Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o najwyzej 4 atomach wegla albo grupe allilowa, Xi oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe trójfluorometyIowa, a X2 oznacza atom chloru gdy Xi oznacza wodór lub oznacza atom wo¬ doru gdy Xj oznacza atom chloru lub grupe trój- fluorometylowa oraz ich soli addycyjnych z kwasa¬ mi nieorganicznymi lub organicznymi. Zwiazki te dotychczas nie byly znane, a stosowane sa jako leki.Stwierdzono, ze te nowe zwiazki, a zwlaszcza 2-metylo- 5-chloro- 1,2,3,8- czterowodorodwubenzo- (b, f) pirolo (3,4-d) azepina, 2,8-dwumetylo-5-chlo- ro-l,2,3,8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3,4- -d) azepina, 2-etylo-6-chloro-l,2,3,8-Gzterowodoro- dwubenzo (b, f) pirolo (3, 4-d) azepina i 2-etylo- -6- chloro-8- metylo- 1,2,3,8-czterowodorodwuben- zo (b, f) pirolo (3, 4-d) azepina oraz sole addycyjne tych zwiazków posiadaja interesujace wlasciwosci farmakologiczne i wysoki wskaznik terapeutyczny.Zwiazki te stosowane doustnie, doodbytniczo i po- zajelitowo dzialaja przytlumiajaco na uklad cen¬ tralny, na przyklad zmniejszaja ruchliwosc, pote¬ guja dzialanie narkotyków, przeciwdzialaja amfe¬ taminie i tetrabenazinie, dalej wykazuja dzialanie adrenolityczne i przeciw-histaminowe. Te rodzaje dzialania potwierdzone odpowiednimi badaniami standardowymi [R. Domenjoz i W. Theobald, Arch. 20 Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), W. Theobald i inni, Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) i W. The¬ obald i R. Domenjoz, Arzneimittelforsch, 8, 18 (1958)] predestynuja te zwiazki jako odpowiednie do stosowania w stanach napiecia i podniecenia i jako srodki przeciwdepresyjne.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, R± i R2 jako grupy alkilowe oznaczaja grupe metylowa, etylo¬ wa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylo- wa i II-rzed. butylowa.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R\ ma znaczenie podane przy wzorze 1 dla RY z wyjatkiem wodoru, albo oznacza reszte zdolna do przechodzenia przez hy¬ drolize w atom wodoru, zas Xj oraz X2 maja zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1, z amina o wzorze 3, w którym R2 ma znaczenie podane przy wzorze 1, produkt reakcji ewentualnie pod¬ daje sie hydrolizie jezeli R^, oznacza reszte zdolna do przeprowadzenia przez hydrolize w wodór, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól addycjna z nie¬ organicznym lub organicznym kwasem.Zwiazki dwubromometylowe o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z wolnymi zasadami o wzo¬ rze 3 w obecnosci rozpuszczalnika. Jako odpowied¬ nie rozpuszczalniki stosuje sie te, które w warun¬ kach reakcji pozostaja obojetne na przyklad we¬ glowodory jak benzen i toluen, chlarowcopochod- 83 2383 ne weglowodorów, jak chloroform, nizsze alkanole jak metanol i etanol, ciecze typu eterów jak eter etylowy i dioksan oraz nizsze alkanony, jak ace¬ ton, metyloetyloketon i dwuetyloketon.Reakcja zachodzi korzystnie w zakresie tempe- 5 ratur 20°—100°C. W celu zwiazania bromowodoru odszczepionego w czasie reakcji wedlug wynalazku, dodaje sie duzego nadmiaru zasady o wzorze ogól¬ nym 3.Resztami K\ zdolnymi do przechodzenia przez io hydrolize w atom wodoru sa na przyklad rodniki kwasowe, jak nizsze grupy alkanoilowe, korzyst¬ nie o 1—4 atomach wegla, np. grupa acetylowa, grupy arenokarbonylowe, jak benzoilowa, reszty jednofunkcyjnych pochodnych kwasu weglowego, 15 jak np. grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbo- nylowa i fenoksykarbonylowa. Hydrolize mozna przeprowadzic za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku potasowego lub so¬ dowego, korzystnie w temperaturze wrzenia mie- 20 szaniny. reakcyjnej albo w wyzej wrzacym, zawiera¬ jacym grupy wodorotlenowe rozpuszczalniku orga¬ nicznym takim jak glikol etylenowy lub glikol dwu- etylenowy albo w nizszym eterze jednoalkilowym takiego glikolu a zwlaszcza w nizszym alkanolu, 25 jak metanol lub etanol. Mozna tez przeprowadzic hydrolize w srodowisku kwasnym, np. w alkano- lowym roztworze kwasu solnego lub za pomoca bromowodoru w wodzie lub w lodowatym kwasie octowym. 30 Grupe zwiazków wyjsciowych o wzorze ogól¬ nym 2 stanowia zwiazki podstawione w pozycji -5 rodnikiem kwasowym. Zwiazkiem nalezacym do tej grupy jest 2-chloro-5-acetylo-10, 11-dwubro- 35 -mometylo-5H-dwubenzo (b, f) azepina. Zwiazek ten mozna wytworzyc przykladowo w sposób na¬ stepujacy: Wychodzi sie z 2-chloro-9-metylo-akry- dyny (A. Campbell i inni. J. Cham. Boc. (London) 1958, 1145), która z aldehydem octowym w obec- 40 nosci wodorotlenku IH-rzed. butylu i siedmio- wodnego siarczanu zelazawego daje keton metylo- -(2-chloro-9-metyloakrydan-9-ylowy). Keton ten re¬ dukuje sie za pomoca borowodorku sodowego do 2-chloro-a, 9-dwumetylo-9-akrydanometanolu. O- trzymany produkt redukcji przegrupowuje sie w rozcienczonym kwasie siarkowym wedlug metody Wagner-Merwein na 2-chloro-10, 11-dwumetylo- -5H-dwubenzo (b, f) azepine i odwadnia. Otrzy¬ mana pochodna azepiny acyluje sie bezwodnikiem octowym na 2-chloro-5-acetylo-10, 11-dwumetylo- -5H-dwubenzo (b, f) azepine, która nastepnie bro¬ muje sie za pomoca N-bromoimidu kwasu bur¬ sztynowego. Dalsze zwiazki o wzorze ogólnym 2 podstawione w pozycji -5 rodnikiem kwasowym 55 mozna wytworzyc w analogiczny sposób.Druga grupe zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 stanowia zwiazków podstawione w po¬ zycji 5 nizsza grupa alkilowa. Mozna je wytworzyc analogicznymi sposobami jak w przypadku zwiaz- 60 ków wyjsciowych pierwszej grupy, wychodzac z 2 — lub 3 — podstawionej soli 9-metylo-10-alki- loakrydoniowej. Zwiazkiem nalezacym do tej gru¬ py jest 2-chloro-5-metylo-10, 11-dwubromometylo- -5H-dwubenzo (b, f) azepina. Wytwarza sie ja wy- 65 4 zej podanymi sposobami wychodzac z halogenku 2-chloro-9, 10-dwumetylo-akrydyniowego poprzez zwiazki posrednie: keton metylo-(2-chloro-9, 10- -dwumetyloakrydon-9-ilowy), 2-chloro-a, 9, 10-trój- -metylo-9-akrydanometanol i 2-chloro-5, 10, 11- -trójmetylo-5H-dwubenzo (b, f) azepine.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w razie potrzeby przeprowa¬ dza sie nastepnie znanym sposobem w sole ad¬ dycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym. Na przyklad roztwór zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1 w rozpuszczalniku organicznym zadaje sie kwasem pozadanym jako skladnik soli lub roz¬ tworem tego kwasu. Korzystnie do reakcji dobiera sie organiczny rozpuszczalnik, w którym powsta¬ jaca sól jest trudno rozpuszczalna, aby mozna ja bylo oddzielic przez odsaczenie. Takimi rozpusz¬ czalnikami sa np. metanol, eter, aceton, metylo¬ etyloketon, mieszaniny: aceton—etanol, metanol— —eter, etanol—eter i chlorek metylenu—etanol.Jako leki, zamiast wolnych zasad mozna sto¬ sowac farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne, to jest sole z kwasami, których aniony w sto¬ sowanych dawkach sa nietoksyczne. Dalej ko¬ rzystnym jest aby sole stosowane jako leki dobrze krystalizowaly i nie byly higroskopijne lub tylko w malym stopniu. Do wytwarzania soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac nastepujace kwasy: solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforo¬ wy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, (3-hydro- ksyetanosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i embonowy.Nowe substancje biologiczne jak juz wspomnia¬ no podawane sa doustnie, doodbytniczo i pozajeli¬ towe Dawka zalezy od sposobu podawania, ro¬ dzaju, wieku i indywidualnego stanu pacjenta.Dawki dzienne wolnych zasad lub ich farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli wahaja sie w gra¬ nicach 0,1 mg/kg—10,5 mg/kg dla organizmów stalo-cieplnych. Odpowiednie postacie dawek jed¬ nostkowych, takie jak drazetki, tabletki, czopki lub ampulki zawieraja korzystnie 5—200 mg sub¬ stancji biologicznie czynnej otrzymanej sposobem wedlug wynalazku lub jej farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli.Postacie dawek jednostkowych do stosowania doustnego zawieraja jako substancje biologicznie czynna korzystnie 1—90% zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W celu ich wytworzenia laczy sie substancje czynna ze stalymi sproszkowanymi nosnikami, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, ze skrobiami, jak skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylo- pektyna, dalej ze sproszkowanym blaszencem lub sproszkowana pulpa cytrusowa, z pochodnymi ce¬ lulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków poslizgowych, jak stearynian magnezowy lub wapniowy lub poliglikoli etylenowych, prasu¬ jac mieszanine na tabletki lub rdzenie drazetek.Rdzenie drazetek powleka sie na przyklad stezo¬ nym roztworem cukru, który moze zawierac po¬ nadto gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu,83 2 5 albo lakierem rozpuszczonym w lotnym organicz¬ nym rozpuszczalniku lub w mieszaninie takich rozpuszczalników. Do powlok tych mozna dodac barwnika, na przyklad dla zaznaczenia róznych dawek substancji biologicznie czynnej. 5 Jako dalsze postacie dawek jednostkowych do podawania doustnego nadaja sie kapsulki zamy¬ kane z zelatyny oraz miekkie zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza takiego jak gliceryna.Kapsulki zamykane zawieraja substancje biologicz- 10 nie czynna korzystnie w postaci granulatu, na przyklad w mieszaninie z wypelniaczami, jak skrobia kukurydziana i/lub z srodkami poslizgo¬ wymi jak talk lub stearynian magnezowy i ewen¬ tualnie ze stabilizatorami, jak pirosiarczyn sodowy 15 (Na2S202) lub kwas askorbinowy.W kapsulkach miekkich substancja biologicznie czynna korzystnie jest rozpuszczona lub zawieszo¬ na w odpowiednich cieczach, takich jak ciekle poliglikole etylenowe, przy czym równiez mozna 20 dodac stabilizatorów.Jako postacie dawek jednostkowych do stoso¬ wania doodbytniczego wchodza w rachube na przyklad czopki, skladajace sie z polaczenia sub¬ stancji biologicznie czynnej lub jej odpowiedniej 25 soli z podstawowa masa czopków. Jako masa pod¬ stawowa dla czopków nadaja sie na przyklad na¬ turalne lub syntetyczne trój glicerydy, weglowodo¬ ry parafinowe, poliglikole etylenowe lub wyzsze alkanole. Dalej nadaja sie takze zelatynowe kap- sd sulki doodbytnicze, skladajace sie z polaczenia substancji biologicznie czynnej lub jej odpowied¬ niej soli z masa podstawowa.Jako masa podstawowa nadaja sie ciekle trój- glicerydy, poliglikole etylenowe i weglowodory 35 parafinowe.Ampulki do stosowania pozajelitowego, zwlaszcza domiesniowego zawieraja korzystnie rozpuszczalna w wodzie sól substancji biologicznie czynnej w roztworze wodnym o stezeniu najlepiej 0,5—5%, 40 ewentualnie razem z odpowiednimi srodkami sta¬ bilizujacymi i substancjami buforowymi.Ponizsze przepisy wyjasniaja blizej sposób wy¬ twarzania tabletek, drazetek, kapsulek, czopków i ampulek. a) 250 g chlorowodorku 2-etylo-6-chloro-l, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) aze- piny miesza sie z 175,80 g laktozy i 169,70 g skro¬ bi ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie alkoholo¬ wym roztworem 10 g kwasu stearynowego i gra¬ nuluje przez sito. Po wysuszeniu miesza sie z 160 g skrobi ziemniaczanej, 200 g talku, 2,50 g stearynianu magnezowego i 32 g koloidalnej krze¬ mionki, po czym mieszanine prasuje sie na 10.000 tabletek, kazda o ciezarze 100 mg i 25 mg zawar¬ tosci substancji biologicznie czynnej, przy czym tabletki te w razie potrzeby moga posiadac nacie¬ cia czastkowe dla umozliwienia dokladniejszego dawkowania. 60 b) z 250 g chlorowodorku 2-etylo-6-chloro-l 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepiny, 175,90 g laktozy i alkoholowego roztworu 10 g kwasu stearynowego wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie z 56,60 g koloidal- 65 nej krzemionki, 165 g talku, 20 g skrobi ziemnia¬ czanej i 2,50 g stearynianu magnezowego i prasuje na 10.000 rdzeni drazetek. Rdzenie te nastepnie powleka sie stezonym syropem utworzonym z 502,28 g krystalicznej sacharozy, 6 g szelaku, 10 g gumy arabskiej, 0,22 g barwnika i 1,5 g dwutlenku tytanu, po czym suszy je. Kazda z otrzymanych drazetek wazy 120 mg i zawiera 25 mg substancji biologicznie czynnej. c) W celu wytworzenia 1000 sztuk kapsulek, o zawartosci 25 mg substancji biologicznie czynnej kazda, miesza sie 25 g chlorowodorku 2-etylo-6- -chloro-1, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pi¬ rolo (3, 4—d) azepiny z 248,0 g laktozy, mieszanine zwilza sie równomiernie wodnym roztworem 2,0 g zelatyny i granuluje przez odpowiednie sito (np. sito III wedlug Ph. Helv. V.). Granulat miesza sie z 10,0 g wysuszonej skrobi kukurydzianej i .15,0 g talku i napelnia nim równomiernie 1000 sztuk twardych kapsulek zelatynowych o wielkosci 1. d) Przygotowuje sie mase podstawowa czopków z 2,5 g chlorowodorku 2-etylo-6-chloro- 1, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo- (3, 4—d) azepiny i 167,5 g stalej lanoliny i odlewa z niej 100 sztuk czopków, kazdy o zawartosci 25 mg substancji biologicznie czynnej. e) Roztworem 25 g chlorowodorku 2-etylo-6- -chloro-1, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pi¬ rolo (3, 4—d) azepiny w 1 litrze wody napelnia sie 1000 sztuk ampulek i sterylizuje. Kazda ampulka zawiera 2,5% roztwór 25 mg substancji biologicz¬ nie czynnej.Jako substancje biologicznie czynna dla tabletek, drazetek, kapsulek, czopków i ampulek mozna stosowac takze takie same ilosci nastepujacych zwiazków: chlorowodorek 2-metylo-5-chloro-l, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepiny, chlorowodorek 2, 8-dwumetylo-5-chloro-l, 2, 3, ,8- -czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, % 4—d) aze¬ piny i chlorowodorek 2-etylo-6-chloro-8-metylo- 1, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo <3, 4—d) azepiny.Przytoczone przyklady wyjasniaja sposób wy¬ twarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i dotychczas nie opisanych zwiazków posrednich nie ograniczajac zadna miara zakresu wynalazku.Temperatury podano w stopniach Celsjusza, a jako substancje adsorbujaca zastosowano zel krzemion¬ kowy firmy Merck R. o wielkosci ziarna 0,05— —0,2 mm.Przyklad I. a) 20 g (0,088 mola) drobno zmie¬ lonej 3-chloro-5H-dwubenzo (b, f) azepinyJJ. R.Geigy A.G., francuski opis patentowy nr 1274413) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 600 ml 48% kwasu bromowodorowego w ciagu 90 minut. Nastepnie ochladza sie mieszanine re¬ akcyjna lodem, przy czym wytraca rsie czesc po¬ wstalego bromowodorku ,. 3-chloro-9-metyloakry- dyny. Do otrzymanej zawiesiny, ochladzajac ja lo¬ dem dodaje sie porcjami 450 ml stezonego roz¬ tworu amoniaku i ekstrahuje sie/mieszanine ete¬ rem. Roztwór eterowy przemywa sie woda i83 238 ekstrahuje 300 ml 1 n kwasu solnego. W przypad¬ ku, gdy surowy produkt wytraca sie w postaci siarczanu, rozpuszcza sie go przez dodanie wody.Roztwór eterowy przemywa sie trzykrotnie woda, a wody z przemycia laczy sie z kwasnym ekstrak¬ tem. Kwasny, wodny roztwór traktuje sie weglem aktywowanym, przesacza i jasno zólty przesacz doprowadza sie do odczynu alkalicznego za pomoca stezonego amoniaku. Wytracona zasade rozpuszcza sie w eterze. Roztwór eterowy suszy sie nad siar¬ czanem magnezowym, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracym heksanie, roztwór heksanowy oczy¬ szcza sie weglem aktywowanym, przesacza, prze¬ sacz zageszcza sie i wykrystalizowuje. Wykrystali- zowuje otrzymana. 3-chloro-9-metyloakrydyna o temperaturze topnienia 117—118°. b) 22,7 g (0,100 mola) pochodnej akrydyny, otrzy¬ manej w punkcie a) rozpuszcza sie przez ogrzanie w 120 ml 2 n kwasu siarkowego. Roztwór ochla¬ dza sie, rozciencza 120 ml wody z lodem, umiesz¬ cza w kapieli z lodu i chlorku sodowego i zadaje w temperaturze 9° 29 ml (0,512 mola) lodowatego zimnego aldehydu octowego. Temperatura miesza¬ niny podnosi sie do 15°. Ochladza sie ja mieszajac do temperatury 8° i jednoczesnie dodaje sie po kropli ochlodzony do temperatury 4° roztwór 144 g (0,520 mola) siedmio;Wodnego siarczanu zela¬ zowego w 480 ml wody i 60 ml (0,450 mola) ochlo¬ dzonego do temperatury 2°, 75l0/o wodoronadtlenku III-rzed. butylu (Fluka R). W czasie dodawania miesza sie energicznie roztwór reakcyjny, a szyb¬ kosc wkraplania reguluje sie w ten sposób, aby temperatura naczynia reakcyjnego wahala sie w zakresie 10°—13°. Po dodaniu polowy obydwu reagentów tworzy sie na sciankach naczynia sko¬ rupa, która odrywa sie. Po zakonczeniu wkrapla¬ nia kontynuuje sie mieszanie w ciagu dalszych 15 minut, przy czym temperatura wewnatrz na¬ czynia reakcyjnego obniza sie do 3°. Otrzymana brazowa zawiesine ekstrahuje sie chlorkiem me¬ tylenu, ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 72 ml cieplego bezwodnego benzenu, roz¬ twór ochladza sie, przesacza przez kolumne 52 g zelu krzemionkowego, przemywa go 320 ml bez¬ wodnego benzenu i eluat benzenowy odparowuje.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i heksanu, po czym czysty keton metylo- -<3-chloro-9-metyloakrydan-9-ylowy) ma tempera¬ ture topnienia 116—118°. c) 27,4 g (0,100 mola) ketonu otrzymanego w punkcie B) rozpuszcza sie w 500 ml metanolu.Rozt\rór ochladza sie do temperatury 10° i w trakcie mieszania w kapieli z lodu dodaje porcja¬ mi w ciagu 10 minut 19,1 g (0,500 mola) borowo¬ dorku sodowego! Roztwór reakcyjny miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 5°, po czym za¬ geszcza go pod zmniejszonym cisnieniem do cie¬ zaru 70 g. Dodanie 6,6 ml wody i kilku krysz¬ talów zaszczepiajacych wywoluje po ochlodzeniu w kapieli z lodu rozpoczecie krystalizacji. Ochla¬ dza sie nadal lodem, dodaje powoli 100 ml wody 25 30 i odstawia na 1 godzine 'w temperaturze 0°. Na¬ stepnie odsacza sie krysztaly na filtrze próznio¬ wym, przemywa je woda do zobojetnienia i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad wodorotlenkiem 5 potasowym. Otrzymuje sie 29,4 g surowego 3-chlo- -ro- a, 9-dwumetylo-9-akrydanometanolu. d) 27,4 g (0,100 mola) otrzymanego w punkcie c) zwiazku zawierajacego grupe wodorotlenowa wprowadza sie energicznie mieszajac w ciagu kwadransa do ochlodzonej do temperatury poko¬ jowej mieszaniny 200 ml stezonego kwasu siar¬ kowego i wody (10:1 w stosunku objetosciowym).Zwiazek ten stopniowo przechodzi do roztworu, który ogrzewa sie do temperatury 30°. W 90 mi¬ nut po rozpoczeciu dodawania powstaje przezro¬ czysty roztwór, który miesza sie przez dalsze 45 minut. Potem roztwór wlewa sie do mieszaniny 800 g lodu, 1 litra wody i 500 ml chlorku mety¬ lenu. Oddziela sie faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Polaczone roz¬ twory chlorku metylenu przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w bezwodnym benzenie i roztwór benzenowy dodaje sie do 55 g zelu krzemionkowego. Substan¬ cje adsorbujaca odsacza sie na filtrze prózniowym, wymywa mieszanina bezwodnego benzenu i octa¬ nu etylu (10:1) i przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i heksanu, po czym otrzy¬ muje sie czysta 3-chloro-10, ll-dwumetylo-5H- -dwubenzo (b, f) azepine o temperaturze topnienia 137—139°. 35 e) 10,0 g (0,039 mola) pochodnej azepiny otrzy¬ manej w punkcie d) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica wzrotna w 100 ml bezwodnika octowego w ciagu 10 minut. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar bezwodnika octowego pod obnizonym cis- 40 nieniem w temperaturze 80°, pozostaly czerwony olej rozpuszcza sie w bezwodnym benzenie i otrzymany roztwór chromatografuje sie na kolum¬ nie 120 g zelu krzemionkowego. Kolumne wymy¬ wa sie bezwodnym benzenem i eluuje mieszanine 45 benzenu i octanu etylu (10:1). Po odparowaniu eluatu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 11,3 g 3-chloro-5-acetylo-10, ll-dwumetylo-5H- -dwubenzo (b, f) azepiny, która stosuje sie w po¬ staci surowej. 50 f) 11,3 g (0,038 mola) zwiazku otrzymanego w punkcie e) rozpuszcza sie w 110 ml czterochlorku wegla. Otrzymany roztwór zadaje sie 13,7 g (0,077 mola) N-bromoimidu kwasu bursztynowego, po¬ wstala zawiesine naswietla sie dwoma 200 wato- 55 "wymi lampami i ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, przesacza, a przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w benzenie, odsacza male ilosci 60 nierozpuszczonego imidu kwasu bursztynowego, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, roztwór eterowy traktuje sie weglem aktywowanym, prze¬ sacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. 65 Otrzymuje sie 18,0 g bezpostaciowej 3-chloro-5-ace-833&S 9 16 -iylo-10, U-dwubromometylo-5H-dwubenzo (b, f) azepiny. g) 17,4 g (0,036 mola) zwiazku otrzymanego w punkcie f) rozpuszcza sie w 350 ml bezwodnego benzenu. Otrzymany roztwór ochladza sie i dodaje 5 do niego po kropli w ciagu 20 minut, mieszajac 110 ml (0,51 mola) 21% roztworu etyloaminy w benzenie. Z roztworu reakcyjnego wytraca sie bromowodorek etyloaminy. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze 10 minut i nastepnie przesacza io przez oczyszczona ziemie okrzemkowa. Nadmiar etyloaminy w przesaczu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly roztwór ben¬ zenowy ekstrahuje sie 1 n kwasem solnym. Eks¬ trakt kwasu solnego traktuje sie weglem aktywo- 15 wanym, przesacza i doprowadza do odczynu alka¬ licznego stezonym lugiem potasowym. Surowa za¬ sada wytraca sie w postaci oleju. Ekstrahuje sie ja eterem, ekstrakt eterowy przemywa sie woda do zobojetnienia, suszy nad weglanem potasowym 20 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 10,9 g surowej 2-etylo-6-chloro-8-acetylo- -1, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepiny. h) 10,9 g (0,032 mola) zwiazku otrzymanego w 25 punkcie g) rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 40 ml 20% etanolowego lugu potasowego, ogrzewa mieszanine do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym ochladza ja. Po odsacze- 30 niu na filtrze prózniowym otrzymuje sie 6,16 g pomaranczowego, krystalicznego produktu reakcji.Do przesaczu dodaje sie 1 g sproszkowanego wo¬ dorotlenku potasowego i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny oddestylowujac z 35 niej 70 ml etanolu, po czym ochladza ja. Wytraca sie druga czesc w ilosci 1,53 g surowego produktu reakcji, która odciaga sie na filtrze prózniowym.Lug macierzysty rozciencza sie woda, luguje ete¬ rem, a roztwór eterowy ekstrahuje sie 2 n kwa- 40 sem solnym. Ekstrakt kwasu solnego traktuje sie weglem aktywowanym, przesacza i przesacz do¬ prowadza do odczynu alkalicznego za pomoca ste¬ zonego lugu potasowego. Wytracona zasade roz¬ puszcza sie w eterze, oddziela sie faze organiczna, 45 suszy ja nad weglanem potasowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, która przekrystalizowuje sie z malej ilosci eteru stanowi trzecia partie produktu reakcji w ilosci 1,25 g.Polaczone zwiazki wykrystalizowane przekrystali- 50 zowuje sie z benzenu otrzymujac 7,57 g czystej 2- -etylo-6-chloro-l, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepiny, o temperaturze top¬ nienia 193—195°. 7,57 g (0,025 mola) otrzymanej zasady rozpuszcza 55 sie w 300 ml cieplego chlorku metylenu. Do tego roztworu dodaje sie 5,1 ml 5,2 n bezwodnego eta¬ nolowego roztworu kwasu solnego przy czym wy¬ traca sie chlorowodorek. Odsacza sie go na filtrze prózniowym, przemywa eterem i suszy pod 6D zmniejszonym cisnieniem, po czym w zatopionej rurze topnieje on w temperaturze 238—240°.Przyklad II. a) 22,8 (0,100 mola) 2-chloro-9- -metyloakrydyny (A. Campbell i inni, J. Chem. 65 Soc. (London) 1958, 1145) w 35 ml 2 n »kwasu siar¬ kowego i 65 ml wody lodowatej rozpuszczone z 7,2 ml (0,128 mola) aldehydu octowego, 15 ml (0,114 mola) 75% wodoronadtlenku III-rzed. butylu i 36 g (0,130 mola) siedmiowodnego siarczanu ze¬ lazawego w 120 ml wody analogicznie jak w przy¬ kladzie I punkt b) przereagowuje sie na 13,20 g ketonu metylo-(2-chloro-9-metyloakrydan-9-ylowe- go) o temperaturze topnienia 134—135° (z miesza¬ niny eter — heksan); wydajnosc 51% wartosci teoretycznej w przeliczeniu na 21,8 g przereago- wanego zwiazku wyjsciowego. b) 3,11 g (0,0114 mola) ketonu otrzymanego w punkcie a) rozpuszcza sie w 40 ml metanolu. Roz¬ twór zadaje sie 0,50 g (0,013 mola) borowodorku sodowego i miesza w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowu¬ je sie ostroznie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml chlorku mety¬ lenu. Roztwór chlorku metylenu zadaje sie mala iloscia bezwodnego siarczanu magnezowego, prze¬ sacza, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,18 g surowego 2-chlo- -ro- a, 9-dwumetylo-9-akrydanometanolu, który przerabia sie dalej w postaci surowego produktu.Jezeli otrzymany zwiazek nie jest natychmiast stosowany, nalezy go przechowywac w tempera¬ turze 0°. c) 15,1 g (0,055 mola) otrzymanego w punkcie b) zwiazku zawierajacego grupe wodorotlenowa "mie¬ sza sie. w 300 ml mieszaniny stezonego kwasu siarkowego i wody (stosunek objetosciowy 10:3) w temperaturze pokojowej az do powstania roztworu.Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie przez dalsze 30 minut w tej samej temperaturze, po czym mieszajac dodaje sie mieszanine 700 ml 50% roztworu wodorotlenku potasowego i 2 kg lodu.Otrzymana zawiesine rozciencza sie woda w celu rozpuszczenia wytraconego siarczanu potasowego i powstaly roztwór ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezowym i odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i heksanu otrzymujac 11,47 g 2-chloro-10, ll-dwumetylo-5H-dwubenzo (b, f) azepiny o temperaturze topnienia 137—138°. d) Analogicznie jak w przykladzie I punkt c) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut 13,11 g (0,051 mola) zwiazku otrzy¬ manego w punkcie c) z 100 ml bezwodnika octo¬ wego i otrzymany produkt surowy oczyszcza sie na zelu krzemionkowym. Otrzymuje sie 14,66 g 2-chloro-5-acetylo-10, ll-dwumetylo-5H-dwubenzo (b, f) azepiny, która stosuje sie w postaci surowe¬ go produktu. e) 13,50 g (0,045 mola) surowego produktu otrzy¬ manego w punkcie d) poddaje sie reakcji analo¬ gicznie jak w przykladzie I punkt f) z 17,7 g (0,091 mola) N-bromoimidu kwasu bursztynowego.Otrzymany surowy produkt oczyszcza sie na ko¬ lumnie wypelnionej 150 g zelu krzemionkowego.Jako srodek wymywajacy stosuje sie najpierw bezwodny benzen, który eluuje produkt uboczny, a nastepnie wprowadza sie mieszanine bezwodnego83 238 li 12 benzenu i octanu etylu (10:1). Eluat benzenu i oc¬ tanu etylu odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac 20,74 g czystej zóltawej, bez¬ postaciowej 2-chloro-5-acetylo-10, 11-dwubromome- -tylo-5H-dwubenzo (b, f) azepiny. 5 f) Do 19,0 g (0,040 mola) zwiazku otrzymanego w punkcie e) rozpuszczonego w 200 ml bezwodne¬ go benzenu dodaje sie po kropli w ciagu 10 mi¬ nut, mieszajac 100 ml (0,32 mola) 10% roztworu metyloaminy w benzenie i ochladza w kapieli z 10 lodu. Szybkosc wkraplania reguluje sie tak, aby temperatura reakcji wynosila 20°. Nastepnie mie¬ sza sie przez dalsze 30 minut, odsacza na filtrze prózniowym wytracona sól i odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz- 15 cza sie w eterze i roztwór eterowy ekstrahuje sie 1 n kwasem solnym. Ekstrakt kwasu solnego do¬ prowadza sie stezonym lugiem potasowym do od¬ czynu alkalicznego, a wytracona surowa zasade ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy suszy sie 20 nad weglanem potasowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 10,0 g bezpostaciowej, zóltawej 2-metylo-5-chloro-8-ace- -tylo-1, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepiny. 25 Produkt ten jest wrazliwy na dzialanie po¬ wietrza i nalezy go przechowywac w zimnie w atmosferze azotu. g) 6,63 g (0,020 mola) zwiazku otrzymanego w 30 punkcie f) rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego eta¬ nolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 4,60 g wodorotlenku potasowego, ogrzewa mieszanine do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu w ciagu 5 godzin, po czym ochladza sie ja 35 do temperatury 0°. Wytracone pomaranczowe krysztaly odsacza sie na filtrze prózniowym (4,61 g), przemywa mala iloscia lodowato-zimnego etanolu i suszy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza 40 sie w eterze, roztwór eterowy ekstrahuje sie 2 n kwasem solnym, a ekstrakt kwasu solnego dopro¬ wadza sie. do odczynu zasadowego za pomoca ste¬ zonego lugu potasowego. Wytracona wolna zasade rozpuszcza sie w chlorku metylenu suszy sie nad 45 weglanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc krystaliczna w ilosci 0,66 g laczy sie z pierwsza frakcja krysztalów, rozpuszcza je w benzenie, traktuje weglem aktywowanym, przesacza i za¬ geszcza. Otrzymuje sie 5,03 g 2-metylo-5-chloro- 50 -1, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepiny o temperaturze topnienia 210—212°. 5,35 g. otrzymanej zasady rozpuszcza sie w 200 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór ochla- 55 dza sie i mieszajac dodaje do niego 3,60 ml 19,5% etanolowego roztworu kwasu solnego. Wytraca sie chlorowodorek zasady. Oziebia sie go lodem, od¬ sacza na filtrze prózniowym, przemywa mala ilos¬ cia chlorku metylenu, suszy i rozpuszcza w etanolu. 63 Roztwór etanolowy traktuje sie weglem aktywo¬ wanym, zageszcza i suszy otrzymane krysztaly pod cisnieniem 0,01 mm Hg w temperaturze 100°, po czym czerwonawy chlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 230—241°. 65 Przyklad III. a) 10,0 g (0,038 mola) 3-trój- -fluorometylo-9-metyloakrydyny (por. Smith, Kli- ne & French Laboratories, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.016.373) rozpuszcza sie w 200 ml lodowatego kwasu octowego i 150 ml 0,05 n kwasu siarkowego. Otrzymany roztwór ochladza sie do temperatury 10°, dodaje 11 ml (0,195 mola) aldehydu octowego i ponownie oziebia do temperatury 10° w kapieli z lodu i chlorku so¬ dowego. Nastepnie w trakcie mieszania dodaje sie po kropli w ciagu 20 minut roztwór 55 g (0,198 mola) siedmiowodnego siarczanu zelazowego w 180 ml wody i z oddzielnego wkraplacza 23 ml (0,175 mola) 75% wodoronadtlenku III-rzed. bu¬ tylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozciencza ja 1 litrem wody i ekstrahuje eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, 10% roz¬ tworem weglanu sodowego i woda do zobojetnie¬ nia, suszy nad siarczanem magnezowym i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w bezwodnym benzenie, roztwór przesacza sie przez kolumne wypelniona 140 g zelu krzemionkowego (Merck R, wielkosc ziarna 0,05—0,2 mm) i przemywa bezwodnym benzenem.Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc przekrystalizowuje z heksanu.Otrzymuje sie zóltawy keton metylo-(3-trójfluoro- metylo-9-metyloakrydan-9-ylowy) o temperaturze topnienia 125—126°. b) 5,0 g (0,016 mola) ketonu otrzymanego w punkcie a) rozpuszcza sie w 50 ml metanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 0,760 g (0,020 mola) borowodorku sodowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie odparowuje sie ostroznie mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu. Roztwór chlorku metylenu zadaje sie mala iloscia bezwodnego siar¬ czanu magnezowego, przesacza, a przesacz odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5,12 g surowego 3-trójfluofometylo- a, 9-dwu- metylo-9-akrydanometanolu, który w postaci su¬ rowej stosuje sie do dalszej przeróbki. 5,00 g (0,016 mola) otrzymanego zwiazku dodaje sie do ochlodzonej mieszaniny 50 ml stezonego kwasu siarkowego i wody (10:1) w stosunku obje¬ tosciowym. Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 30 minut, po czym przechodzi ona do roz¬ tworu. Czerwony roztwór miesza sie dalej przez nastepne 30 minut, po czym wlewa go, do mie¬ szaniny 130 ml 50% roztworu wodorotlenku po¬ tasowego i 800 g lodu. Otrzymana zawiesine roz¬ ciencza sie w celu rozpuszczenia wytraconego siarczanu potasowego i powstaly roztwór ekstra¬ huje sie eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracym heksanie, goracy roz¬ twór traktuje sie weglem aktywowanym w celu oczyszczenia i odsacza sie zawiesine. Przesacz za¬ geszcza sie, przy czym wykrystalizowuje 3-trój- fluorometylo-10, ll-dwumetylo-5H-dwubenzo (b, f) azepina o temperaturze topnienia 153—155°.83 238 13 Wydajnosc 3,07 g, co stanowi 65% wydajnosci teoretycznej. c) 17,0 g (0,0588 mola) otrzymanego zwiazku ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 116 ml bezwodnika octowego w ciagu V2 godzi¬ ny, po czym roztwór zageszcza sie calkowicie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml toluenu, a roztwór ponownie odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Operacje te powtarza sie w celu calkowitego usuniecia bez¬ wodnika octowego, po .czym otrzymuje sie 3-trójl- fluorometylo-5-acetylo-10, ll-dwumetylo-5H-dwu- benzo (b, f) azepine w postaci zóltawej bezposta¬ ciowej substancji. d) Mieszanine 20,0 g (0,0604 mola) otrzymanego zwiazku, 185 ml czterochlorku wegla i 27,6 g (0,155 mola) N-bromoimidu kwasu bursztynowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, przy jednoczesnym naswietlaniu dwoma 200-watowymi zarówkami. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna przesacza sie, a przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 31,0 g czerwonego oleju, który rozpuszcza sie w benzenie i przesacza przez kolumne z ze¬ lem krzemionkowym (Merck, wielkosc ziarna 0,05—0,2 mm) i 300,0 g substancji absorbujacej.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie czysta 3-trójfluorometylo-5-acetylo-10, 11-dwubro- mometylo-5H-dwubenzo (b, f) azepine w postaci zóltawej piany. e) Do chlodzonego lodem roztworu 20,0 g (0,0408 mola) tego zwiazku w 145 ml benzenu dodaje sie po kropli w atmosferze azotu, w ciagu 30 minut, mieszajac 75 ml 19,6%/gram (objetosc) roztworu etyloaminy w benzenie. Bez oziebiania miesza sie jeszcze w ciagu V2 godziny, po czym odsacza sie wytracony bromowodorek etyloaminy, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 250 ml eteru i 250 ml wody, warstwe wodna po dobrym wytrzasnieciu jej oddziela sie i ekstrahuje ja eterem. Ekstrakty eterowe laczy sie i trzykrotnie ekstrahuje je 2 n kwasem solnym stosujac po 150 ml. Polaczone kwasne ekstrakty doprowadza sie do odczynu al¬ kalicznego stezonym lugiem potasowym i ekstra¬ huje je dwukrotnie stosujac po 100 ml chlorku metylenu. Po wysuszeniu warstwy organicznej nad weglanem potasowym i zageszczeniu jej pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 2-etylo-6- -trójfluorometylo-8-acetylo-l, 2, 3, 8-czterowodoro- -dwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepine w postaci zóltawej piany. f) Roztwór 11,0 g (0,0296 mola) otrzymanego zwiazku w 55 ml 96% etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azo¬ tu z 7,0 g (0,125 mola) wodorotlenku potasowego w ciagu 2 godzin. Po oziebieniu mieszaniny reak¬ cyjnej w kapieli z lodu odsacza sie na filtrze prózniowym wytracone zólte krysztaly, przemywa je alkoholem i eterem, po czym suszy. Otrzymuje sie 2-etylo-6-trójfluorometylo-l, 2, 3, 8-czterowodo- -rodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepine w po¬ staci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 188—190°. Przez odpowiednia przeróbke lugu ma- 14 cierzystego otrzymuje sie dalsze 0,6 g produktu.Temperatura topnienia czystej substancji wynosi 194°.Z 5,1 g zasady i 3,0 ml 19,5% roztworu chloro¬ wodoru w etanolu otrzymuje sie, postepujac jak w przykladzie II, chlorowodorek zwiazku w po¬ staci pomaranczowych krysztalów o temperaturze topnienia 230—233°.Przyklad IV. a) 7,2 g (0,0147 mola) zwiazku dwubromometylowego otrzymanego wedlug przy¬ kladu III punkt d) rozpuszcza sie w 70 ml chlor¬ ku metylenu i otrzymany roztwór oziebia sie w suchej atmosferze azotu do temperatury —20°.Nastepnie dodaje sie po kropli 45 ml 10%, roz¬ tworu metyloaminy w benzenie, po czym miesza sie mieszanine w ciagu V2 godziny w temperatu¬ rze pokojowej. Z kolei wytrzasa sie mieszanine reakcyjna z nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, oddziela warstwe organiczna, suszy ja nad siarczanem magnezowym i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml eteru, roztwór przemywa -woda i dwukrotnie ekstrahuje stosujac po 100 ml 2 n kwasu solnego. Polaczone kwasne ekstrakty do¬ prowadza sie do odczynu alkalicznego stezonym lugiem sodowym i roztwór ekstrahuje dwukrotnie stosujac po 100 -ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezowym i- odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 2-metylo-5-acetylo-6-trójfluorometylo-l, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepine w postaci bialej piany. b) 4,9 g (0,0137 mola) otrzymanego zwiazku roz¬ puszcza sie w 26 ml 96% etanolu i ogrzewa do wrzenia w atmosferze azotu pod chlodnica zwrot¬ na z 3,3 g (0,059 mola) wodorotlenku potasowego w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu w kapieli z lodu odsacza sie na filtrze prózniowym wydzielone krysztaly, przemywa je mala iloscia etanolu i wody, po czym suszy otrzymujac 2-metylo-6-trój- fluorometylo-1, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepine w postaci zóltych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 195—197°.Do ochlodzonego lodem roztworu 2,2 g (0,070 mo¬ la) tego zwiazku w 77 ml chlorku metylenu do¬ daje sie 1,2 ml 19,5% roztworu chlorowodoru w etanolu. Wytracony osad po 30 minutowym odsta¬ niu odsacza sie na filtrze prózniowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac chlorowodo¬ rek opisanego zwiazku w postaci czerwónobrazo- wych krysztalów o temperaturze topnienia 230— —234°.Przyklad V. a) 14,6 g (0,0307 mola) zwiazku otrzymanego wedlug przykladu II punkt e) roz¬ puszcza sie w 200 ml benzenu po czym do otrzy¬ manego roztworu, ochladzajac go w atmosferze azotu dodaje sie po kropli mieszajac 93 ml 21% roztworu etyloaminy w benzenie. Postepujac we¬ dlug przykladu I punkt g) otrzymuje sie 2-etylo- -5-chloro-8-acetylo- 1, 2, 3, 8-czterowodorodwuben¬ zo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepine w postaci bez¬ barwnej piany, która przechowuje isie w atmo¬ sferze azotu. b) 5,0 g (0,01475 mola) otrzymanego zwiazku 10 15 20 25 30 _ 35 40 45 50 55 6083 238 15 16 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu z 3,28 wodorotlenku potasowego w 50 ml etanolu w czasie 2,5 godziny. Po ochlo¬ dzeniu odsacza sie na filtrze prózniowym wytraco¬ ne krysztaly, lug pokrystaliczny zadaje sie jeszcze raz taka sama iloscia wodorotlenku potasowego i etanolu i w podobny sposób zmydla sie, po czym otrzymuje sie dalsza ilosc krysztalów. Polaczone zwiazki wykrystalizowane przekrystalizowuje sie z benzenu otrzymujac czysta 2-etylo-5-chloro-l, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepine w postaci zóltych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 202—204°. 2,82 g tej zasady rozpuszcza sie w 100 ml chlor¬ ku metylenu i dodaje 1,86 ml 19,5% roztworu chlorowodoru w etanolu. Po 30 minutach stania odsacza sie na filtrze prózniowym krysztaly i prze- krystaldzojwuje je z etanolu w atmosferze azotu.Otrzymuje sie chlorowodorek zasady w postaci jasno-czerwonych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 232—235°.Przyklad VL a) 25,0 g (0,025 mola) zwiazku otrzymanego wedlug przykladu I punkt f roz¬ puszcza sie w 200 ml bezwodnego benzenu i ochla¬ dzajac lodem dodaje w ciagu 10 minut 112 ml 10°/o roztworu metyloaminy w benzenie. Powstala zawiesine miesza sie w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze pokojowej, po czym calkowicie zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 200 ml eteru i 200 ml wody, po wy- trzasnieciu oddziela sie faze wodna, a faze orga¬ niczna ekstrahuje sie dwukrotnie stosujac po 100 ml 0,5 n kwasu solnego. Kwasne ekstrakty i od¬ dzielona faze wodna laczy sie, przesacza z weglem aktywowanym i doprowadza do wartosci pli = 8 za pomoca 2 n lugu sodowego i nasyconego roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego. Powstala zawie¬ sine ekstrahuje sie trzykrotnie stosujac po 200 ml chlorku metylenu, a polaczone ekstrakty suszy sie nad weglanem potasowym i zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymana surowa zasade roz¬ puszcza sie w chloroformie i chromatografuje na kolumnie z pieciokrotna iloscia zelu krzemionko¬ wego (Merck, wielkosc ziarna 0,05—0,2 mm). Na¬ stepnie przemywa sie kolumne chloroformem usu¬ wajac w ten sposób zanieczyszczenia. Eluowanie prowadzi sie chloroformem zawierajacym 1—2% metanolu. Z eluatu, po jego odparowaniu otrzy- 10 15 20 25 30 35 45 muje sie 2-metylo-6-chloro-8-acetylo-l, 2, 3, 8- -czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepine w postaci bezbarwnej, bezpostaciowej sub¬ stancji. b) 7,50 g (0,0234 mola) tego zwiazku ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu z 5,0 g wodorotlenku potasowego w 50 ml etanolu, w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie na filtrze prózniowym wytracone zólte krysz¬ taly, przemywa je woda i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Temperatura topnienia 196—198°.Z przesaczu przez zageszczenie, ekstrakcje po¬ zostalosci eterem i zatezenie otrzymuje sie dalsza ilosc zwiazku wykrystalizowanego. Otrzymuje sie 2-metylo-6-chloro-l, 2, 3, 8-czterowodorodwubenzo (b, f) pirolo (3, 4—d) azepine o temperaturze top¬ nienia 196—198°. 5,69 g tej zasady przeprowadza sie w chloro¬ wodorek wedlug przykladu V punkt b) i przekry¬ stalizowuje z mieszaniny metanolu i etanolu, po czym otrzymuje sie zwiazek w postaci pomaran¬ czowych krysztalów, o temperaturze topnienia 228—231° (subl.). PL