DE2543150A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen, welche geschwuerheilende eigenschaften besitzen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

D R.-IN G. H. FINCKE DIPL-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

8 MONCH EN B, 2 6 . 9 · 1 9 7 Möllentraß. 31 Fernruf: (089)·266060 Telegramme: Claim· MGnchtn T.l.x, S 239 03 claim d

Mappe 23841 - Dr. K/by Case PH 27305

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche p;e schwürheil ende Eigenschaften besitzen

Priorität: 27. September 1974 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Zusammensetzungen, welche geschwürheilende Eigenschaften besitzen.

Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel:

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worin R für ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis

ρ 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Phenylradikal steht; und R* für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein AIkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht; oder

■ζ η.

R^ für ein Wasserstoffatom steht und R für ein Radikal der Formel R-^SCH₂- steht, wobei R^ ein Benzylradikal oder ein Phenylradikal, das ggf. ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Carbonsäureradikalen ausgewählt sind, darstellt; oder R"^ und R gemeinsam das Methylenradikal (=CHo) bilden; wobei Jedoch die bekannte optisch aktive Verbindung Dihydrocanadensolid ausgeschlossen ist; sowie ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Es ist ersichtlich, daß die Furo/3,4-b/furan-2,4·-dion-Struktur, die wie folgt numeriert ist:

vier mögliche AsymmetrieZentren aufweist, nämlich diejenigen an den 3-» 3a-, 6- und 6a-Steilungen, und daß ein aktiver Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung deshalb in ein oder mehreren racemischen oder optisch aktiven Formen verschiedener Stereochemie, d.h. in verschiedenen epimeren Formen,

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3 2543IbO

existieren kann. Es wird darauf hingewiesen, daß die obige Definition von aktiven Bestandteilen jede racemische oder optisch aktive Form umfaßt, die innerhalb der obigen Definition fällt und die geschwürheilende Eigenschaften aufweist. Es ist allgemein bekannt, wie solche Eigenschaften durch die weiter unten beschriebenen Tests bestimmt werden können. Es ist weiterhin darauf hinzuweisen, daß die beiden Furanringe immer in eis-Art kondensiert sind, d.h., daß das Wasserstoff-

2 atom an der 3a-3tellung und das Radikal R an der 6a-Stellung immer auf der gleichen Seite des Furo/3,4-b_7furan-Kerns vorzuliegen haben. In dieser gesamten Beschreibung wird die Stellung des Wasserstoffatoms an der 3a-Stellung und des Radikals R an der 6a-Stellung des IFuro/3,4—b/furans als a-3tellung und dementsprechend die stereochemische Anordnung der anderen Substituenten als <x- oder ß-Stellung bezeichnet werden.

Unter Verwendung dieser Nomenklatur ist die bekannte optisch aktive Verbindung Dihydrocanadensolid das Epimer, welches mit Gß-n-Butyl-^^aa^eaa-tetrahydro-ja-methylfuro/J^-b/-furan-2,4—dion bezeichnet wird. Diese Konfiguration für dieses Epimer wurde von Kato et al., Chemical Communications (1971), 1561, festgelegt.

Ein besonders geeigneter Wert für R oder R^, wenn es für ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl- oder Decylradikal. Ein geradkettiges Alkylradikal wird bevorzugt, wie z.B. ein n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- oder n-Decylradikal.

Ein besonders geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal steht, ist ein solches Radikal mit 2 bis 4· Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylradikal.

Ein besonders geeigneter Wert für ein Alkyl- oder Alkoxyradikal, wenn es ein Substituent am Phenylradikal R^ ist, ist bei-

- 3 6098 16/1064

spielsweise ein solches Radikal mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl- bzw. Methoxyradikal.

Ein besonders geeignetes Halogenatom, wenn es ein Sübstituent am Phenylradik
oder Bromatom.

g
am Phenylradikal R'' ist, ist beispielsweise ein Fluor-, Chlor

Ein besonders geeigneter Wert für R^ ist beispielsweise ein 4-Fluoro-, 4-Chloro-, 4—Bromo-, 2-Bromo-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, ^■-Methyl-, 3-Methoxy-, 4—Methoxy-, 2-Carboxy- oder 3-Methyl-4—bromo-phenyl-Radikal oder ein Phenyl- oder Benzylradikal.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Maßnahmen erhalten werden, wobei übliche Verdünnungsmittel oder Trägermittel verwendet werden. Sie können eine Form aufweisen, die sich für orale Verabreichung eignet, wie z.B. die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen Suspensionen, öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Granalien, Sirupen oder EIixiereni oder die sich für parenterale Verabreichung eignet, wie z.B. die Form von sterilen injizierbaren wäßrigen Suspensionen oder öligen Suspensionen oder Lösungen; oder die sich für rektale Verabreichung eignet, wie z.B. die Form von Suppositorien.

Zusammensetzungen, die für orale Anwendung vorgesehen sind, können durch alle in der Technik bekannten Verfahren für die Herstellung von oral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus Süßungsmitteln, wie z.B. Saccharose; Geschmacksmitteln, wie z.B. essentiellen ölen; und Färbemitteln ausgewählt sind, um.ein elegantes und schmackhaftes Präparat herzustellen.

Die erfindungsgemäßen Tabletten können den aktiven Bestandteil in Mischung mit herkömmlichen pharmazeutischen Exzipienzien enthalten. Geeignete pharmazeutische Exzipienzien sind

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beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose; Granulierungs- und Desintegrationsmittel, wie z.B. Calciumcarboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose oder Maisstärke; Bindemittel, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon; und Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet werden, um die Stabilität zu steigern oder einen unangenehmen Geschmack zu maskieren. Sie können auch so formuliert werden, daß ihre Auflösung und Absorption im Gastrointestinaltrakt verzögert und damit eine langer anhaltende Wirkung erzielt wird.

Formulierungen für orale Anwendung können die Form von harten Gelatinekapseln aufweisen, die nur den aktiven Bestandteil enthalten oder die den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem inerten festen Verdünnungsmittel enthalten, oder sie können die Form von weichen Gelatinekapseln aufweisen, in denen der aktive Bestandteil mit einem öligen Medium gemischt ist.

Die erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen können den aktiven Bestandteil in Mischung mit herkömmlichen pharmazeutischen Exzipienzien enthalten. Geeignete Exzipienzien sind beispielsweise Suspendiermittel und Dispergiermittel oder Netzmittel.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch die Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer öligen Suspension, in welcher die ölige Phase aus einem pflanzlichen oder einem Mineralöl besteht, oder die Form eines Gemischs derselben aufweisen. Ein geeignetes Antioxydationsmittel oder Emulgiermittel kann ebenfalls anwesend sein.

Dispergierbare Pulver und Granalien, die sich für die Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zusatz von Wasser nach Bedarf eignen, können den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem Dispergier-, Netz- oder Suspendiermittel und ein oder mehreren Schutzmitteln enthalten.

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i 2 B 4 3 1 5 Q

Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmittel formuliert werden und können auch ein Linderungsmittel, ein Schutzmittel und Geschmacks- und Färbemittel enthalten.

Zusammensetzungen, die für parenterale Verabreichung vorgesehen sind, können durch herkömmliche Verfahren sterilisiert werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können alternativ die Form von Suppositorien aufweisen, die für eine Verabreichung des aktiven Bestandteils per rectum geeignet sind. Eine derartige Zusammensetzung kann dadurch hergestellt werden, daß man den aktiven Bestandteil mit einem herkömmlichen, nicht-reizenden Exzipiens mischt, welches bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum schmilzt, so daß die aktiven Bestandteile freigegeben werden.

Die Hauptzahl der Verbindungen der Formel I sind neue Verbindungen. Jedoch umfaßt eine spezielle Gruppe von Verbindungen der Formel I die bekannten optisch aktiven Verbindungen Canadensolid und 3-epi-Dihydrocanadensolid; die bekannten racemischen Verbindungen der Formel I, wprin R für ein n-Butylra-

2 3 4-

dikal steht, R für ein Wasserstoffatom steht und R^ und R

ζ 4 beide für Wasserstoffatome stehen oder R^ und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden oder R^ für ein Wasserstoffatom

4
steht und R für ein Methoxycarbonylradikal steht; die bekannten racemischen Verbindungen der Formel I, worin R für ein

2 3

Methylradikal steht, R für ein Phenylradikal steht, R"^ für

4 ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht und R für ein Wasserstoffatom steht; und die bekannte racemische Verbindung 6<x-Äthyl-3, 3aa, 6, 6aa-tetrahydrofuro/3»4-b_7f uran-2,4-dion.

Innerhalb dieser speziellen Gruppe bilden diese Verbindungen mit Ausnahme der letzten drei eine weitere spezifische Gruppe, und von diesen werden die bekannten optisch aktiven Verbindungen Canadensolid und 3-epi-Dinydrocanadensolid bevorzugt.

- 6 609816/1064

Das Canadensolid, das als aktiver Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorliegen kann, kann durch Fermentation des Organismus Penicillium canadense erhalten werden, wie es von McCorkindale et al., Tetrahedron Letters (1968), 727, beschrieben ist. Canadensolid ist 6ß-Butyl-3-methylen-3,3aa,6cL,6aa-tetrahydrofuro/5,²*--b7furan-2,4-dion.

Das 3-epi-Dihydrocanadensolid (6ß-Butyl-3ß-niethyl-3a., 3aa,6a,-6a<x-tetrahydrofuro/3,4—b/furan-2,4—dion) , welches als aktiver Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorkommen kann, wurde von T.P. Roy, Ph.D. Thesis, University of Glasgow, 1970, beschrieben. Es kann durch herkömmliche katalytische Hydrierung der 3-Methylengruppe in Canadensolid als Feststoff mit einem Fp von 7O°C erhalten werden.

Die verschiedenen racemischen Verbindungen, die als spezifische aktive Bestandteile in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, können in der Weise erhalten werden, wie es von Kato et al., Chemical Communications (1971), I56I, und von Mukaiyama et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1971» i£4, ^⁰"¹» beschrieben wurde.

Gemäß der Erfindung werden weiterhin neue 3»3a,6,6a-Tetrahydrofuro/3,4—b/furan-2,4-dione der Formel:

,1

vorgeschlagen, worin R für ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal

ρ
steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Phenylradikal steht; und R für ein Wasser stoff atom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht; oder R^ für ein Wasserstoffatom steht und R für ein

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? 2543V50

Radikal der Formel R SCIL^- steht, wobei R^ ein Benzylradikal oder ein Phenylradikal, das ggf. ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Carbonsäureradikalen ausgewählt sind, darstellt; oder R^ und R gemeinsam ein Methylenradikal C=CILj) bilden; wobei jedoch diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, worin:

1 2

(a) R für ein n-Butylradikal steht, R für ein Wasserstoff-

■2 h.

atom und entweder R für ein Wasserstoffatom und R für ein Wasserstoffatom oder ein Methoxycarbonylradikal steht oder R^ für ein Methylradikal und R für ein Wasserstoffatom steht oder R^ und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden; oder

(b) R¹ für ein Ithy^radikal steht und R², R⁵ und R⁴ alle für Wasserstoffatome stehen; oder

(c) R*¹ für ein Methylradikal steht, R² für ein Phenylradikal steht, Έ? für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht

und R für ein Wasserstoffatom steht.

Besondere Gruppen von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin:

(1) R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Propyl-, Iso-

propyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, C₁- ,,,,-Alkyl- oder Phenylradikal ρ * 7-lu α

steht; R für ein Wasserstoffatom steht; und entweder R für

ein Wasserstoff atom oder ein C^ __^ Q-Alkylradikal steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein G₀ >i_n-Alkoxycarbonylradikal steht oder R und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden;

(2) R für ein Wasserst off atom, ein C^Q-Alkyl- oder Phenyl2
radikal steht; R für ein Wasserstoff atom steht; R-'' für ein C2_iQ-Alkylradikal steht; und R für ein Wasserstoffatom oder ein C2_>₁Q-Alkoxycarbonylradikal steht;

(3) R¹ für ein Äthyl- oder n-Butylradikal steht; R² für ein Wasserstoffatom steht; R für ein C₀ ^^-Alkylradikal steht;

Il *-— IU

und R für ein Wasserstoffatom oder ein C2_/jQ-Alkoxycarbonylradikal steht;

- 8 -60981 6/1064

g 2 b 4 3 1 5 Q

(J\) R für ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl- oder Cr ^,_n-Alkylradikal

2 Ρ" 'U 7

steht; R für ein Wasserstoffatom steht; und entweder R^ für ein Methylradikal steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein C_2-^Q-Alkoxycarbonylradikal steht oder R^ und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden;

(5) R für ein Wasserstoff atom oder ein G₀ ,,p.-Alkylradikal steht; R für ein Phenylradikal steht; R für ein Wasserstoff-

Zj.

atom oder ein C^Q-Alkylradikal steht; und R für ein Wasserstoff atom oder ein C_2-^Q-Alkoxycarbonylradikal steht;

(6) R¹ für ein Methylradikal steht; R² für ein Phenylradikal steht; R* für ein Co ,jQ-Alkylradikal steht; und R für ein Wasserstoffatom oder ein C^^Q-Alkoxycarbonylradikal steht.

Ein besonders geeigneter Wert für R oder R , wenn es für ein C₂ ^Q-Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl oder Decylradikal. Ein geradkettiges Alkylradikal wird bevorzugt, wie z.B. ein n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- oder n-Decylradikal.

1 3 Ein besonders geeigneter Wert für R oder R , wenn es für ein C>j ^.Q-Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methylradikal oaer ein C₂_^Q-Alkylradikal, wie es unmittelbar vorstehend definiert wurde.

Ein besonders geeigneter Wert für R , wenn es für ein Cr- ^_n-Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Pentyl-, Hexyl-, Octyl- oder Decylradikal. Ein geradkettiges Alkylradikal wird bevorzugt, wie z.B. ein n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- oder n-Decylradikal.

Ein besonders geeigneter Wert für R , wenn es für ein C₂ ._- Alkoxycarbonylradikal steht, ist beispielsweise ein solches Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methoxycarbonyloder Athoxycarbonylradikal.

- 9 60981 6/1064

Eine weitere spezielle Gruppe von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel:

R¹

II

worin R für ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal steht und Ir für ein Benzylradikal oder ein Phenylradikal, das ggf. ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Carbonsäureradikalen ausgewählt sind, steht.

Ein besonders geeigneter Wert für ein Alkyl- oder Alkoxyradikal, wenn es ein Substituent am Phenylradikal R^ ist, ist beispielsweise ein solches Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl- bzw. Methoxyradikal.

Ein besonders geeignetes Halogenatom, wenn es ein Substituent am Phenylradikal Έ? ist, ist beispielsweise ein Fluor-, Chloroder Bromatom.

Ein besonders geeigneter Wert für Ή? ist beispielsweise ein 4-Fluoro-, 4-Chloro-, 4-Bromo-, 2-Bromo-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 2-Carboxy- oder 3-Methyl-4-bromo-phenyl-Radikal oder ein Phenyl- oder Benzylradikal.

Eine weitere Gruppe von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen in irgendeiner der oben erwähnten speziellen Gruppen, worin R die gleiche Konfiguration wie in den natürlich vorkommenden Verbindungen C.anadensolid und Dihydrocanadensοlid aufweist, d.h. dieß-Konfiguration, wie sie in dieser Beschreibung definiert wurde.

Es ist zu beobachten, daß die Hauptzahl der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen durch Kombinationen der oben erwähnten

- 10 6098 16/1064

2b.'. 3 Ib(J

speziellen Gruppen gebildet wird.

Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin neue 3,3a,6,6a-Tetrahydrofuro/3,4—b_/furan-2,4-dion-Derivate, welche racemische Verbindungen der Formel:

,—O

III

R-

1
darstellen, worin R für ein η-Butyl radikal steht und ein Methylradikal steht.

Die Verbindung, worin R für ein ß-n-Butylradikal steht und R^ für ein ß-Kethylradikal steht, ist (i)-3-epi-Dihydrocanadensolid, und diejenige Verbindung, worin R für ein ß-n-Butylradikal steht und R^ für ein a-Methylradikal steht, ist (i)-Dihydrocanadensolid. Keine dieser beiden Verbindungen wurde vorher in racemischer Form beschrieben.

Spezielle neue erfindungsgemäße Verbindungen sind in den weiter unten stehenden Beispielen 1-19 aufgeführt.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch jedes Verfahren erhalten werden, welches für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen anwendbar ist. Beispiele für

12 3 4 solche Verfahren sind die folgenden, wobei R , R , R , R und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist:

(a) Für neue Verbindungen der Formel I, worin R für ein AIkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, d.s. Verbindungen der Formel: _η

,2

- 11 -

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/a 2bU150

worin E für ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, Oxydation der olefinischen Bindung in einer Verbindung der Formel:

R¹ - CH _R2

V CO₂*⁸

CH - C-CO₀R⁰ 7 / ^!

6 7 8

worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt und R' und R , welche das gleiche wie R darstellen können oder auch davon verschieden sein können, Alkylradikale mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen, und Cyclisierung des dabei erhaltenen Produkts durch Umsetzung mit einer Säure.

Die Oxydation wird zweckmäßigerweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. wäßriges Aceton oder eine wäßrige Säure, beispielsweise Ameisensäure, ausgeführt, und die Cyclisierung kann ggf. als gesonderte Stufe in einem organischen Äther, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,ausgeführt werden. Beide Reaktionen werden zweckmäßigerweise bei Temperaturen von beispielsweise 0 bis 100°C und insbesondere 20 bis 5O⁰C ausgeführt.

2 3

Wenn R und R^ Wasserstoffatome sind, dann kann das Ausgangsmaterial dieses Verfahrens zweckmäßig dadurch erhalten werden, daß man ein acetylenisches Grignard-Reagenz der Formel R C-C-Mg-X, worin X für ein Halogenatom, wie z.B. eim Bromatom steht,, mit einer Verbindung der Formel:

/₂R .

R⁷O₂C - CH = C VI

^N6

6 7 8
worin R , E' und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

- 12 609816/1064

2bU1SÜ

umsetzt und hierauf die acetylenische Bindung im dabei erhaltenen Zwischenprodukt, welches die Formel:

R¹

^C CCR⁸

CH CH VII

R⁷O₂C^{7 XcO}2^r6

6 7 8

aufweist, worin R , R' und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, teilweise hydriert.

Wenn eine Verbindung der Formel V, worin R^ für ein Alkylradikal steht, gewünscht wird, dann kann eine Verbindung der Formel VII oder V, worin R^ für Wasserstoff steht, alkyliert werden.

Die Stereochemie an der 6-Stellung des Furo/3»4—b/furan-2,4-dion-Kerns kann durch die Art der ausgeführten Oxydation bestimmt werden. Wenn ein cis-oxydierendes Mittel, wie z.B. Osmiumtetroxid, verwendet wird, dann wird eine Verbindung, wor-

2 1

in R für Wasserstoff steht und R für etwas anderes als Wasserstoff steht, erhalten, worin die Wasserstoffatome an den Ringschlußstellungen 3a und 6a und der Substituent R alle an der gleichen Seite des Furo/3»4—b_7furan-Kerns (α-Konfiguration) sind. Wenn ein trans-oxydierendes Mittel, wie z.B. eine Persäure, verwendet wird, dann wird eine Verbindung erhalten, worin die drei Wasserstoffatome an den Stellungen 3a, 6 und 6a alle auf der gleichen Seite des Furo/3,4—b/furan-Kerns (α-Konfiguration) vorliegen und der Substituent R auf der gegenüberliegenden Seite (ß-Konfiguration) vorliegt.

Wenn ein cis-oxydierendes Mittel, wie z.B. Osmiumtetroxid, für die Oxydation verwendet wird, dann wird die Reaktion besonders zweckmäßig in beispielsweise wäßrigem Aceton und bei einer Temperatur von 20 bis 25°C ausgeführt und wird die Cycli-

- 13 609816/1064

sierung zweckmäßig als gesonderte Stufe unter Verwendung einer wasserfreien Säure, wie z.B. wasserfreiem Chlorwasserstoff in einem organischen Äther, ausgeführt. Wenn ein trans-oxydierendes Mittel, wie z.B. eine Persäure, beispielsweise Perameisensäure, verwendet wird, dann wird die Reaktion zweckmäßig in einem Überschuß einer organischen Säure, wie z.B. Ameisensäure, und bei einer Temperatur von 30 bis 5O⁰C ausgeführt. Unter diesen Bedingungen findet auch die Cyclisierung statt.

(b) Für neue Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, (1) Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, und dann (2) Decarboxylierung der erhaltenen Zwischenverbindung der Formel I, worin R für ein Carbonsäureradikal steht.

Die Hydrolyse und Decarboxylierung werden zweckmäßig in dem gleichen Reaktionsbehälter ausgeführt, wie z.B. durch Erhitzen des Alkoxycarbonylderivats mit einer Mineralsäure, beispielsweise wäßriger Salzsäure, auf 90 bis 120⁰C.

(c) Für neue Verbindungen der Formel I, worin R-^ und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden, Umsetzung einer Carbonsäure der Formel:

VIII

mit Formaldehyd.

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, einer Base, wie z.B. Natriumacetat, und Diäthylamin ausgeführt.

- 14 6098 16/1064

Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 50 bis 120⁰C, beispielsweise 90 bis 100⁰C, ausgeführt.

Das Ausgangsmaterial dieses Verfahrens wird zweckmäßig in situ erhalten, indem der entsprechende Ester der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert wird, und zwar durch Umsetzung mit beispielsweise einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Essigsäure bei einer Temperatur von beispielsweise 50 bis 60⁰C.

(d) Für neue Verbindungen der Formel I, worin R^ für ein Me-

thylradikal steht und R für ein Wasserstoffatom steht, Re-

x duktion der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Br und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden.

Die Reduktion kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, und mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und bei Temperaturen von beispielsweise 0 bis 30⁰C ausgeführt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß das Wasserstoffatom R normalerweise auf der gleichen Seite des Furo/3j4-b_7furan-2,4—dion-Kerns eingeführt wird, auf welcher der Substituent'R und das Wasserstoffatom in der Stellung 3a des Kerns vorliegen, d.h. daß das Hauptprodukt die Verbindung der Formel I ist, worin R für ein ß-Methylradikal steht und R für ein a-Wasserstoffatom steht.

(e) Für neue Verbindungen der Formel I, worin R und R^ Wasserstoffatome sind und R für ein Radikal der Formel R^SCHpsteht, d.s. Verbindungen der Formel II, Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Br und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden mit einem Thiol der Formel R^-SH.

Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. wäßrigem Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0 bis 4O⁰C, beispielsweise 20 bis 25⁰C, ausgeführt. Sie wird vorzugsweise unter milden alkalischen Bedin-

- 15 6 098 16/106A

gungen, wie z.B. bei einem pH von ungefähr 9» ausgeführt.

2 3 4-(f) Für neue Verbindungen der Formel I, worin R , R und R jeweils für Wasserstoff stehen, Cyclisierung einer Verbindung der Formel:

,1

)K

IX

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Die Cyclisierung wird zweckmäßig in einem wasserfreien Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äther, in Gegenwart eines sauren Reagenzes, wie z.B. trockener Chlorwasserstoff, und bei einer Temperatur von beispielsweise O bis 100⁰C und insbesondere 20 bis 50⁰C ausgeführt.

Das Ausgangsmaterial der Formel IX kann durch katalytisch^ Reduktion der entsprechenden Tetronsäure der Formel:

worin R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Diese Tetronsäure kann durch herkömmliche Maßnahmen er-

-1

halten werden. Die Verbindung, worin R für ein Wasserstoffatom steht, ist eine bekannte Verbindung.

(g) Für neue Verbindungen der Formel I, worin R* für ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, Alkylierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R^ für ein Wasserstoffatom steht und R für ein AIk-

- 16 -

609816/106A

oxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,

durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid der Formel R^X, wor-

in R für ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und X für ein ersetzbares Radikal steht, wie z.B. ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.

Die Reaktion wird zweckmäßig in einem trockenen inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur von beispielsweise 40 bis 100⁰C und in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, ausgeführt.

ο (h) Für neue Verbindungen der Formel I, worin R für ein Phe-

7.

nylradikal steht, R^ für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylol

radikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, Umsetzung eines Bernsteinsäureanhydrid-Derivats der Formel:

XI

mit einem reaktiven Zwischenprodukt der Formel:

_nl

Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem organischen Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 100⁰C, wie z.B. beim Siedepunkt des Lösungsmittels, ausgeführt.

Das Zwischenprodukt der Formel XII, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann erhalten werden durch Umsetzung eines

- 17 -60981 6/1064

/2

254315Ü

Λ-Bromoketons der Formel:

Br

Ph

XIII

mit Silbertetrafluoroborat und Dimethylsulfid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, wobei ein Salz der Formel:

Ph

BP,

erhalten wird, welches dann mit beispielsweise einem Gemisch aus einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von 0 bis 20⁰C basisch gemacht wird.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin R für ein n-Butylradikal und R^ für ein Methylradikal steht, vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man die entsprechende racemische Verbindung der Formel:

,1

XV

1 5

worin R und Ir die unmittelbar vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, (1) hydrolysiert und dann (2) decarboxyliert.

Die Hydrolyse und die Decarboxylierung werden zweckmäßig in dem gleichen Reaktionsbehälter ausgeführt, wie z.B. durch Er-

- 18 -

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hitzen des Alkoxycarbonylderivats mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, in einem polaren organischen Lösungsmittel,, wie z.B. Essigsäure, bei beispielsweise 90 bis 120⁰C.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin R für ein n-Butylradikal und R für ein Methylradikal steht, vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man racemisches Canadensolid oder 6-epi-Canadensolid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators zweckmäßig bei einer Temperatur von 0 bis 30⁰C reduziert. Das in jedem Fall erhaltene Hauptprodukt ist eine Verbindung, worin R* für ein ß-Methylradikal steht.

Die Verbindungen der Formel I besitzen geschwürheilende Eigenschaften und eignen sich für die Behandlung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren bei Warmblütlern.

Die geschwürheilenden Eigenschaften können dadurch demonstriert werden, daß man den aktiven Bestandteil oral oder subkutan an Ratten verabreicht, bei denen ein Zwölffingerdarmgeschwür durch das Aufbringen von Essigsäure auf den Zwölffingerdarm erzeugt worden ist. Bei diesem Test ergeben die in dieser Beschreibung genannten speziellen Verbindungen der Formel I eine beträchtliche Verringerung der Größe oder der Häufigkeit von Zwölffingerdarmgeschwüren, wenn eine Anwendung des aktiven Bestandteils in einem Bereich von 0,5 mg/kg bis 20 mg/kg erfolgt. Bei diesem Test wurden keinerlei offene toxische Wirkungen bei der aktiven Dosis festgestellt.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil Furo/3,4—b/furan-2,4—dion ein oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten, von denen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung von Geschwüren von Wert sind, und die mit den erfindungsgemäßen Furo/3,4—b_7-furan-2,4—dion-Derivaten verträglich sind.

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26*3150

Wenn sie zum Heilen von Geschwüren "bei Warmblütlern, einschließlich Menschen, verwendet werden, dann werden die aktiven Bestandteile in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer täglichen Dosis zwischen 0,5 und 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,5 und 20 mg/kg Körpergewicht, verabreicht, und zwar in Zeitabständen von 4—5 st. Ein bevorzugtes Dosierungsregime bei Menschen ist eine Dosis von 50 bis 200 mg 4mal je Tag.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin alle Eindampfungen durch einen Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck ausgeführt wurden.

Beispiel 1

Eine Lösung von 0,577 g Bariumchlorat in 20 ml Wasser wird zu einer Lösung von 0,95 g 2,3-Dimethoxycarbonyloct-cis-4-en-säure-methylester in 22 ml Aceton zugegeben, hierauf wird 0,1 g Osmiumtetroxid zugesetzt, worauf das Gemisch 20 st bei 20-25°C gerührt, dann mit Wasser verdünnt und 3¹^aI nri.t jeweils 50 ml Äther extrahiert wird. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, Schwefelwasserstoff wird durch die Lösung hindurchgeführt, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird wiederholt mit Schwefelwasserstoff behandelt und filtriert, bis keine weitere schwarze Ausfällung mehr gebildet wird. Das abschließende FiI-trat wird wieder über Natriumsulfat getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird durch das abschließende Filtrat hindurchgeführt, worauf das Gemisch filtriert wird. Das feste Produkt wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C) kristallisiert. Auf diese Weise wird eine Ausbeute von 15 % (±)-3_i3a«-,6,6aa-Tetrahydro-3-methoxycarbonyl-6a-npropylfuro/5,A-b7furan-2,4-dion mit einem Fp von 125-127°C erhalten.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Dimethoxycarbonyloctcis-4-en-säure-methylester wird wie folgt erhalten:

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27 ml frisch von wasserfreiem Kaliumcarbonat abdestilliertes Pent-1-in werden tropfenweise während 30 min zu einer gerührten Grignard-Lösung zugegeben, die aus 6,3 g Magnesium und 21 ml Äthylbromid in 130 ml Tetrahydrofuran, welche auf Rückfluß erhitzt wird, zugegeben, und das Gemisch wird weitere 15 min gerührt und auf Rückfluß erhitzt und dann auf eine Temperatur von 20-25°C abgekühlt. Jetzt werden 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben, worauf das Gemisch in einem Eis/Salz-Bad abgekühlt wird. Dann werden 1,6 g Kupfer(I)-Chlorid zugesetzt, worauf eine Lösung von 35 g 1,3-Dimethoxycarbonylacrylsäuremethylester in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird 30 min bei O⁰C gerührt, während 50 min auf eine Temperatur von 20-25°C erwärmen gelassen und dann in 1 1 einer gesättigten Kochsalzlösung geschüttet. Das Gemisch wird mit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert und 3mal mit je 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten nicht mehr sauer sind, und dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise wird in 70%iger Ausbeute 2,3-Dimethoxycarbonyloct-4- in-säuremethylester mit einem Kp von 100-125°C/0,15 mm erhalten.

Eine Lösung von 10 g der obigen Verbindung in 20 ml Methanol wird zu einem Gemisch aus 0,6 g eines 5%igen Palladium-auf-Bariumcarbonat-Katalysators, 0,24 ml Chinolin und 140 ml Methanol, das mit Wasserstoff ins Gleichgewicht gebracht worden ist, zugegeben, und das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre und unter atmosphärischem Druck und bei einer Temperatur von 20 bis 25°C geschüttelt, bis 1,03 1 Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, und das FiI-trat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgelöst, und die Lösung wird mit wäßriger 3 η Salzsäure und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und schließlich eingedampft. Auf diese Weise wird 2,3-Dimethoxycarbonyloct-cis-4-en-säure-methylester in einer Ausbeute von 95 % erhalten, wel-

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eher ohne weitere Reinigung verwendet wird. Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß Oct-1-in anstelle von Pent-1-in zur Herstellung des Ausgangsmaterials verwendet wird. Ähnlich werden auf diese Weise 2,3-Dimethoxycarbonylundec-4-in-säure-methylester in 65%iger Ausbeute, Kp 135-14-O°C/O,1 mm; 2,3-Dimethoxycarbonylundec-cis-4-en-säure-methylester in 98%iger Ausbeute und abschließend (+) -6cu.n-Hexyl-3 * 3aa, 6, 6a«.-tetrahydro-3^a-me thoxycarbonylfuro/3,4~b7furan-2,4—dion in 19%iger Ausbeute, Fp 127⁰C, erhalten.

Beispiel 3

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß Phenylacetylen anstelle von Pent-1-in zur Herstellung des Ausgangsmaterials verwendet wird. Ähnlich werden auf diese Weise 2,3-Diniethoxycarbonyl-5-phenylpent-4--in-säuremethylester in 57%iger Ausbeute, Pp 65°C, nach Kristallisation aus Äther; 2,3-Dimethoxycarbonyl-5-phenylpent-cis-4—ensäure-methylester in 95%iger Ausbaute und schließlich (+)-3, 3aa, 6, 6aa-Tetrahydro-3-me thoxycarbonyl-ea-phenylf uro/3,4—b_7-furan-2,4~dion in 24%iger Ausbeute, Fp 109-11O⁰C, erhalten.

Beispiel 4-

Ein Gemisch aus 1,2 g ( + )-3,3aa,6,6aoc-Tetrahydro-3o⁽—methoxycarbonyl-Gtx-n-propylfuro/Bt^--b/furan-2,4~dion (Beispiel 1), 36 ml Eisessig und 72 ml wäßriger 6 η Salzsäure wird 2 st auf 110⁰C erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert. Auf diese Weise wird in 82%iger Ausbeute (+)-3,3aoL,6,6aa-Tetrahydro-6a-n-propylfuro/3»4~b/furan-2,4—dion mit einem Fp von 92-93⁰C erhalten.

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■« 2643150

Das oben "beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 6<i-n-Hexyl-Derivat (Beispiel 2) oder 6#- Phenylderivat (Beispiel 3) anstelle des 6ot-n-Propylderivats verwendet wird. Hierdurch wird in ähnlicher Weise in 82%iger Ausbeute (+)-6<x-n-Hexyl-3,3aa.,6,6a<x-tetrahydrofuro/3,4-b/-furan-2,4-dion, Fp 96-97°C bzw. in 87%iger Ausbeute (ⁱ)-3,3a<x,-6,6aa-Tetrahydro-6a-phenylfuro/3,4-b/furan-2,4-dion, Fp 129 bis 131⁰C, erhalten.

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,4 g (+)-6o-n-Butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3-methylenfuro/3»4-b/furan-2,4-dion in 15 ml Eisessig wird zu einer Suspension von 250 mg Palladium(II)-Chlorid in 5 ml Eisessig, der mit Wasserstoff ins Gleichgewicht gebracht worden ist, zugegeben, worauf das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und bei einer Temperatur von 20-25°C geschüttelt wird, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert. Auf diese Weise wird in 90%iger Ausbeute (+)-6a-n-Butyl-3, 3aa,6,6a<x-tetrahydro-3ß-methylf uro/3,4-b/-furan-2,4-dion, Fp 82-83⁰C, erhalten.

Beispiel 6

0,2 ml Thiophenol werden zu einer Lösung von 0,22 g Canadensolid in einem Gemisch aus 8 ml Tetrahydrofuran und 1 ml wäßriger Pufferlösung mit pH 9»2 zugegeben, und das Gemisch wird 2 st auf 20-25 C gehalten und dann in 50 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung geschüttet. Das Gemisch wird 3mal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther kristallisiert. Auf diese Weise wird in 46%iger Ausbeute ein epimeres Gemisch von 6ß-n-Butyl-3,3aCi,6,6aft-tetrahydro-3<x- und 6ß-n-Butyl-3,3aot»6»6aoc-tetrahydro-3ß-phenylthio-

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methylfuro^^-b/furan^^-dion, Fp 108-110⁰C, erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 12,6 g 3-Äthoxycarbonylmethyltetronsäure (3-Ä'thoxycaΓbonylmethyl-2,5-dihydro-4--hydroxyfuΓan-2-on) in 40 ml Eisessig wird zu einer Suspension von 3»0 g eines 5%igen Rhodium-auf-Aluminiumoxid-Katalysators in 25 ml Eisessig, der mit Wasserstoff ins Gleichgewicht gebracht worden ist, zugegeben, und das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und bei einer Temperatur von 20 bis 25⁰C geschüttelt, bis 2,5 1 Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird in Äther aufgelöst. Trockener Chlorwasserstoff wird durch die Lösung hindurchgeführt, und die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und dann filtriert. Das feste Produkt wird aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther kristallisiert. Auf diese Weise wird in 4-2%iger Ausbeute (+)-5i3aa,6,6aa.-Tetrahydrofuro/5,4-b7furan-2,4-dion, Fp 125 bis 127⁰C, erhalten.

Beispiel 8

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß racemisches Canadensolid, (+)-6ß-n-Butyl-3_i3aa,6,6aatetrahydro-3-methylenfuro/5,4—b/furan-2,4—dion, als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise wird in 90%iger Ausbeute racemisches 3-epi-Dihydrocanadensolid, (+)-6ß-n-Butyl-3, 3aa, 6, 6acx-tetrahydro-3ß-me thylf uro/5,4~b/f uran-2,4-dion, 76⁰C, erhalten.

Beispiel 9

Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß der entsprechende olefinische Triester der Formel:

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CO₂CH,

XVI

CH₃C₂C CO₂CH

anstelle von 2,3-Dimethoxycarbonyloct-cis-4-en-säure-methylester verwendet wird. Auf diese Weise werden die folgenden (+)-6cx-substituierten 3»3ao.,6,6a<x-Tetrahydro-3^ct-methoxycarbonylfuro/3»4--b_7furan-2,4~dione erhalten:

Verbindung Nr.	6-Substituent	% Ausbeute	Fp (0C)
1 2 3	Methyl n-Octyl n-Decyl	23 20 21	127-129 127-128 128-130

Die erforderlichen olefinischen Triester-Ausgangsmaterialien der obigen Formel werden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens erhalten, wie es in Beispiel 1 für 2,3-Dimethoxycarbonyloct-cis-4-en-säure-methylester beschrieben ist, wobei jedoch vom entsprechenden acetylenischen Triester der Formel:

R¹^=C

CH₃O₂C

/ 2^U"3 O₂CH₃

ausgegangen wird.

Auf diese Weise werden 2_t3-Dimethoxycarbonylhex-cis-4-ensäure-methylester, 2,3-Dimethoxycarbonyltridec-cis-4-en-säuremethylester bzw. 2_i3-Dimethoxycarbonylpentadec-cis-4-en-säuremethylester erhalten, die ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Die entsprechenden acetylenischen Triester-Ausgangsmaterialien

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ic,

der obigen Formel werden ihrerseits unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 für 2,3-Diniethoxycarbonyloct-4—in-säure-methylester beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch das entsprechende Alk-1-in anstelle von ' Pent-1-in verwendet wird. Sie besitzen die folgenden Eigenschaften:

Ester Nr.	R1	Ausbeute, %	Physikalische Eigenschaften
1 2 3	Methyl n-Octyl n-Decyl	36 56 66	Kp 108-112°C (0,1 mm Hg) Pp 54-58OG Kp 152-1540C (0,1 mm Hg) Kp 170-1740C (0,15 mm Hg)

Beispiel 10

Eine Lösung von 50 g 2,3-Dimethoxycarbonylnon-cis-4~en-säuremethylester in 150 ml 98%iger (G/V) Ameisensäure wird mit 30 ml einer 30%igen (G/V) Wasserstoffperoxidlösung 3 st auf 40 C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, und überschüssige Peroxide werden durch sorgfältigen Zusatz von 0,1 g fein zerteiltem Palladium (frisch hergestellt durch Reduktion einer wäßrigen Palladium(II)-chlorid-LÖsung) zersetzt. Nach der Filtration wird die Lösung eingedampft, wobei ein Gummi erhalten wird, der dann in 100 ml Methanol aufgelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit Chlorwasserstoff während 10 min gesättigt, und das Gemisch wird eingedampft. Der zurückbleibende Sirup wird in einem Gemisch aus 1 Vol.-Teil Äther und 4- Vol.« Teilen Petroläther aufgelöst und auf eine Kolonne (7,5 ^cm Durchmesser) aufgegeben, die 2500 g Silicagel im gleichen Lösungsmittel enthält. Die Kolonne wird aufeinanderfolgend mit Gemischen eluiert, die Ither und Petroläther in den folgenden

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Volumenverhältnissen enthalten: 1:4 (8 L.), 3ϊ7 (8 L.) und 1:1 (50 L.). Die mit dem 1:1-Lösungsmittelgemisch eluierten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand (10 g) wird in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst und unter vermindertem Druck auf 50 g Silicagel eingedampft, das mit Wasser (12 Gew.-%) deaktiviert und dann mit einem Gemisch (10 Gew.-%) aus 1 YoI.-Teil Aceton und 50 Vol.-Teilen Chloroform ins Gleichgewicht gebracht worden ist. Der Silicagelrückstand wird auf die Oberseite einer trockenen Kolonne (120 cm χ 4,5 cm) von 1900 g Silicagel aufgebracht, das deaktiviert und mit Lösungsmittel ins Gleichgewicht gebracht worden ist, wie es oben beschrieben ist. Die Kolonne wird dann mit einem Gemisch aus 1 Vol.-Teil Aceton und 50 VoI.-Teilen Chloroform eluiert, und Fraktionen von 25 ml werden gesammelt und durch Dünnschichtchromatografie (TLC) auf SiIicagelplatten analysiert, wobei ein Gemisch aus 4 Vol.-Teilen Aceton und 95 Vol.-Teilen Chloroform als Eluiermittel (in der Folge mit "System A" bezeichnet) verwendet wird. Auf diese Weise wird aus den Fraktionen 80 bis 120 nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach Kristallisation des Rückstands aus einem Gemisch aus Ither und Petroläther (+)-6ß-n-Butyl-3, ^BlOl₁ 6, 6aa-tetrahydro-3o^t-methoxycarbonylf uro/5,4-b/-furan-2,4-dion (2,3 g), Fp 70-72⁰C, R_f - 0,63 (System A), erhalten.

In ähnlicher Weise, wobei jedoch vom entsprechenden olefinischen Triester der Formel XVI von Beispiel 9 ausgegangen wird, werden die folgenden (+)-6ß-substituierten 3»3a^a»6,6aCL-Tetrahydro~3^a~metho:icycarbonylfuro/3,4-b/furan-2,4-dione erhalten:

Verbindung Nr.	6-Substituent	?P (0C)	Ausbeute, %	Rf (System A)
1 2 3	n-Hexyl 1 Methyl 2 Phenyl '	70-72 112-113 163-165	4 ' 7 13	0,69 0,45 0,77

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Bemerkungen: 1. Anfängliche Chromatografie in Äther/Petrol-

äther weggelassen; rohes Produkt statt dessen durch Chromatografie in Chloroform als Eluiermittel auf einer Kolonne (120 cm χ 4,5 cm) von 1900 g Silicagel gereinigt, das trocken eingebracht, aber durch Wasser (12 Gew.-%) deaktiviert und mit Chloroform (10 Gew.-%) ins Gleichgewicht gebracht worden ist; Produkt isoliert aus den Fraktionen (25 ml) mit den Nummern 160 bis 190.

2. Anfängliche Chromatografie in Äther/Petroläther weggelassen; rohes Produkt statt dessen gereinigt wie unter Bemerkung 1, wobei jedoch ein Gemisch aus 1 Vol.-Teil Aceton und 50 Vol.-Teilen Chloroform als Eluiermittel verwendet wurde; Produkt isoliert aus den Fraktionen (25 ml) mit den Nummern 150 bis 200.

3. Produkt isoliert ohne Chromatografie durch Kristallisation des rohen Materials aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther.

Beispiel 11

Eine Lösung von 1,0 g ( + )-6a-n-Propyl-3,3aa,6,6aa.-tetrahydro-3»a-methoxycarbonylfuro/3,4-b_7furan-2,4-dion in einem Gemisch aus 23 ml Essigsäure, 14 ml konzentrierter Salzsäure und 4 ml Wasser wird 2 st bei 55°C gerührt, wobei in situ (+)-6«-n-Propyl-3,3a ^a» 6,6aa-tetrahydrofuro/3,4-b/furan-2,4-dion-3^a-carbonsäure erhalten wird. Abdampfen ergibt einen Rückstand, der min bei einer Temperatur von 20-25°C mit einem Gemisch aus ml Essigsäure, 0,21 g wasserfreiem Natriumacetat, 5»8 ml einer 40%igen (G/V) wäßrigen Formaldehydlösung und 2 ml Diäthylamin geschüttelt wird. Das Gemisch wird 5 min auf 95 bis 100⁰C erhitzt, worauf die erhaltene Lösung auf 20-25⁰C abgekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und 3mal mit je 100 ml

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2b4315Ü

Äther extrahiert wird. Die ätherischen Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die Natriumbicarbonat-Waschflüssigkeiten werden weiter mit 50 ^l Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl kristallisiert bei Zusatz von 5 ml Äther und wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei 0,683 g (+)-6<x-n-Propyl-3»3aO.,6,6aoi-tetrahydro-3-methylenfuro/3,4~b/furan-2,4-dion, Pp 60-63⁰C, erhalten werden.

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei die entsprechenden ( + )-6-substituierten 3»3s-^ai6,6a<x-Tetrahydrc-3-niethoxycarbonylfuro/3,4—b/furan-2,4~dione als Ausgangsmaterialien verwendet werden, wobei die folgenden (+)-6-substituierten 3, 3a α, 6, 6aa-Tetrahydro-3-methylenf uro/3 »4—b_7f uran-2,4~dione erhalten werden:

Verbin dung Nr.	6-Sub s tituent	Pp (0G)	% Ausbeute	Umkristallisa- tionslösungs- mittel
1	ß-n-Hexyl	90-92	56	Äther/Petrol- äther
2	ß-Phenyl	159-160	65	Äther/Petrol äther
3	α-Methyl	112-113	23	Äther/Petrol äther -
4	a-n-Hexyl	66-67	44	Äther/Petrol- äther
5	a-n-Octyl	67-72	55	Aceton/Petrol- äther
6	cu-n-Decyl	77-78	62	Chloroform/ Petroläther
7	Λ-Phenyl	134-136	44	Chloroform/ Petroläther

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Beispiel 12

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 5 für die Herstellung von ( + )-6a-n-Butyl-3,3aa,6,6aa.-tetrahydro-3ß-methylfuro/3,4-b/furan-2,4-dion beschrieben ist, wobei jedoch vom entsprechenden (+)-6-substituierten 3,3a α, 6,6aa-Tetrahydro-3-methylenfuro/3,4-b/furan-2,4-dion als Ausgangsmaterial ausgegangen wird, werden die folgenden ( + )-6-substituierten 3»3a ^a» 6,6a<x-Tetrahydro-3ß-methylfuro-/3»4-b/furan-2,4-dion-Derivate erhalten:

Verbin dung Nr.	6-Sub stituent	Ausbeute, %	?P (0C)	Umkristallisa- tionslösungs- mittel
1 2 3 4	Λ-n-Hexyl cx-n-Decyl a-Phenyl ß-n-Hexyl	69 81 45 66	100-101 98-99 164-166 55-57	Äther/Petrol- äther Äther Aceton/Petrol- äther Äther/Petrol- äther

Beispiel 13

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das entsprechende 6-substituierte 3»3acx,6,6aoc-Tetrahydro-3-methylenfuro/3,4-b/furan-2,4-dion und das substituierte Mercaptan der Formel R-SH als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die folgenden 6-sub st ituierten 3»3aÄ,6,6aa-Tetrahydro-/3-substituierten)-thiome thylf uro/3,4-b_7f uran-2,4-dione der Formel:

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erhalten:

Verbin dung Nr.	ß-n-Butyl	4-Tolyl	Ausbeute,	77	Fp (0C)
1	ß-n-Butyl	3-Tolyl	82	61	99-101
2	ß-n-Butyl	2-Tolyl	49	66	85-86
3	ß-n-Butyl	4-Chlorophenyl	66	35	105-107
4	ß-n-Butyl	4-Bromoptienyl	85	65	119-122
5	ß-n-Butyl	4-Pluorophenyl	80	88	110-114
6	ß-n-Butyl	2-Bromophenyl	77	45	114-116
7	ß-n-Butyl	4-Methoxyphenyl	75	56	104-105
8	ß-n-Butyl	3-Methoxyphenyl	55	68-70
9	ß-n-Butyl	2-Carboxyphenyl	50	79-80
10	ß-n-Butyl	70	124-125
11	ß-n-Butyl	4-Bromo-3-methyl- 73 phenyl	102-103
12	Ä-n-Propyl	Benzyl	86-87
13	α-n-Butyl	Phenyl	95-97
14	a.-n-0ctyl	Phenyl	98-102
15	β— n-Decyl	Phenyl	87-88
16	ct-Phenyl	Phenyl	86-87
17	ß-n-Hexyl	Phenyl	[siehe Be merkung 2)
18	ß-Phenyl	Phenyl	122-123
19		Phenyl	199-200

Bemerkung 1: Diese Verbindungen werden als epimere Gemische isoliert. So ist die Verbindung 1 ein Gemisch

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254315Q

aus 6ß-n-Butyl-3,3a^ctj6,6acx-tetrahydro-3^a- und 6ß-n-Butyl-3,3aO,6,6aa-tetrahydro-3ß-(4-tolyl)-thiomethylfuro/3,4-b/furan-2,4-dion.

2. Die Verbindung 17 wird als Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt isoliert. Sie besitzt die folgenden physikalischen Eigenschaften: TLC: einzige Komponente, R~ 0,69 (System A); Rj* 0,26 (auf Silicaplatten unter Verwendung eines Gemischs aus 1 Vol.-Teil Äther und 1 VoI.-Teil Petroläther; in der Folge als "System B" bezeichnet).

NMR: Multiplet, 2,5-2,8? (10 Protonen; Phenyl-H); Singlet, 4,33T(1 Proton, 6ß-H); Doublet 4,95T (J 7c/s; 0,8 Protonen; 6aa-H, Epimer 1); Doublet, 5,10?~(J6 c/s; 0,2 Protonen; 6aoi-H, Epimer 2); Multiplet, 6,4-7,0 Γ(4 Protonen; 3H, 3aaH und -CH₂S-); 100 MH_z Spektrum, laufen gelassen mit einer Probe in Lösung in Deuteriochloroform.

Beispiel 14 .

Eine Lösung von 0,1 g eines epimeren Gemischs von 6ß-n-Butyl-3,3aα,6,6aO--tetrahydro-3ö.- und 6ß-n-Butyl-3,3a^a _i6,6aOL-tetrahydro-3ß-phenylthiomethylfuro/3,4-b/furan-2,4-dion in 1 ml Chloroform wird in eine Kolonne von Silicagel (Teilchengröße μ; Kolonnenabmessungen 31 cm χ 2,5 cm), die für Hochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) ausgerüstet ist, eingespritzt. Die Kolonne wird mit einem Gemisch aus 2 Vol.-Teilen Methylenchlorid und 3 Vol.-Teilen Hexan (gemischte Fraktion, Kp 68-70⁰C; in der Folge als "Hexan" bezeichnet) mit einer Fließgeschwindigkeit von 5 ml/min eluiert, und das Eluat wird in Fraktionen von 25 ml für TLC-Analyse (auf SiIicagelplatten unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel) gesammelt. Die Fraktionen mit den Nummern 31 bis 50 werden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand

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wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert, wobei 0,060 g 6ß-n-Butyl-3,3aa,6,6aot-tetrahydro-3ß-phenylthiomethylfuro/3,4-b/furan-2,4-dion, Fp 118°C, R_f 0,71 (auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel) erhalten werden. In ähnlicher Weise werden aus den Fraktionen 55 bis 77 nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther 0,020 g 6ß-n-Butyl-3, 3aa,6, 6a<x-tetrahydro-3 ^Λ -phenylthio-methylfuro/3,4-b/furan-2,4-dion, Fp 127-128⁰C, R_f 0,59 (auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel) erhalten.

Beispiel 15

Eine Lösung von 0,512 g (+)-6ct-n-Butyl-3,3aci-,6,6aot.-tetrahydro-3ß-methoxycarbonylfuro/3,4-b_7furan-2,4-dion in 10 ml Dimethylformamid (getrocknet durch Destillation von Calciumhydrid) wird zu einer gerührten Suspension von 0,090 g Natriumhydrid in 10 ml des gleichen Lösungsmittels unter einer Argonatmsophäre zugegeben. 2 ml Jodomethan werden zugesetzt, und das Gemisch wird 2,5 st unter Rückfluß auf 40⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20-25°C wird das Gemisch zu 500 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das Gemisch wird 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand (0,466 g) wird in 5 ml Methylenchlorid aufgelöst und durch Abdampfen des Lösungsmittels auf 2,5 g Silicagel adsorbiert, das durch Wasser (12 Gew.-%) deaktiviert und mit einem Gemisch (10 Gew.-%) aus 1 Vol.-Teil Aceton, 33 VoI.-Teilen Chloroform und 66 Vol.-Teilen Petroläther ins Gleichgewicht gebracht worden ist. Der Silicagelrückstand wird auf die Oberseite einer trockenen Kolonne (45 cm χ 2,5 cm) von 650 g Silicagel, welches wie oben präpariert worden ist, aufgebracht, und die Kolonne wird mit dem obigen dreikomponentigen Lösungsmittelgemisch eluiert. Fraktionen (25 ml) werden dann gesammelt und dann durch TLC (System A) analy-

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siert. Die Fraktionen, die Material mit einem R~ von 0,8 ent halten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Petrolather umkristallisiert, wobei 0,085 g des C3-Epimers mit hohem R^-Wert von ( + )-6ct-n-Butyl-3,3aa.,6,6aatetrahydro-J-niethoxycarbonyl-J-iDethylf uro/5»^-b7f uran-2,4-dion, Pp 78°C, erhalten werden. Durch eine ähnliche Behandlung der Fraktionen, welche das Material .mit einem R~-Wert von 0,75 enthalten, werden 0,097 g des C3-Epimers mit einem niedrigeren R--Wert von ( + )-6o--n-Butyl-3,3a#,6,6aa.-tetrahydro^-methoxycarbonyl-J-niethylfuro/^j^--b/furan-2,4—dion, Fp 58⁰C, erhalten.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wird in einer Ausbeute von 60 % aus (+)-6ß-n-Butyl-3,3a-^a»6,6aa-tetrahydro-3°<·- methoxycarbonylfuro/3,4-b/furan-2,4--dion ein CJ-epimeres Gemisch von (+)-6ß-n-Butyl-3»3a^a _i6,6aa-tetrahydro-3-methoxycarbonyl-3-methylfuro/3,4--b/furan-2,4-dion, Fp' 77-79⁰C, E_f-Werte 0,70, 0,50 (System A), erhalten.

Beispiel 16

Eine Lösung von 0,512 g (+)-6a-n-Butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3^a-methoxycarbonylfuro/3»4-b/furan-2,4-dion in 10 ml Dimethylformamid (das durch Destillation von Calciumhydrid getrocknet worden ist) wird zu einer gerührten Suspension von 0,100 g Natriumhydrid in 10 ml des gleichen Lösungsmittels unter einer Argonatmosphäre zugegeben. 2,5 ml 1-Jodopropan werden zugegeben, und das Gemisch wird 3 st auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20-25°C wird das Gemisch zu 500 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zugegeben und 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei als Rückstand das C3-epimere Gemisch von (+)-6«-n-Butyl-3, 3a<X,6,eaa-tetrahydro^-methoxycarbonyl-3n-propylfuro/3,4—b/furan-2,4~dion erhalten wird. Eine Lösung dieses Rückstands in 18 ml Eisessig und 18 ml konzen-

- JA -609816/1 0 6 4

trierter Salzsäure wird 2 st auf 110-120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20-25°C wird die Lösung eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in dem geringsten Volumen Methylenchlorid aufgelöst und durch Abdampfen des Lösungsmittels auf 2,5 S Silicagel adsorbiert, welches mit Wasser (12 Gew.-%) deaktiviert und mit einem Gemisch (10 Gew.-%) aus 1 VoI.-Teil Aceton, 33 Vol.-Teilen Chloroform und 66 Vol.-Teilen Petroläther ins Gleichgewicht gebracht worden ist. Der SiIicagelrückstand wird auf die Oberseite einer trockenen Kolonne (45 cm χ 2,5 cm) von 650 g Silicagel, das gemäß obiger Vorschrift präpariert worden ist, aufgebracht, und die Kolonne wird mit dem obigen dreikomponentigen Lösungsmittelgemisch eluiert. Fraktionen von 25 ml werden dann gesammelt und durch TLC unter Verwendung des Systems B analysiert. Die Fraktionen, welche das Material mit einem R„-Wert von 0,45 enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert, wobei in 21%iger Ausbeute (+)-6a-n-Butyl-313&a, 6, 6aa-tetrahydro-3&-n-propylfuro/3,4-b_/f uran-2,4-dion, Fp 105-106⁰C, erhalten wird. Durch eine ähnliche Behandlung der Fraktionen, die Material mit einem R„-Wert von 0,31 enthalten, wird in 38%iger Ausbeute (+)-6&-n-Butyl-3, 3aa,6, 6a a-tetrahydro-3ß-n-propylfuro/3 »4-b/f uran-2,4-dion, Fp 104-106⁰C-, erhalten.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es oben beschrieben ist, wobei jedoch vom entsprechenden (+)-6-substituierten 3 * 3&α,6 *6aa-'Tetrahydro-3^CL -methoxycarbonylfuro-/3,4-b/furan-2,4-dion und dem entsprechenden 1-Jodoalkan ausgegangen wird, werden in situ die C3-epimeren Gemische der folgenden (+)-6-substituierten 3»3aa,6,6act-3-alkyl-3-methoxycarbonylf uro/3,4—b/f uran-2,4—dione erhalten:

- 35 6098 1 6/1064

Ester Nr.	6-3ub s ti tuent	3-Alkyl-oub s tituent
1 2 3 4 5 6	a-n-Butyl a-n-Butyl ß-n-Butyl ß-n-Butyl a-n-Butyl ß-Phenyl	n-Pentyl n-Decyl n-Pentyl n-Decyl Methyl Methyl

Durch Hydrolyse und Decarboxylierung der obigen 3-Alkyl-3-methoxycarbonyl-Derivate werden die entsprechenden (+)-6-sub stituierten 3,3aa,6,6aa-3-Alkylfuro/5,4-b/furan-2,4-dione erhalten:

Verbin dung Nr.	6-Substi- tuent	3-Alkyl- Substituent	ip (0C)	(System)	Ausbeute, %
1	a-n-Butyl	d--n-Pentyl	129-130	0,59, B	19
CVl	a-n-Butyl	ß-n-Pentyl	121-123	0,35, B	35
3	ct-n-Butyl	o(.-n-Decyl	104-108	0,62, B	17
4	a-n-Butyl	ß-n-Decyl	105-110	0,42, B	30
5	ß-n-Butyl	0-n-Pentyl	129-130	0,40, B	9
6	ß-n-Butyl	ß-n-Pentyl	132-147	0,30, B	34
7	ß-n-Butyl	ß-n-Decyl	137-139	0,35, B	36
8	a-n-Butyl	«-Methyl	75-76	0,70, A	7
9	«.-n-Butyl	ß-Methyl	82-83	0,64, A	30
10	ß-Phenyl	«--Methyl	160-161	0,40, A	6
11	ß-Phenyl	ß-Methyl	191-192	0,33, A	58

Bemerkung 1: Die Lösungsmittelgemische, die als trockene Kolonneneluiermittel und zum Einstellen des Gleich-

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gewichts des Kolonnensilicagels für die Reinigung der unmittelbar vorstehend genannten Verbindungen verwendet werden, sind wie folgt: Verbindungen Nr. 1-4; 1:33:66 (V/V) Aceton, Chloroform und Petroläther.

Verbindungen Nr. 5-β; 1:1 (V/V) Äther und Petroläther.

Verbindung Nr. 7; 1:33:66 (V/V) Aceton, Chloroform und Hexan.

Verbindungen Nr. 10-11; 5:95 (V/V) Aceton und Chloroform.

Bemerkung 2: Die Verbindungen Nr. 8 und 9 werden durch Hochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) auf einer ähnlichen Kolonne wie in Beispiel 14 getrennt, und zwar unter Verwendung eines 1:33:66-Gemischs (V/V) von Aceton, Chloroform und Hexan als Eluiermittel bei einer Fließgeschwindigkeit von 4 ml/min.

Beispiel 17

Eine Lösung von 1,6 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 4,0 g «.-Dimethylsulfuranyliden-n-hexanophenon in 20 ml Tetrahydrofuran 2 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann 5 st auf Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in 100 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in dem gerings-ten Volumen Methylenchlorid aufgelöst und durch Abdampfen des Lösungsmittels auf 10 g Silicagel adsorbiert, das mit Wasser (12 Gew.-%) deaktiviert und mit einem Gemisch (10 Gew.-%) aus 3 VoI.-Teilen Äther und 2 Vol.-Teilen Hexan ins Gleichgewicht ge^· bracht worden ist. Das Silicagel wird auf die Oberseite einer

- 37 -

609816/ 1 064

trockenen Kolonne (45 cm χ 2,5 cm) von 650 g Silicagel aufgebracht, welches wie oben angegeben präpariert worden ist. Die Kolonne wird dann mit dem obigen Gemisch aus Äther und Hexan eluiert. Fraktionen von 25 ml werden dann gesammelt und durch TLG (System B) analysiert. Die Fraktionen 58 bis 76, welche ein Material mit einem R„-Wert von 0,24 enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert, wobei 0,130 g eines C^-epimeren Gemischs von (+)-6-n-Butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-6aa-phenylfuro/3,4-b/furan-2,4-dion, Fp 14-5⁰C, erhalten werden.

Das als Ausgangsmaterial verwendete cx-Dimethylsulfuranylidenn-hexanophenon wird wie folgt erhalten:

0,120 g wasserfreies Aluminiumchlorid werden zu einer eiskalten Lösung von 21,1 g n-Hexanophenon in 20 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und mit Eis auf eine Temperatur unterhalb 10⁰C abgekühlt, währenddessen tropfenweise während 1 st 6,0 ml Brom zugegeben werden. Das Gemisch wird eingedampft, und das zurückbleibende öl wird in 100 ml Äther aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird zunächst 3>mal mit jeweils JO ml einer gesättigten wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung eingedampft, wobei 28,0 g <x-Bromo-n-hexanophenon als öl erhalten werden, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Ein Gemisch aus 25,2 g a-Bromo-n-hexanophenon, 12,4 g Dimethylsulfid, 19,4 g Silbertetrafluoroborat und 60 ml Aceton wird 16 st bei 20-25°C gerührt. Die restlichen Silbersalze werden dann durch Filtration abgetrennt und mit 20 ml Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden dann eingedampft, und der zurückbleibende Sirup wird 3mal mit je 200 ml Äther extrahiert. Eindampfen der ätherischen Extrakte ergibt 36,0 g 1-Benzoylpentyl-dimethylsulfoniumtetrafluoroborat als Sirup, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

- 38 609816/1064

Ein Gemisch aus 72 ml einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und 10 ml einer 12,5 m wäßrigen Natriumhydroxidlösung wird zu einer eiskalten, heftig gerührten Lösung von 36,0 g 1-Benzoylpentyl-dimethylsulfonium-tetrafluoroborät in 100 ml Chloroform mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur 10⁰C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf 20⁰C erwärmen gelassen und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wird dann durch Filtration getrennt, und die Chloroformschicht des Filtrats wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird. Triturierung dieses Rückstands mit 5 ml Äther ergibt 4,0 g kristallines &_Dimethylsulfuranyliden-n-hexanophenon, welches unmittelbar als Ausgangsmaterial verwendet wird.

Beispiel 18

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß (+)-60—n-Decyl-3,3aÄ,6,6a<x-tetrahydro-3^a-niethoxycarbonylfuro/3,4-b_/furan-2,4-dion als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise wird (+)-6<x-n-Decyl-3,3aa»6,6aatetrahydrofuro/3,4-b/furan-2,4-dion in einer Ausbeute von 80 % als kristalliner Feststoff, Fp 113-114⁰C, erhalten.

Beispiel 19

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 16 für die Herstellung von (+)-6cun-Butyl-3,3aa,6,6aatetrahydro-3-n-propylfuro/3,4-b/furan-2,4-dion beschrieben ist, wird aus ( + )-6ß-n-Butyl-3,3aa,6,6aot-tetrahydro-3^-niethoxycarbonylfuro/5,4-b7furan-2,4-dion zunächst das C,-epimere Gemisch ( + )-6ß-n-Butyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-3-2iethyl-3-methoxycarbonylfuro/3,4-b7furan-2,4-dion in situ und dann, nach Hydrolyse und Decarboxylierung unter Verwendung des in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens das C^-epimere Ge aisch(+) -6ß-n-Butyl-3, 3a<*, 6, 6aOt-t etrahydro-3-me thylf uro/3,4-b_7-

- 39 6098 16/1064

25A315Q

furan-2,4-dion erhalten. Dieses Gemisch wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) auf einer ähnlichen Kolonne, wie sie in Beispiel 14 verwendet wurde, getrennt, wobei Jedoch ein 40:9:1-Gemisch (V/V) von Äther, Petroläther und Aceton als Eluiermittel mit einer Fließgeschwindigkeit von 4 ml/min verwendet wird. Auf diese Weise wird in 10%iger Ausbeute aus den 25 ml-Fraktionen mit den Nummern 14-16 (+)-6ßn-Butyl-3,3aa,6,6a0M;etrahydro-3^methylfuro/3,4-b7furan-2,4-dion, Fp 97°C, R- 0,76 (System A) erhalten. In ähnlicher Weise wird aus den Fraktionen 18-24 in 46%iger Ausbeute ( + )-6ß-n-Butyl-3,3aa,6,6a0!-tetrahydro-3ß-methylfuroZ3,^z<—b7-furan-2,4-dion, Fp 74-76⁰C, R_f 0,68 (System A) erhalten.

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 50 Gew.-Teilen Canadensolid, 27 Gew.-Teilen Lactose und 20 Gew.-Teilen Maisstärke wird sorgfältig gerührt, worauf eine aus 2 Gew.-Teilen Maisstärke und 40 Gew.-Teilen Wasser hergestellte Paste zugegeben und sorgfältig eingemischt wird. Die erhaltene Masse wird durch ein Sieb von 16 Mesh hindurchgeführt, bei 60 C auf konstantes Gewicht getrocknet und durch ein Sieb von 20 Mesh hindurchgeführt. 1 Gew.-Teil Magnesiumstearat wird zu den so erhaltenen Granalien zugegeben, und das Gemisch wird durch herkömmliche Maßnahmen in Tabletten gepreßt. Auf diese Weise werden Tabletten erhalten, die jeweils 100 mg wiegen und 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Sie eignen sich für orale Verabreichung an den Menschen für therapeutische Zwecke.

Beispiel 21

Das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 200 Gew.-Teile Canadensolid, 120,5 Gew.-Teile Lactose, 60 Gew.-Teile Maisstärke, eine aus 6 Gew.-Teilen Maisstärke und 120 Gew.-Teilen Wasser hergestellte Paste und 3,5 Gew.-Teile Magnesiumstearat als Bestandteile verwendet werden. Auf diese Weise werden Tabletten erhalten, die «je- '

- 40 609816/1064

2bA31 bÜ

weils 400 mg wiegen und 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Sie eignen sich für orale Verabreichung an den Menschen für therapeutische Zwecke.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 50 Gew.-Teilen Canadensolid, 33 Gev.-Teilen Calciumphosphat, 10 Gew.-Teilen mikrokristalliner Cellulose und 4 Gew.-Teilen Calciumcarboxymethylcellulose wird sorgfältig gerührt, worauf eine aus 2 Gew.-Teilen Polyvinylpyrrolidon und 40 Gew.-Teilen Wasser hergestellte Paste zugegeben und sorgfältig eingemischt wird. Die erhaltene Masse wird durch ein Sieb von 16 Mesh hindurchgeführt, bei 60⁰C auf konstantes Gewicht getrocknet und dann durch ein Sieb von 20 Mesh hindurchgeführt. 1 Gew.-Teil Magnesiumstearat wird den so erhaltenen Granalien zugegeben, und das Gemisch wird durch herkömmliche Maßnahmen in Tabletten gepreßt. Auf diese Weise werden Tabletten erhalten, die jeweils 100 mg wiegen und 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Sie eignen sich für orale Verabreichung an den Menschen für therapeutische Zwecke.

Beispiel 23

Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 200 Gew.-Teile Canadensolid, 120 Gew.-Teile Calciumphosphat, 40 Gew.-Teile mikrokristalliner Cellulose, 20 Gew.-Teile Calciumcarboxymethylcellulose, eine aus 16 Gew.-Teilen Polyvinylpyrrolidon und 320 Gew.-Teilen Wasser hergestellte Paste und 4 Gew.-Teile Magnesiumstearat als Bestandteile verwendet werden. Auf diese Weise werden Tabletten erhalten, die jeweils 400 mg wiegen und 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Sie eignen sich für orale Verabreichung an den Menschen für therapeutische Zwecke.

- 41 -

609816/1064

2S43150

Beispiel 24

Das als aktiver Bestandteil in einem der Beispiele 20-23 verwendete Canadensolid kann durch eine ähnliche Menge von 3-epi-Dihydrocanadensolid (6ß-n-Butyl-3,3a<x,6,6a<X-tetrahydro-3ß-methylfuro/3,4-b_7furan-2,4-dion) oder durch eine ähnliche Menge von irgend einer der oben beschriebenen bekannten racemischen Verbindungen ersetzt werden.

Beispiel 25

Das als aktiver Bestandteil in einem der Beispiele 20-23 verwendete Canadensolid kann durch eine neue Verbindung ersetzt werden, die in einem der Beispiele 1-8 oder in einem numerierten Teil davon beschrieben ist.

Beispiel 26

Das als aktiver Bestandteil in einem der Beispiele 20-23 verwendete Canadensolid kann durch eine neue Verbindung ersetzt werden, die in einem der Beispiele 9-19 oder in einem numerierten Teil davon beschrieben ist.

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Claims (1)

S3 2643150 Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Zusammensetzlangen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel:

1
worin R für ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal steht;

ρ
R für ein Wasserstoffatom oder ein Phenylradikal steht; und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit

1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht; oder R^ für ein Wasserstoffatom und R für ein Radikal der Formel R-^SCH-- steht, worin

Hr ein Benzy!radikal oder ein Phenylradikal ist, das ggf. ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Garbonsäureradikalen ausgewählt sind; oder ~B/ und R gemeinsam ein Methylenradikal C=CILj) bilden; wobei jedoch die bekannte optisch aktive Verbindung Dihydrocanadensolid ausgeschlossen ist; gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1
daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Decyl- oder

2
Phenylradikal steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Phenylradikal steht; und R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Eexyl-,

4 Octyl- oder Decylradikal steht und R für ein Wasser-

- 43 6098 16/1 064

stoffatom oder ein Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl-

radikal steht; oder R^ für ein Wasserstoffatom steht und R^ für ein Radikal der Formel R^SCH₂- steht, worin R^ ein Benzylradikal oder ein Phenylradikal ist, das ggf. ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen sowie Methyl-, Methoxy- und Carbonsäure-

Z h

radikalen ausgewählt sind; oder R^ und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden.

3. Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für ein Phenylradikal steht.

4. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil die optisch aktive Verbindung Canadensolid oder 3-epi-Dihydrocanadensolid oder eine racemische Verbindung der Formel I, worin R für

ein n-Butylradikal steht, R für ein Wasserstoffatom ζ h.

steht und R^ und R beide für Wasserstoffatome stehen

ζ h.
oder R^ und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden oder

ζ n.

R^ für ein Wasserstoffatom steht und R für ein Methoxycarbonylradikal steht; oder eine racemische Verbindung

1 2

der Formel I, worin R für ein Methylradikal steht, R

für ein Phenylradikal steht, R^ für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht und R für ein Wasserstoffatom steht; oder die racemische Verbindung 6<x-Äthyl-3»

ist.

5. Zusammensetzungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil die optisch aktive Verbindung Canadensolid oder 3-epi-Dihydrocanadensolid; oder eine racemische Verbindung der Formel I, worin R

ρ
für ein n-Butylradikal steht, R für ein Wasserstoffatom

Z h

steht und Rr und R beide für Wasserstoffatome stehen Z h

oder R^ und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden oder

Z h

R^y für ein Wasserstoffatom steht und R für ein Methoxycarbony!radikal steht, ist.

609816/1064

6. Zusammensetzungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil die optisch aktive Verbindung Canadensolid oder 3-epi-Dihydrocanadensolid ist.

7. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweisen, nämlich die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen Suspensionen, öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Granalien, Sirupen oder Elixieren.

8. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für parenterale Verabreichung geeignete Form aufweisen, nämlich die Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen Suspension oder öligen Lösung oder Suspension.

9. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für rektale Verabreichung geeignete Form aufweisen, nämlich die Form von Suppositorien.

10« Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten aufweisen.

3,3a,6,6a-Tetrahydrofuro/3,4-b/furan-2,4-dione der Formel:

1
worin R für ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal steht;

- 45 -

60981 6/ 1 064

ρ
R für ein Wasserstoffatom oder ein Phenylradikal stent;

■z

und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 , bis 10 Kohlenstoffatomen steht; oder R^ für ein Wasserstoffatom steht und R für ein Radikal der Formel R^SGIL,- steht, worin R^ ein Benzylradikal oder ein Phenylradikal ist, das ggf. ein oder zwei Substituenten tragt, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 4- Kohlenstoffatomen und Carbonsäureradikalen ausgewählt sind; oder R^ und R gemeinsam ein Methylenradikal (=CHp) bilden; wobei jedoch solche Verbindungen ausgeschlossen sind, worin:

1 2

(a) R für ein n-Butylradikal steht, R für ein Wasser-

stoffatom steht und entweder R^ für ein Wasserstoffatom und R für ein Wasserstoffatom oder ein Methoxycarbonylradikal steht oder R"^ für ein Methylradikal und R für

-ζ 4-ein Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden; oder

(b) R¹ für ein Äthylradikal steht und R², R⁵ und R⁴ alle für Wasserstoffatome stehen; oder

(c) R für ein Methylradikal steht, R für ein Phenylradikal steht, Br für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht und R für ein Wasserstoffatom steht.

12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom, ein geradkettiges Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal steht.

13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß ~R? für ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiges Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und

R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht.

- 46 -

609816/1064

14. Verbindungen nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-,

ρ Decyl- oder Phenylradikal steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Phenylradikal steht; und R für ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl- oder Decylradikal steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein Methoxycarbonyl- oder Ithoxycarbonylradikal steht; oder Ή? für ein Wasserstoff atom steht und R für ein Radikal der Formel steht, worin R^ für ein Benzylradikal oder ein Phenylradikal steht, das ggf. ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen sowie Methyl-, Methoxy- und Carbonsäureradikalen ausgewählt sind
den.

sind; oder R^ und R gemeinsam ein Methylenradikal bil-

15· Verbindungen nach Anspruch 11, 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für ein Phenylradikal oder ein 4-Fluoro-, 4-Chloro-, 4-Bromo-, 2-Bromo-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 2-Carboxy- oder 3-Methyl-4-bromophenyl-Radikal oder ein Benzylradikal steht.

16. Verbindungen nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß r5 für ein Phenylradikal steht.

17· Verbindungen nach Anspruch 11, 12 oder 14, dadurch ge-

2 'S

kennzeichnet, daß R und R-^ für Wasserstoffatome stehen

und R^ für ein Radikal der Formel R^SCH₂- steht.

18. Verbindungen nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ für ein Phenylradikal steht.

19· Verbindungen nach einem der Ansprüche 11-18, dadurch gekennzeichnet, daß R die ß-Konfiguration gemäß obiger Definition aufweist.

- 47 -

60981 6/1 06A

20. Racemische Verbindungen der Formel:

III

1
worin R für ein n-Butylradikal und

radikal steht.

für ein Methyl

Hacemische Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekenn-

1 3

zeichnet, daß R für ein ß-n-Butyl-Radikal steht und R-^ für ein ß-Methylradikal steht, so daß die Verbindung (+)-3-epi-Dihydrocanadensolid ist.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

1 2 ³S 4 5

^ die in Anspruch 11 angege

1 2 ³S 4· worin R , R , R , R und

benen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man:

(a) für Verbindungen der Formel I, worin R für ein AIkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, d.s. also Verbindungen der Formel:

^r1r²

0·

IV

If

worin R für ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, die olefinische Bindung in einer Verbindung der Formel:

6098 1 6/1064

««J

Y r^^B

CH C 00,R⁶

R⁷O₂(Z ^₃

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R' und R , welche die gleiche Bedeutung wie R aufweisen können oder auch nicht, für Alkylradikale mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen stehen, oxydiert und das dabei erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer Säure cyclisiert;

(b) für Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, (1) die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert und dann (2)

4 die erhaltene Zwischenverbindung der Formel I, worin R für ein Carbonsäureradikal steht, decarboxyliert^

(c) für Verbindungen der Formel I, worin R^ und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden, eine Carbonsäure der Formel:

VIII

mit Formaldehyd umsetzt;

(d) für Verbindungen der Formel I, worin R* für ein Methylradikal steht und R für ein Wasserstoffatom steht, die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R^ und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden, reduziert ;

/ 2 3

(e) für Verbindungen der Formel I, worin R und R^ für

Wasserstoffatome stehen und R für ein Radikal der Formel R SCHp- steht, so daß die Verbindungen die Formel:

- 49 609816/1064

II CH₂SiT

aufweisen, die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R* und R gemeinsam ein Methylenradikal bilden, mit einem Thiol der Formel R-SH umsetzt;

2 3 4· (f) für Verbindungen der Formel I, worin R , R^ und R jeweils für Wasserstoffatome stehen, eine Verbindung der Formel:

R¹

te

⁰H₂CO₂R?

worin R' für ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, cyclisiert;

(g) für Verbindungen der Formel I, worin R^ für ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, die entsprechende Verbindung der Formel I, ■x. h.

worin R^ für ein Wasserstoffatom steht und R für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, alkyliert, und zwar durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid der Formel R-⁷X, worin R für ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und X für ein ersetzbares Radikal steht;

(h) für Verbindungen der Formel I, worin R für ein Phenylradikal steht, Ή? für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht

4.

und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, ein Bernsteinsäur eanhydrid-Derivat der Formel:

60981 6/1 064

25A31bÜ

mit einem reaktiven Zwischenprodukt der Formel:

XII

umsetzt.

23. Verfahren nach Teil (a) von Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation bei einer Temperatur von 20-25⁰C mit Osmiumtetroxid ausgeführt wird und daß die Cyclisierung als gesonderte ütufe durch Umsetzung mit einer wasserfreien Säure ausgeführt wird.

24-. Verfahren nach Teil (a) von Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl die Oxydation als auch die Cyclisierung bei einer Temperatur von 30-5O⁰C unter Verwendung eines Gemische von Perameisensaure und Ameisensäure ausgeführt werden.

25· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der !Formel:

R¹

-0.

III 0

worin S für ein n-Butylradikal steht und Br für ein Methylradikal steht, dadurch gekennzeichnet, daß man:

(a) die entsprechende racemische Verbindung der Formel

- 51 -

609816/1 064

xv

1 3

worin R und ~3r die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁶ für ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, (1) hydrolysiert und (2) decarboxylierti

(b) racemisches Ganadensolid oder 6-epi-Canadensolid in Gegenwart eines Palladium-Katalysators reduziert.

PATENTANWALTS INMMS-H. FINCKE, DIPL.-INO, OiPMNG. S. STAtOf?

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