AT250368B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten, u. zw. von 2-Pyrrolidino-l, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe und Rs ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen. 



   Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist und   R   ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet. 



  In bezug auf den Substituenten   R   ist ein Fluoratom unter den Halogenen bevorzugt. Falls der Phenylnng in 5 -Stellung des Benzodiazepinderivates substituiert ist, befindet sich dieser Substituent bevorzugt in o-Stellung. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 

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 worin    Rl   und   H   die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin Rs die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Besonders günstige Ergebnisse erhält man, wenn man eine Verbindung der Formel II mit Pyrrolidin umsetzt. 



   Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel n und einer Verbindung der Formel III wird vor- zugsweise in   einem Lösungsmitfelmedium durchgeführt. Falls   die Verbindung der Formel III im Überschuss angewendet wird, kann diese Verbindung als solche als Lösungsmittelmedium dienen. Man kann jedoch jedes geeignete organische Lösungsmittel verwenden, z. B. Äther, Tetrahydrofuran, einen niederen
Alkanol, wie Methanol u. dgl. 



   Der   Ausdruck "niedere Alkylgruppe" umfasst   geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl-, Äthyl-,   n-Propyl-,   Isopropylgruppen u. dgl. Der   Ausdruck "Halogenatom" umfasst   alle vier Formen, d. h. Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome. Bevorzugt sind Chlor-, Fluor-und Brom- atome. 



   Verbindungen der   Formel I   bilden Säureadditionssalze durch Umsetzung mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure   u. dgl.,   Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure u. dgl. 



   Die neuen Verfahrensprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens gemäss Formel I und ihre pharmazeutisch   verwendbaren Säureadditionssalze besitzen sedative und antikonvulsive   Eigenschaften. Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z. B.   als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und   bzw.- oder   enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. 



    Beisp iel : 61, 0g (0, 2 Mole) 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3 -oxyd werden portions-    weise im Verlauf von 40 min zu einer gerührten Lösung von 99,   6 g (1,   4 Mole) Pyrrolidin in 240 ml Methanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bald homogen. 45 min nach Beendigung der Vereinigung der beiden Reaktionskomponenten beginnen sich gelbe Kristalle abzuscheiden. Man rührt die Reaktionsmischung insgesamt 22 h bei Raumtemperatur. Sodann wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit 100 ml kaltem Methanol und anschliessend mit 250 ml einer Mischung von Äthanol/Petroläther (1 : 4) gewaschen.

   Man erhält   7-Chlor-5-phenyl-2-pyrrolidino-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von   gelben Prismen vom Schmelzpunkt   194 - 1960.   Durch Umkristallisieren aus Methanol/Aceton und aus Aceton allein erhält man schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 197 - 1980. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin ru und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-oder Trifluormethylgruppe und ru ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen, EMI3.2 EMI3.3 worin R und R obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R obengenannte Bedeutung hat, umsetzt und das Reaktionsprodukt erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als an zweiter Stelle genannte Reaktionskomponente Pyrrolidin einsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-2-chlorme- thyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd mit Pyrrolidin umsetzt.