DE2640831A1 - 1,5-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2- on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

1,5-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2- on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2640831A1
DE2640831A1 DE19762640831 DE2640831A DE2640831A1 DE 2640831 A1 DE2640831 A1 DE 2640831A1 DE 19762640831 DE19762640831 DE 19762640831 DE 2640831 A DE2640831 A DE 2640831A DE 2640831 A1 DE2640831 A1 DE 2640831A1
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Masaru Ogata
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
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Description

a 1,5-Dihydro-2H-1^-benzodiazepin^-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel M
Priorität: 11. 9. 1975, Japan, Nr. 110 753/75
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Spezielle Beispiele für die Alkyl- und Alkoxyreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy- und Pentoxygruppe. Spezielle Beispiele für die Dialkylaminogruppe sind die Dimethylamine—, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylamino- und Methylpropylaminogruppe. Die Halogenatome sind vorzugsweise Fluor-, Chlor- und Bromatome. Spezielle Beispiele für die Halogenphenylgruppe sind die o- und p-Fluor- und -chlorphenylgruppe.
Spezielle" Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 7-
1,4-benzodiazepin-2-on und 7-Nitro-5-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
N-NO.
(H)
(B)
1 2
Ar, R, R und R haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.
Die bevorzugten Ausführungsformen der beiden Verfahrenswege A und B werden nachstehend erläutert.
Verfahrensweg A
Bei diesem Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, einem Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid oder Kaliumäthoxid, oder einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethyl-
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phosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid, Dichloräthan, Chloroform oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder unter Kühlung oder Erwärmen umgesetzt. .
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung des entsprechenden 1,3-Dihydro-2H-benzodiazepin-2-ons der allgemeinen Formel IV mit einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und rauchender Salpetersäure nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden
R2OH
1 2
Ar, R, .R- und R haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.
Verfahrensweg B
Bei diesem Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem den Rest R liefernden Alkylierungsmittel, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder eines Alkalialkoxids, wie Natriummethoxid oder Kaliumäthoxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur oder unter Kühlung umgesetzt.
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Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III können aus den entsprechenden 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel IVa nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden.
(IVa)
Ac «O/rauchen·
* de
HNO,
R2OH
-NO.
OAc
Ar
(Va)
(III)
i;ert.-
Amin
-NO.
OR Ar (Ha)
1 2 Ac bedeutet die Acetylgruppe und Ar, R und R haben die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Behandlung von Angstzuständen, als Sedativa, Krampfmittel und Hypnotika verwendet werden können. Ferner sind sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneistoffe. Beispielsweise hat im Pentamethylentetrazol-Test das 7-Nitro-5-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1 r5-dihydro-2H-1 ,A benzodiazepin-2-on eine EDc0 von 0,69 mg/kg und das 7-Chlor-5-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-
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2-on eine EDcQ von 0,73 mg/kg. Als Versuchstiere dienten Mäuse. Die Verabfolgung erfolgte oral. Diazepam hat im gleichen Versuch eine SDc0 von 1,19 mg/kg. Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen ähnliche pharmakologische Wirkungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit den verschiedensten nucleophilen Reagentien in die entsprechenden 3-substituierten 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivate überführt werden. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle Arzneistoffe mit der angegebenen Indikation.
Die Verbindungen der Erfindung können in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 200 mg Natriumhydrid als 50prozentige Dispersion in Mineralöl in 7,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei -30°C unter Kühlung und Rühren mit 500 mg 7-Chlor-5-methoxy-1-methyl-4-nitro-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei -10°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der A'therextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 192 mg 7-Chlor-5-methoxy-1-methyl-5-
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phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als farblose Prismen vom F. 146,5 bis 1470C.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1664, 1638 und 1630 cm" .
Beispiel 2
Eine Lösung von 600 mg 7-Chlor-5-methoxy-5-phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 106 mg Natriumhydrid als 50prozentige Dispersion in Mineralöl versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch mit 740 mg Methyljodid versetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 381 mg 7-Chlor-5-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in farblosen Prismen vom F. 146,5 bis 147°C.
Beispiel3
Ein Gemisch von 920 mg 7-Nitro-5-methoxy-5-phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 8 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei -300C unter Kühlung mit 156 mg Natriumnitrit als 50prozentige Dispersion in Mineralöl versetzt und 15 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch mit 842 mg Methyljodid versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute
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26AQ831
708 mg 7-Nitro-5-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. in feinen Prismen vom F. 163 bis 164°C.
«.1 IR-Absorptionsspektrum (Nujol); 1667 und 1640 cm" .
B e i s ρ i e 1 4
Eine Lösung von 400 mg 4,7-Dinitro-5i-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3,4r5-tetrahydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on und 1,1 g TrI-äthylamin in 10 ml Methylenchlorid wird 72 Stunden "bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Das Produkt wird abfiltriert. Ausbeute I96 mg rohes 7-Nitro-5-methoxy-1 -methyl-5-phenyl-i, 5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diisopropyläther umkristallisiert.
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Claims (7)

P.a tentansprüc he
1. '!,S-Dihydro^H-i^-benzodiazepin^-on-Derivate der allge meinen Formel I
Ar
in der Ar eine Pyridyl-, Phenyl- oder Halogenphenylgruppe, R einen gegebenenfalls durch eine Trifluormethyl-, Cyano-, Carbamoyl-, Cp-Cj Q-Dialkylamino- oder Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R ein Halogen-
2 atom, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe und R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,in
2
der Ar eine Phenylgruppe, R und R Alkylreste mit 1 bis 3 Koh-
lenstoffatomen und R ein Halogenatom bedeutet.
3. 7-Chlor-5-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in
der Ar eine Phenylgruppe, R und R Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R eine Nitrogruppe bedeutet.
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5. 7-Nitro-5-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
(a) ein 4-Nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-T,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II
(II)
-NO.
12
in der Ar, R, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel behandelt, oder
(b) ein in der 1-Stellung unsubstituiertes 1,5-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel III
(III)
Ar .
1 2
in der Ar, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem den Rest R liefernden Alkylierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
0 9 811/10 91
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 5 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und /oder Hilfsstoffe.
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DE19762640831 1975-09-11 1976-09-10 1,5-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2- on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Withdrawn DE2640831A1 (de)

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