DE1620700A1 - 2,4-Diamino-7-chlorpyrido[2,3-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2,4-Diamino-7-chlorpyrido[2,3-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1620700A1
DE1620700A1 DE1965W0038325 DEW0038325A DE1620700A1 DE 1620700 A1 DE1620700 A1 DE 1620700A1 DE 1965W0038325 DE1965W0038325 DE 1965W0038325 DE W0038325 A DEW0038325 A DE W0038325A DE 1620700 A1 DE1620700 A1 DE 1620700A1
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diamino
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chloropyrido
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Hitchings George Herbert
Hurlbert Bernard Stuart
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DR. BERG DlFWiNe; STAPF
PATtNTANWXLTl • MONCHBN S. HILBLBSTCtASSK 8O
PAfBNTANWJlLTI V 162070Q
^§, a 1970
Anwältsalcte 12 772 . : ; ; - :
The Wellcome Foundation Limited ' 1Q3-193 Euston Eoadi London N¥ l/England.:
pf tind Yerfah-, reij.-.zu ihrer Herstellung"
Die Erfindung7 betrifft neue 2V4-I)iamino-7-chlorpjridoC2,3- '' djpyrimidine der allgemeinen lOrmel I, -y-erfahren zu 14rer
f'^rs Unterlagen ιω.'?§i w».s>.t·^.*»u^mm-v.^?. 1?«). .
---■' — 2 ~·
009831/1884.
' " SAD ORIGINAL
Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine solche Verbindung als Wirkstoff enthalten.
(I)
In dieser und den nachfolgenden Formeln bedeuten R eine
Alkylgruppe, welche von 1 -4 Kohlenstoffatome hat, R eine Älkylgruppe, welche von 1-4 Kohlenstoff atome hat oder ein Wasserstoffatom oder eine Aralkylgrupp©, oder
12"
R und R zusammen bilden eine zweiwertige aliphatische Kohlenwasserst off kette j welche von 1 - 6 Kohlenstoff atome
Einige der 7-Chlorverbindungen der formel I sind in der Britischen Patentanmeldung 913,710 beschrieben als wertvolle Zwischenprodukte bei der Umwandlung der ^-Hydroxyverbindungen der Pome^^M in 7-nichts.ubstituierte Verbindungen d0r formel III, welche aniflbakterielle Wirksam-
fceit habenjl der verwendete ReaKtionsablauf ist nachfolgend
aufgezeigt,;
ι.'- ■■ ■■■■: - 3 -
0OiS3S/1f04 BA* o.RiQlN
'AL
CHl
(X)
HH2 γ
Zn -E§sigsäU2?e,, wel-
eise
(3) Erhitzen, in. einer Bomfee mit ITatriiMhydxosulfiC. --r ν ·
(4) Sattliioliereii mit Raney-lickel-Katalirsator»
Dieser neaki;ior;salilauf;-leidet an dem Hauptn?chteil, daß
BAD ORIGINAL
die Chlorierung durch herkömmliche Mittel (unter Verwendung von Phosphorylchlorid) phosphor enthaltende Gruppen an dem Pyrimidinteil des Moleküls anlagert, möglicherweise als Phosphamidogruppen und die sich ergebenden Verbindungen schwierig in den nachfolgenden Arbeitsverfahren zu hydrolysieren sind. Jedoch ist die .Thiatierung der 7-Ghlorverbindungen sehr zufriedenstellend, und die 'Dethiölierung mit Raney-liickel liefert annehmbare Ausbeuten.
Es wurde nunmehr gefunden, daß ein 2,4-Diamino-7-chlorpyrido[2,3-dj-pyrimidin der ,Formel I in reiner und brauchbarer Form leicht hergestellt werden kann durch Erhitzen eine s 2,4-Diamino-7-hydroxypyrido[2,3-d]-pyrimidin der Formel II mit Thionylchlorid und einem niederen aliphatischen tert. Amid (wie Ν,Ν-Dimethylformainid oder 1-Methyl-2-oxpyrrolidin). Die Herstellung der 7-nichtsubstituierten Verbindungen der Formel III hat dadurch ein praktisch durchführbares Verfahren erhalten.
Es wurde ebenso g'efunden, daß die 2,4-Diamino-7-chlorpyrido[2,3-d]-pyrimidine der Formel 1, von denen bisher nicht beschrieben wurde, daß sie irgendeinebiologische Wirksamkeit haben, selbst in hoher //eise als antibakterielle Mittel wirksam sind."Zusätzlich potenzieren sie die Wirksamkeit der Sulfanilamide und sind in besonderer
0 0 98 3 5 /1 88 4 BAD oriGsnal
Weise wertvoll, wenn sie zusammen mit den letzteren, sowohl in örtlichen als auch systemischen Anwendungen, verwendet werden.
Beispielsweise war 2,^-
pyrido[2,3-d]-pyrimidin mit 4,6 mg/kg plus Suifadiazin mit 3,3 mg/kg wirksam bei Mäusen, welche angesteckt waren mit • Klebsieila pneumoniae, einem gramnegativen Bacterium, welches pneumonia und andere Infektionen an denTRespirations-, Intestinal- und Harntrakten verursacht, und der therapeutische Index .von 2,4-Diamino-6-s-butyi-7-chlor-5-methylpyrldo[2,3-d]-pyrimidin war größer als 13. -
Die 2,^-Diamino-T-ehlorpyrido[2,3-d]-pyrimidine der JOrmel I können zur antibakteriellen Verwendung als pharmazeutische Zubereitungen, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff, dargeboten werden. Die Verbindung kann in vorteilhafter Weise in getrennten Einheiten, wie Tabletten, Kapseln, Ampullen oder Suppositorien, dargeboten werden, wobei jede eine voräusbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sie kann ebenso als Pulver oder Granulat, einer lösung oder· Suspension in einer wäßrigen·, nichtwäßrigeii oder emulgierten Flüssigkeit, oder als Salbe oder als Zubereitung zur parenteralen Anwendung dargeboten wer-.den. Die Zubereitungen dieser Erfindung können hergestellt werden durch Zumischen' des Wirkstbffes zu einem hierfür
00983S/1884 ^
16207OQ
geeigneten Trägerstoff,, unter Verwendung irgendwelcher pharmazeutischer Arbeitsverfahren, und sie können einen oder mehrere der nachfolgenden Trägerstoffe einschließen: Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive Mittel; Eindickmittel, Gleit- und Beschichtungsmaterialien, Präservierungs--, Antioxydationsmittel, Bacteriostat-ica, Suppositorien und Salbenunterlagen und andere geeignete Hilfsmittel. . - ·
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
R1 = Methyl; R2 = Benzyl, :
Herstellung von 2,4
pyrido[2,3-d]-pyrimidin
In einem 2-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem Rührwerk, Thermometer im Reaktionsgemisch und Destillierkopf, wurde eingebracht 1 Mol (125 g) 2,4,6-Triaminopyrimidin, 1 Mol (220 g) ithyl-alpha-benzylacetoacetat und 900 ml Diphenyläther. Der Kolben wurde auf 200 - 2200C unter Rühren erhitzt, bis die Destillation (von Äther und Wasser) nach- ' ließ (nach ungefähr 20 Minuten). Das! Gemisch dunkelte, und das Materia|. war nicht mehr vollständig in Lösung. Das
— 7 —
00983S71884
- T-
Reafctionsgemisch wurde auf Mmmertemperatur gekühlt und filtriert* 33er Filterkuchen wurde gründlich, mit Methanol zur Entfernung von Biphenyläther gewaschen, dann zweimal unter Rühren Mit kochendem Masser extrahiert und, solange heiß, zur Entfernung von nicht zur Reaktion gekommenem. 2f4-,6-iDriaminopyrimidli3. filtriert. Er wurde dann nochmals mit Methanol zur Entfernung des Wassers gewaschen.
Schmelzpunkt 30Q0G, Ausbeute - 55 - 60 $ Atsorptionsspektrum (10 mg/Liter)
pH Ii Maximum. 321 mu$ optische Dichte 0,4B .,."-pH lli Maximum 327 mu| optische Dichte 0,305.
Herstellung von 2f4-Biamino~6-benzyl^7-chiör^5_methyl— pyrido[2,3-d]-pyrimidin
In einen 5-Ii.iter-Kolben, ausgestattet mit einem Rührwerk, Thermometer im Reaktionsgemisch, Rückflußkühler und !Tropftrichter wurde eingebracht 1 Mol (281,31 g), 2,4-Diaifiino-6-benzyl-7-hydroxy·^5-methylpyrido[ 2,3-d]-pyrimidin und 1000 ml Chloroform. Das Gemisch wurde kanter Rühren auf einem Eisbad auf 1O0G abgekühlt und 10 Mole (730 g) Dimethylformamid langsam (unter leicht exothermer Reaktion) unmittelbar in den Reaktionskolben zugegeben.,Dann wutäen ' 10 Mol (1190 g) Thionylchlorid tropfenweise bei 100G zugegeben. Das Gemisch dunkelte und ging in lösung, nachdem die Hälfte des Shionylchlorids zugegeben wurde. Nachdem
00aS3B/1t84 - 8 -^
• - 8 -
die Zugabe vollständig war, wurde die Lösung unter milden Rückfluß genommen. Dem Reaktionsablauf folgte die Ultraviolettanalyse: Das heißt, Proben wurden aus dem Reaktionsgemisch, entfernt, mit 95tigern Äthanol verdünnt und das Absorptionsspektrum in sauren und basischen Puffern, Jeweils 30 Minutenj nachdem die Thiönylchloridzugabe beendet war, " ■bestimmt.
Wach.vollständiger ihi'onylchlorid-Zugabe und solange das Gemisch noch kalt war, waren die Spektren:
pH Ii Maximum 330 mpj Beugungen 295 m|i, 262 mu; Verhältnis der optischen Dichten 295 mu/33Omtt, 0,64- - 0,68, 262 mu/330 mu, 0,75 - 0,85
pH "Ii: Maximum 304 mu» 344 mu; Verhältnis der optischen Dichten 30.4 mu/344 mn, 1,0
Fach ungefähr 30 Minuten Unter Rückfluß wurden die nächfolgenden Spektren erhalten:
pH 1: Maximum 235 - 236 mu, 262 - 263 mu 334 mu; Verhältnis der öpt, Dichten 235 mu/263 mu, 1,0
; . 334 mii/263 au, 0,8 - 0,9
pH lit Maximum 255 mji* 302 mu, 355 mu; Verhältnis der opt, Dichte 255 mii/302 mu, 0,47
355 mu/302 m^i, 0,82
■■■■:""■ - 9 s.
Die se Stufen, entsprechen ύβ rmutlich den beiden Zwischenprodukten "bei der Reaktion. Es muß festgestellt werden, daß die Abänderungen-im Spektrum fortdauernd waren und die genaue Entsprechung zwischen zwei Ablaufen nicht vorgefunden wurde. Sofern der Rückfluß über" die erste halbe • Stunde hinaus fortgesetzt wurde, war eine geringe weitere Abänderung beim Spektrum im alkalischen Medium·. Abänderungen, beim Spektrum im sauren Medium waren eine hypsochrome Verschiebung der 235 mu Spitze, eine hyperchrqme Verschiebung der 262 mil Spitze und: eine bathochrome Verschiebung . der 334 mu Spitze. Die Reaktion war nach ungefähr 2 Stunden Rückfluß beendet, wenn die 235 mu Spitze verschwunden war und sich die 334 mu Spitze nach 352 — 353 mu verschoben hatte. Die Spektren zu diesem Punkt waren:· '_''".
pH 1: Maximum 262 - 265 mu,- 552 ;- 353 mu; ^ . ■ Verhältnis der.opt. Dichten 352 mu/262mu, 0,52 - 0,53
pH 11: Maximum 260 mu, 301 mu,; -369. muj ... - .."
Verhältnis der opt. Dichten 260 mu/3Ql ^,-0,69 - 0,70
. '".:. ■■"■■";--. 369,mu/3Olmu, 0,52 -0,53
Die Reaktion war nicht^ vollständig:.bis diese Verschiebungen erhalten wiirden^-aber nach diesem Punkt verursachte ein weiterer Rückfluß eine hyps ο chrome; Ve rs chi e bung.der .352 mil .Spitze, begleitet von abnehmenden A.usbeuten.:■, :--\ *·; ::
Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur gekühlt und bei 5O0C im Vakuum (20 - 50 torr) zur Entfernung von Lösungsmittel und Thionylchlorid," beides soviel als möglich, konzentriert. Eine braune zähe Flüssigkeit wurde erhalten.
Ein Liter 95$iges Äthanol wurde· in einen ^-Liter-Behälter eingebracht und auf einem Eis-Salzbad gekühlt. Die zähe Flüssigkeit wurde langsam unter heftigem Rühren in kaltes Äthanol gegossen, wobei die Temperatur unter 20°C gehalte.n wurde. Der Kolben wurde mit einem kleinen Volumen kaltem Äthanol ausgespült. · . . ... .:
Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 8 - 9, unter langsamer, unter 20°Q getätigter Zugabe von konzentriertem .Ammoniumhydroxyd, basisch gemacht. Es lief eine, heftige Reaktion -. ab. Das Spektrum der sich ölk-alieefe ergebenden alkalischen Lösung war wie folgti
pH 1: Maxinjum 252 - 253 mu, 360 mu> .
Verhältn. der opt.. Dichten 360 mu/252 mu, 0,62 ■*■-..
pH Hi Maximum 247 - 248 mu, 300 mu, 365 - 370 muj Verhol tu. der opt/ Dichten 300 mu/247 rau, 0,80
368 mu/247 mu, 0,57
Die alkalische Lösung ließ man in der Kälte stehen, bis .
009835/1884 '
bad
VlI -
die 300 rnu Spitze dels Spektrums bei pH 11 verschwunden war (1 -2 Tage.)„« Die Spektren waren dann:
pH 1: Keine Änderung; Verhältnis der optischen Dichten 560 mu/252 mti* 0*62 .
pH lli Maximum 247 - 248 mu, 565 r 370 im* \ Verhält* der opt. Dichten 368 mu/247 mu» O»!52
Das Material wurde filtriert und der Kuchen istn* Entfernung der Salze gründlich^ mit Masser gewascnen. Das Produkt^ Schmel25puakt 3260C war in Säuielösung etwas unstaMl (es erfolgte die Hydrolyse der Ghlorgruppe) und wurde gewöhnlieh iii äerrrohen ΙΌϊήι verwendet.
Hersteilung von 2t4-BiäOTinör6^ben
pyridö[2»3-d]-pyrittidin*
Eine gesättigte lipfiung Vöh linmöniümhydrosulfiä würde uurch Drüchleiten von Schwefelwasserstoffgas durch eine kälte to sung (0*0) * welche Itus 2 Teilen Wasser und 1, feil köh* zentrierte^ (58$ig beständig hergestellt* Die ABBnoniumhydrosulfidlÖsung wurde 2»4ΑΏ1οίάίηο-6-benz^-7Ächlor-5^methylpyrido[2# 5^d]^-pyrimidin Zugegeben, welches mit einer kleinen Menge Äthanol angefeuchtet wurde, IM griinaliehes Mischen zu ermöglichen* iSs erfolgte
BAD ÖBlQimi
keine Lösung. Das "Gemisch wurde gerührt und dann 6 Stunden bei 130°C in einer Stahlbombe erhitzt. Der Behälter wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, die Inhalte filtriert-. und gut mit'Wasser gewaschen. Das Produkt wurde auf dem Dampfbad getrocknet (Ausbeute ungefähr 70 $). Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
- Absorptionsspektrum:
pH 1: Maximum 300 τψ, 391 mu;
Verhältnis der opt. Dichten 300 mu/391 mu, 0,2
pH 11: Maximum 236 - 237 mu, 374 mu) Verhältnis der opt. Dichten 374 mu/236 mu, 0,53.
Anmerkungi ' ·
Wenn das ursprünglich chlorierte Produkt unrein war, hatte das thiatierte Produkt eine Spitze bei 320 mu in Säure, Dies zeigte das Vorhandensein der 7-Hydroxyverbindung an, welche sehr schwer von der 7-Mercaptoverbindung abzutrennen war. .
Herstellung von 2,4-Diamino-6-beiizyl-5-methylpyrido(;2,3~d]~ -pyrimidin.
In einen 2-Mter-Kolben, ausgestattet mit einem Bührwerk unä einem Eüekflußkühler wurden eihgebraeht 0,02 Mol (6,0 g) 'rohes 2,4-Diamino-6^benzyl-7-mercapto-5-«ethylpyridoC2,3-.d3»
009835/1884 '
,13 - . 1820700 ,.:
pyrimidine IOOO ml 95f°iges Ethanol und 100 ml konzentrier-, tes." (5S-^iges) Ämmonlumhydroxyd, Die 7-Mercaptoverblndung löste sich sogar unter Rückfluß nicht vollständig. Eine große Menge.,Lösungsmittel war zur Unterstutzurig: der lösung des Produktes erforderlich, ' "■
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren zum Sieden ers hltzt und kleine Mengen Nr. 28 Raney Active NickelKatalysator (Raney Catalyst Go., Inc., Chattanooga, ienn. USA) in Abständen zugegeben.
Die Reaktion wurde durch Ulträviolettanalyse in saurem Medium verfolgt und war beendet, wenn die Ihlölspitze bei : 391 mu verschwand. Eine neue Spitze erschien bei 322 mu.; » , Die Spektren des dethlolierten Produkts (IQ mg/Liter f '■, Strahlengang (path) 1 cm) waren wie folgt:-/ : \ :
pH 1:' Maximum 232 mu (opt. Dichte 1,26) j 322; -32:3 mu ;. " (opt. Dichte 0,29) Banden bei 270 mu; (öpt. DIehte i :; Q,.25)i 330 mu (opt. Dichte, 0,27) \ ' ; ' '
pH 11: Maximum 238 mu (opt. Dichte IjOo)=J 270 mu (opt. ; ].
Dichte, Q,39)% 347 - 348 L·. (opt. DichterQf24). '■-,] ■ \
Die ätfianollsche Ijösung wurde heiß durch Saugen düröto. .-■! "einen KleseüJgurkucheh filtriert. ■= Der Kuchen und der Öe- !
; ; ■■ ■■-■■;■ ■"-. ,.,.-. , ;: _ I4 _ -■;.
009835/
halt des Reaktionskolbens würden mit 500 ml heißem Äthanol gewaschen. E& wurde Sorgfalt angewendet, daß der Katalysator auf dem filterkuchen nicht trocken wurde. (Wenn das ' Jiltrat durch Katalysator verunreinigt wurde, bzw. war, wurde e*s heiß nach Schwere filtriert.) Das Filtrat wurde zu ungefähr der Hälfte des ursprünglichen Volumens verdampft und auf 0,50G gekühlt. Das Produkt wurde.filtriert, im Vakuumofen bei 75 - 800G getrocknet. Die Ausbeute war " ungefähr 50 fo des als !eilhydrat gewünschten Produkts.
Beispiel 2 ' .
R1 = Methyl; R2 = s-Butyl
Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 2,4—Diamino-6-s-butyl-7-hydroxy-5-methylpyrido-[2,3-d]-pyrimidin mit Thionylchlorid und Dimethylformamid chloriert, unter Bildung von 2,4-Diamino-6-s-butyl-7-chlor- ) 5-methylpyri;do[2s3-d]-pyrimidin, Schmelzpunkt'242°0, welches dann,.wjie vorausgehend beschrieben, thiatiert und dethioliert wujrde. ,
Beispiel 3
Tabletten
Ein Gemisch
von feinpulverisiertem 2,4-Diamino~6-s-butyl-
0 0 9 8 3 5/1084 BAn ^
7-ο1ι1θΓ-5~ηιβΐ1ι^1ρ5Ρί·±άο[2,3--ά.]-ργΓΐιη1ά1π und Streckmittel wurde granuliert und in Tabletten gepreßt, wobei jede 100 mg Wirkstoff '
009835/1^04 SAD

Claims (1)

  1. P a te η t a η s ρ r ü c h e :
    1. ■ 2,4-Diamino-7-chlorpyrido[2,3-dJ pyrimidine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    (D
    in der R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
    2 .-·■■-
    R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Koh-
    12
    lenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe oder R und R-
    zusammen eine zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    2. 2,4*-Diamirio-6-henzyM-chlor-5'-methylpyrido[2,3-d]-pyrimidin.
    3« 2,4-Diamino-6-s-butyl-7-chlor-»5-methylpyrido[ 2,3-d]-pyrimidin. *
    4. Verfahren zur Herstellung eines 2,4-35ί
    pyrido[2f3-d]pyriöu.dins nach einem der Ansprüche 1-3,
    - 17 ~
    . 7 § I Ab«- 2 Ht. I %At S m Anderungsgts. ν. 4,
    00983S/18Ö4
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,4-Piamino-7~hydroxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin der allgemeinen Formel
    en)
    1 2
    in der R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit ThionylChlorid und einem niederen aliphatischen .tertiären Amid erhitzt.
    '5. Verfahren nach,Anspruch 4? dadurch gekennzeichnet, daß als niederes aliphatisches tertiäres Amid H,If-Dimethylformamid verwendet wird.
    6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II verwendejb wird, in der R eine Methylgruppe und R eine substituierte.Ben-, zylgruppe.bedeuten. .
    7. Verfahren nach den Ansprüchen; 4: und:5» ,dadiiir.ch ge(kenn-,,
    zeichnet, daß eine .Verbindung der; Formel II;; verwendet wird,
    1 2
    in der R eine Methylgruppe und R - eine Benzylgruppe be-■ deuten» .. *·^? ν . \ .^ -■ :^.Jf*:- A : .- -^ -■ χ-λ^ ii^c-nH^hU a*^·
    00 9835/1S84 : } Sad original
    -is-/ 162Ö7Q0
    8. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekenn-? zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II verwendet,
    1 2
    in der R eine Methylgruppe und R eine s-Butylgruppe bedeuten.
    9. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 2,4-Diamino-7-chlorpyrido-[2,3-dJ-pyrimidin gemäß den Ansprüchen 1-3 und einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. ■ ■
    009835/1884
DE1965W0038325 1964-01-10 1965-01-11 2,4-Diamino-7-chlorpyrido[2,3-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1620700A1 (de)

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GB1088102A (en) * 1964-01-10 1967-10-25 Wellcome Found Halogen substituted pyrido-pyrimidines
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US3505331A (en) 1970-04-07
FR1434200A (fr) 1966-04-08
CH457474A (de) 1968-06-15
BE658069A (de) 1965-07-08
GB1088102A (en) 1967-10-25

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