.: 212°C.
NMR (£, CDC13): 1,46 (18H, s), 2,23 (1H, t, J = 3 Hz), 2,9 - 3,2 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 7 Hz), 4,26 (2H, d, J = 3 Hz), 5,41 (1H, s) ja 7,2 - 7.4 (3H, m).
Esimerkki 8. N-(2-hydroksietyyli)-3-(3,5-di-tert.-butyyli- 4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidoni.
300 mg N-2-(2-tetrahydropyranyylioksi)etyyli-3-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeni)-2-pyrrolidonia hydrolysoitiin suolahapolla metanolissa esimerkin 5 mukaista menetelmää noudattaen ja saatiin 150 mg otsikon mukaista yhdistettä.
s.p.: 191eC.
NMR (£ , CDC13). 1,45 (18H, s), 2,9 - 3,2 (2H, m), 3,38 (1H, t), 3,5 - 3,7 (4H, m), 3,84 (2H, q, J = 6 Hz), 5,41 (1H, s) ja 7,2 - 7,4 (3H, m).
Esimerkki 9.
Uuden välituotteen, N-metoksi-3-bromi-2-pyrrolidonin yksi suoritusmuoto saatiin seuraavassa kuvatuilla menetelmillä ja sitä käytettiin lopputuotteen valmistamiseen.
20 84172 l x) br2 CH30NH2-hc1
J) NaOH
|| -> Br^/V/COCl--> Br\^^CONHOCH3
O ID S0C12 Br L
12 2 0 Br 0 A 1 2.4-dibromobutanoyylikloridi 2
Liuos, jossa oli 500 g ^-butyrolaktonia ja 10 ml PBR3;a jcuu-mennettiin 100 °C.*een. Sen jälkeen seokseen lisättiin 250 ml bromia Br2 hitaasti tipoittain ilmalta suojassa kuuden tunnin aikana samalla kun liuosta sekoitettiin ja liuos pidettiin 110 - 115 *C lämpötilassa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa vielä tunti. Sen jälkeen se jäähdytettiin 90 °C:een. Siihen lisättiin 0,5 ml dimetyyli-formamidia. Seokseen lisättiin 500 ml tionyylikloridia tipoittain yli kahden tunnin aikana 90 °C:n öljyhauteessa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa vielä 3 tuntia.
Saatu nestemäinen tuote tislattiin 60 - 65 eC:ssa 1 mmHg paineessa jolloin saatiin 1,0 kg otsikon mukaista yhdistettä 2- N-roetoksi-2.4-dibromibutanamidi 2
Seos, jossa oli 520 g asetamidia, 1 1 vettä ja 5 1 kloroformia jäähdytettiin -5 °C:een jää-suolahauteessa. Siihen lisättiin seos, jossa oli 1450 g 2,4-dibroraibutanoyylikloridia ja 1 1 kloroformia. Sen jälkeen seokseen lisättiin liuos, jossa 21 84172 oli 500 g natriumhydroksidia 1 l:ssa vettä, tipoittain niin, että lämpötila oli 10 °C tai alle. Lisäyksen loputtua reakti-oseosta sekoitettiin vielä samassa lämpötilassa vielä tunti. Kloroformifaasi erotettiin reaktioseoksesta ja pestiin ensin 0,5 N suolahapon vesiliuoksella, toiseksi kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kolmanneksi kylläisellä keittosuolaliuoksella. Sen jälkeen se kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja kloroformi tislattiin pois jolloin saatiin 1400 g öljyä jäännöksenä.
N-metoksi-3-bromi-2-pvrrolidoni 4 1400 g raakatuotetta, N-metoksi-2,4-dibromibutanamidia liuotettiin 5 l:aan bentseeniä. Sen jälkeen lisättiin 125 g NaH:a vähitellen liuokseen lämpötilan ollessa 10 - 15 °C samalla kun reaktioseosta jäähdytettiin jäävesihauteessa. Reaktion jälkeen jäljelle jäänyt NaH hajotettiin jäällä ja reaktioseos pestiin kylläisellä keittosuolaliuoksella. Seos kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen bentseeni tislattiin pois. Tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen silika-geeliä ja asetonin ja bentseenin seosta jolloin saatiin 500 g otsikon mukaista yhdistettä 4* N MR (£, CDC13). 3-CH 4,38 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 7,2 Hz) 4_CH2 2,2 - 2,9 (2H, m) 5-CH2 3,4 - 3,9 (2H, m) 1-CH30 3,82 (3H, s) (lj-metoksi-2-Pvrrolidoni-3-vyli) trifenvvlifosfoniumbromidi £
Seos, jossa oli 75 g N-metoksi-3-bromi-2-pyrrolidonia, 105 g trifenyylifosfiinia ja 700 ml tetrahydrofuraania kuumennettiin palauttaen 24 h ajan. Jäähdyttyä syntynyt sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Saatiin kuivattuna 54 g otsikon mukaista yhdistettä 5..
Yhdiste 5. reagoi samoin kuin esimerkissä 3 on esitetty jolloin saadaan keksinnön mukaista 2-pyrrolidonijohdosta.

Claims (2)

  1. 22 841 72
FI861698A 1985-05-09 1986-04-22 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 2-pyrrolidonderivat. FI84172C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9679985 1985-05-09
JP60096799A JPH066571B2 (ja) 1985-05-09 1985-05-09 ２−ピロリドン誘導体

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI861698A0 FI861698A0 (fi) 1986-04-22
FI861698A FI861698A (fi) 1986-11-10
FI84172B true FI84172B (fi) 1991-07-15
FI84172C FI84172C (fi) 1991-10-25

Family

ID=14174668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI861698A FI84172C (fi) 1985-05-09 1986-04-22 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 2-pyrrolidonderivat.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4833160A (fi)
EP (1) EP0204964B1 (fi)
JP (1) JPH066571B2 (fi)
KR (1) KR910004789B1 (fi)
CN (1) CN1014058B (fi)
AT (1) ATE66673T1 (fi)
AU (1) AU581078B2 (fi)
CA (1) CA1264762A (fi)
DE (1) DE3681076D1 (fi)
DK (1) DK213286A (fi)
ES (1) ES8800148A1 (fi)
FI (1) FI84172C (fi)
HU (2) HU199117B (fi)
MX (1) MX162717A (fi)
NO (1) NO861820L (fi)
NZ (1) NZ216092A (fi)
PH (2) PH23189A (fi)
PT (1) PT82540B (fi)
ZA (1) ZA863352B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691367A (en) * 1985-08-09 1997-11-25 Eli Lilly And Company Aryl-substituted rhodanine derivatives
US5356917A (en) * 1985-08-09 1994-10-18 Eli Lilly And Company Aryl-substituted rhodanine derivatives
US5202341A (en) * 1987-03-11 1993-04-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds having tyrosine kinase inhibiting activity
WO1988007035A1 (en) * 1987-03-11 1988-09-22 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene derivatives
US5089516A (en) * 1987-03-11 1992-02-18 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 1-phenyl-3,5-pyrazolidinedione hydroxystyrene compounds which have tyrosine kinase inhibiting activity
US5216002A (en) * 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
US5143928A (en) * 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
HU214333B (hu) * 1991-01-21 1998-03-02 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Eljárás benzilidén-karbamoil-2-pirrolidon, -4-tiazolidinon, -4-oxazolidinon, -3-izotiazolidinon- és -3-izoxazolidinon-analógok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5270339A (en) * 1991-04-05 1993-12-14 Kanagafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Phenoxybenzene derivative
ES2089736T3 (es) * 1992-10-28 1996-10-01 Shionogi & Co Derivados de bencilideno.
US5358964A (en) * 1993-07-26 1994-10-25 Warner-Lambert Company Benzylidene-lactone and their thiocarbonyl analogs as inhibitors of proteoglycan degradation
GB9704499D0 (en) 1997-03-05 1997-04-23 Glaxo Wellcome Spa Method of manufacture
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714153A (en) * 1970-06-22 1973-01-30 Roussel Uclaf Novel cyclopropanecarboxylic acids
DE2329308A1 (de) * 1972-03-03 1975-01-02 Gruenenthal Chemie Neue lactame
AU518986B2 (en) * 1977-10-11 1981-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Lactams
US4138495A (en) * 1978-05-19 1979-02-06 Stauffer Chemical Company N-Substituted pyrrolidones and their use as miticides
JPS5879944A (ja) * 1981-11-09 1983-05-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジ・タ−シヤリ−・ブチルスチレン誘導体及び抗炎症、鎮痛、解熱剤並びに血小板凝集阻害剤
US4431656A (en) * 1981-02-05 1984-02-14 Kanegafuchi Chemical Industry Company Limited 3,5-di-Tert-butylstyrene derivatives, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient
JPS57130950A (en) * 1981-02-05 1982-08-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxystyrene derivative and anti- inflammatory, analgesic, antipyretic agent and inhibitor for blood platelet aggregation
US4440784A (en) * 1981-02-05 1984-04-03 Kanegafuchi Chemical Industry Company, Ltd. Anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
JPS6112660A (ja) * 1984-06-27 1986-01-21 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 新規２−ピロリドン誘導体及び抗炎症剤
JPH0623194B2 (ja) * 1985-03-23 1994-03-30 鐘淵化学工業株式会社 新規ラクタム誘導体及び抗炎症剤
JPS6412660A (en) * 1987-07-07 1989-01-17 Canon Kk Original reader
JP3611676B2 (ja) * 1996-06-24 2005-01-19 アサマ化成株式会社 パン生地の改良剤およびパンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE3681076D1 (de) 1991-10-02
AU5676686A (en) 1986-11-13
EP0204964A1 (en) 1986-12-17
HUT43040A (en) 1987-09-28
KR910004789B1 (ko) 1991-07-13
ATE66673T1 (de) 1991-09-15
NZ216092A (en) 1988-08-30
FI861698A0 (fi) 1986-04-22
FI84172C (fi) 1991-10-25
US4833160A (en) 1989-05-23
HU196749B (en) 1989-01-30
ES8800148A1 (es) 1987-11-01
PT82540B (pt) 1988-08-17
AU581078B2 (en) 1989-02-09
CA1264762A (en) 1990-01-23
FI861698A (fi) 1986-11-10
HUT45493A (en) 1988-07-28
EP0204964B1 (en) 1991-08-28
NO861820L (no) 1986-11-10
CN1014058B (zh) 1991-09-25
JPS61257967A (ja) 1986-11-15
PH23225A (en) 1989-06-06
HU199117B (en) 1990-01-29
DK213286D0 (da) 1986-05-07
ZA863352B (en) 1986-12-30
ES554775A0 (es) 1987-11-01
JPH066571B2 (ja) 1994-01-26
CN86103227A (zh) 1987-01-21
PH23189A (en) 1989-05-29
DK213286A (da) 1986-11-10
MX162717A (es) 1991-02-18
KR860008973A (ko) 1986-12-19
PT82540A (en) 1986-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84172B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 2-pyrrolidonderivat.
FI91859B (fi) Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
FI84479C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat.
US5747486A (en) Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use
SK12332003A3 (sk) Tiohydantoíny a ich použitie na liečenie cukrovky
HU198030B (en) Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance
FI77227C (fi) Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider.
KR100717488B1 (ko) 이미다조피리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
EP0141222B1 (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
EP0409410A1 (en) Indenoindole compounds
FI86733C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra
FI64152B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-n-acetyl)-aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner
US4268513A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
JP5302214B2 (ja) Ｔｒｐｖ１受容体拮抗薬としてのｏ−置換ジベンジル尿素誘導体
US4440768A (en) Hexahydropyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use
PT92000B (pt) Processo para a preparacao de prodrogas de 3-acil-2-oxindole-1-carboxamidas anti- inflamatorias
JP2005506324A (ja) 抗炎症剤としてのアミノピロール化合物
US4350814A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds
FI80451C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav.
US4015002A (en) 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
PT93009A (pt) Processo para a preparacao de novos acidos aril- ou heteroaril-1-alquil-pirrol--2-carboxilicos uteis no tratamento de situacoes mediadas pela interleucina -1
JPS63115859A (ja) ２−ピロリドン誘導体を含有する抗炎症剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: EISAI CO., LTD.