CH517066A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren und ihren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren und ihren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen

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CH517066A
CH517066A CH1447471A CH1447471A CH517066A CH 517066 A CH517066 A CH 517066A CH 1447471 A CH1447471 A CH 1447471A CH 1447471 A CH1447471 A CH 1447471A CH 517066 A CH517066 A CH 517066A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren und ihren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren und deren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen.



   Aryloxy- und Arylthioessigsäuren der allgemeinen Formel I,
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 in welcher   R1    eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, oder die Benzylgruppe, R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind bis jetzt nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sowie die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren, die peroral oder rektal verabreicht werden können, interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich z. B. an der Senkung des Chlolesterin- und Triglyceridspiegels im Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das Gesamtcholesterin wird nach R. Richterich und K. Lauber [vgl. Klin. Wochenschr.



  40, 1252-1256 (1962)] direkt im Serum bestimmt. Ferner werden nach J. Folch et al. [vgl. J. Biol. Chem.



  226, 497 (1957)] Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyzer nach G. Kessler und H. Lederer [vgl. Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/M, Seite 863-872, bzw. W. D. Block et al., ibid. Seite 970-971] bestimmt.



   Bei diesen Versuchen zeigen insbesondere die   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-    heptansäure,   2-(4b,5,6,7, 8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-   
5-methyl-hexansäure,   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-    octansäure, und die   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)-    heptansäure eine gute hypolipämische Wirkung bei hohem therapeutischem Index. Darüber hinaus besitzen einige der von der allgemeinen Formel I umfassten Verbindungen, insbesondere die 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2yloxy)-heptansäure, entzündungshemmende Wirkung.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R1 als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen z. B. die Methyl-,   Athyl-,    Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man Aryloxy- und Arylthioessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, indem man ein funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.



   Als funktionelle Derivate solcher Carbonsäuren eignen sich niedere Alkylester, ferner weitere Ester, wie z. B. die Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylester, sowie Nitrile, Amide und niedere Imidoalkylester.



   Die Hydrolyse erfolgt beispielsweise durch Erwärmen in alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxydlösungen auf Temperaturen zwischen etwa 500 und Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums. Aus den Alkalimetallsalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I, welche man zunächst er  hält, kann man entweder durch Einengen oder Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden reinen Alkalimetallsalze gewinnen oder zunächst mit einer Säure die Carbonsäuren freisetzen und diese Carbonsäuren gewünschtenfalls wieder in Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze überführen.



   Die Hydrolyse kann auch in saurem Medium, z. B.



  durch Kochen in 60-70%iger Schwefelsäure oder in einem Gemisch von konz. Salzsäure und Eisessig, durchgefiltert werden.



   Die als Ausgangsstoffe verwendbaren, niederen Alkylester und Nitrile von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man ein Alkalimetallsalz des   4b,5,6,7, 8,8a-Tetrahydrofluoren-2-    ols- bzw. -thiols mit einem entsprechend substituierten Chlor-, Brom- oder Cyanessigsäureester umsetzt, wobei die erhaltenen 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2yloxy- bzw. 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthiocyanessigester zur Überführung in die gewünschten Nitrile noch verseift und decarboxyliert werden müssen.



   Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel vorgenornmen. Solche Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind z.B. niedere, gegebenenfalls wasserhaltige Alkanole, wie Äthanol, oder hydroxylgruppenfreie Lösungsmittel, wie   N,N-Dimethyl-formamid,    N,N-Dimethyl-acetamid oder   N,N,N',N',N",N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid.   



  Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen   50-150 ,    vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Nötigenfalls kann die Reaktionstemperatur auch über dem Siedepunkt gehalten werden, wenn im geschlossenen Gefäss gearbeitet wird. Die Bildung der Salze der ersten sowie der zweiten Reaktionskomponente erfolgt vorzugsweise in situ, z. B. durch Zusatz eines Alkalimetallalkoholats, -hydroxids oder -hydrids, je nachdem ein wasserfreies Alkanol, ein wasserhaltiges Alkanol bzw. ein hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet wird. Anstelle eines Alkalimetallhydrids kann auch ein entsprechendes Amid eingesetzt werden.



   Das   4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol,    wird z. B. wie folgt hergestellt:
Man geht von 2-(m-Methoxy-benzyliden)-cyclohexanon [vgl. R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)] aus, das man katalytisch in Gegenwart von   Raney44ickel    zum 2-(m-Methoxy-benzyl)-cyclohexanon reduziert; das Reduktionsprodukt spaltet in Gegenwart von konz. Schwefelsäure intramolekular 1 Mol Wasser ab und geht unter Ringschluss in das 2   Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-fluoren    über, welches katalytisch in Gegenwart von Palladiumkohle zum 2-Meth   oxy-4b,5,6,7,8,8a -    hexahydro   -   fluoren hydriert wird; der erhaltene Äther wird mittels Jodwasserstoffsäure gespalten.

  Zur Herstellung von 4b,5,6,7,8,8a-Hexahy   dro-fluoran-2-thiol, geht man von 1,2,3,4,4a,9a-Hexahy-    dro-fluoren [vgl. W. Treibs und E. Heyner, Chem. Ber.



  90, 2285 (1957)] aus. Konz. Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid führen diese Verbindung in rohe 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro   - fluoren - 2 -    sulfonsäure über, welche Phosphoroxychlorid in das 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonylchlorid umwandelt. Das Sulfonylchlorid wird mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid zum   Triol    reduziert.



   Als dritte Gruppe von Ausgangsstoffen können Amide der allgemeinen Formel II
EMI2.1     
 in welcher X, R1 und R2 die unter   Formel    I angegebene Bedeutung haben, eingesetzt werden.



   Beispiele von Amiden der allgemeinen Formel II, die in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden können, sind solche Verbindungen, deren Gruppen X,   R1    und R2 mit den Resten übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt wurden. Solche Amide können aus den entsprechenden Nitrilen durch partielle Hydrolyse, z. B. in   X0 5E iger    Schwefelsäure oder mittels Wasserstoffperoxyd in Gegenwart von Natriumhydroxyd, erhalten werden.



   Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren verwendbaren Imidoalkylester können z. B. erhalten werden, indem man die Nitrile der substituierten Aryloxy- bzw. Arylthioessigsäuren der allgemeinen Formel I in Gegenwart von Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoff, mit einem niederen Alkanol umsetzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, beispielsweise in übeschüssigem Alkanol oder in Chloroform oder Äther bei Temperaturen zwischen 0 und 100 durchgeführt.



   Anstelle von einheitlichen niederen Alkylestern, Nitrilen und Amiden der allgemeinen Formel II kann man auch Gemische solcher Verbindungen mit den freien Carbonsäuren, welche unter die allgemeine Formel I fallen, für die verfahrensmässige Hydrolyse verwenden.



  Ein Gemisch von Amiden der allgemeinen Formel II und von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I erhält man z. B., wenn man einen substituierten   4b,5,6,7,8.8a-Hexahydro-fluorin-2-yloxy-    cyanessigsäurealkylester, mit wesentlich mehr als der äquimolaren Menge Ka   liumhydroxyd    mehrere Stunden in wasserhaltigem   Atha-    nol unter Rückfluss kocht und das nach dem Ansäuern isolierte Gemisch, welches die als Endstoff gewünschte Carbonsäure und ihr Amid zusammen mit der entsprechenden, substituierten   4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-    fluoran-2-yloxy-malonamidsäure enthält, zur Decarboxylierung der Malonamidsäure beispielsweise kürzere Zeit in Xylol erhitzt.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten 3 Asymmetriezentren. Dementsprechend sind 8 enantiomere Formen und 4 Racemate möglich. In den Verbindungen, die durch katalytische Hydrierung des   Fluorensystems    bzw. des 5,6,7,8-Tetrahydro-fluorensystems erhalten wurden, liegen in der 4b- und 8a-Stellung cis-ständige Wasserstoffe vor. In diesem Fall existieren nur 4 enantiomere Formen und 2 Racemate.

 

  Dieses Auftreten von Isomeren kann bei der Aufarbeitung insofern zu Schwierigkeiten führen, als die gebildeten Racemate der von der allgemeinen   Forrnel    I umfassten Carbonsäuren unterschiedliche Kristallisationstendenz besitzen. Aus diesem Grund führt die Bildung von nicht kristallisierenden Racematen zu einer Ausbeuteverschlechterung. In anderen Fällen kann auch ein Gemisch zweier kristalliner Racemate erhalten werden, was sich darin äussert, dass der Schmelzpunkt der so erhaltenen Produkte zwischen den Schmelzpunkten der reinen Komponenten liegt.

  Die nicht kristallisierbaren diastereoisomeren Racemate der von der allgemeinen   Formel I umfassten Carbonsäuren können in kristallisierbare Diastereoisomere übergeführt werden, indem man sie in einen Ester überführt und diesen Ester durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in Gegenwart von starken Basen epimerisiert und anschliessend zur Carbonsäure hydrolysiert. Auf diese Weise wird eine weitere, von der Lage des Epimerisierungsgleichgewichts abhängige Menge an kristallisierbarer Säure erhalten.



  Die Behandlung kann nötigenfalls wiederholt werden.



   Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von Carbonsäure der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.



  Methanol, Äthanol, Aceton-Wasser. Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren isoliert werden, leichtlösliche durch Eindampfen des Lösungsmittels. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.



   Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5-10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B.



  50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B.



  mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu   Dragée-Kernen.    Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (NagS305)    oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Poly äthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Suppositorien und Kapseln näher erläutern: a) 1000 g   2-(4b,5,6,7,8,8a -    Hexahydro - fluoren-2yloxy)-heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio)-heptansäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.



   b) 100 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2yloxy)-heptansäure oder a-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)-cyclohexanessigsäure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in etwa 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird etwa 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb II-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000   Dragee-Kernen    gepresst.

  Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und   getrocknet.    Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.



   c) Man bereitet eine   Suppositorienmasse    aus 10,0 g   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-    heptansäure oder   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)-    heptansäure und 163,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 100 mg Wirkstoffgehalt.

 

   d) Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 75 g   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-    heptansäure oder   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)-    heptansäure mit 198,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 20 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hargelatinekapseln der Grösse 1.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



   Beispiel I
Zu einer Lösung von 5,5 g (0,0159 Mol)   2-(4b,5, 6,7,8,8 a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäureäthylester    in 80 ml Methanol gibt man eine Lösung von 1,25 g (0,022 Mol) Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser. Man kocht das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss und dampft es im Vakuum ein. Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Äther. Die wässrige Phase wird mit 2n Salzsäure angesäuert und die rohe ausgefallene Carbonsäure mit Äther extrahiert. Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Man kristallisiert das Rohprodukt aus Pentan um, wonach die erhaltene 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy) heptansäure bei   81-82     schmilzt.



   Analog erhält man: aus 2,25 g (6,17 mMol) a-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-hydrozimtsäureäthylester 1,57 g, 75,7 % der Theorie, a-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-hydrozimtsäure. Smp.   113-114     (Pentan); aus 1,50 g (5,20 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-propionsäureäthylester 1,23 g, 90,8 % der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-propionsäure, Smp.   142-145     (Hexan); aus 1,12 g (3,38 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-heptansäuremethylester 0,28 g,   26,2 S;    der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-heptansäure, Smp.   81-82     (Pentan);

   aus 3,58 g (10,0 mMol)   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-    heptansäure-n-propylester 0,91 g,   28,8 %    der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-heptansäure, Smp.   81-82     (Pentan).



   Die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Ester wird nachstehend für den   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-    heptansäureäthylester beschrieben. Die Herstellung anderer Ester erfolgt analog.



   a) eine Lösung von 33,5 g (0,155 Mol) 2-(m-Methoxybenzyliden)-cyclohexanon [vgl.   R. B altzli    et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)] wird in 350 ml abs. Äthanol mit Wasserstoff in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Reaktionslösung vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, das   2-(m-Methoxybenzyl)-cyclohexanon,    liegt als öl vor (n   2D0 : 1,5374),    welches direkt weiterverarbeitet wird.



   b) Eine Lösung von 9,7 g (0,0444 Mol) der nach a) erhaltenen Verbindung wird im Eisbad gekühlt. Dann tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten bei   0-5     117 ml (2,1 Mol)   konz.    Schwefelsäure zu, rührt noch eine Stunde weiter und giesst das orange gefärbte Reaktionsgemisch auf Eis. Dann wird das Gemisch mit Äther extrahiert, die   Atherlösung    mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, welcher kristallisiert, wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6,5 g reines 2-Methoxy-5,6,7,8tetrahydro-fluoren vom Smp. 590, das bei Raumtemperatur unbeständig ist (Ausbeute 73   S).   



   c) 13,5 g (0,067 Mol) der nach b) erhaltenen Verbindung werden in 200 ml abs. Äthanol gelöst und zu der Lösung eine äthanolische Aufschlämmung von 1,5 g (5   %)    Palladium auf Kohlenstoff gegeben. Man hydriert die Lösung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert dann vom Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Man erhält 12,8 g eines farblosen Öls, das beim Stehen in der Kälte kristallin erstarrt. Umkristallisation aus Äthanol liefert 11,7 g reines   2-Methoxy-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren    vom Smp. 290 (Ausbeute 85,8   S    der Theorie).



   d) Eine Lösung von 10,9 g (0,054 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung in 50 ml Eisessig und 50 ml 57 % iger wässriger Jodwasserstoffsäure (d: 1,70) wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert es mit   Ather.    Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzin um, wobei man 7,5 g (73,9 % d. Th.) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol vom Smp.   92940    erhält.



   e) Unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit löst man 0,5 g (0,0217 Mol) Natrium in 50 ml abs. Äthanol, versetzt die Lösung unter Rühren mit 3,95 g (0,0217 Mol)   4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol und    tropft bei 200 5,0 g (0,021 Mol) 2-Brom-heptansäure äthylester zu. Man kocht das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss und dampft es im Vakuum ein.



  Den Rückstand verteilt man zwischen Äther und Wasser. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von 210 g Kieselgel   [Merck,    Korngrösse 0,05-0,2 mm, nach der   Durchlaufmethode    mit Benzol-Essigsäureäthylester (19: 1)]. Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden eingedampft und das zurückbleibende Öl unter Vakuum bei 1000 und 0,1 mm Hg von überschüssigem 2-Brom-heptansäureäthylester befreit. Man erhält 5,8 g   2-(4-b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-    yloxy)-heptansäureäthylester, n   2D0 : 1,5121,    Ausbeute 80,6 % der Theorie.



   Beispiel 2
2,7 g (0,0075 Mol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio)-heptans äureäthylester werden in einer Lösung von 2,2 g (0,039 Mol) Kaliumhydroxyd in 45 ml Methanol und 5 ml Wasser 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man das Reaktionsgemisch ein, suspendiert den Rückstand in wenig Wasser und säuert die Suspension mit konz. Salzsäure an.

 

  Das ausfallende Öl extrahiert man mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man reinigt den Rückstand an einer Säule von neutralem Kieselgel   (Merck,    Korngrösse 0,05-0,2 mm) nach der Durchlaufmethode. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Eisessig   (9 :1).    Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 2,05 g (83 % der Theorie) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio)-heptansäure als gelbes Öl,   nD 1,5538.     



   Der als Ausgangsmaterial verwendete   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)-    heptansäureäthylester kann wie folgt dargestellt werden: a) Man vermischt unter Rühren, Eiskühlung und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit 25,50 g (0,25 Mol) 98 % ige Schwefelsäure und 52,0 g (0,5 Mol) Essigsäureanhydrid und fügt bei Raumtemperatur 43,0 g (0,25 Mol)   1 ,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-fluoren    zu.



   Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 500 gerührt, auf Eis gegossen, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit   Äther    extrahiert. Man dampft den Ätherextrakt ein und erhält als Rückstand 17,7 g nichtumgesetztes 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-fluoren zurück. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der neben anorganischen Salzen hauptsächlich ein Gemisch von 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2- und 4b,5,6,7,8,8a Hexahydro-fluoren-3-sulfonsäure enthält, wird mit abs.



  Äthanol extrahiert und die suspendierten Salze von der   Äthanollösung    abgetrennt. Man dampft den äthanolischen Extrakt im Vakuum ein. Der Rückstand, der neben dem Sulfonsäuregemisch noch anorganische Salze enthält, wird als Rohprodukt eingesetzt.



   b) 38,0 g des nach a) erhaltenen Rückstandes werden unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit portionenweise zu 170 ml auf 800 erhitztes Phosphoroxychlorid gegeben. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei 900 weiter, wobei man eine grüne Reaktionslösung erhält. Diese Lösung wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und das Gemisch mit Äther extrahiert. Man trocknet den   Atherextrakt    über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rückstand, ein grünliches Öl, wird mittels Elutionschromatographie an einer Säule von neutralem Kieselgel   (Merck@,    Korngrösse 0,05-0,2 mm) gereinigt. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol. Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden im Vakuum eingedampft.

  Der Rückstand, welcher zu ungefähr gleichen Teilen aus 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2- und 4b,5,6,7,8,8a   Hexahydro-Iluoren-3-sulfonylchlorid    besteht, wird zweimal aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält 6,7 g   4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonylchlorid    vom Smp.   93-940;    Ausbeute 17 %, bezogen auf 25,3 g des nach a) umgesetzten   1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-fluorens.   



   c) Man kocht unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss 2,7 g (0,07 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs.   Ather    und tropft innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexa   hydro-fluoren-2-sulfonylchlorid    in 100 ml   Äther    zu.



  Das Gemisch wird anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, vorsichtig mit 7 ml Essigsäure äthylester und 84 ml 2n Schwefelsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Man wäscht den   Ätherextrakt    mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein. Man erhält 3,8 g   (93,1 S    d. Th.) reines 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-thiol, das als gelbes Ö1 vorliegt,   n2r)o    : 1,5996.



   d) Unter Stickstoff, Ausschluss von Luftfeuchtigkeit und Kohlendioxyd fügt man unter Rühren 2,04 g (0,01 Mol)   4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-thiol    zu einer Lösung von 0,25 g (0,011 Mol) Natrium in 40 ml abs. Äthanol. Man erhält eine Lösung des Natriumsalzes des   4b,5,6,7, 8,8 a-Hexahydro-fluoren-2-thiols.    Zu dieser Lösung tropft man, indem man weiter rührt, 2,6 g (0,011 Mol) 2-Brom-heptansäureäthylester zu.



  Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, das ausgefallene Natriumbromid abgenutscht und mit Äthanol nachgewaschen. Dann dampft man die äthanolische Lösung im Vakuum ein.



  Der ölige Rückstand wird durch Elutionschromatographie an einer Säule von neutralem Kieselgel   (Merck3,    Korngrösse 0,05-0,2 mm) mit Benzol als Elutuionsmittel gereinigt. Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden im Vakuum eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 3,18 g   (88,3S    der Theorie) reinen 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2ylthio)-heptansäureäthylester als leicht gelb gefärbtes   Ö1,    n   2D0 : 1,5360.    Andere Ester können analog hergestellt werden.



   Beispiel 3
Analog Beispiel 6 erhält man folgende Endprodukte: aus 2,4 g (0,008 Mol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio)-propionsäureäthylester 2,1 g,   96,4 %    der Theorie,   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-    ylthio)-propionsäure,   n2r :    1,5765; aus 2,65 g (0,008 Mol)   2-(4b,5,6,7,8, 8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)-   
2-methyl-propionsäureäthylester 2,35 g,   96,8%    d. Th., 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro   fluoren-2-ylthio)-2-methylpropionsäure, n : 1,5660,    und aus 2,7 g   2-(4b,5 ,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-    ylthio)-dodecansäureäthylester 2,35 g, 93,2 % d. Th.,   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)-    dodecansäure,   n2D0 :    1.5366.



   Beispiel 4
2,5 g (7,25 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)-heptans äureäthylester werden in 25 ml Eisessig gelöst, mit 5 ml 5n Schwefelsäure versetzt und während 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsgemisch am Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Äther und Wasser. Der   Ätherextrakt    wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die rohe Säure reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel (Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel:   Benzol : Essigester = 9 :    1 und   Benzol : Eises-      sig =    50   1).    Man erhält 0,67 g,   29,2 %    der Theorie,   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-    heptansäure, Smp.   81mg20.   



   Beispiel 5
Zu 1,78 g (6,0 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)-heptansäurenitril in 60 ml   Äthanol    fügt man eine Lösung von 1,8 g Kaliumhydroxyd in 12 ml Wasser und kocht das Gemisch während 24 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird am Rotationsverdampfer beinahe bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Extraktion mit   Ather    wird die wässrige Phase mit 2n Salzsäure angesäuert, gründlich mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft.

 

  Das zurückbleibende   Ö1    lässt sich nach Animpfen aus Pentan umkristallisieren. Dabei erhält man 0,29 g, 15,3 % der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-heptansäure, Smp.   81-820    (Pentan).



   Das Ausgangsprodukt, das 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-heptansäurenitril, wird wie folgt hergestellt:  
1,68 g (35 mMol) einer 50 % igen Natriumhydrid Dispersion werden in 140 ml abs. Dimethylformamid eingetragen. Dann gibt man 6,59 g (35 mMol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol zu und erwärmt das Reaktionsgemisch auf   350.    Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff wird dann die Lösung des Natrium-hexahydrofluoren-2-olats tropfenweise mit 7,6 g (40 mMol) 2-Brom-heptansäurenitril versetzt. Nach 3stündigem Erwärmen auf 600 wird noch 1 Stunde bei 700 weitergerührt und anschliessend das Lösungsmittel am Vakuum abgedampft. Man verteilt den öligen Rückstand zwischen Äther und Wasser, wäscht die Ätherphase mit in Natronlauge, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab.

  Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol) gereinigt. Dabei erhält man 6,22 g, 59,8 % der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a   Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-heptansäurenitril    in Form eines farblosen Öls,   nD :    1,5239.



   Durch Elution mit Benzol : Essigester   (9 : 1)    werden noch 2,2 g 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol zurückgewonnen.



   Beispiel 6
1,485 g (5 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)-heptansäurenitril werden in 50 ml Chloroform und 5 ml abs.   Äthanol    gelöst und bei   0-5     mit einem trockenen Salzsäurestrom behandelt. Die mit Chlorwasserstoff gesättigte Lösung lässt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und dampft sie dann am Vakuum bei   30-350    ein. Der Rückstand wird in 10 ml Dioxan und 2 ml Wasser aufgenommen und während 5 Stunden bei 400 gerührt. Nun versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 2 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Methanol, kocht es noch 2 Stunden unter Rückfluss, dampft es nach dem Abkühlen am Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen   Äther    und 2n Salzsäure. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes (Kieselgel Merck; 0,05 bis 0,2 mm; Elutionsmittel: Benzol : Essigester = 9 : 1 und Benzol: Eisessig=   50:1)    erhält man 0,22 g, 13,9   %    der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2yloxy)-heptansäure, Smp.   81-82     (Pentan).



   Beispiel 7
1,26 g (4 mMol)   2-(4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydro-fluo-    ren-2-yloxy)-heptansäureamid in 30 ml Äthanol werden mit einer Lösung von 4 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Wasser versetzt und während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Äthanol am Vakuum ab, säuert mit 2n Salzsäure an und extrahiert die wässrige Phase mit Äther. Der   Ätherextrakt    wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft.



  Den öligen Rückstand gibt man auf eine Säule mit Kieselgel (Merck; 0,05-0,2 mm) und eluiert zuerst mit Benzol : Essigester   (9 :1),    dann mit einem Ben   zol :    Essigestergemisch (2: 1), dem man noch   1 %    Eisessig zugefügt hat. Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 0,27 g,   21,8X    der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-heptansäure, Smp.   81-820    (Pentan).



   Das Ausgangsmaterial, das 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-heptansäureamid, wird wie folgt hergestellt:
Durch die eisgekühlte Lösung von 1,10 g    (3,7 mMol) 2-(ib,5,g,7, 2- (4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-    yloxy)-heptansäurenitril in 40 ml abs. Chloroform und 2 ml abs. Methanol wird bis zur Sättigung ein trockener Salzsäurestrom geleitet, wobei man darauf achtet, dass die Temperatur nicht über 50 steigt. Das Reaktionsgemisch lässt man unter Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und dampft es schliesslich am Vakuum ein. Nachdem der Grossteil des Lösungsmittels abgedampft ist, wird der ölige Rückstand noch 10 Minuten am Wasserstrahlvakuum auf 900 erhitzt. Das Reinigen des Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel Merck; 0,05-0,2 mm). 

  Mit Benzol : Essigester (9 : 1) werden 0,92 g rohes   2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-    heptansäureamid eluiert, das man aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 0,75 g, 64,3 % der Theorie, Kristalle vom Smp.



     96-1010.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren der allgemeinen Formel I EMI6.1 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, R Wasserstoff oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie ihrer Alkali- und Erdalkalimetallsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein funktionelles Derivat einer solchen Säure hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.
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