Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tetrahydrofuro(3,4-b)fura- :no-2,4-dionu, o uzytecznych wlasnosciach w lecze¬ niu owrzodzen dwunastnicy lub zoladka u zwierzat cieplokrwistych.Wedlug wynalazku, nowe pochodne tetrahydro- 'fur^3,4-b)furano-2,4-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo rodnik feny- lowy, metylowy, etylowy, izopropylowy, n-propylo- wy, IIrz.-butylowy, IHrz.-butylowy lub C5-i0-alki- lowy, oraz postac racemiczna zwiazku o powyzszym wzorze, w którym R1 oznacza rodnik n-butylowy, wytwarza sie na drodze redukcji zwiazku o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie.Zasade numerowania atomów w pierscieniu fu- ro(3,4-b)furano-2,4-dionu wyjasnia wzór 3.Nalezy zauwazyc, ze zwiazki o wzorze 1 posia¬ daja co najmniej trzy i nie wiecej niz cztery, w zaleznosci od rodzaju podstawnika oznaczonego .symbolem R1, centra asymetrii, a mianowicie w pozycjach 3, 3a, 6a i 6, dzieki czemu zwiazki te moga istniec w jednej lub wiecej postaciach race- micznych lub optycznie czynnych o róznej. ste- reochemii. Zatem, jesli nie zaznaczono inaczej, sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie racemicznych i optycznie czynnych postaci zwiaz¬ ków o wzorze 1, wykazujacych wspomniane wla¬ snosci leczenia owrzodzen. Wlasnosci te mozna wykazac dowolna znana metoda, np. w badaniach ma szczurach z owrzodzeniem dwunastnicy wywo- lanym kwasem octowym, podajac badany zwiazek doustnie lub podskórnie.Nalezy równiez rozumiec, ze oba pierscienie fu- ranowe we wzorze 1 sa zawsze skondensowane w pozycji cis, to znaczy, ze atomy wodoru w pozy¬ cjach 3a i 6a zawsze musza znajdowac sie po tej samej stronie plaszczyzny symetrii. Przy dalszym opisywaniu tych zwiazków atomy wodoru w po¬ zycjach 3a i 6a beda zaznaczane litera er, a ste¬ reochemiczne polozenie innych podstawników od¬ powiednio « lub /?.We wzorach 1 i 2 korzystnie znaczeniami R1 jako rodnika Cs—io-alkdlowego sa: perityl, heksyl, ok- tyl lub decyl, przy tym preferuje sie rodnik o lancuchu prostym, np. n^pentyl, n-heksyl, n-oktyl lub n-decyl.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie do¬ godnie w rozpuszczalniku organicznym, np. w kwa¬ sie octowym, przy uzyciu wodoru i w obecnosci katalizatora palladowego, w temperaturze np. od 0°C do 30°C. Podczas redukcji atom wodoru na ogól zostaje podstawiony w pozycji 3 po tej samej stronie, po której znajduja sie atomy wodoru w pozycjach 3a i 6a, czyli o konfiguracji «. Zatem w wiekszosci produkt otrzymany sposobem wedlug wynalazku bedzie posiadal podstawnik 3-metylo- wy o konfiguracji /?.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac w reakcji zwiazku o wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, z formaldehydem, dogo- 101 097101 097 3 dnie w obecnosci kwasu organicznego, np. octowe¬ go, zasady, np. octanu sodu, i dwuetyloaminy, w temperaturze 50^120°C.Kwas o wzorze 4 wytwarza sie dogodnie in situ na drodze hydrolizy odpowiedniego estru o wzorze , w którym R1 ma wyzej podane znaczenia, a R2 oznacza rodnik C^-g-alkilowy, np. metylowy lub etylowy, przez ogrzewanie tego estru z mieszanina stezonego kwasu solnego i kwasu octowego w 50— —60°a Ester o wzorze 5 otrzymuje sie np. przez utle¬ nienie wiazania olefinowego w zwiazku o wzorze 6, w którym R1 i R2 maja wyzej podano znaczenia, a R8 i R4, które moga byc takie same lub rózne, niezaleznie oznaczaja rodnik C1-9-alkilowy, np. me¬ tylowy lub etylowy, stosujac do utleniania cztero- tlenek osmu, lub kwas nadtlenowy, np. nadmrów- kowy, a nastepnie przez zamkniecie pierscienia powstalego produktu posredniego dzialaniem kwa¬ su.Zwiazek o wzorze 6 mozna otrzymac przez re¬ akcje acetylenowego zwiazku Grignarda o wzorze Ri-C-C-MgBr ze zwiazkiem o wzorze 7 i czesciowe uwodornienie wiazania acetylenowego w produkcie posrednim o wzorze 8.Konfiguracje przestrzenna w pozycji 6 estru o wzorze 5, a poprzez niego i odpowiedniego zwiazku o wzorze 2, mozna ustalic na podstawie rodzaju czynnika utleniajacego uzytego do utleniania wia¬ zania olefinowego w zwiazku o wzorze 6. Tak wiec, przy uzyciu czynnika cis-utleniajacego, np. czte- rotlenku osmu, do utleniania zwiazku o wzorze 6, w którym H1 ma znaczenie inne niz atom wodoru, otrzymuje sie ester o wzorze 5, w którym i R1 i atomy w pozycjach 3a i 6a znajduja sie po tej samej stronie, czyli posiadaja konfiguracje a. I od¬ wrotnie, w przypadku uzycia czynnika trans-utle- niajacego, otrzymuje sie ester o wzorze 5, w któ¬ rym R1 posiada konfiguracje /?.Racemicznymi zwiazkami wyjsciowymi o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik n-butylowy, sa <±)-6-£ i (±)-6 a-n-butylo-3-metyleno-3,3a a, 6a a- -tetrahydrofuro(3,4-b)furano-2,4-diony, czyli odpo¬ wiednio (±)-kanadensolid i (±)-6-epi-kanadensolid.Ich wytwarzanie zostalo opisane przez M. Kato i A. Yoshikoshi w Chemical Communications, 1971, 1561.Nizej przytoczone przyklady ilustruja wynala¬ zek. W przykladach I—IV opisano wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalaz¬ ku, a w przykladach V—IX — wytwarzanie zwia¬ zków o wzorach 2 i 4^-8. We wszystkich przykla¬ dach odparowanie prowadzono pod obnizonym cis¬ nieniem metoda rotacyjna.Przyklad I. Roztwór 0,4 g (±)-6 a-butylo-3,3a a,6,6aa-tetrahydro - 3 - metylenofuro (3,4-b) furano- -2,4-dionu w 15 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie do zawiesiny 250 mg chlorku pallado¬ wego w 5 ml lodowatego kwasu octowego, która doprowadzono do stanu równowagi przy uzyciu wodoru. Mieszanine wytrzasa sie w atmosferze wo¬ doru pod cisnieniem atmosferycznym i w tempera¬ turze 20-^25°C, do ustania absorbcji wodoru. Mie¬ szanine przesacza sie, przesacz odparowuje i po¬ zostalos^ krystalizuje z mieszaniny eteru i benzy- 4 ny. Otrzymuje sie (±)-6a-n-butylo-3,3aa,6,6aa-tetra- hydro-3 ^Hmetylofuro(3,4-b)furano-2,4-dion o tem¬ peraturze topnienia 82—83°C (wydajnosc 90°/o).Przyklad II. Postepuje sie jak w przykladzie Iz tym, ze zamiast racemicznego 6 /?-butylo-3-me- tyleno-3,3a a,6,6a a-tetrahydrofuro(3,4-b)furano-2,4- -dionu jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie (±)-l5/?- -n-butylo-3,3aa,6,6a a-tetrahydro-3 - metylenofuro (3,4-b)-fuirano-i2,4-dion. Otrzymuje sie (±)-6 a-n-bu- tylo-3,3a a,6,6a a-tetrahydro-3 ^-metylofuro(3,4-b)- -furano-2,4-dion o temp. topn. 74—76°C (wyd. 90%).Przyklad III. W postepowaniu analogicznym do opisanego w przykl. I, wychodzac z odpowied¬ niego (±)-6-podstawionego-3,3a a,6,6a a-tetrahydro- -3-metylenofuro(3,4 - b)furano-2,4 - dionu, otrzymuje sie nastepujace pochodne (±)-6npodstawionego-3,3a a,6,§aa - tetrahydro-3 /? - metylofuro(3,4-b)furano- -2,4-dionu: Tablica 1 1 Nu¬ mer zwia- 1 zku 1 2 3 4 Podstawnik pozycji 6 a-n-hekisyl a-n-decyl a-n-fenyl /?-,n-heksyl Wy¬ daj¬ nosc % 69 81 45 66 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 100—101 98—99 164—166 55—57 Rozpuszczalnik 1 do krystalizacji eter-benzyna eter aceton-benzynl eter-benzyna Przyklad IV. W postepowaniu analogicznym do opisanego w przyklad. I z wyjsciowego 6 /?-fe- nylo-3 - metyleno-3,3a a,6,6a a-tetrahydrofuro(3,4-b) furano-2,4-dionu otrzyimuje sie 6 /?-fenylo-3 /?-me- tylo-3,3a a,6,6a a - tetrahydrofuro(3,4-b)furano - 2,4- -dion, o temp. topn. 191—192°C, z, wydajnoscia 60°/o.Przyklad V. Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2r stosowane w sposobie wedlug wynalazku, otrzy¬ muje sie nastepujaco: Roztwór 1,0 g (±)-6a-n-propylo-3,3aa6,6aa-tetra- hydro-3-a-metoktsykar,bonylofuro<3)4-b)furano - 2,4- -dionu w 23 ml kwasu octowego, 14 ml stezonego kwasu solnego i 4 ml wody miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 55°C, otrzymujac in situ kwas (±)-6-a-n-propylo-3,3a a,6,6a a-tetrahydrofu- ro(3,4-b)furano-2,4-dionu-3-a - karboksylowy. Roz¬ twór odparowuje sie, a .pozostalosc wytrzasa w ciagu 1 minuty w temperaturze 20—25°C z mie¬ szanina 8 ml kwasu octowego, 0,21 g bezwodnego octanu sodowego, 5,8 ml 40% wag./obj. wodnego roztworu formaldehydu i 2 ml dwuetyloaminy. Ca¬ losc ogrzewa sie w ciagu 5 minut w 95^100°C, nastepnie ochladza do 20—25°C, rozciencza 500 ml wody i ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml eteru.Eterowy ekstrakt przemywa sie wodnym, nasyco¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodowego, po¬ pluczyny kwasnego weglanu sodowego ekstrahuje 50 ml eteru i ekstrakt ten laczy sie z glównym ekstraktem, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje. Uzyskany olej krystalizuje po dodaniu ml eteru. Po rekrystalizacji z mieszaniny eteru i benzyny otrzymuje sie 0,683 g <±)-6a-n-propylo- 3, 3a a 66a a-tetrahydro-3nmetylenoifuro{3,4-b)-fu- rano-2,4-dionu o temp. topn. 60—63°C. : 40 45 50 55 60 i101 097 W podobnym postepowaniu, wychodzac z odpo¬ wiedniego (±)-6-podstawionegoJ3,3a a,6,6a a-tetra- hydro-3-metoksykarbonylofuro - (3,4-b)-furano-2,4- -dionu, otrzymuje sie nastepujace (±)-6-podstawio- ne-3,3a a,6,6a a-tetrahydro-3-metylenofuro(3,4-b)fu- rano-2,4-diony: Tablica 2 Nr zwia¬ zku 1 2 3 4 6 7 Podstawnik w pozycji 6 ^-n-heksyl /?-fenyl a-metyl a-n-heksyl a-n-oktyl a-n-decyl a-fenyl Tempera¬ tura top¬ nienia | °C 90—92 159—160 112—113 66—67 67—72 77—78 134—136 Wy¬ daj¬ nosc % 56 65 23 44 55 62 44 Rozpuszczalnik do krystalizacji eter-benzyna eter-benzyna eter-benzyna eter-benzyna aceton-ben- zyna chloroform- -benzyna chloroform- -benzyna Przyklad VI. Zwiazki o wzorze 4 (stanowiace substrat do wytwarzania zwiazków o wzorze 2) otrzymuje sie nastepujaco: Roztwór 0,577 g chloranu barowego w 20 ml wo¬ dy dodaje sie do roztworu 0,95 g estru metylowe¬ go kwasu 1,2 - (dwumetoksykarbonylo) - hepteno-3- -cis-karboksylowego w 22 ml acetonu, nastepnie dodaje sie 0,1 g czterotlenku osmu, miesza w ciagu godzin w temperaturze 20—25°C, rozciencza wo¬ da i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml eteru. Pola¬ czone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym, przez roztwór przepuszcza siarkowodór i saczy. Przesacz kilkakrotnie poddaje sie dzialaniu siarkowodoru az do zaprzestania wytracania sie czarnego osadu, który sie odsacza, a przesacz po¬ nownie suszy sie nad siarczanem sodowym. Na¬ stepnie przez ten przesacz przepuszcza sie suchy chlorowodór i .saczy. Odsaczony staly produkt kry¬ stalizuje sie z mieszaniny chloroformu i eteru -naf¬ towego o temp. wrz. 60—80°C, otrzymujac (±)-3,3a a,6,6a a-tetrahydro-3-metoksykarbonylo-6 a-n-pro- pyldfura(3,4-b)-furano-2,4-dion o temp. topn. 125— —127°C (wyd. 15%).Stosowany jako zwiazek wyjsciowy ester mety¬ lowy kwasu l,2-(dwumetoksykarbonylo)-hepteno-3- -cis-karboksylowego otrzymuje sie nastepujacym sposobem: 27 ml pentynu-1 swiezo przedestylowanego znad bezwodnego weglanu potasowego, wkrapla sie w ciagu 30 minut do mieszanego roztworu Grignard'a (otrzymanego z 6,3 g magnezu i,21 ml bromku ety¬ lu w 130 ml tetrahydrofuranu) w temperaturze wrzenia. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze wrzenia, schladza do 20—25°C i do¬ daje 20 ml tetrahydrofuranu. Po oziebieniu mie¬ szaniny w lazni soli z lodem, dodaje sie 1,6 g chlorku miedziawego i wkrapla roztwór 35 g 1,3- -dwumetoksykarbonyloakrylaiiu metylu w 100 ml tetrahydroiiuranu, po czym miesza przez pól go¬ dziny w temperaturze 0°C. Mieszanine pozostawia sie na ok. 50 irifnut (w celu ogrzania do 20—25°C) i wlewa do 1 litra nasyconej solanki. Po zakwa- 6 szeniu stezonym kwasem solnym do pH 2, mie¬ szanine ekstrahuje sie 3 porcjami po 500 ml eteru, polaczone ekstrakty /przemywa nasycona solanka do zaniku odczynu kwasnego, suszy nad siarczanem s sodowym i odparowuje. Z .pozostalosci, po przede¬ stylowaniu pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie ester metylowy kwasu l,2-(dwumetoksykarbo- nylo)-heptyno-3-karboksylowego o temp. wrz. 100— —125ÓC) 0,15 mm Hg (wyd. 70%). io Roztwór zawierajacy 10 w 20 ml metanolu dodaje sie do mieszaniny 0,6 g % palladu na weglanie barowym (jako kataliza¬ tora), 0,24 ml chinoliny i 140 ml metanolu, dopro¬ wadzonej uprzednio do stanu równowagi przy u- !5 zyciu wodoru. Calosc wytrzasa sie w atmosferze wodoru pod cisnieniem atmosferycznym i w tem¬ peraturze 20—25°C do chwili zaabsorbowania 1,03 litra wodoru, po czym mieszanine przesacza sie i. odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze,. przemywa 3n kwasem solnym a nastepnie nasy¬ cona solanka i odparowuje. Otrzymuje sie z wyd. 95% ester metylowy kwasu 1,2-dwumetoksykarbo- nylo)-hepteno-3-cis - karboksylowego, który stosuje sie bez dalszego oczyszczania.W podobnym postepowaniu, wychodzac na po¬ czatku z oktynu-1 zamiast z pentynu 1, otrzymuje sie kolejno: — ester metylowy kwasu l,2-(dwumetoksykarbony- lo)decyno-3-karboksylowego, t. wrz. 135— —140°C/0,1 mm, wyd. 65%, — ester metylowy kwasu l,2-'(dwumetok:sykarbo- nylo)-deceno-3-cis-karboksylowego, wyd. 98%, — (±)-6 a-n-heksylo-3,3a «,6,6a a-tetrahydro-3 a-metoksykarbonylofurol(3,4-bfurano - 2,4-dion, temp. topn. 127°C, wyd. 19%.Przyklad VII. Postepuje sie jak w przykl.VI, wychodzac na poczatku z fenyloacetylenu za¬ miast z pentynu-1 i otrzymuje kolejno: — ester metylowy kwasu l,2-(dwumetoksykarbo- 40 nylo)-4-fenylobutyno-3-karboksylowego z wy¬ dajnoscia 57%, temp. toipn. 65°C po 'krystaliza¬ cji z eteru, — ester metylowy kwasu l,2-(dwumetoksykarbo- nylo)-4-fenylobuteno-3-cis karboksylowego z wydajnoscia 95%, — i(±)-3,3a a6,6a a-tetrahydro-3-metoksykarbonylo- -6 a-fenylofurano(3,4-b)-furano - 2,4-dion z wy¬ dajnoscia 24%, temp. topn. 109—110°C.Przyklad VIII. Postepuje sie jak w pierw- szej czesci przykl. VI, stosujac odpowiedni wyjs¬ ciowy zwiazek olefinowy o wzorze 9, zamiast estru metylowego kwasu l,2-(metoksykarbonylo)hepteno- -3-cis-karboksylowego. Otrzymuje sie nastepujace (±)-6 a-podstawione-3y3a «,6,6a a-tetrahydro-3 a- .B -metoksykarbonylofuro(3,4-b)furano-2,4-diony (ta- )5 blica 3): Tablica 3 Nr zwia¬ zku 1 2 3 Podstawnik w pozycji 6 metyl n-oktyl n-decyl Wy¬ daj¬ nosc % 23 21 Temperatura top¬ nienia °C 1 127—129 1 127—12» 128—130101097 7 . Trójester zwiazku olefinowego o wzorze 9 wy¬ twarza sie jak ester metylowy kwasu l,2-(dwume- toksykarbonylo) - hepteno-3-cis - karboksylowego (przykl. VI), wychodzac z odpowiedniego trójestru zwiazku acetylenowego o wzorze 10. W ten spo- 5 sób otrzymano nastepujace trójestry: — ester metylowy kwasu l,2-(iwumetoksykarbo- nylo)-.Denteno-3-cis-karboksylowego, — ester metylowy kwasu l,2H(dwumetoksykarbo- nylo)-dodeeeno-3-cis-karboksylowego i 10 — ester metylowy kwasu l,2^(dwumetoksykarbo- nylo)-tetradeceno-3nkarboksylowego.Estry te stosuje sie do dalszych reakcji bez oczyszczania.Trójestry zwiazków acetylenowych o wzorze 10 15 otrzymuje sie jak ester metylowy kwasu 1,2-dwu- metoksykarbonyloheptyno-3 - karboksylowego opi¬ sany równiez w przykl. VI^ lecz zamiast wyjscio¬ wego pentynu-1 stosuje sie odpowiedni alkim-1.Tablica 4 zawiera dane dla trzech wytworzonych 2o estrów o wzorze 10.Tablica 4 Nr estru 1 2 3 R1 metyl n-oktyl n-decyl Wy¬ daj¬ nosc /o 36 56 '66 Wlasnosc fizykochem.Temp. wrz. 108—112°C/0,l| mm Hg Temp. topn. 54—58°C Temp. wrz. 152^154°C/0,1 mm Hg Temip. wrz. 170—174°C/0,15 mm Hg| Przyklad IX. Roztwór 50 g estru metylowe¬ go kwasu 1,2 - (dwumetoksykarbonylo) - okteno - 3 - -karboksylowego w 150 ml 98°/a kwasu mrówkc- wego ogrzewa sie przez 3 godziny w 40°C z do¬ datkiem 30 ml 30°/o nadtlenku wodoru. Roztwór *o oziebia sie, nadmiar nadtlenku wodoru rozklada dodajac ostroznie Q,l g silnie rozdrobnionego palla¬ du (swiezo przygotowanego na drodze redukcji i wodnego roztworu chlorku palladowego), odparo¬ wuje do zywicy i rozpuszcza w 100 ml metanolu. *5 Uzyskany roztwór nasyca sie w ciagu 10 minut chlorowodorem i odparowuje. Pozostalosc w posta¬ ci syropu rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i benzyny w stosunku objetosciowym 1 :4 i wpro¬ wadza na kolumne o srednicy 7,5 cm z wypelnie- 50 niem 2500 g silikazelu w tym samym rozpuszczal¬ niku. Kolumne eluuje sie kolejno nastepujacymi mieszaninami eteru i benzyny (w stosunku obje¬ tosciowym): 8 litrów — 1:4, 8 litrów — 3 :7 i 50 litrów — 1:1. Frakcje eluowane mieszanina roz- 55 puBzczalników 1 :1 laczy sie i odparowuje. Uzy¬ skuje sie 10 g (pozostalosci, która rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem na 50 g silikazelu, zdezaktywowa- nym uprzednio woda (12P/o wag) i doprowadzonym 60 niny 1 :50 acetonu i chloroformu. Tak uzyskana pozostalosc na silikazelu .podaje sie na szczyt su¬ chej kolumny o wymiarach 120 cm X 4,5 cm wy¬ pelnionej 1900 g silikazelu zdeaktywowanego i do- 65 8 prowadzonego do stanu równowagi jak wyzej.Eluuje sie mieszanina 1 :50 acetonu i chloroformu i zbiera frakcje po 25 ml, które analizuje sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej na plyt¬ kach z silikazelu przy uzyciu mieszaniny acetonu i chloroformu w stos. obj. 4 : 95 jako eluentu (u- klad A). Z frakcji oznaczonych nulmerami od 80 do 120 odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozosta¬ losc krystalizuje z mieszaniny eteru i benzyny.Otrzymuje sie 2,3 g (±)-6a-n-butylo-3,3a a,6,6a a-te- trahydro-3 ^-metoksykarbonylofurc(3,4-b)furano - 2,4-dionu o temp. topn. 70—72°C, Rf = 0,63 (uklad A).Podobnie, lecz wychodzac z odpowiedniego trój¬ estru zwiazku olefinowego o wzorze 9, otrzymuje sie (±H /?-podstawione-3,3a a,6,6a a-tetrahydro - 3 a-metoksykarbonylofuro(3,4-b)furano-2,4-diony: Tablica 5 Nr zwia¬ zku 1 2 Podstawnik w pozycji 6 n-helksyl (*) fenyl (2) Temperatura topnienia °C 70—72 163—165 Wy¬ daj¬ nosc /o 4 13 Rf (uklad A) 0,69 0,77 | (1) Pominieto wstepne oczyszczanie chromatogra¬ ficzne w mieszaninie eteru i benzyny. Zamiast te¬ go surowy produkt oczyszczano chromatograficznie przy uzyciu chloroformu jako eluentu w kolumnie o wymiarach 120 cm X 4,5 cm, wypelnionej 1900 g suchego silikazelu, który dezaktywowano woda (L2tyo wag) i doprowadzono do stanu równowagi chloroformem (102 wag). Produkt wydzielono z ml frakcji i oznaczonych numerami 160 do 190. (2) Surowy .iprodukt krystalizowano, bez oczysz¬ czania chromatograficznego, z mieszaniny acetonu i benzyny.Jak wsipomniano na wstepie, zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja uzy¬ teczne wlasnosci leczenia owrzodzen dwunastnicy lub zoladka u zwierzat cieplokrwistych. Wlasciwo¬ sci te potwierdzono w badaniu na szczurach, u których sztucznie wywolano owrzodzenie dwuna¬ stnicy. Postepowano nastepujaco: U 20 samiczek, pod znieczuleniem „halothanem" (2-bromo-2-chloro-l ,1,1-trójfluoroetan), otworzono otrzewna i po odslonieciu dwunastnicy do jej zew¬ netrznej powierzchni przylozono iplytke z polite- trafluoroetylenu (PTFE) o grubosci 7—8 mm, za¬ wierajaca otwór o srednicy 4 mm. Otwór ten na¬ pelniono kwasem octowym lodowatym, który po sekundach usunieto, miejsce po kwasie na dwu¬ nastnicy osuszono i jame otrzewnowa zeszyto. Po pieciu dniach od wywolania owrzodzenia zwierze¬ ta podzielono na dwie grupy, jedna traktujac jako grupe kontrolna, drugiej natomiast przez 15 dni podawano doustnie raz dziennie testowany zwia¬ zek. Szesnastego dnia wszystkie osobniki usmier¬ cono i kazdy z nich ipoddano ocenie pod wzgledem stanu owrzodzenia wewnetrznej czesci dwunastni¬ cy.Dzialanie lecznicze testowanego zwiazku ocenia¬ no przez porównanie sredniej powierzchni owrzo¬ dzenia u osobników, którym podawano testowa¬ ny zwiazek i u osobników kontrolnych (które zwia¬ zku tego nie otrzymywaly). Testowany zwiazek przygotowano do dawkowania przez zmielenie w101 097 mlynie kulowym odpowiedniej jego ilosci z woda zawierajaca 0,50/o wag/obj. srodka dyspergujacego.Postepujac w opisany sposób otrzymano nastepu¬ jace wyniki dla zwiazków o wzorze 11: R1 a-n-butyl ^-n-butyl a-n-heksyl a-in-deicyl a-fenyl /?-n-heksyl | /?-fenyl Dawka do¬ ustna mg/kg 1.0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Procentowe zmiej- szenie wielkosci owrzodzenia w por. z grupa kon¬ trolna 46 1 44 60 41 57 71 1 • Przy tych dawkach testowanych zwiazków nie stwierdzono jawnego dzialania toksycznego. PL PL PL PL PL PL PL