Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrofuro(3,4-b)furano-2,4-di- onu, o uzytecznych wlasnosciach w leczeniu owrzodzen dwunastnicy lub zoladka u zwierzat cieplo krwistych. Wedlug wynalazku, nowe pochodne tetrahydrofuro(3,4-b)furano-2,4 R oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy, metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, 11-rz.butyIowy, ll-rz.butylowy lub alkilowy o 5-10 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-10 ato¬ mach wegla, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-9 atomach wegla, albo R1 oznacza rodnik n-butylowy, R2 oznacza rodnik alkilowy o 2-10 atomach wegla, R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-9 atomach wegla, wytwarza sie na drodze utleniania wiazania olefinowego w zwiazku o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a R4 i R5 sa takie same lub rózne od R3 i oznaczaja rodniki alkilowe o 1-9 atomach wegla, a nastepnie cykliuacji wytworzonego produktu przez poddanie go reakcji z kwasem. R jako rodnik alkilowy zawierajacy od 5 do 10 atomów wegla korzystnie oznacza pentyl, heksyl, oktyl lub decyl, przy tym korzystniejszy jest alkil o lancuchu prostym, np. n-pentyl, n-heksyl, n-oktyl lub n R jako rodnik alkilowy od 2 do 10 atomów wegla korzystnie oznacza etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, oktyl lub decyl, przy tym rodnik o lancuchu prostym jest korzystniejszy, np. n-propyl, n-butyl, n-pentyl] n-heksyl, n-oktyl lub n-decyl. R jako rodnik alkilowy od 1 do 10 atomów wegla, korzystnie oznacza metyl lub alkil o 2-10 atomach wegla okreslonych wyzej dla R2. Jako szczególnie korzystne znaczenia R3, R4 lub R5 wymienia sie rodnik metylowy lub etylowy. Mozna zauwazyc, ze furo(3,4-b)furano-2,4-dion, którego budowe i numeracje poszczególnych czlonów przedstawia wzór 3, posiada cztery potencjalne centra asymetryczne, mianowicie w pozycji 3, 3a, 6 i 6a. Dzieki temu nowe pochodne tetrahydrofuro(3,4-b)furano-2,4-dionu o wzorze 1 moga istniec w jednej lub wiecej postaciach racemicznych lub optycznie czynnych rózniacych sie stereochemia, to znaczy w róznych postaciach epimerycznych. Zatem wzór 1 obejmuje zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w dowolnej postaci2 100 757 racemicznej lub optycznie czynnej wykazujace uzyteczne wlasciwosci leczenia owrzodzen, przy tym metody oznaczenia tych wlasciwosci sa dobrze znane. Tak wiec ich wlasciwosc leczenia owrzodzen mozna wykazac na szczurach, u których wywolano owrzodzenie dwunastnicy przez wprowadzenie do niej kwasu octowego. Poza tym pierscienie furanowe sa zawsze skondensowane w pozycji cis, to znaczy, ze atomy wodoru w pozycjach 3a i 6a musza byc zawsze po tej samej stronie pierscienia furo(3,4-b)furanu. Przy dalszym opisywaniu tych zwiazków atomy wodoru w pozycjach 3a i 6a oznaczane beda jako a, a stereochemiczne polozenie innych podstawników odpowiednio jako a lub 0. Utlenianie w sposobie wedlug wynalazku dogodnie prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w wodnym acetonie lub kwasie organicznym, takim jak kwas mrówkowy, zas cyklizacje mozna ewentualnie przeprowadzic w oddzielnym etapie, w eterze, np. eterze dwuetylowym lub tetrahydrofuranie. Obie reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze np. od 0° do 100°C, zwlaszcza 20—50°C. Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, otrzymuje sie dogodnie przez poddanie reakcji acetylenowego czynnika Grignarda o wzorze F^CsC-MgOC, w którym X oznacza atom chlorowca, np. brom, ze zwiazkiem o wzorze 4, a nastepnie czesciowe uwodornienie wiazania acetylenowego otrzymanego zwiazku posredniego o wzorze 5. Odpowiednie zwiazki, dla których R2 oznacza rodnik alkilowy, mozna otrzymac przez zalkilowanie zwiazku o wzorze 5 lub zwiazku o wzorze 2, w którym R2 =H. Stereochemie w pozycji 6 rdzenia furo(3,4-b)furano-2,4-dionu mozna ustalic stosujac odpowiedni typ srodka utleniajacego. Gdy stosuje sie srodek cis-utleniajacy, np. czterotlenek osmu, wówczas, gdy R1 nie oznacza atomu wodoru, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym atomy wodoru w miejscach pierscieni, to jest w pozycji 3a i 6a, oraz podstawnik R1 znajduja sie po tej samej stronie rdzenia furo(3,4-b)furanowego (konfiguracja a). Gdy stosuje sie srodek trans-utleniajacy np. kwas nadtlenowy, otrzymuje sie zwiazki, w których wszystkie trzy atomy wodoru znajdujace sie w pozycjach 3a, 6 i 6a sa po tej samej stronie plaszczyzny symetrii (konfiguracja a) a R1 po przeciwnej stronie (konfiguracja j3). Gdy do utleniania stosuje sie srodek cis-utleniajacy, np. czterotlenek osmu, reakcje korzystnie prowadzi sie w srodowisku wodnoacetonowym w temperaturze w zakresie 20—25°C, a cyklizacje przeprowadza sie dogodnie w odrebnym etapie przy uzyciu bezwodnego kwasu, np. chlorowodoru w eterze. Gdy stosuje sie srodek trans-utleniajacy, np. nadkwas, taki jak kwas nadmrówkowy, reakcje korzystnie prowadzi sie w nadmiarze kwasu organicznego, np. mrówkowego, w temperaturze w zakresie 30—50°C. W tych warunkach zachodzi równiez cyklizacja. Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek. Odparowywanie prowadzono metoda rotacyjna pod obnizonym cisnieniem. Przyklad I. Roztwór 0,577 g chloranu barowego w 20 ml wody dodaje sie do roztworu 0,95 g estru metylowego kwasu cis-(1,2-dwumetoksykarbonylo)-hepteno-3-karboksylowego w 22 ml acetonu. Nastepnie do¬ daje sie 0,1 g czterotlenku osmu i miesza wciagu 20godzin w temperaturze 20—25°C. Po rozcienczeniu woda i trzykrotnej ekstrakcji po 50 ml eteru, polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym, przez roztwór przepuszcza siarkowodór i saczy. Przesacz kilkakrotnie traktuje sie siarkowodorem, az ustanie wytraca¬ nie sie czarnego osadu i przesacz ponownie suszy sie nad siarczanem sodowym. Przez ten przesacz przepuszcza sie suchy chlorowodór i saczy. Staly produkt krystalizuje sie z mieszaniny chloroformu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C (zwanej dalej „benzyna") i otrzymuje sie z 15% wydajnoscia (±)-3,3aa,6,6aa- tetrahydro-3-metoksykarbonylo- 6a-n-propylofurano(3,4-b)-furano-2,4-dion o temperaturze topnienia 125-127°C. Stosowany jako substancja wyjsciowa ester metylowy kwasu cis-(1,2-dwumetoksykarbonylo)-hepteno-3- karboksylowego otrzymuje sie nastepujaco: 27 ml pentynu-1 (swiezo przedestylowanego z nad bezwodnego weglanu potasowego) wkrapla sie w ciagu minut do mieszanego i utrzymywanego we wrzeniu roztworu Grignarda, otrzymanego z 6,3 g magnezu i 21 ml bromku etylu w 130 ml tetrahydrofuranu. Calosc miesza sie w tych warunkach jeszcze przez 15 minut, chlodzi do 20—25 C, dodaje 20 ml tetrahydrofuranu, oziebia na lazni soli z lodem, dodaje 1,6 g chlorku miedziawego, wkrapla roztwór 35 g 1,3-dwumetoksykarbonyloakrylanu metylu w 100 ml tetrahydrofuranu, miesza przez minut w temperaturze 0°C, pozostawia na 50 minut w celu ogrzania do temperatury 20—25°C, po czym wylewa do 1 litra nasyconej solanki. Mieszanine zakwasza sie stezonym kwasem solnym do pH 2, ekstrahuje 3 porcjami po 500 ml eteru, polaczone ekstrakty przemywa nasycona solanka do zaniku odczynu kwasnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cisnieniem i z wydajnos¬ cia 70% otrzymuje sie ester metylowy kwasu 1,2-dwumetoksykarbonyloheptyno-3-karboksylowego o temperatu¬ rze wrzenia 100-125°C/0,15 mm Hg. Roztwór 10 g tak otrzymanego zwiazku w 20 ml metanolu dodaje sie do mieszaniny 0,6 g 5% palladu na weglanie barowym, jako katalizatora, 0,24 ml chinoliny i 140 ml metanolu, po zrównowazeniu wodorem.100 757 3 Mieszanine wytrzasa sie w atmosferze wodoru pod cisnieniem atmosferycznym i w temperaturze 20-25 C do chwili az zaobserwuje sie 1,03 litra wodoru, przesacza i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, przemywa 3n kwasem solnym i nasycona solanka i odparowuje. Otrzymuje sie z wydajnoscia 95% ester metylowy kwasu cis-(1,2-dwumetoksykarbonylo)-hepteno-3-karboksylowego, który stosuje sie bez dalszego oczyszczania. Przyklad II. Postepuje sie jak w przykladzie I, z tym, ze w celu wytworzenia substancji wyjsciowej stosuje sie oktyn-1 zamiast pentynu-1. Otrzymuje sie z wydajnoscia 65% ester metylowy kwasu (1,2-dwumetok- sykarbonylo)-deceno-3-karboksylowego o temperaturze wrzenia 135-140°C) 0,1 mm Hg, z wydajnoscia 98% - ester metylowy kwasu cis-(1,2-dwumetoksykarbonylo)-deceno-3-karboksylowego i w koncu z wydajnoscia 19% - ( ±)-6a-n-heksylo- 3,3aa6,6aa-tetrahydro-3a-metoksykarbonylofuro(3,4-b)furano-2,4-dion o temperaturze topnienia 127°C. Przyklad III. Postepuje sie jak w przykladzie I z tym, ze w celu wytworzenia substancji wyjsciowej stosuje sie fenyloacetylen zamiast pentynu-1. Otrzymuje sie z wydajnoscia 57% ester metylowy kwasu (1,2-dwu* metoksykarbonyloM-fenylobutyno-3-karboksylow y o temperaturze topnienia 65°C (po krystalizacji z eteru), z wydajnoscia 95%-ester metylowy kwasu cls^l^-dwumetokiykarbonylol^^enylobuteno^karboksylowego I w koncu t wydajnoscia 24% - (i^3,3aa,6,6aa-tetrahydro^3-m#tdksykarbonylo-6a- ftmyldfuro(3,4-b)fura^ no^2,4«iion o temperaturze topnienia 109-110°C. Przyklad IV. Postepuje sie jak w pierwszej czesci przykladu I z tym, ze zamiast estru metylowego kwasu cis-(1,2-dwumetoksykarbonylo)-hepteno-3-karboksylowego stosuje sie odpowiednia pochodna trójestru z wiazaniem podwójnym o wzorze 6. Otrzymuje sie nastepujace (±)-6a-podstawione 3,3aa6,6aa-tetrahydro-3a-me- toksykarbonylofuro(3,4-b)furano-2,4-d iony: T a b I i c a I Numer zwiazku 1 2 3 Podstawnk w pozycji 3 metyl n-oktyl n-decyl Wydaj nosc % 23 21 Temperatura topnienia o 127- 127- 128- C -129 -128 -130 Wyjsciowy trójester z wiazaniem podwójnym o wzorze 6 otrzymuje sie podobnie jak opisany w przykla¬ dzie I ester metylowy kwasu (1,2-dwumetoksykarbonylo)-hepteno-3-karboksylowego, lecz wychodzac z odpo¬ wiedniego trójestru z wiazaniem potrójnym o wzorze 7. Otrzymuje sie zatem odpowiednio ester metylowy kwasu (1,2-dwumetoksykarbonylo)-penteno-3-karboksylowego, ester metylowy kwasu cis-(1,2-dwumetoksykarbonylo)- dodeceno-3-karboksylowego i ester metylowy kwasu cis-(1,2-dwumetoksykarbonylo)-tetradeceno-3 -karboksylo-. wego,które stosuje sie bez dalszego oczyszczania. Odpowiednie wyjsciowe trójestry z wiazaniem potrójnym o wzorze 7 otrzymuje sie podobnie jak opisano w przykladzie I wytwarzanie estru metylowego kwasu (1,2-dwumetoksykarbonylo)-heptyno-3-karboksylowego, lecz przy uzyciu wlasciwego alkinu-1 zamiast pentynu-1. Estry te przedstawiono w tablicy IL Tablica II Numer Wydajnosc estru R1 % Dane fizykochem. 1 metyl 36 Temperaturawrzenia 108-112°C/0,1 mmHg Temperatura topnienia 54-58°C 2 n-oktyl 56 Temperaturawrzenia 152-154°C/0,1 mmHg 3 n-decyl 66 Temperaturawrzenia 170-174°C/0,15 mmHg Przyklad V. Roztwór 50 g estru metylowego kwasu (1,2-dwumetoksykarbonylo)-okteno-3-karboksy- lowego w 150 ml 98% kwasu mrówkowego ogrzewa sie wciagu 3 godzin w temperaturze 40°C z dodatkiem ml 30% wag/obj. nadtlenku wodoru. Roztwór oziebia sie i nadmiar nadtlenku wodoru rozklada dodajac4 100757 ostroznie OJ g silnie rozdrobnionego palladu (swiezo przygotowanego na drodze redukcji wodnego roztworu chlorku palladowego). Nastepnie roztwór odparowuje sie do zywicy, która rozpuszcza sie w 100 ml metanolu. Uzyskany roztwór nasyca sie wciagu 10 minut chlorowodorem i odparowuje. Pozostalosc w postaci syropu rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i benzyny w stosunku objetosciowym 1 :4 i wprowadza do kolumny o srednicy 7,5 cm wypelnionej zelem krzemionkowym (2500 g) w tym samym rozpuszczalniku. Kolumne eluuje sie kolejno nastepujacymi mieszaninami eteru i benzyny (w stosunku objetosciowym): 8 litrów — 1 :4, 8 lit¬ rów — 3:7 i 50 litrów — 1:1. Frakcje eluowane mieszanina rozpuszczalników w stosunku objetosciowym 1 :1 laczy sie i odparowuje. Uzyskuje sie 10 g pozostalosci, która rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem na 50g silikazelu, zdezaktywowanym uprzednio woda (12% wag) i doprowadzonym do stanu równowagi przy uzyciu 10% wag. mieszaniny acetonu i chloroformu w stosunku objetosciowym 1 :50. Pozostalosc silikazelu podaje sie na szczyt suchej kolumny o wymiarach 120 cmX4,5 cm wypelnionej 1900 g silikazelu zdezaktywowanego i doprowadzonego do stanu równowagi jak wyzej. Eluuje sie mieszanina acetonu i chloroformu w stosunku objetosciowym 1 :50 i zbiera frakcje po 25 ml, które analizuje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej na plytkach z silikazelu przy uzyciu mieszaniny acetonu i chloroformu w stosunku objetosciowym 4 :95 jako eluentu (zwanego dalej jako ,,uklad A"). Z frakcji oznaczonych numerami od 80 do 120 odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc krystalizuje z mieszaniny eteru i benzyny. Otrzymuje sie 2,3 g (±)-6j3-n-butylo-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3a-metoksykarbonylofuro (3,4-b)furano-2,4-dionu o temperatu¬ rze topnienia 70-72°C, Rf = 0,63 (uklad A). Podobnie, lecz wychodzac z odpowiedniego trójestru z wiazaniem podwójnym o wzorze 6 wedlug przykla¬ du IV, otrzymuje sie (±)-6^-podstawione-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3a-metoksykarbonylofuro(3,4-b)furano-2,4- -diony podane w tablicy III. Tablica III Numer zwiazku 1 2 3 Podstawnik w pozycji 6 n-heksyl ! metyl* fenyl3 Temperatura topnienia °C 70-72 112-113 163-165 Wydajnosc % 4 7 13 Rf (uklad A) 0,69 0,45 0,77 1. Pominieto wstepne oczyszczanie chromatograficzne w mieszaninie eteru i benzyny. Zamiast tego surowy produkt oczyszczano chromatograficznie przy uzyciu chloroformu jako eluentu w kolumnie o wymiarach 120cmX4,5cm, wypelniony 1900 g suchego silikazelu, której dezaktywowano woda (12% wag) i doprowadzono do stanu równowagi chloroformem (10% wag.). Produkt wydzielono z frakcji oznaczonych numerami 160 do 190 o objetosci ml. 2. Nie stosowano wstepnego oczyszczania chromatograficznego przy uzyciu mieszaniny eteru i benzyny. Zamiast tego surowy produkt oczyszczano jak podano w uwadze 1, lecz przy uzyciu mieszaniny acetonu i chloroformu w stosunku objetosciowym 1 : 50 jako eluentu. Pro¬ dukt wydzielano z frakcji (25 ml) oznaczonych numerami od 150 do 200. 3. Produkt wydzielono, bez oczyszczania chromatograficznego, na drodze krystalizacji surowego produktu z mieszaniny acetonu i benzyny. 1 Z ast r z; e z e n i a patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrofuro(3,4-b)furano-2,4-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy, metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, ll-rz-buty- lowy, lll-rz-butylowy lub alkilowy o 5-10 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 -10 atomach wegla, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-9 atomach wegla, albo R1 oznacza rodnik n-butylowy, R2 oznacza rodnik alkilowy o 2-10 atomach wegla, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-9 atomach wegla, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a R4 i R sa takie same lub rózne od R3 i oznaczaja rodniki alkilowe o 1-9 atomach wegla, utlenia sie wiazanie etylenowe i tak otrzymany produkt cyklizuje sie poddajac go reakcji z kwasem.100 757 5 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w oddzielnym etapie w temperaturze w zakresie 20—50°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie w polarnym rozpuszczalni¬ ku organicznym, w temperaturze w zakresie 20—50 C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie w temperaturze 20—50°C przy uzyciu czterotlenku osmu jako srodka utleniajacego, a cyklizacje prowadzi sie w oddzielnym etapie przy uzyciu bezwodnego kwasu. . Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zarówno utlenianie jak i cyklizacje prowadzi sie w temperaturze 30—50°C przy uzyciu mieszaniny kwasu nadmrówkowego i kwasu mrówkowego. 1 R ££r° 3 R WZÓR 1 1 R-CH CH CCLR II2 CLC-CH- C-CCLR / i • V WZÓR 2 1 6 0 f 3 0 WZÓR 3 R 02C - CH = C JZOjf SC02R3 WZÓR 4 Rl i CN C CO,^ I / CH CH / X 3 RtD02C C02R WZÓR 5 l/=\/C02CH3 CH302C C02CH3 WZÓR 6 R^C^C C02CH3 CH^C' X:02CH3 WZÓR 7 PL PL PL PL PL