AT266145B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel : 
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 worin R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder Cyan, Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder gegebenenfalls mono- oder di-nieder-alkylsubstituiertes Amino-niederes Alkyl,   R2   niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl,   R3   Phenyl, Halogen-mono-substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeuten. 



   Zur Herstellung dieser Benzodiazepin-Derivate wird eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin R, Ri und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :   CO (OR,),, (III)    worin R2 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert. 



   Die Verbindungen der Formel I werden nach einem Verfahren hergestellt, gemäss welchem ein entsprechendes   1, 4-Benzodiazepin,   das in 3-Stellung nicht substituiert ist, d. h. in 3-Stellung nur Wasserstoffatome trägt, mit einem Kohlensäurederivat umgesetzt wird. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten basischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid, tertiärem Kaliumbutylat usw., durchgeführt. 



   Vorzugsweise wird die Kondensationsreaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie   N, N-   Dimethylformamid oder einem andern geeigneten inerten Lösungsmittel ausgeführt. Die Reaktion kann 

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 bei jeder geeigneten Temperatur vorgenommen werden. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen 0 und ungefähr   25   C.   



   Bevorzugte Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II oben sind solche, worin R Nitro oder Halogen, bevorzugt Chlor, bedeutet. Wenn R3 als Halogen-monosubstituierte Phenylgruppe vorliegt, ist das Halogenatom vorzugsweise mit der 2-Stellung der Phenylgruppe verknüpft und ist in einer bevorzugten Ausführungsform Fluor. 



   In einer besonders bevorzugten   Ausführungsform   der vorliegenden Erfindung wird ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin
1. R Chlor, Ri Methyl und R3 Phenyl,
2. R Chlor, Ri Wasserstoff und R3 Phenyl,
3. R Nitro, R1 Wasserstoff und R3 Phenyl,
4. R Chlor, R1 di-nieder Alkyl-amino-nieder Alkyl, z. B. Diäthylaminoäthyl, und R3 ortho-Fluorphenyl bedeuten. 



   In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "Halogen" alle vier Halogenatome, d. h. 



  Fluor, Jod, Brom und Chlor. Bevorzugt sind Chlor, Brom und Fluor, vor allem das erstere. Wie bereits oben erwähnt, ist das bevorzugte Halogen, wenn es mit dem ankondensierten Benzolring der Verbindungen der Formeln I oder II verknüpft ist, Chlor. Ist das Halogen mit dem Phenylring in 5-Stellung verknüpft, so ist Fluor das bevorzugte Halogenatom. Der   Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst   gesättigte und verzweigte   Kohlenwasserstoffradikale,   z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u. dgl. mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Der   Ausdruck "Amino-nieder alkyl" umfasst   mono-nieder Alkylamino-nieder alkylgruppen und di-nieder Alkylamino-nieder alkylgruppen, wobei dem Ausdruck nieder Alkyl auch hier die vorstehend gegebene Definition zukommt.

   Eine besonders bevorzugte Amino-nieder alkylgruppe für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist eine di-nieder-Alkylamino-nieder alkylgruppe, wie Diäthylamino-äthyl. 



   Die durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglichen Produkte sind wertvoll als Sedativa, Tranquilizer, Anticonvulsiva und Muskelrelaxantia. 



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermatcrial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. 



  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Alle Temperaturen sind   in 0 C   angegeben. 



   Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 2, 7 g (0, 01 Mol)   7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzo-   diazepin-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran werden 1, 2 g (0, 025 Mol) einer 50%igen Suspension von Natriumamid in Mineralöl hinzugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde bei   250 gerührt   und danach werden 1, 3 g (0, 015 Mol) Diäthylcarbonat hinzugefügt. Es wird weitere 2 h bei   250 gerührt,   das Gemisch in Eiswasser gegossen, und danach der pH-Wert der Lösung durch sorgfältige Zugabe von Essigsäure auf 7 gestellt.

   Die Lösung wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und im 
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Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 10 g   7-Chlor-l-methyl-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-   2-on in 100 ml trockenem Dimethylformamid, die auf   54 abgekühlt   wird, werden 1, 88 g einer Paste gegeben, die aus   50%   Natriumhydrid und   50% Mineralöl besteht.   Das Gemisch wird 15 min bei   50   gerührt und dann mit 14, 7 g Diäthylcarbonat versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt danach noch weitere 21 h bei Zimmertemperatur. Die Lösung wird mit einer grossen Menge Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.

   Die   Chloloformschicht   wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von 200 ml Äther und 400 ml Wasser aufgenommen und filtriert. 



  Das Filtrat, das aus zwei Phasen besteht, wird getrennt. Die ätherische Phase wird mit Chloroform verdünnt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem kleinen Anteil Äther gelöst und die Lösung filtriert. Nach Einengen liefert dieses Filtrat Kristalle, die bei   171-173'schmelzen.   



   Diese Kristalle werden in Methanol gegeben und die erhaltene Lösung filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Man erhält ein Material mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 184 . Dieses rohe Reaktionsprodukt, das aus einem Gemisch von farblosen Nadeln und Prismen besteht, wird mit einer kleinen Menge Methanol auf   600 erwärmt,   wobei sich die Nadeln auflösen und die Prismen zurückbleiben. Durch Filtrieren der noch heissen Lösung werden die Prismen abgetrennt. Nach dem Abkühlen erhält man einen Niederschlag, der aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält   7-Chlor-1, 3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-3-   carbonsäureäthylester in Form von Prismen, die bei 193, 5-195, 5   schmelzen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel : EMI3.1 worin R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder Cyan, Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder gegebenenfalls mono- oder di-nieder-alkylsubstituiertes Amino-niederes Alkyl, R2 niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl, R3 Phenyl, Halogen-mono-substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI3.2 worin R, Ri und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : CO (OR2)2,(III) worin R2 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als basisches Kondensationsmittel Natriumhydrid zur Verwendung gelangt.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass 7-Chlor-l, 3-di- hydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin als Ausgangsmaterial verwendet wird.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Kohlensäurediester Kohlensäurediäthyle3ter zur Verwendung gelangt.