NO127921B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO127921B NO127921B NO04222/69A NO422269A NO127921B NO 127921 B NO127921 B NO 127921B NO 04222/69 A NO04222/69 A NO 04222/69A NO 422269 A NO422269 A NO 422269A NO 127921 B NO127921 B NO 127921B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- phenyl
- chloro
- dihydro
- desired product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- -1 polymethylene group Polymers 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODFKARWHIFAPHW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-[2-(3-chlorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound ClC=1C=CC=C(C(=O)C2=C(C=CC=C2)NC(CCl)=O)C=1 ODFKARWHIFAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORRZGUBHBVWWOP-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC(=O)C1 ORRZGUBHBVWWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXOJJLWIXYKLHF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC=C(C(=O)C2C(C=CC=C2)(Cl)NC(CBr)=O)C=1 Chemical compound ClC=1C=CC=C(C(=O)C2C(C=CC=C2)(Cl)NC(CBr)=O)C=1 KXOJJLWIXYKLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000750 bemegride Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propanol Chemical compound CC(O)CBr WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMWIVVBFLHFASJ-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 OMWIVVBFLHFASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk
aktive benzodiazepinforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepinforbindelser med den generelle formel I hvor:R.p Rg og R^ kan være like eller forskjellige og hver står for
et hydrogenatom
en lavere alkylgruppe med 1-<>>+ karbonatomer,
et halogenatom, e^ler
en nitrogruppe,
R^_ representerer
et hydrogenatom,
en lavere alkylgruppe med 1-*f karbonatomer eller en benzylgruppe hvor fenyldelen kan være substituert med halogen,
R^ og R^ kan være like eller forskjellige og står hver for et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1-<*>f karbonatomer,
A står for en polymetylengruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe eller fenylgruppe,
X representerer et oksygenatom eller et svovelatom, og
Z representerer et syreradikal,
og det særegne ved analogifremgangsmåten er at
(A) en forbindelse med den generelle formel II
hvori Rp Rg, R-^, R^, R^, Rg, A og X har den ovenfor angitte
betydning, behandles med en syre, eller
(B) en forbindelse med den generelle formel III
hvori R^ , R2, R^, R^, R^ og R^ har den ovenfor angitte beljdning, i nærvær av en syre omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV
hvori A og X har den ovenfor angitte betydning og Y representerer et halogenatom.
Forbindelsen med formel II, hvori , R2, » R^j R55 Rg> A og
X har den ovennevnte betydning, kan på sin side, f.eks. fremstilles ved at en forbindelse, med den ovenfor angitte, formel I, hvori <R1>,<R>2, R^5 Rip Rip Rg> A og X har den ovenfor nevnte betydning, behandles med vann eller en base. Andre fremstillingsmåter er omtalt i det etterfølgende.
I forbindelsen med formel I kan den lavere alkylgruppe være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-but<y>l. tert.-but<y>l og lignende. Halogenatomet kan være fluor, klor, brom ellerv jod. Polymetylengruppen kan f.eks. være etylen, propylen, trimetylen, 1,2-butylén, 1,3-butylen, 2,3-butylen, tetrametylen, 1-fenyl-etylen, 1-fenylmetylenetylen og lignende.
Ved en utforelsesform, nemlig utforelsesform A hvor benzodiazepiniumsaltet med formel I fremstilles ved å gå ut fra benzodiazepinforbindelsen med formel II kan omsetningen passende utfores ved å behandle utgangs-benzodiazepinforbindelsen med formel II med en passende syre i nærvær pv et inert løsningsmiddel.
Passende eksempler på løsningsmidler som kan anvendes omfatter aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen og xylen, lavere alkanoler som f.eks. metanol, etanol eller isopropanol, etere som f.eks. dietyleter, dioksan og tetrahydrofuran, videre, halogenerte hydrokarboner som f.eks. karbontetrakiorid,
kloroform og diklormetan, estere av organiske syrer som f.eks. etylacetat eller butylacetat, nitriler som f.eks. acetonitril, dialkylformamider som f.eks., dimetylformamid, videre dialkylsulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd, vann og lignende. Det kan med fordel anvendes hvilke som helst andre løsningsmidler som ikke påvirker omsetningen i skadelig retning. Aromatiske hydrokarboner foretrekkes på grunn av deres lette håndtering under prosessen. Representative eksempler på syrer som kan anvendes omfatter uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre,
jodhydrogensyre, fosforsyre og svovelsyre, og videre organiske syrer som f.eks. benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og pikrinsyre. Den mengde syre som anvendes ved denne utforelsesform ligger vanlig i området fra en til flere ekvivalenter i forhold til utgangs-benzodiazepinforbindelsen
med formel II..
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk ved denne utforelsesform, men det er vanlig og foretrukket å gjennomfore omsetningen ved -en temperatur under romtemperatur. Reaksjonstiden er heller ikke kritisk, men vanlig kreves en ytterst kort tid for å fullfore omsetningen.
Etter fullfort omsetning kan den onskede forbindelse med formel I fjernes fra reaksjonsblandingen ved vanlige metoder. Når det f.eks. anvendes aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen,
som reaksjonsmedium så vil det onskede produkt felles ut "in situ" på grunn av liten loselighet i slike løsningsmidler,
og det kan isoleres ved å fjerne losningsmidlet ved dekantering, to eller flere ganger vasking med benzen etterfulgt av torring. Når det anvendes et reaksjonsmedium som vann eller lavere alkanol, konsentreres reaksjonsblandingen ved en lavere temperatur for å separere krystallinsk substans som så kan vaskes to eller flere ganger med benzen og torres. Det onskede produkt som er isolert på denne måte kan renses videre ved omkrystallisering.
De benzodiazepinforbindelser med formel II som anvendes som utgangsmaterial ved utforelsesformen A kan lett fremstilles f.eks. ved ai fremgangsmåte som går ut på å omsette et substituert acetylaminobenzofenylderivat med den generelle formel V hvori R1 , R2j R3 ? R^-' R5 og R6 har ^en overrf>or angitte betydning og Q er et syreradikal av en reaktiv ester, med et primært
aminderivat med den generelle formel VI
hvori A og X har den ovenfor angitte betydning.
Ved utforelsesform (B) for fremgangsmåten fremstilles benzodiazepiniumsaltet med formel I fra benzodiazepinforbindelsen med formel III ved at den sistnevnte forbindelse bringes i intim kontakt med forbindelsen med formel IV og en syre i nærvær a^l.er fravær av et inert løsningsmiddel.
Representative eksempler på losningsmidlet, om sådant anvendes, omfatter aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen og xylen, etere som f. eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, estere av organiske syrer som f.eks. etylacetat eller butylacetat, halogenerte hydrokarboner som f. eks. kloroform, karbontetraklorid;. eller diklormetan, acetonitril, dialkylformamider som f.eks. dimetylformamid, dialkylsulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd og lignende. Vanlig foretrekkes etere som f.eks. dioksan. Nærværet av løsningsmiddel foretrekkes på grunn av at omsetningen da går glatt og reaksjonsblandingen er lett å opparbeide.
Representative eksempler på syrer som kan anvendes omfatter uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre og fosforsyre, og organiske syrer som f.eks. trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre og pikrinsyre. Disse syrer kan anvendes i gassformet, flytende eller fast tilstand, Det er foretrukket å tilsette syren porsjonsvis og kontinuerlig i reaksjonsblandingen under omsetningen, da det glatte forlop av reaksjonen undertrykker eventuelle bireaksjoner, hvilket forer til et oket utbytte av sluttproduktet.
Ved denne utforelsesform er det enkelte ganger ønskelig å anvende(vannfritt løsningsmiddel og syre, da et vannfritt reaksjonssystem er fordelaktig.
Reaksjonstiden er ikke kritisk ved denne utforelsesform, men det er vanlig og foretrekkes å oppvarme reaksjonsblandingen til omtrent 120-150°C hvis et reaksjons-losningsmiddel ikke er tilstede, eller til tilbakelopstemperatur hvis det anvendes et løsningsmiddel.
Utgangsbenzodiazepinforbindelsen med formel III og reagensen med formel IV anvendes vanlig i ekyimolare mengder, men et storre overskudd av den siste gir et bedre resultat. Storre mengder av syren enn mengden av både utgangsmaterial og reagens kan fortrinnsvis anvendes.
Reaksjonstiden kan varieres sterkt avhengig hovedsakelig av typen utgangsmaterial og den syre som anvendes, den anvendte reaksjonstemperatur og lignende, men omsetningen tar vanlig omtrent 10 til 30 timer. Innføring i reaksjonsblandingen av en liten mengde av et jodid, f.eks. natriumjodid og kaliumjodid i reaksjonssystemet kan ofte gi en sterkt redusert reaksjonstid.
Etter fullfort omsetning kan det onskede produkt isoleres fra reaksjonsblandingen ved vanlige metoder. Når f.eks. reaksjons-opplosningsmiddel ikke anvendes kan det rene onskede produkt oppnås ved krystallisering av reaksjonsblandingen fra et passende organisk løsningsmiddel, f.eks. kloroform, og når det anvendes et reaksjons-losningsmiddel kan det rene onskede produkt oppnås ved å fjerne reaksjons-losningsmidlet fra reaksjonsblandingen ved avdamping og påfølgende omkrystallisering av resten fra et passende løsningsmiddel, f.eks. kloroformeter.
Benzodiazepiniumsaltene med formel I er alle nye forbindelser
og viser hoypsykosedativ-aktivitet. Mer spesielt utover de både tranquiHiserende og antidepressive virkninger på sentral-nervesystemet, og frembringer ro og avslappelse. I tillegg til disse gunstige psykoleptiske- egenskaper har de foreliggende benzodiazepiniumsalter en ytterst lav toksisitet for mennesker, mindre tendens til å gi bivirkninger og har spesielt en god løselighet i vann. De foreliggende benzodiazepiniumsalter er således nyttige som svake tranquilliserende medikamenter for å avhjelpe forskjellige psykonevrotiske depresjoner og kan tilfores ved injeksjoner.
De aktive forbindelser anvendes for behandling av psykonevrotiske forstyrrelser i form av farmasøytiske preparater som omfatter benzodiazepiniumsaltene med formel I og en farmasøytisk tålbar bærer. De farmasoytiske preparater kan ha form av orale preparater som omfatter tabletter, kapsler, pulvere, orale suspensjoner og siruper, eller i form av parenterale preparater som omfatter injiserbare løsninger og suspensjoner. Den dose som tilfcjres for voksne mennesker er vanlig fra omtrent 5-100 mg pr. dag, fortrinnsvis i mindre, doser tre eller flere ganger daglig. Forbindelsene med formel I kan tilfores mennesker kontinuerlig
og uten komplikasjoner i lengre tid.
Det er utfort forsok med h grupper av bannmus av ddY-stammen med legemesvekt 20-25 g, og hver gruppe besto av 10 dyr. v (1) Anti-" Bemeeride"- test.
Forsøksdyrene tilfores oralt med testforbindelsen angitt i den følgende tabell. Etter 1 time tilfores forsøksdyrene "Bemegride" (|3-etyl-(3-metyl-glutarimido) ved subkutan injeksjon med en dose lik 30 mg/kg. Deretter ble forsøksdyrene observert i 30 minutter for å bestemme den dose som forårsaket at 50$ av musene viste kronisk konvulsjon fremkalt av "Bemegride", og ED^q ble beregnet fra den bestemte dosen.
(2) Anti-" Pentetrazol"- test.
Ifolge en rapport av Everett og Richards, i The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 8±, ^02, 19^+j tilfores forsøksdyrene oralt med testforbindelsen angitt nedenfor. Etter 1 time tilfores "Pentetrazol'.' (6,7 ,8,9-tetrahydro-5-aza-potetrazol) til forsbksdyrene ved subkutan injeksjon med en dose lik 100 mg/kg. Deretter ble forsøksdyrene observert i 36 minutter for å bestemme den dose.som forårsaket at $ 0% av musene viste kronisk konvulsjon fremkalt av "Pentetrazol". ed^q ble beregnet fra den bestemte dose.
(3) Anti- kamp test.
IfSlge en rapport av Tedeschi et al. -,i The Journal of Pharmacology and Exporimental Therapeutics, 125. 28, 1959, benyttes en testmetode hvor 2 mus stimuleres på undersiden av potene ved å tilfore en elektrisk strbm (60 V, 1. mAmp., 3 Hz) gjennom et gitter. Forsøksdyrene tilfores oralt med testforbindelsen angitt nedenfor. En time etter tilforselen tilfores den elektriske stimulus til forsøksdyrene i 1 minutt for å bestemme den dose som forårsaker at $ 0% av musene ikke viser kamp-innstilling. ED^q ble beregnet fra den bestemte dosen.
( k) Skråplan- test.
Forsøksdyrene tilfores oralt med testforbindelsen angitt nedenfor. 1 time etter tilførselen plasseres dyrene på en plate av akrylharpiks med ru overflate og en skråning på 35 for å bestemme den dose som forårsaker at 50% av forsøksdyrene glir ned av platen. ED^q ble beregnet fra den bestemte dosen.
(5) Akutt toksisitetstest.
Forsøksdyrene tilfores oralt med testforbindelsen angitt nedenfor. Deretter observeres dyrene i en uke for å bestemme den dose som forårsaker at ^ 0% av forsøksdyrene dor.
I de oveniievnte tester bestemmes ED^Q og LD^Q ifolge metoden
til Litchfield-Wilcoxon (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, $ 6, 99, 19^9).
Resultater.
Resultatene av de ovennevnte tester er oppsummert i den fblgende tabell.
Testforbindelsene er;
1. 7-klor-5-fenyl-2-okso-V-(2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-benzodiazepiniumklorid. 2. 7-klor- 5- (2-klorf enyl)-2-okso->+- (2-hydr oksy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-benzodiazepiniumklorid. 3. 7-klor-5-fenyl-2-okso-'+-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1 , k-benzodiazepinlumklorid.
<>>+.. 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-okso-^-C2-hydrbksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-benzodiazepiniumklorid. 5. Diazepam (Referanseforbindelse).
Eksempel 1.
7-klor-5-fenyl-2- okso- k-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1, h-benzodiazepiniumklorid.
I en losning av ^-,8 g 7-klor-5-f'enyl-/5,^-bJ-oksazolidino-2,3,^,5-tetrahydro-IH-l,^-benzodiazepin-2-on i 100 ml benzen innfores torr hydrogenkloridgass ved en temperatur under <1>+0°C. Det stoff som utfelles "in situ" skilles fra benzensjiktet ved dekantering, vaskes med 2 eller 3 porsjoner benzen og torres til å gi det onskede produkt i. form av gule krystaller som smeltet ved 2k- 3°C (spalting).
Eksempel 2.
7-klor-5-fenyl-2-oks o- k-(2-hydr oksy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1 .^- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-fenyl-/55'+-b/-5'-nietyloksazolidino-2,3 ,^,5-tetrahydro-IH-l ,Li-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd. Dette ble viskost ved omtrent 160°C og spaltet seg under skumming ved 237°C.
Eksempel 1 .
7-kl or-1 - (^f-klor benzyl) -5-f enyl-2-oks o-1*-- (2-hydr oksy-n-propyl )~ 2. 3- dihyjro- 1H- 1 , h - benzodiazepiniumklorid;
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-K<l>+~klorbenzyl)-5-fenyl-/'5,lf-b-?-5l<->metyloksazolidino-2,3 ,!+,5-tetrahydro-1H-1 ,^--benzodiazepih-2-on ble det onskede produkt oppnådd. Dette smeltet ved omtrent 11+0°C og spaltet seg gradvis med skumming ved hoyere temperatur.
Eksempel i+.
7-brom-5-f enyl-2-okso-if-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1 , k-benzodiazepinlumklorld.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-brom-5-fenyl-/5,^-b/-oksazolidino-2,3,^,5-tetrahydro-1H-1,^—benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd. Dette ble viskost ved omtrent 160°C og spaltet seg med oppskumming ved 231°C.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i dette eksempel og anvendelse av hydrogenjodid ble 7-brom-5-fenyl-2-okso-^i—
(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-benzodiazepiniumjodid oppnådd, hvilket ble viskost ved omtrent 150-160°C og spaltet seg ved omtrent 2k5°C.
Eksempel 5.
7-klor-5- (2-klorf enyl) -2-okso-^f- (2-hydroksyetyl) -2,3-dihydr o-1H- 1. fcf- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-(2-klorfenyl)-/5,'^-t>7-oksazolidino-2,3,>+,5-tetrahydro-1H-1 ,if-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd, i form av gule krystaller som ble viskose ved omtrent 170°C og spaltet seg ved omtrent 197°C.
Eksempel 6.
7-klor-5-(^-nitrofenyl)-2-okso-^-(2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihvdro- 1H- 1 A- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-(Li-nitrofenyl)-/5,<l>+-t)</-5,-metyloksazolidino-2,3 ,^,5-tetrahydro-IH-l ,1f-benzodiazepin-2^on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 170°C og spaltet seg ved 180°C.
Eksempel 7.
7-klor-3-metyl-5-fenyl-2-okso-^-(2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihvdro- 1H- 1^- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-3-metyl-5-fenyl-/<*>5,<L>)--bJ'-5'-iiietyloksazolidino-2,3 ,5-tetrahydro-1H-1 ,if-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 169°C og spaltet seg ved 189°C.
Eksempel 8.
7-brom-5-(2-klorfenyl)-2-okso-^-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihyd^o-JH=XJ4^ben^odia^eipJ^
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-brom-5-(2-klorfenyl)-/5,^-b7-oksazolidino-2,3 ,^,5-tetrahydro-IH-l ,l+-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 150°C og gradvis smeltet til væske ved 209°C.
Eksempel 9.
7-klor-5-fenyl-2-okso- h-(2-hydroksy-n-pr opyl)-2,3-dihydr o-1H-1.^- benzodiazepiniumklorid^
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-fBnyl-/5,^-b7-tetrahydro-2H-1',3 oksazino-2 ,3 ,1+,5-tetrahydro-IH-l , h-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 170°C og spaltet seg ved 238°C.
Eksempel 10.
7-kl or-5-f enyl-2- okso-1*-- (2-hydroksy-n-propyl)~2,3-dihydro-1H-1 .^- benzodiazepinium- p- toluensulfonat.
Til en 15sntng av 3,2 g 7-klor-5-fenyl-/5,<1>f-b/-5'-metyloksazolidino-2,3 , h,5-tetrahydro-1H-1 ,if-benzodiazepin-2-on i 100 ml etanol tilsettes 1 ,7 g p-toluensulfonsyre og den resulterende blanding ble oppvarmet i omtrent 10 minutter. Etanolen ble avdestillert og resten ble vasket to eller tre ganger med benzen og så torret og ga det onskede produkt som begynte å smelte ved omtrent 130°C og spaltet seg ved 228°C.
Eksempel 11.
3,7 ,9-tr ime tyl- 5-f enyl-2-okso-^-- (2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihvdr o- 1H- 1f^- benzodiazepiniumbromid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 3,7,9-trimetyl-5-fenyl-/^j^-b/-5'-metyloksazolidino-2 ,3 ,^-,5-tetrahydro-IH-l ,^-benzodiazepir*2-on henholdsvis hydrogenbromid, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose under oppvarming og smeltet ved omtrent 200°C.
Eksempel 12.
7-kl or-1-etyl-5-f enyl-2-okso-l+-( 2-hydr oksy-n-propyl)-2 ,3-dihydro- 1H- 1, h - benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-1-etyl-5-f enyl-/5,^-b./-5'-me tyl.oksazolidino-2,3 A,5-tetrahydro-1H-1j^-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som gradvis begynte å smelte ved omtrent 150°C og ble viskose ved 165°C og endelig smeltet ved 180°C.
Eksempel 1^.
7-klor-5-(o-tolyl)-2-okso- k-(2-hydr oksy-n-pr opyl)-2,3-dihydr o-1H- 1 .^-- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-(o-tolyl)-/5,<1>f-b7'-5l<->metyloksazolidino-.
2,3A,5-tetrahydro-1H-1 ,^--benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 170°C og smeltet fullstendig ved 197°C.
Eksempel 1^.
7-nitro-5-fenyl-2-okso-i+-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1 ,!+-benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-nitro-5-fenyl-/5,1f-b/-oksazolidino-2,3 ,^,5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som krystaller som smeltet ved 22<i>+-230°C (under spalting).
Eksempel 15.
7-klor-5-f enyl-2-okso-if-(2-merkaptoetyl)-2,3-dihydro-1H-1 ,^f-benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-f enyl-/^,lf-b-7-tiazolidino-2,3 , k ,5-tetrahydro-1H-1 ,l+-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 180-185°C og smeltet fullstendig under spalting ved 257°C.
Eksempel 16.
7-klor-5-f enyl-2-okso-if-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1 ,^f-benzodiazepiqiumklorid.
En losning av 8,1 g 7-klor-5-f enyl-2,3-dihydro-1H-1 ,*f-benzodiazepin-2-on og ^,1 g etylenbromhydrin i 50 ml dioksan ble oppvarmet under tilbakelop i 30 timer mens en meget forsiktig innforing av tdrret hydrogenkloridgass ble opprettholdt. Etter fullfort omsetning ble losningsmidlet avdestillert fra reaksjonsblandingen og resten ble omkrystallisert fra kloroformeter og ga det onskede produkt som gule krystaller, som smeltet ved/ 2*+3°C (med spalting).
Eksempel 17.
7-klor-5- f enyl- 2- okso-^- (2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1.^- benzodiazepiniumklorid.
En blanding av <*>f,8 g 7-klor-5-f enyl-2,3-dihydro-1H-1 ,•+-benzodiazepin-2on og 2,9 g 1-brom-2-hydroksypropan ble oppvarmet ved 100-120°C i 25 timer, mens en meget forsiktig innforing av torret hydrogenklorid ble opprettholdt. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen konsentrert og resten ble omkrystallisert fra kloroformeter og ga det onskede produkt som krystaller, som ble myke ved omtrent 160°C og spaltet seg under oppskumming ved 237°C
Eksempel 18.
t
7-kl or-1 - (H-klorbenzyl)- 5-f enyl-2-okso-^-- (2-hydr oksy-n-dihydro-1H- 1 .^ f- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17 og anvendelse av 7-klor-1-(<*>f-klorbenzyl)-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1, h~benzodiazepin-2-on, ble den onskede forbindelse oppnådd som krystaller, som smeltet ved omtrent 1<1>+0°C og som gradvis spaltet seg under oppskumming ved en hoyere temperatur.
Eksempel 19.
7- brom- 5-f enyl- 2- okso-^f- ('2-hydr oksy e tyl) - 2,3- dihydr o-1H-1 , h-benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 16 og anvendelse av 7-brom-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1 j^benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som krystaller, som myknet ved omtrent 160°C og som spaltet seg under skumming ved 231 °C.
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet for dette eksempel og anvendelse av hydrogenjodid, ble 7-brom-5-fenyl-2-okso-<1>f-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-benzodiazepiniumjodid oppnådd som krystaller som myknet ved 160°C og spaltet seg ved 2h5°C.
Eksempel 20.
7-klor-5-(2-klorf enyl)-2-okso-tf-( 2-hydr oksyetyl)-2,3-dihydro-1H- 1.^- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremganganåte som er beskrevet 1 eksempel 16 og anvendelse av 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1, h~ benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som krystaller, som myknet ved omtrent 170°C og spaltet seg ved 197°C
Eksempel 21.
7-klor-5- (^-nitrof enyl)-2-okso-^-- (2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dlhydro- 1H- 1A- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17 og anvendelse av 7-klor-5-(*+-nitrofenyl)-2,3~dihydro-1H-1 , k-benzo-diazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som myknet ved omtrent 170°C og spaltet seg ved 180°C.
Eksempel 22.
7-klor-3-metyl-5-f enyl-2-okso-^-- (2-hydroksy-n-propyl)-2 ,3-dlhydro- 1H- 1.^- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17 og anvendelse av 7-klor-3-metyl-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1 benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som myknet ved 169°C og smeltet fullstendig ved 189°C.
Eksempel 23.
7-brom-5-(2-klorf enyl)-2-okso-^--(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H- 1 , k ~ benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 16 og anvendelse av 7-brom-5- (2-klorf enyl)-2,3-dihydro-1H-1 benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som myknet ved omtrent 150°C og gradvis smeltet til væske ved 209°C.
Eksempel 2h .
7-kl or- 5- (o-1 olyl) - 2- okso-^f- (2-hydr oksy-n- pr opyl) - 2,3- dihydr o-1H- 1A- benzodiazepiniumklorid..
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17 og anvendelse av 7-klor-5-(o-tolyl)-2,3-dihydro-IH-1,^-benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som ble flytende ved omtrent 200°C.
Eksempel 25. 3 ,7 ,9-trimetyl-5-fenyl-2-okso-^-(2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihydro- 1H- 1, h - benzodiazepiniumbromid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17 °g anvendelse av 3 ,7 ,9-trimetyl-5-f enyl-2,3-dihydr o-IH-1, ^J-benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som ble flytende ved omtrent 200°C.
Eksempel 26.
7-klor-1-etyl-5-fenyl-2-okso-^--(2-hydroksy-,n-propyl)-2,3-dihydro-1H- 1.^— benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17 og anvendelse av 7-klor-1-etyl-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1, k-benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller,.-som myknet ved omtrent 150°C og smeltet fullstendig ved 180°C.
Eksempel 27.
7-nitro-5-fenyl-2-okso-lf-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1 , h-benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 16 og anvendelse av 7-nitro-5-f enyl-2,3-dihydr o-IH-1 ,lf-benzodia^)in-2-on ble det onskede produkt oppnådd som krystaller, som smeltet ved 22<l>+°C-230°C (under spalting).
Eksempel 28.
7-klor- 5-f enyl- 5'-metyltetrahydrooksazol o/5 "j^-b/- 2,3 , 5-tetrahvdro- 1H- 1 benzodiazepin- 2- on.
Til en losning av 12,0 g 5-klor-2-kloracetylamino-benzofenon
og 3,2 g isopropanolamin i 100 ml etanol tilsettes 3,3 g natriumacetat. Blandingen oppvarmes under refluks med omroring i 12 timer. Etter avsluttet reaksjon avdestilleres losningsmidlet og resten ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, torres over vannfritt natriumsulfat og losningsmidlet destilleres av. Resten rekrystalliseres fra etanol og gir 10,6 g av det onskete produkt med et smeltepunkt 186-188,5°C.
Eksempel 29.
7-klor-5-f enyl-5'-metyltetrahydrooksazolo/5,lf-b/-2,3 ,*f ,5-tetrahydro- 1H- 1 .^- benzodiazepin- Son.
Til en losning av 12,0 g 5-klor-2-kloracetylamino-benzofenon og
3,2 g isopropanolamin i 100 ml etanol tilsettes 3,3 g natrium-
acetat. Blandingen omrores ved romtemperatur i 1<*>+0 timer. Etter avsluttet reaksjon avdestilleres losningsmidlet og resten ekstraheres med diklormetan. Ektraktet vaskes med vann, torkes over vannfri natriumsulfat og losningsmidlet destilleres av.
Resten rekrystalliseres fra etanol og gir det onskete produkt i med et smeltepunkt 186-188,5°C.
Eksempel 30.
7-klor-5-fenyl-5'-metyltetrahydro:bksazolo/55^-'b./-2,3,<1>f,5-tetrahvdro- 1H- 1A- benzodiazepin- 2- on.
Til en losning av 7,9 g 5-klor-2-tosyloksyacetylamino- i
i benzofenon i 120 ml metanol tilsettes 1,5 g isopropanolamin og 1,65 g natriumacetat. Blandingen oppvarmes under refluks med omroring i 18 timer. Etter avsluttet reaksjon avdestilleres losningsmidlet og resten loses i diklormetan. Losningen vaskes med vann, torres over vannfri natriumsulfat og losningsmidlet
destilleres av. Resten rekrystalliseres fra etanol og gir 3,7 g av det onskete produkt som krystaller som smelter ved 186-188°C.
Eksempel 31 .
7-klor- 5-(2-klorf enyl)-1 e tr ahydr o ok s a z olo/5, h- Xj-2,3,^,5-tetrahydro- 1H- 1, h - benzodiazepin- 2- on.
Til en losning av 5,8 g 5-klor-2-bromacetylamino-o-klorbenzofenon i 120 ml etanol tilsettes 0,95 g etanolamin og 1,3 g natriumacetat.
Blandingen oppvarmes under refluks i 16 timer. Etter avsluttet reaksjon behandles reaksjonsblandingen på samme måte som i eksempel 28 og gir 3,25 g av det onskete produkt med et smeltepunkt lik 202-20l+°C under dekomponering.
Eksempel 32.
7- kl or - 5- (2- kl or f enyl) - 5' -me tyl t e tr ahydr o ok s az ol o/5, ^- k/-2. 3 .^. 5- tetrahydro- 1H- 1 . 1+- benzodiazepin- 2- on.
Til en losning av 3,9 g 5-klor-2-bromacetylamino-o-klorbenzofenon i 100 ml etanol tilsettes 0,8 g isopropanolamin og 1,0 g natriumacetat. Blandingen oppvarmes under refluks i 1^ timer. Etter avsluttet reaksjon behandles reaksjonsblandingen på samme måte som i eksempel 28 og gir 2,08 g av det onskete produkt,
som smelter ved 190-192°C under dekomponering.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepinforbindelser med den generelle formel Ihvor R^, R2 og R^ kan være like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med 1-<*>+ karbonatomer, ) et halogenatom eller en nitrogruppe, R^ representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med 1 — karbonatomer eller en benzylgruppe hvor fenyldelen kan være substituert med halogen, R^ og Rg kan være like eller forskjellige og står hver for et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med ^-k■ karbonatomer, A står for en polymetylengruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe eller fenylgruppe, X representerer et oksygenatom eller et svovelatom, og Z representerer et syreradikal, karakterisert ved at (A) en forbindelse med den generelle formel II hvori R1, R2, R^, R^, R^, Rg, A og X har den ovenfor angitte betydning, behandles med en syre, eller (B) en forbindelse med den generelle formel III hvori R.j , R2, R3R^., R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, i- nærvær av én syre omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV hvori A og X har den ovenfor angitte betydning og Y representerer et halogenatom.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO114773A NO130358B (no) | 1968-10-24 | 1973-03-21 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP43077502A JPS4834754B1 (no) | 1968-10-24 | 1968-10-24 | |
JP7783168 | 1968-10-25 | ||
JP6813469 | 1969-08-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO127921B true NO127921B (no) | 1973-09-03 |
Family
ID=27299647
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO04222/69A NO127921B (no) | 1968-10-24 | 1969-10-24 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3696094A (no) |
BE (1) | BE740665A (no) |
BG (2) | BG16448A3 (no) |
CA (1) | CA920588A (no) |
CH (3) | CH532610A (no) |
DE (2) | DE1952201A1 (no) |
ES (1) | ES372708A1 (no) |
FI (1) | FI49411C (no) |
FR (1) | FR2021468B1 (no) |
GB (1) | GB1273230A (no) |
IE (1) | IE34023B1 (no) |
IL (1) | IL33177A (no) |
NL (3) | NL6915968A (no) |
NO (1) | NO127921B (no) |
OA (1) | OA03152A (no) |
SE (1) | SE366751B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH565180A5 (no) * | 1970-12-23 | 1975-08-15 | Hoffmann La Roche | |
US4082761A (en) * | 1973-09-04 | 1978-04-04 | The Upjohn Company | Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinium quaternary salts |
-
1969
- 1969-10-13 IL IL33177A patent/IL33177A/en unknown
- 1969-10-16 DE DE19691952201 patent/DE1952201A1/de active Pending
- 1969-10-16 US US9241*[A patent/US3696094A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-10-16 DE DE19691966904 patent/DE1966904A1/de active Pending
- 1969-10-20 ES ES69372708A patent/ES372708A1/es not_active Expired
- 1969-10-21 FI FI693018A patent/FI49411C/fi active
- 1969-10-21 OA OA53758A patent/OA03152A/xx unknown
- 1969-10-22 NL NL6915968A patent/NL6915968A/xx unknown
- 1969-10-23 CH CH1069272A patent/CH532610A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-10-23 CH CH1585069A patent/CH530989A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-10-23 CA CA065678A patent/CA920588A/en not_active Expired
- 1969-10-23 BG BG013233A patent/BG16448A3/bg unknown
- 1969-10-23 SE SE14510/69D patent/SE366751B/xx unknown
- 1969-10-23 IE IE1448/69A patent/IE34023B1/xx unknown
- 1969-10-23 CH CH1069172A patent/CH532591A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-10-23 BG BG016053A patent/BG17606A3/xx unknown
- 1969-10-23 FR FR6936337A patent/FR2021468B1/fr not_active Expired
- 1969-10-23 BE BE740665D patent/BE740665A/xx unknown
- 1969-10-24 NO NO04222/69A patent/NO127921B/no unknown
- 1969-10-24 GB GB52352/69A patent/GB1273230A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-12-22 NL NL7514948A patent/NL7514948A/xx unknown
-
1976
- 1976-11-16 NL NL7612734A patent/NL7612734A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG16448A3 (bg) | 1972-11-20 |
NL7514948A (nl) | 1976-03-31 |
FR2021468A1 (no) | 1970-07-24 |
CH532591A (de) | 1973-01-15 |
FI49411C (fi) | 1975-06-10 |
ES372708A1 (es) | 1971-11-01 |
IL33177A0 (en) | 1969-12-31 |
CH530989A (de) | 1972-11-30 |
CH532610A (de) | 1973-01-15 |
IE34023B1 (en) | 1975-01-08 |
CA920588A (en) | 1973-02-06 |
DE1966904A1 (de) | 1975-03-13 |
SE366751B (no) | 1974-05-06 |
NL6915968A (no) | 1970-04-28 |
FI49411B (no) | 1975-02-28 |
NL7612734A (nl) | 1977-02-28 |
IL33177A (en) | 1973-06-29 |
BE740665A (no) | 1970-04-23 |
OA03152A (fr) | 1970-12-15 |
DE1952201A1 (de) | 1970-07-09 |
BG17606A3 (bg) | 1973-11-10 |
GB1273230A (en) | 1972-05-03 |
IE34023L (en) | 1970-04-24 |
FR2021468B1 (no) | 1974-02-01 |
US3696094A (en) | 1972-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH619953A5 (en) | Process for the preparation of diazepine derivatives | |
US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
DK141996B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater eller salte heraf. | |
NO127921B (no) | ||
NO142260B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater | |
US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
US3755300A (en) | Process for the preparation of benzodiazepine compounds | |
US3121074A (en) | Nitro substituted jh-l | |
US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
KR850000452B1 (ko) | 카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 | |
EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
US3751412A (en) | 2-amino-1,5-benzodiazocine derivatives | |
Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
ES2202879T3 (es) | Derivados halogenados de 2,3-benzodiazepina triciclica y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
IL33735A (en) | 2-hydroxyamino-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepines | |
US3374225A (en) | Aminobenzodiazepine compounds and methods | |
Ogata et al. | 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents | |
US3903276A (en) | N-carboxymethyl-N-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones for inducing a calming effect | |
US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
US3828039A (en) | 2-amino-thieno(2,3-e)(1,4)diazepine compounds | |
US3803129A (en) | 1,5-dihydro-3-alkoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones | |
US3678036A (en) | 2-substituted amino-1,4-benzodiazepine | |
DE2127812A1 (de) | 7 Phenylpynmido eckige Klammer auf 1,2 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin l(5H)-one und deren Herstellung | |
US3857854A (en) | 6-phenyl-1h,4h-{8 1,2,4{9 oxadiazalo{8 4,3-2{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-1-ones | |
US3300482A (en) | Certain pyridobenzodiazepine derivatives |