NO127921B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO127921B
NO127921B NO04222/69A NO422269A NO127921B NO 127921 B NO127921 B NO 127921B NO 04222/69 A NO04222/69 A NO 04222/69A NO 422269 A NO422269 A NO 422269A NO 127921 B NO127921 B NO 127921B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzodiazepine
phenyl
chloro
dihydro
desired product
Prior art date
Application number
NO04222/69A
Other languages
English (en)
Inventor
Y Kawano
R Tachikawa
H Takagi
T Miyadera
T Kamioka
M Fukunaga
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP43077502A external-priority patent/JPS4834754B1/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Priority to NO114773A priority Critical patent/NO130358B/no
Publication of NO127921B publication Critical patent/NO127921B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk
aktive benzodiazepinforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepinforbindelser med den generelle formel I hvor:R.p Rg og R^ kan være like eller forskjellige og hver står for
et hydrogenatom
en lavere alkylgruppe med 1-<>>+ karbonatomer,
et halogenatom, e^ler
en nitrogruppe,
R^_ representerer
et hydrogenatom,
en lavere alkylgruppe med 1-*f karbonatomer eller en benzylgruppe hvor fenyldelen kan være substituert med halogen,
R^ og R^ kan være like eller forskjellige og står hver for et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1-<*>f karbonatomer,
A står for en polymetylengruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe eller fenylgruppe,
X representerer et oksygenatom eller et svovelatom, og
Z representerer et syreradikal,
og det særegne ved analogifremgangsmåten er at
(A) en forbindelse med den generelle formel II
hvori Rp Rg, R-^, R^, R^, Rg, A og X har den ovenfor angitte
betydning, behandles med en syre, eller
(B) en forbindelse med den generelle formel III
hvori R^ , R2, R^, R^, R^ og R^ har den ovenfor angitte beljdning, i nærvær av en syre omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV
hvori A og X har den ovenfor angitte betydning og Y representerer et halogenatom.
Forbindelsen med formel II, hvori , R2, » R^j R55 Rg> A og
X har den ovennevnte betydning, kan på sin side, f.eks. fremstilles ved at en forbindelse, med den ovenfor angitte, formel I, hvori <R1>,<R>2, R^5 Rip Rip Rg> A og X har den ovenfor nevnte betydning, behandles med vann eller en base. Andre fremstillingsmåter er omtalt i det etterfølgende.
I forbindelsen med formel I kan den lavere alkylgruppe være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-but<y>l. tert.-but<y>l og lignende. Halogenatomet kan være fluor, klor, brom ellerv jod. Polymetylengruppen kan f.eks. være etylen, propylen, trimetylen, 1,2-butylén, 1,3-butylen, 2,3-butylen, tetrametylen, 1-fenyl-etylen, 1-fenylmetylenetylen og lignende.
Ved en utforelsesform, nemlig utforelsesform A hvor benzodiazepiniumsaltet med formel I fremstilles ved å gå ut fra benzodiazepinforbindelsen med formel II kan omsetningen passende utfores ved å behandle utgangs-benzodiazepinforbindelsen med formel II med en passende syre i nærvær pv et inert løsningsmiddel.
Passende eksempler på løsningsmidler som kan anvendes omfatter aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen og xylen, lavere alkanoler som f.eks. metanol, etanol eller isopropanol, etere som f.eks. dietyleter, dioksan og tetrahydrofuran, videre, halogenerte hydrokarboner som f.eks. karbontetrakiorid,
kloroform og diklormetan, estere av organiske syrer som f.eks. etylacetat eller butylacetat, nitriler som f.eks. acetonitril, dialkylformamider som f.eks., dimetylformamid, videre dialkylsulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd, vann og lignende. Det kan med fordel anvendes hvilke som helst andre løsningsmidler som ikke påvirker omsetningen i skadelig retning. Aromatiske hydrokarboner foretrekkes på grunn av deres lette håndtering under prosessen. Representative eksempler på syrer som kan anvendes omfatter uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre,
jodhydrogensyre, fosforsyre og svovelsyre, og videre organiske syrer som f.eks. benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og pikrinsyre. Den mengde syre som anvendes ved denne utforelsesform ligger vanlig i området fra en til flere ekvivalenter i forhold til utgangs-benzodiazepinforbindelsen
med formel II..
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk ved denne utforelsesform, men det er vanlig og foretrukket å gjennomfore omsetningen ved -en temperatur under romtemperatur. Reaksjonstiden er heller ikke kritisk, men vanlig kreves en ytterst kort tid for å fullfore omsetningen.
Etter fullfort omsetning kan den onskede forbindelse med formel I fjernes fra reaksjonsblandingen ved vanlige metoder. Når det f.eks. anvendes aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen,
som reaksjonsmedium så vil det onskede produkt felles ut "in situ" på grunn av liten loselighet i slike løsningsmidler,
og det kan isoleres ved å fjerne losningsmidlet ved dekantering, to eller flere ganger vasking med benzen etterfulgt av torring. Når det anvendes et reaksjonsmedium som vann eller lavere alkanol, konsentreres reaksjonsblandingen ved en lavere temperatur for å separere krystallinsk substans som så kan vaskes to eller flere ganger med benzen og torres. Det onskede produkt som er isolert på denne måte kan renses videre ved omkrystallisering.
De benzodiazepinforbindelser med formel II som anvendes som utgangsmaterial ved utforelsesformen A kan lett fremstilles f.eks. ved ai fremgangsmåte som går ut på å omsette et substituert acetylaminobenzofenylderivat med den generelle formel V hvori R1 , R2j R3 ? R^-' R5 og R6 har ^en overrf>or angitte betydning og Q er et syreradikal av en reaktiv ester, med et primært
aminderivat med den generelle formel VI
hvori A og X har den ovenfor angitte betydning.
Ved utforelsesform (B) for fremgangsmåten fremstilles benzodiazepiniumsaltet med formel I fra benzodiazepinforbindelsen med formel III ved at den sistnevnte forbindelse bringes i intim kontakt med forbindelsen med formel IV og en syre i nærvær a^l.er fravær av et inert løsningsmiddel.
Representative eksempler på losningsmidlet, om sådant anvendes, omfatter aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen og xylen, etere som f. eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, estere av organiske syrer som f.eks. etylacetat eller butylacetat, halogenerte hydrokarboner som f. eks. kloroform, karbontetraklorid;. eller diklormetan, acetonitril, dialkylformamider som f.eks. dimetylformamid, dialkylsulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd og lignende. Vanlig foretrekkes etere som f.eks. dioksan. Nærværet av løsningsmiddel foretrekkes på grunn av at omsetningen da går glatt og reaksjonsblandingen er lett å opparbeide.
Representative eksempler på syrer som kan anvendes omfatter uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre og fosforsyre, og organiske syrer som f.eks. trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre og pikrinsyre. Disse syrer kan anvendes i gassformet, flytende eller fast tilstand, Det er foretrukket å tilsette syren porsjonsvis og kontinuerlig i reaksjonsblandingen under omsetningen, da det glatte forlop av reaksjonen undertrykker eventuelle bireaksjoner, hvilket forer til et oket utbytte av sluttproduktet.
Ved denne utforelsesform er det enkelte ganger ønskelig å anvende(vannfritt løsningsmiddel og syre, da et vannfritt reaksjonssystem er fordelaktig.
Reaksjonstiden er ikke kritisk ved denne utforelsesform, men det er vanlig og foretrekkes å oppvarme reaksjonsblandingen til omtrent 120-150°C hvis et reaksjons-losningsmiddel ikke er tilstede, eller til tilbakelopstemperatur hvis det anvendes et løsningsmiddel.
Utgangsbenzodiazepinforbindelsen med formel III og reagensen med formel IV anvendes vanlig i ekyimolare mengder, men et storre overskudd av den siste gir et bedre resultat. Storre mengder av syren enn mengden av både utgangsmaterial og reagens kan fortrinnsvis anvendes.
Reaksjonstiden kan varieres sterkt avhengig hovedsakelig av typen utgangsmaterial og den syre som anvendes, den anvendte reaksjonstemperatur og lignende, men omsetningen tar vanlig omtrent 10 til 30 timer. Innføring i reaksjonsblandingen av en liten mengde av et jodid, f.eks. natriumjodid og kaliumjodid i reaksjonssystemet kan ofte gi en sterkt redusert reaksjonstid.
Etter fullfort omsetning kan det onskede produkt isoleres fra reaksjonsblandingen ved vanlige metoder. Når f.eks. reaksjons-opplosningsmiddel ikke anvendes kan det rene onskede produkt oppnås ved krystallisering av reaksjonsblandingen fra et passende organisk løsningsmiddel, f.eks. kloroform, og når det anvendes et reaksjons-losningsmiddel kan det rene onskede produkt oppnås ved å fjerne reaksjons-losningsmidlet fra reaksjonsblandingen ved avdamping og påfølgende omkrystallisering av resten fra et passende løsningsmiddel, f.eks. kloroformeter.
Benzodiazepiniumsaltene med formel I er alle nye forbindelser
og viser hoypsykosedativ-aktivitet. Mer spesielt utover de både tranquiHiserende og antidepressive virkninger på sentral-nervesystemet, og frembringer ro og avslappelse. I tillegg til disse gunstige psykoleptiske- egenskaper har de foreliggende benzodiazepiniumsalter en ytterst lav toksisitet for mennesker, mindre tendens til å gi bivirkninger og har spesielt en god løselighet i vann. De foreliggende benzodiazepiniumsalter er således nyttige som svake tranquilliserende medikamenter for å avhjelpe forskjellige psykonevrotiske depresjoner og kan tilfores ved injeksjoner.
De aktive forbindelser anvendes for behandling av psykonevrotiske forstyrrelser i form av farmasøytiske preparater som omfatter benzodiazepiniumsaltene med formel I og en farmasøytisk tålbar bærer. De farmasoytiske preparater kan ha form av orale preparater som omfatter tabletter, kapsler, pulvere, orale suspensjoner og siruper, eller i form av parenterale preparater som omfatter injiserbare løsninger og suspensjoner. Den dose som tilfcjres for voksne mennesker er vanlig fra omtrent 5-100 mg pr. dag, fortrinnsvis i mindre, doser tre eller flere ganger daglig. Forbindelsene med formel I kan tilfores mennesker kontinuerlig
og uten komplikasjoner i lengre tid.
Det er utfort forsok med h grupper av bannmus av ddY-stammen med legemesvekt 20-25 g, og hver gruppe besto av 10 dyr. v (1) Anti-" Bemeeride"- test.
Forsøksdyrene tilfores oralt med testforbindelsen angitt i den følgende tabell. Etter 1 time tilfores forsøksdyrene "Bemegride" (|3-etyl-(3-metyl-glutarimido) ved subkutan injeksjon med en dose lik 30 mg/kg. Deretter ble forsøksdyrene observert i 30 minutter for å bestemme den dose som forårsaket at 50$ av musene viste kronisk konvulsjon fremkalt av "Bemegride", og ED^q ble beregnet fra den bestemte dosen.
(2) Anti-" Pentetrazol"- test.
Ifolge en rapport av Everett og Richards, i The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 8±, ^02, 19^+j tilfores forsøksdyrene oralt med testforbindelsen angitt nedenfor. Etter 1 time tilfores "Pentetrazol'.' (6,7 ,8,9-tetrahydro-5-aza-potetrazol) til forsbksdyrene ved subkutan injeksjon med en dose lik 100 mg/kg. Deretter ble forsøksdyrene observert i 36 minutter for å bestemme den dose.som forårsaket at $ 0% av musene viste kronisk konvulsjon fremkalt av "Pentetrazol". ed^q ble beregnet fra den bestemte dose.
(3) Anti- kamp test.
IfSlge en rapport av Tedeschi et al. -,i The Journal of Pharmacology and Exporimental Therapeutics, 125. 28, 1959, benyttes en testmetode hvor 2 mus stimuleres på undersiden av potene ved å tilfore en elektrisk strbm (60 V, 1. mAmp., 3 Hz) gjennom et gitter. Forsøksdyrene tilfores oralt med testforbindelsen angitt nedenfor. En time etter tilforselen tilfores den elektriske stimulus til forsøksdyrene i 1 minutt for å bestemme den dose som forårsaker at $ 0% av musene ikke viser kamp-innstilling. ED^q ble beregnet fra den bestemte dosen.
( k) Skråplan- test.
Forsøksdyrene tilfores oralt med testforbindelsen angitt nedenfor. 1 time etter tilførselen plasseres dyrene på en plate av akrylharpiks med ru overflate og en skråning på 35 for å bestemme den dose som forårsaker at 50% av forsøksdyrene glir ned av platen. ED^q ble beregnet fra den bestemte dosen.
(5) Akutt toksisitetstest.
Forsøksdyrene tilfores oralt med testforbindelsen angitt nedenfor. Deretter observeres dyrene i en uke for å bestemme den dose som forårsaker at ^ 0% av forsøksdyrene dor.
I de oveniievnte tester bestemmes ED^Q og LD^Q ifolge metoden
til Litchfield-Wilcoxon (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, $ 6, 99, 19^9).
Resultater.
Resultatene av de ovennevnte tester er oppsummert i den fblgende tabell.
Testforbindelsene er;
1. 7-klor-5-fenyl-2-okso-V-(2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-benzodiazepiniumklorid. 2. 7-klor- 5- (2-klorf enyl)-2-okso->+- (2-hydr oksy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-benzodiazepiniumklorid. 3. 7-klor-5-fenyl-2-okso-'+-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1 , k-benzodiazepinlumklorid. <>>+.. 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-okso-^-C2-hydrbksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-benzodiazepiniumklorid. 5. Diazepam (Referanseforbindelse).
Eksempel 1.
7-klor-5-fenyl-2- okso- k-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1, h-benzodiazepiniumklorid.
I en losning av ^-,8 g 7-klor-5-f'enyl-/5,^-bJ-oksazolidino-2,3,^,5-tetrahydro-IH-l,^-benzodiazepin-2-on i 100 ml benzen innfores torr hydrogenkloridgass ved en temperatur under <1>+0°C. Det stoff som utfelles "in situ" skilles fra benzensjiktet ved dekantering, vaskes med 2 eller 3 porsjoner benzen og torres til å gi det onskede produkt i. form av gule krystaller som smeltet ved 2k- 3°C (spalting).
Eksempel 2.
7-klor-5-fenyl-2-oks o- k-(2-hydr oksy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1 .^- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-fenyl-/55'+-b/-5'-nietyloksazolidino-2,3 ,^,5-tetrahydro-IH-l ,Li-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd. Dette ble viskost ved omtrent 160°C og spaltet seg under skumming ved 237°C.
Eksempel 1 .
7-kl or-1 - (^f-klor benzyl) -5-f enyl-2-oks o-1*-- (2-hydr oksy-n-propyl )~ 2. 3- dihyjro- 1H- 1 , h - benzodiazepiniumklorid;
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-K<l>+~klorbenzyl)-5-fenyl-/'5,lf-b-?-5l<->metyloksazolidino-2,3 ,!+,5-tetrahydro-1H-1 ,^--benzodiazepih-2-on ble det onskede produkt oppnådd. Dette smeltet ved omtrent 11+0°C og spaltet seg gradvis med skumming ved hoyere temperatur.
Eksempel i+.
7-brom-5-f enyl-2-okso-if-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1 , k-benzodiazepinlumklorld.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-brom-5-fenyl-/5,^-b/-oksazolidino-2,3,^,5-tetrahydro-1H-1,^—benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd. Dette ble viskost ved omtrent 160°C og spaltet seg med oppskumming ved 231°C.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i dette eksempel og anvendelse av hydrogenjodid ble 7-brom-5-fenyl-2-okso-^i—
(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-benzodiazepiniumjodid oppnådd, hvilket ble viskost ved omtrent 150-160°C og spaltet seg ved omtrent 2k5°C.
Eksempel 5.
7-klor-5- (2-klorf enyl) -2-okso-^f- (2-hydroksyetyl) -2,3-dihydr o-1H- 1. fcf- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-(2-klorfenyl)-/5,'^-t>7-oksazolidino-2,3,>+,5-tetrahydro-1H-1 ,if-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd, i form av gule krystaller som ble viskose ved omtrent 170°C og spaltet seg ved omtrent 197°C.
Eksempel 6.
7-klor-5-(^-nitrofenyl)-2-okso-^-(2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihvdro- 1H- 1 A- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-(Li-nitrofenyl)-/5,<l>+-t)</-5,-metyloksazolidino-2,3 ,^,5-tetrahydro-IH-l ,1f-benzodiazepin-2^on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 170°C og spaltet seg ved 180°C.
Eksempel 7.
7-klor-3-metyl-5-fenyl-2-okso-^-(2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihvdro- 1H- 1^- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-3-metyl-5-fenyl-/<*>5,<L>)--bJ'-5'-iiietyloksazolidino-2,3 ,5-tetrahydro-1H-1 ,if-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 169°C og spaltet seg ved 189°C.
Eksempel 8.
7-brom-5-(2-klorfenyl)-2-okso-^-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihyd^o-JH=XJ4^ben^odia^eipJ^
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-brom-5-(2-klorfenyl)-/5,^-b7-oksazolidino-2,3 ,^,5-tetrahydro-IH-l ,l+-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 150°C og gradvis smeltet til væske ved 209°C.
Eksempel 9.
7-klor-5-fenyl-2-okso- h-(2-hydroksy-n-pr opyl)-2,3-dihydr o-1H-1.^- benzodiazepiniumklorid^
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-fBnyl-/5,^-b7-tetrahydro-2H-1',3 oksazino-2 ,3 ,1+,5-tetrahydro-IH-l , h-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 170°C og spaltet seg ved 238°C.
Eksempel 10.
7-kl or-5-f enyl-2- okso-1*-- (2-hydroksy-n-propyl)~2,3-dihydro-1H-1 .^- benzodiazepinium- p- toluensulfonat.
Til en 15sntng av 3,2 g 7-klor-5-fenyl-/5,<1>f-b/-5'-metyloksazolidino-2,3 , h,5-tetrahydro-1H-1 ,if-benzodiazepin-2-on i 100 ml etanol tilsettes 1 ,7 g p-toluensulfonsyre og den resulterende blanding ble oppvarmet i omtrent 10 minutter. Etanolen ble avdestillert og resten ble vasket to eller tre ganger med benzen og så torret og ga det onskede produkt som begynte å smelte ved omtrent 130°C og spaltet seg ved 228°C.
Eksempel 11.
3,7 ,9-tr ime tyl- 5-f enyl-2-okso-^-- (2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihvdr o- 1H- 1f^- benzodiazepiniumbromid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 3,7,9-trimetyl-5-fenyl-/^j^-b/-5'-metyloksazolidino-2 ,3 ,^-,5-tetrahydro-IH-l ,^-benzodiazepir*2-on henholdsvis hydrogenbromid, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose under oppvarming og smeltet ved omtrent 200°C.
Eksempel 12.
7-kl or-1-etyl-5-f enyl-2-okso-l+-( 2-hydr oksy-n-propyl)-2 ,3-dihydro- 1H- 1, h - benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-1-etyl-5-f enyl-/5,^-b./-5'-me tyl.oksazolidino-2,3 A,5-tetrahydro-1H-1j^-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som gradvis begynte å smelte ved omtrent 150°C og ble viskose ved 165°C og endelig smeltet ved 180°C.
Eksempel 1^.
7-klor-5-(o-tolyl)-2-okso- k-(2-hydr oksy-n-pr opyl)-2,3-dihydr o-1H- 1 .^-- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-(o-tolyl)-/5,<1>f-b7'-5l<->metyloksazolidino-.
2,3A,5-tetrahydro-1H-1 ,^--benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 170°C og smeltet fullstendig ved 197°C.
Eksempel 1^.
7-nitro-5-fenyl-2-okso-i+-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1 ,!+-benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-nitro-5-fenyl-/5,1f-b/-oksazolidino-2,3 ,^,5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som krystaller som smeltet ved 22<i>+-230°C (under spalting).
Eksempel 15.
7-klor-5-f enyl-2-okso-if-(2-merkaptoetyl)-2,3-dihydro-1H-1 ,^f-benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og anvendelse av 7-klor-5-f enyl-/^,lf-b-7-tiazolidino-2,3 , k ,5-tetrahydro-1H-1 ,l+-benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller som ble viskose ved omtrent 180-185°C og smeltet fullstendig under spalting ved 257°C.
Eksempel 16.
7-klor-5-f enyl-2-okso-if-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1 ,^f-benzodiazepiqiumklorid.
En losning av 8,1 g 7-klor-5-f enyl-2,3-dihydro-1H-1 ,*f-benzodiazepin-2-on og ^,1 g etylenbromhydrin i 50 ml dioksan ble oppvarmet under tilbakelop i 30 timer mens en meget forsiktig innforing av tdrret hydrogenkloridgass ble opprettholdt. Etter fullfort omsetning ble losningsmidlet avdestillert fra reaksjonsblandingen og resten ble omkrystallisert fra kloroformeter og ga det onskede produkt som gule krystaller, som smeltet ved/ 2*+3°C (med spalting).
Eksempel 17.
7-klor-5- f enyl- 2- okso-^- (2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1.^- benzodiazepiniumklorid.
En blanding av <*>f,8 g 7-klor-5-f enyl-2,3-dihydro-1H-1 ,•+-benzodiazepin-2on og 2,9 g 1-brom-2-hydroksypropan ble oppvarmet ved 100-120°C i 25 timer, mens en meget forsiktig innforing av torret hydrogenklorid ble opprettholdt. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen konsentrert og resten ble omkrystallisert fra kloroformeter og ga det onskede produkt som krystaller, som ble myke ved omtrent 160°C og spaltet seg under oppskumming ved 237°C
Eksempel 18.
t
7-kl or-1 - (H-klorbenzyl)- 5-f enyl-2-okso-^-- (2-hydr oksy-n-dihydro-1H- 1 .^ f- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17 og anvendelse av 7-klor-1-(<*>f-klorbenzyl)-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1, h~benzodiazepin-2-on, ble den onskede forbindelse oppnådd som krystaller, som smeltet ved omtrent 1<1>+0°C og som gradvis spaltet seg under oppskumming ved en hoyere temperatur.
Eksempel 19.
7- brom- 5-f enyl- 2- okso-^f- ('2-hydr oksy e tyl) - 2,3- dihydr o-1H-1 , h-benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 16 og anvendelse av 7-brom-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1 j^benzodiazepin-2-on, ble det onskede produkt oppnådd som krystaller, som myknet ved omtrent 160°C og som spaltet seg under skumming ved 231 °C.
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet for dette eksempel og anvendelse av hydrogenjodid, ble 7-brom-5-fenyl-2-okso-<1>f-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-benzodiazepiniumjodid oppnådd som krystaller som myknet ved 160°C og spaltet seg ved 2h5°C.
Eksempel 20.
7-klor-5-(2-klorf enyl)-2-okso-tf-( 2-hydr oksyetyl)-2,3-dihydro-1H- 1.^- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremganganåte som er beskrevet 1 eksempel 16 og anvendelse av 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1, h~ benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som krystaller, som myknet ved omtrent 170°C og spaltet seg ved 197°C
Eksempel 21.
7-klor-5- (^-nitrof enyl)-2-okso-^-- (2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dlhydro- 1H- 1A- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17 og anvendelse av 7-klor-5-(*+-nitrofenyl)-2,3~dihydro-1H-1 , k-benzo-diazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som myknet ved omtrent 170°C og spaltet seg ved 180°C.
Eksempel 22.
7-klor-3-metyl-5-f enyl-2-okso-^-- (2-hydroksy-n-propyl)-2 ,3-dlhydro- 1H- 1.^- benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17 og anvendelse av 7-klor-3-metyl-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1 benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som myknet ved 169°C og smeltet fullstendig ved 189°C.
Eksempel 23.
7-brom-5-(2-klorf enyl)-2-okso-^--(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H- 1 , k ~ benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 16 og anvendelse av 7-brom-5- (2-klorf enyl)-2,3-dihydro-1H-1 benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som myknet ved omtrent 150°C og gradvis smeltet til væske ved 209°C.
Eksempel 2h .
7-kl or- 5- (o-1 olyl) - 2- okso-^f- (2-hydr oksy-n- pr opyl) - 2,3- dihydr o-1H- 1A- benzodiazepiniumklorid..
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17 og anvendelse av 7-klor-5-(o-tolyl)-2,3-dihydro-IH-1,^-benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som ble flytende ved omtrent 200°C.
Eksempel 25. 3 ,7 ,9-trimetyl-5-fenyl-2-okso-^-(2-hydroksy-n-propyl)-2,3-dihydro- 1H- 1, h - benzodiazepiniumbromid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17 °g anvendelse av 3 ,7 ,9-trimetyl-5-f enyl-2,3-dihydr o-IH-1, ^J-benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller, som ble flytende ved omtrent 200°C.
Eksempel 26.
7-klor-1-etyl-5-fenyl-2-okso-^--(2-hydroksy-,n-propyl)-2,3-dihydro-1H- 1.^— benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 17 og anvendelse av 7-klor-1-etyl-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1, k-benzodiazepin-2-on ble det onskede produkt oppnådd som gule krystaller,.-som myknet ved omtrent 150°C og smeltet fullstendig ved 180°C.
Eksempel 27.
7-nitro-5-fenyl-2-okso-lf-(2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-1H-1 , h-benzodiazepiniumklorid.
Ved samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 16 og anvendelse av 7-nitro-5-f enyl-2,3-dihydr o-IH-1 ,lf-benzodia^)in-2-on ble det onskede produkt oppnådd som krystaller, som smeltet ved 22<l>+°C-230°C (under spalting).
Eksempel 28.
7-klor- 5-f enyl- 5'-metyltetrahydrooksazol o/5 "j^-b/- 2,3 , 5-tetrahvdro- 1H- 1 benzodiazepin- 2- on.
Til en losning av 12,0 g 5-klor-2-kloracetylamino-benzofenon
og 3,2 g isopropanolamin i 100 ml etanol tilsettes 3,3 g natriumacetat. Blandingen oppvarmes under refluks med omroring i 12 timer. Etter avsluttet reaksjon avdestilleres losningsmidlet og resten ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, torres over vannfritt natriumsulfat og losningsmidlet destilleres av. Resten rekrystalliseres fra etanol og gir 10,6 g av det onskete produkt med et smeltepunkt 186-188,5°C.
Eksempel 29.
7-klor-5-f enyl-5'-metyltetrahydrooksazolo/5,lf-b/-2,3 ,*f ,5-tetrahydro- 1H- 1 .^- benzodiazepin- Son.
Til en losning av 12,0 g 5-klor-2-kloracetylamino-benzofenon og
3,2 g isopropanolamin i 100 ml etanol tilsettes 3,3 g natrium-
acetat. Blandingen omrores ved romtemperatur i 1<*>+0 timer. Etter avsluttet reaksjon avdestilleres losningsmidlet og resten ekstraheres med diklormetan. Ektraktet vaskes med vann, torkes over vannfri natriumsulfat og losningsmidlet destilleres av.
Resten rekrystalliseres fra etanol og gir det onskete produkt i med et smeltepunkt 186-188,5°C.
Eksempel 30.
7-klor-5-fenyl-5'-metyltetrahydro:bksazolo/55^-'b./-2,3,<1>f,5-tetrahvdro- 1H- 1A- benzodiazepin- 2- on.
Til en losning av 7,9 g 5-klor-2-tosyloksyacetylamino- i
i benzofenon i 120 ml metanol tilsettes 1,5 g isopropanolamin og 1,65 g natriumacetat. Blandingen oppvarmes under refluks med omroring i 18 timer. Etter avsluttet reaksjon avdestilleres losningsmidlet og resten loses i diklormetan. Losningen vaskes med vann, torres over vannfri natriumsulfat og losningsmidlet
destilleres av. Resten rekrystalliseres fra etanol og gir 3,7 g av det onskete produkt som krystaller som smelter ved 186-188°C.
Eksempel 31 .
7-klor- 5-(2-klorf enyl)-1 e tr ahydr o ok s a z olo/5, h- Xj-2,3,^,5-tetrahydro- 1H- 1, h - benzodiazepin- 2- on.
Til en losning av 5,8 g 5-klor-2-bromacetylamino-o-klorbenzofenon i 120 ml etanol tilsettes 0,95 g etanolamin og 1,3 g natriumacetat.
Blandingen oppvarmes under refluks i 16 timer. Etter avsluttet reaksjon behandles reaksjonsblandingen på samme måte som i eksempel 28 og gir 3,25 g av det onskete produkt med et smeltepunkt lik 202-20l+°C under dekomponering.
Eksempel 32.
7- kl or - 5- (2- kl or f enyl) - 5' -me tyl t e tr ahydr o ok s az ol o/5, ^- k/-2. 3 .^. 5- tetrahydro- 1H- 1 . 1+- benzodiazepin- 2- on.
Til en losning av 3,9 g 5-klor-2-bromacetylamino-o-klorbenzofenon i 100 ml etanol tilsettes 0,8 g isopropanolamin og 1,0 g natriumacetat. Blandingen oppvarmes under refluks i 1^ timer. Etter avsluttet reaksjon behandles reaksjonsblandingen på samme måte som i eksempel 28 og gir 2,08 g av det onskete produkt,
som smelter ved 190-192°C under dekomponering.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepinforbindelser med den generelle formel I
    hvor R^, R2 og R^ kan være like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med 1-<*>+ karbonatomer, ) et halogenatom eller en nitrogruppe, R^ representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med 1 — karbonatomer eller en benzylgruppe hvor fenyldelen kan være substituert med halogen, R^ og Rg kan være like eller forskjellige og står hver for et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med ^-k■ karbonatomer, A står for en polymetylengruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe eller fenylgruppe, X representerer et oksygenatom eller et svovelatom, og Z representerer et syreradikal, karakterisert ved at (A) en forbindelse med den generelle formel II hvori R1, R2, R^, R^, R^, Rg, A og X har den ovenfor angitte betydning, behandles med en syre, eller (B) en forbindelse med den generelle formel III hvori R.j , R2, R3R^., R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, i- nærvær av én syre omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV hvori A og X har den ovenfor angitte betydning og Y representerer et halogenatom.
NO04222/69A 1968-10-24 1969-10-24 NO127921B (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO114773A NO130358B (no) 1968-10-24 1973-03-21

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP43077502A JPS4834754B1 (no) 1968-10-24 1968-10-24
JP7783168 1968-10-25
JP6813469 1969-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO127921B true NO127921B (no) 1973-09-03

Family

ID=27299647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO04222/69A NO127921B (no) 1968-10-24 1969-10-24

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3696094A (no)
BE (1) BE740665A (no)
BG (2) BG16448A3 (no)
CA (1) CA920588A (no)
CH (3) CH532591A (no)
DE (2) DE1952201A1 (no)
ES (1) ES372708A1 (no)
FI (1) FI49411C (no)
FR (1) FR2021468B1 (no)
GB (1) GB1273230A (no)
IE (1) IE34023B1 (no)
IL (1) IL33177A (no)
NL (3) NL6915968A (no)
NO (1) NO127921B (no)
OA (1) OA03152A (no)
SE (1) SE366751B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH565180A5 (no) * 1970-12-23 1975-08-15 Hoffmann La Roche
US4082761A (en) * 1973-09-04 1978-04-04 The Upjohn Company Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinium quaternary salts

Also Published As

Publication number Publication date
CH532591A (de) 1973-01-15
DE1966904A1 (de) 1975-03-13
FR2021468A1 (no) 1970-07-24
NL7612734A (nl) 1977-02-28
DE1952201A1 (de) 1970-07-09
US3696094A (en) 1972-10-03
GB1273230A (en) 1972-05-03
BG16448A3 (bg) 1972-11-20
SE366751B (no) 1974-05-06
CA920588A (en) 1973-02-06
FI49411C (fi) 1975-06-10
ES372708A1 (es) 1971-11-01
OA03152A (fr) 1970-12-15
CH532610A (de) 1973-01-15
NL7514948A (nl) 1976-03-31
CH530989A (de) 1972-11-30
BE740665A (no) 1970-04-23
IL33177A0 (en) 1969-12-31
IE34023L (en) 1970-04-24
IE34023B1 (en) 1975-01-08
FI49411B (no) 1975-02-28
IL33177A (en) 1973-06-29
FR2021468B1 (no) 1974-02-01
BG17606A3 (no) 1973-11-10
NL6915968A (no) 1970-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH619953A5 (en) Process for the preparation of diazepine derivatives
AU569537B2 (en) Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives
US3422091A (en) 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof
DK141996B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater eller salte heraf.
NO127921B (no)
NO142260B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater
US4587245A (en) Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor
US3755300A (en) Process for the preparation of benzodiazepine compounds
US3121074A (en) Nitro substituted jh-l
KR850000452B1 (ko) 카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법
US3872089A (en) Substituted thienodiazepines
EP0072029B1 (de) Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3751412A (en) 2-amino-1,5-benzodiazocine derivatives
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
IL33735A (en) 2-hydroxyamino-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepines
Ogata et al. 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents
US3927015A (en) 2-(3-Hydroxyaminomethyl-S-triazol-4-yl)benzophenones
US3374225A (en) Aminobenzodiazepine compounds and methods
US3903276A (en) N-carboxymethyl-N-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones for inducing a calming effect
US3850951A (en) Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives
US3828039A (en) 2-amino-thieno(2,3-e)(1,4)diazepine compounds
US3803129A (en) 1,5-dihydro-3-alkoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones
US3678036A (en) 2-substituted amino-1,4-benzodiazepine
DE2127812A1 (de) 7 Phenylpynmido eckige Klammer auf 1,2 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin l(5H)-one und deren Herstellung
US3857854A (en) 6-phenyl-1h,4h-{8 1,2,4{9 oxadiazalo{8 4,3-2{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-1-ones