DE3012801A1 - 5-aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1h-1,4benzodiazepine und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
5-aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1h-1,4benzodiazepine und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
30128Oi
Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Aryl-l-(2-oxazolin-2-yl)·
IH-I,4-benzodiazepine und verwandte Verbindungen der allgemeinen
Formel .
worin A die Methylen- oder Carbonylgruppe, Z Sauerstoff,
12 3
die Iminogruppe oder Schwefel, R , R und R , unabhängig
voneinander, Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl- oder
4
Nitrogruppe, R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe und η eine ganze positive Zahl von 1 bis J> darstellen.
Nitrogruppe, R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe und η eine ganze positive Zahl von 1 bis J> darstellen.
Die als Substituenten in obiger Formel in Frage kommenden Verbindungen sind Chlor, Brom, Fluor und Iod.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel :
030042/0811
• /Μ
worin A die Methylen- oder Carbonylgruppe, Z Sauerstoff,
12 3
die Iminogruppe oder Schwefel, R , R und w , unabhängig
voneinander Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl- oder
Nitrogruppe und R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellen.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind
Verbindungen der Formel
Verbindungen der Formel
worin A die Methylen- oder Carbonylgruppe, Z Sauerstoff, die
12 3
Iminogruppe oder Schwefel, R , R und R , unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl- oder Nitro-
h.
gruppe und R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellen.
gruppe und R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellen.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung äind Verbindungen
der Formel.
; s
030042/0811
30128Q1
12 3
worin A die Methylen- oder Carbony!gruppe, R , R und R ,
unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, die Trifluor-
methyl- oder Nitrogruppe und R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe
darstellen.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Ver
bindungen der Formell
12 "5 worin A die Methylen- oder Carbonylgruppe, R , R und R ,
unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R Wasserstoff, oder die Hydroxylgruppe
darstellen.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen
der Formel
030042/0811
12 3
worin A die Methylen- oder Carbony!gruppe, R , R und Fr j
unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe
darstellen.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen
der Formell
12 3
worin A die Methylen- oder Carbonylgruppe und R , R und Br
unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Halogen darstellen.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen
der Formel
1 2
worin A die Methylen- oder Carbonylgruppe und R und R , un abhängig voneinander, Wasserstoff oder Halogen darstellen.
030042/0811
In den Rahmen der Erfindung fallen auch die nicht-toxischen
pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der obigen Ver- j bindungen. Sowohl organische als auch anorganische Säuren !
können zur Bildung solcher Salze herangezogen werden, zum Beispiel Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, SaIz-
säure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Zitronen- i
säure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Sulfonsäuren, Bern- !
steinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Zimtsäure, Benzoesäure,
Gluconsäure, Ascorbinsäure und dergleichen. Diese Salze werden nach bekannten Methoden leicht erhalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind aufgrund ihrer
pharmakologischen Eigenschaften brauchbar. Insbesondere sind die Verbindungen brauchbar wegen ihrer Wirkung auf
das Zentralnervensystem. Diese Wirkung ergibt sich aus den krampflösenden, angstlösenden, sediererf=-hypnotischen und
muskelentspannenden Eigenschaften. Die Wirkungsdauer der , vorliegenden Verbindungen ist beträchtlich kürzer als
bei anderen Benzodiazepinen.
Die krampflösende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen
ergibt sich aus ihrer Fähigkeit zur Blockierung von durch Pentylentetrazol verursachten klonischen Krämpfen bei
Mäusen (nach Goodman, L.S , et al., J. Pharmac. Exp. "Eher.,
108, 168 (1955))· Bei diesem Versuch wurde die Wirkungsdauer
bestimmt für 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin
(nachstehend als Verbindung I bezeichnet), eine repräsentative Verbindung gemäss
der Erfindung, und verglichen wurde mit Diazepam, einem üblichen Benzodiazepin. Beide Testverbindungen wurden zu spezifischem
Zeitpunkt vor der Reizung mit Pentylentetrazol intragastrisch verabreicht, und die ED,-0 zx*r Blockade klonischer
Krämpfe wurde für jeden Zeitraum bestimmt. Die Wirkungs-
030042/0811
dauer wird aus der Steigerung der ED^0 mit der Zeit geschlossen.
Tabelle 1 zeigt die ED,-0-Werte für jede Periode
für die Verbindung I und Diazepam.
Anti-pentylentetrazol-Wirkung bei Mäusen nach antigastrischer
Verabreichung von Verbindung I und Diazepam. Die ED^-Werte (und die 95 % Zuverlässigkeitsgrenzen) in rag/kg werden für
jeden getesteten Zeitintervall aufgeführt:
5 Minuten 3,8 (2,9-5,1) 1,1(0,9-0,14)
15 Minuten 1,0 (0,8-1,2) 0,9(0,9-1,0)
JO Minuten 1,9 (1,5-2,3) 0,8 (0,7-1*0)
1 Stunde 1,8 (1,5-2,3) 0,8 (0,6-1,1)
2 Stunden 6,2 (5,0-7,7) 0,7 (0,5-0,8) 4 Stunden 7,1 (5,8-8,8) 1,6 (1,3-2,0)
8 Stunden 19,6 (15,7-24,6) 1,4(1,0-1,9)
Die Verbindung I erreicht die maximale Anti-pentylentetrazol-Wirkung
nach 15 min bei intragastrischer Verabreichung. Die EDj-Q verdoppelt sich nahezu nach 30 min und erhöht sich auf
das zwanzigfache nach 8 Stunden. Auch Diazepam erreicht die maximale Wirkung nach 15 Minuten; die ED-Q bleibt 2 Std.
konstant und steigt nach 8 Std nur um das zweifache. Dies zeigt, dass die Verbindung I eine wesentliche kürzere Wirkungsdauer
besitzt wie Diazepam.
030042/0811
-.18—
Tabelle 2 zeigt die EDj-Q-Werte für die getesteten Zeiträume
bei intravenöser Verabreichung von Verbindung I und Diazepara.
Anti-pentylentetrazol-Wirkung bei Mäusen nach intravenöser
Verabreichung von Verbindung I und Diazepam. Die EDj-Q-Werte
(und die 95 % Zuverlässigkeitsgrenzen) in mg/kg werden für
jeden getesteten Zeitraum angegeben:
1 Minute 0,12(0, o9-0,18) ' 0,07(0,05-0,09)
15 Minuten 0,18(0,14-0,24) 0,26(0,17-0,38)
^O Minuten 0,23(0,16-0,35) 0,23(0,16-0,35)'
1 Stunde 0,57 (0,41-0,78) 0,48 (0,38-0,62)
2 Stunden 1,44 (0,93-2,22) 0,75 (0,57-0,97) 4 Stunden 4,79 (3,22-7,13) 1, l6 (0,83-1,62)
8 Stunden 17,8 (13,5-23,6) 1,78 (1,2-2,65)
Die Verbindung I ist sowohl bei intravenöser als auch bei intragastrischer Verabreichung als Krampflöser wirksam und
erreicht maximale Wirkung nach 1 Minute. Während die ED1-Q
bei Diazepam nach 8 Std. sich nur um das fünfundzwanzigfache erhöht, steigt die ED,-Q für Verbindung I nahezu um das 150-fache
an, woraus zu entnehmen ist, dass die Verbindung I sowohl bei intravenöser als auch bei intragastrischer Verabreichung eine
kürzere Wirkungsdauer besitzt.
Die. angstlösende Wirkung der vorliegenden Verbindungen zeigt sich an den Ergebnissen, die man bei einem mehrfachen VI-FR-Konflikt-Vorgang
bei Squirrel-Affen erzielt (nach 6ook, L. und
030042/0811
''ir- 3Q12801
Sepinwall, J., s. Mechanism of Action of Benzodiazepines,
Herausg. E. Costa und P. Grengard, S. 1-28, Raven Press, NY,
1957)· Bei diesem Verfahren werden die Squirrel-Affen dressiert,
einen Hebel zu betätigen zur intermittierenden Futterzufuhr. Sieben 5-minütige VI-6o-Perioden wechselten mit sechs 2-minütigen
FR-10-Perioden ab. Die beiden Abläufe waren von verschiedenen Behandlungen begleitet. Die FR-10-Perioden stellten die Konfliktperioden
dar, da die Tiere gleichzeitig mit den Futter-Pellets einen elektrischen Schlag gegen die Füße erhielten.
Wirkstoff und Träger (zum Vergleich) wurden intragastrisch verabreicht. Die Ergebnisse für 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin
(Verbindung I), eine repräsentative Verbindung gemäss der Erfindung, sind
aus Tabelle J5 ersichtlich.
Wirkung der Verbindung I im mehrfachen VI-FR-Konfliktvorgang.
Für jede getestete Dosis wird die Veränderung der Anzahl der Hebelbetätigungen sowohl im Konflikt- als auch im NichtKonflikt-Anteil angegeben in Prozent des Mittelwerts vor
Verabreichung des Wirkstoffs.
Die Hebelbetätigung wird in dieser Tabelle aufgeführt in Prozent der mittleren Werte vor WirkstoffVerabreichung (pre-compound
control rates).
030042/0811
| Dosis | N | Konflikt (FR) | Nicht-Konflikt (VI) |
| mgAg | 5 | 281 | 100 |
| 0,126 | 6 | 514 | 101 |
| o,4o4 | 6 | 1286 | 100 |
| 1,26 | 5 | 1519 | 46 |
Die Tabelle zeigt eine klare dosisabhängige Zunahme der Hebelbetätigung
während des Konfliktanteils, wodurch eine AntiKonflikt-Wirkung angezeigt wird. Bei einer Versuchsanordnung
zum Vergleichen der Wirkungsdauer wurde mit 14 Squirrel-Affen
gearbeitet. Die Verbindung I und Diazepam wurden in molar äquivalenten Mengen verabreicht und die Tiere wurden l6 Std.
später getestet. Während bei der Behandlung mit der Verbindung I die Ergebnisse nahe dem Vergleichsversuch im Konfliktanteil
waren (12j5 % des Wertes vor Wirkstoff Verabreichung), erzeugte
Diazepam noch einen erheblichen Anti-Konflikt-Effekt (1265 %
des Wertes vor Wirkstoffgäbe). Dies demonstriert die kürzere
Wirkungsdauer bei der Verbindung I.
Die sedierend-hypnotische Wirkung der vorliegenden Verbindungen ergibt sich aus ihrer Fähigkeit zur Verstärkung einer
sub-hypnotischen Dosis des Barbiturats Pentobarbitalnatrium bei Mäusen (nach Rudzik, A.D et al., s. The Benzodiazepines,
Herauf. S« Gazattini, E. Mussini und L.O. Randall, S. 285-297,
Raven Press, N.Y. 1975). Bei diesem Verfahren wird die ED™
bezüglich Verlust des Aufrichtreflexes festgestellt. Um die
Wirkungsdauer zu ermitteln, wird Pentobarbitalnatrium zu verschiedenen Zeitpunkten nach intragastrischer Verabreichung
von 7-Chlor-5- (o-chlorphenyl) -2, jS-dihydro-l- (2-oxazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin
(Verbindung I) gegeben und die ED,-0-Werte
werden für jeden Zeitraum ermittelt. Der Vergleich der Wirkungsdauer erfolgte gegen Diazepam. Die Ergebnisse veranschaulicht
Tabelle 4.
030042/0311
Verstärkung einer sub-hypnotischen Dosis (20mg/kg, intraperitoneal)
Pentobarbitalnatrium, gemessen am Verlust
des Aufrichtreflexes bei Mäusen. Für jeden Zeitraum werden
die ED(-Q-Werte (und 95 % Zuverlässigkeitsgrenzen) in mg/kg
| angegeben: | Verbindung I | Diazepam | 3) |
| Zeit (Std.) | 5,6 (3,8-8,4) | 4,1 (2,7-6, | 2O |
| 0,25 | 24,1 (17,9-32,4) | 3,8 (2,7-5, | 1O |
| 1,0 | 39,1 (28,1-54,3) | 3,6 (2,4-5, | |
| 2,0 | |||
Die EDj-0 zur Verstärkung von Pentobarbitalnatrium erhöht sich
bei Verbindung I während 2 Std. um das etwa 7-fache, während sie beim Diazepam einigermassen gleich bleibt. Dies demonstriert
die kürzere Dauer der sedierend-hypnotischen Wirkung der Verbindung I, verglichen mit einem Standard-benzodiazepin.
Die muskelentspannenden' Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen
ergeben sich aus den Versuchen mit rotierendem Stab bei Mäusen. Bei diesen Versuchen (narih Dunham, N.W. und T.S-Miya,
J. Amer. Pharm. Assoc, 46, S 208-209 (1957))wurde
7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-(2-oxazolin-2-yl)-IH-1,4-benzodiazepin
(Verbindung I) mit Diazepam verglichen, um die relative Wirkungsdauer zu ermitteln. Die Verbindungen
wurden intragastrisch an Mäuse verabreicht, und zwar verschieden lange Zeiten vor ihrer Placierung auf den horizontalen
rotierenden Stab (4,4 Umdrehungen/Minute). Für jeden Zeitraum wurden verschiedene Mäusegruppen eingesetzt, so dass jede
Maus nur einmal getestet wurde. Die Versuchsanlage bestand
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3Q12801
aus zwei Gelegenh.eiten zum 1-minütigem Verbleib auf dem
Stab. Die ED^-Werte wurden für jeden Zeitraum bestimmt,
siehe die Ergebnisse von Tabelle 5.
Wirkung auf dem rot ierenden Stab: ED^Q-Werte (und 95 % Zuverlässigkeitsgrenzen)
in mg/kg:
| Zeit (Std.) | Verbindung I | Diazepam |
| 0,08 | 8,5 (6,6-10,8) | 6,0 (4,29-8,35) |
| 0,25 | 2,9 (1,7-5,0) | 3,2 (2,3-4,4) |
| 0,5 | 8,9 (6,4-12,3) | 5,0 (3,6-6,9) |
| 1,0 | 24,0 (17,3-33,3) | 5,7 (3,4-9,5) |
| 2,0 | 74,9 (57,1-98,3) | 7,7 (5,49-10,9) |
Die Verbindung I erzeugte den maximalen Effekt nach I5 min
und verlor ihre Wirksamkeit rasch im Verlauf der 2stündigen Testperiode. Die ED,-0 nahm im Verlauf von I5 min bis 2 Std.
um das 25-fache zu. Auch Diazepam erreichte das Aktivitätsmaximum nach 15 min., jedoch nahm die ED im gleichen weiteren
Zeitverlauf nur um etwa das 2,5-fache zu. Dies demonstriert, dass die Verbindung I eine kürzere Wirkungsdauer besitzt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können mit üblichen
pharmazeutischen Trägern kombiniert werden. Entsprechende Zubereitungen können oral oder parenteral verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung eignen sich Tabletten, Pastillen, Kapseln, Dragees, Pillen oder Pulver, während wässrige
Lösungen, nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung brauchbar sind. Geeignete pharmazeutische
Träger sind zum Beispiel Gelatinekapseln, Zucker
030042/0811
- €5·- .
wie Lactose oder Rohrzucker, Stärken wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Ethylcellulose, Methylcellulose oder Celluloseacetatphthalat,
Gelatine, Talkum, Calciumphosphate wie·
Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Gummi acacia, Polyvinylalkohol,
Stearinsäure, Erdalkalistearate wie Magnesiumstearat,
Pflanzenöle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl oder Theobroma-Öl, Wasser, Agar, Alginsäure,
Benzylalkohol, isotonische Kochsalzlösung und Phosphatpufferlösungen sowie andere nicht-toxische und verträgliche Substanzen.
Die erfindungsgeniässen Verbindungen, bei denen R Wasserstoff,
1 2 "5
A die Methylengruppe und Z Sauerstoff bedeuten und R , R , Br
und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, werden nach dem Verfahren von Schema I erhalten:
Schema I
ONH(CH0)^1Cl
030042/0811
- €4·- .
3Q12801
In diesem Schema bedeutet X ein Halogen, wobei Chlor und
Brom bevorzugt sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, in denen R Wasserstoff,
12 3
A die Methylengruppe und Z Schwefel bedeuten und R , R , Br
und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, werden nach dem Verfahren von Schema II erhalten:
Schema II
THF
Ih obigem Schema bedeutet X ein Halogen, wobei Chlor und
Brom bevorzugt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen R Wasserstoff, A die Carbonylgruppe und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
12 3
während R , R , Jc und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, werden nach dem Verfahren von Schema III erhalten:
während R , R , Jc und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, werden nach dem Verfahren von Schema III erhalten:
Q30Q43/Q811
Schema III
22
X-(CH2JnCONCO
X-(CH2JnCONCO
Z U
C-NHCO(CH2)nCl
oder X- (CH_) CONCS 2 η
CH2Cl2
In diesem Schema bedeutet X ein Halogen, wobei Chlor und
Brom bevorzugt werden.
4 Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen R Wasserstoff,
A die Methylen- oder Carbonylgruppe und Z Sauerstoff oder
12 Schwefel bedeuten, während R , R , Pr und η die vorstehend
angegebene Bedeutung besitzen, werden nach dem Verfahren von Schema IV hergestellt:
030042/0811
Schema IV
C-NH-A-(CH2) Cl
C-NH-A(CH,) Cl ■ £. η
4θ % Peressigsäurej
Eisessig
K2CO3,NaI,DMF
CH-CN
BF,· O (C9Hc) 2
e-NH-A-(CH2) nCl
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen A die Methylen-
12 3
gruppe und Z die Iminogruppe darstellen, während R , R , R^,
R und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, werden
nach dem Verfahren von Schema V erhalten:
030042/0811
-AS
Schema V
CH2Cl2 EtOCONCS
>=NH .HI
Λ_
CH3COCH3
R" I R"
CH3I
(CH2)n
-N^l
.R'
R-
-NHCOOEt "^ 4
N'
[ „3
[ „3
1. NaOH
2. HCl
030042/0811
3Q12801
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen A die Carbonyl -
1 2 "5
gruppe und Z die Iminogruppe darstellen, während R , R , Br .
4
R und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, werden
R und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, werden
nach dem Verfahren von Schema VI erhalten:
Schema VI
Cl C-CH OCO-NH-(CHa) -COOH
•ja λ η
•ja λ η
SOCl.
Cl3C-CH2OCO-NH-(CH2) -COCl
Pb(CNS)2
Toluol·
H ' Cl^C-CH.,OCO-NH-(OBU) -CONCS
C-NHCO-(CHJ -NH-COO-CHn-CCl 3 2 2 *
^n 23·.
CH2Cl2
030042/0811
Die Ausgangsmaterialien der Formel
12 3 4
worin R , R , Fr und R die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen, sind bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die nach bekannten Methoden leicht herzustellen sind.
In den folgenden Beispielen werden Mengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nicht speziell Volumenteile genannt werden.
Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.
A. 10 Teile 7-Chlor-2, j5-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepifc
werden in 75 Volateilen Methylenchlorid gelöst. Zu dieser
Lösung werden 6 Teile 2-Chlorethylisocyanat zugegeben
und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 48 Std. stehengelassen. Dann werden weitere 2 Teile 2-Chlorethylisocyanat
zum Gemisch zugesetzt und das Gemisch wird etwa 4 Std. auf dem Dampfbad erhitzt, dann wird das Lösungsmittel
entfernt und man erhält einen Feststoff. Der Feststoff wird mit Ä'ther gewaschen und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid
und Hexan kristallisiert, wobei man das 7-Chlor-N-(2-chlorethyl)-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-lcarboxamid
in Form gelber Kristalle vom F. etwa l60 bis l6l°C erhält. Diese Verbindung besitzt die Formel
030042/0811
CONH-CH2CH2Cl
B. 10 Teile dieses Carboxamids, 12 Teile Kaliumcarbonat
und 2 Teile Natriumiodid werden in 175 Vol.teilen N, N-Dimethylformamid
gelöst. Die resultierende Lösung wird bei etwa 90 bis 100 0C etwa 4 Std. gerührt, abgekühlt und
dann in 1 000 Vol.teile Wasser gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchlorid-Phase
wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und
Hexan kristallisiert, dabei erhält man das 7-Chlor-2,3-dihydrol-(2-oxazolin-2-yl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin,
das bei etwa 125 bis 126 °C schmilzt und folgende Formel besitzt:
030042/0811
A. 25 Teile 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2J3-dihydro-lH-lJ4-benzodiazepin
werden in 250 Vol.teilen MethylenChlorid
gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren langsam 15 Teile 2-Chlorethylisocyanat zugegeben. Das resultierende
Gemisch wird etwa 90 min bei Raumtemperatur gerührt, dann
wird die dunkelbraune Lösung durch eine Schicht aus aktiviertem Magnesiumsilikat filtriert, das Piltrat wird getrocknet
und mit Kohle behandelt. Nach dem Abfiltrieren der Kohle wird das Lösungsmittel aus dem Piltrat abgesondert und man
erhält ein öl. Dieses öl wird in etwa 100 Vol.teilen Äther
gelöst und die resultierende Lösung wird abgekühlt, wobei man das 7-Chlor-N-(2-chlorethyl)-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid
als kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt etwa I50 bis 153 °C erhält. Die
Verbindung besitzt folgende Formel:
CONH-CH2CH2Cl
ei
B. 21,5 Teile dieses Carboxamids, 25 Teile Kaliumcarbonat
und 2,5 Teile Natriumiodid werden in 350 Vol.teilen Acetonitril
gelöst und das resultierende Reaktionsgemisch wird etwa 6 Std. bei Rückflusstemperatur gerührt. Die sich bildenden
Salze werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird abgestreift und der Rückstand wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wird getrocknet und mit Kohle behandelt. Nach dem Abfiltrieren der Kohle wird
030042/0811
-■ja--
das Lösungsmittel entfernt und man erhält ein öl, das nach
dem Kristallisieren aus einem Gemisch aus Äther und Hexan das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)■
lH-l,4-benzodiazepin als kristallinen Peststoff vom P. etwa
110 bis 111 0C ergibt. Diese Verbindung besitzt folgende
Formel:
Cl
Ein Gemisch aus 8 Teilen 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-IH-lj^-benzodiazepin,
4,9 Teilen Chloracetylisocyanat und 200 Vol.teilen Methylenchlorid wird in Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur etwa 1 Std. gerührt. Dann wird das Gemisch durch eine Schicht aus aktiviertem Magnesiumsilikat filtriert
und das Piltrat wird zur Trockene eingeengt. Das resultierende gelbe öl wird in Äther gelöst und das Lösungsmittel wird abgedunstet,
dabei erhält man einen gummiartigen Rückstand, der nach dem Kristallisieren aus Äther das 7-Chlor-N-chloracetyl-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-lcarboxamid
als gelben Peststoff vom P. etwa 152 bis 156 °C
ergibt. Diese Verbindung besitzt folgende Formel:
0300*2/0811
--55—
30128Q1
CONH-COCH2Cl
Das Gemisch aus 5 Teilen dieses Carboxamids, 7,5 Teilen
wasserfreiem Kaliumcarbonat und 200 Vol.teilen Acetonitril wird bei Raumtemperatur etwa 24 Std. gerührt, dann filtriert
und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser gelöst, die Schichten
werden getrennt und die Methylenchlorid-Fraktion wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem klebrigen gelben öl
eingeengt. Nach dem Verreiben mit Äther erhält man das 7-Chlor-5-(o-chl
or phenyl )-2,3-dihydro-l- (4-oxo-2-oxazolin-2-yl J-IH-I., 4-benzodiazepin
als hellgelben Feststoff vom F. etwa 224 bis 228 0C- Die Verbindung besitzt die Formel:
Setzt man die äquivalente Menge 7-Fluor~5-(o-fluorphenyl)-2.,j5~
dihydro-lH-l,4-benzodiazepin anstelle des 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,j5-dihydro-lH-l,4-benzodiazepins
im Verfahren von Beispie 2A ein, so erhält man das N-(2-Chlorethyl)-7-fluor-5-(o-fluorphenyl)-2,5-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid,
030042/Q811
das nach dem Kristallisieren aus Äther bei etwa l6o bis 162 C schmilzt. Die Verbindung besitzt folgende Formel;
CONH-CH2CH2Cl
Verwendet man eine äquivalente Menge dieses Carboxamids
im Verfahren von Beispiel 2B, so erhält man das "J-Finov-^-
(o-f luor phenyl )-2., 3-dihydro-l- (2-oxazoiin-2-yl j-IH-1, 4-benzodiazepin.,
das nach dem Kristallisieren aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan bei etwa l8o bis l8l C schmilzt.
Die Verbindung entspricht der Formä.:
Verwendet man eine äquivalente Menge 7-Chlor~5-(o-fluorphenyl)·
2,j5-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin im Verfahren von Beispiel 2A,
so erhält man das 7-6hlor-N-(2-chlorethyl)-5-(o-fluorphenyl)-2J^-dihydro-lH-li 2)—benzodiazepin-1-carboxamid
vom F. etwa 138 bis l40 °C (aus Äther). Diese Verbindung besitzt folgende
Formel:
030042/0811
CONH-CH2CH2Cl ■Ν--Λ
Setzt man eine äquivalente Menge des obigen Carboxamids
im Verfahren von Beispiel 2B ein, so erhält man das 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-l,4-
benzodiazepin, das nach dem Kristallisieren aus einem Gemisch
aus Methylenchlorid und Hexan bei etwa 162 bis 164 0C schmilzt.
Die Verbindung wird durch folgende Formel wiedergegeben:
Eine Lösung von 8 Teilen 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,5-dihydrolH-l,4-benzodiazepin
und 12,5 Teilen 2-Chlorethylisothiocyanat
in 110 Vol.teilen Tetrahydrofuran wird etwa 64 Std. bei Rückfluss temperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, das Piltrat wird zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen
aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, wobei man das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,35-dihydro-l-(2-thiazolin-2-yl)-lH-lJ4-benzodiazepin
erhält,
030042/0811
das bei etwa 123 bis 124 C schmilzt. Diese Verbindung entspricht
der Formel
4 Teile 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-beazodlazepin
werden in 50 Vol.teilen Methylenchlorid gelöst, dann werden 5 Teile Chloracetylisothiocyanat zur
Losung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 17 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, das Filtrat
wird eingeengt, wobei man das 7-Chlor-N-chloracetyl~5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,^-bensodiazepin-l-carbothioamid
als Öl erhält. Diese Verbindung entspricht der Formel
S
It
It
C-NH-COCH Cl
03Q042/081 1
Das obige rohe öl wird mit 4 Teilen Kaliumcarbonat in
100 Vol.teilen Acetonitril etwa 2 1/2 Std. unter Rückfluss gekocht. Das resultierende Reaktionsgemisch wird
durch eine Schicht aus aktiviertem Magnesiumsilikat filtriert, um dunkle Verfärbungen zu entfernen, das Filtrat
wird eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Beim Zusatz von Hexan zum konzentrierten Rückstand erhält man als krj stallinen
Feststoff das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(4-oxo-2-thiazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin
vom F. etwa 217 bis 218 °C. Die Verbindung entspricht der Formel:
Ein Gemisch aus 6 Teilen 2,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin,
10 Teilen 2-Chlorethylisocyanat, l8 Teilen Kaliumcarbonat, 2 Teilen Natriumiodid und I50 Vol.teilen
Acetonitril wird etwa 50 Std. bei Rückflusstemperatur gerührt,
dann filtriert und das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
gelöst, die Lüsung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man ein Öl erhält. Das öl wird mit Hexan verrieben und ergibt
einen Feststoff, der ein Gemisch aus 2,j5-Dihydro-7-nitro~l-
030042/0011
-34
(2-oxazolin-2-yl)-5-phenyl-lH-lJ4-benzodiazepin und N-(2-Chlorethyl)-2,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepln-lcarboxamid
ist. Dieses Gemisch wird chromatographisch an Tonerde mit 5 % Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsrnittel getrennt.
Die Oxazolin-Praktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wobei man ein Öl erhält, das sich beim
Verreiben in Hexan verfestigt. Der Feststoff besteht aus 2, ^-Dihydro-T-nitro-l-(2-oxazolin-2-yl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin
der Formel .
5 Teile 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin'
und 12 Teile jJ-Chlorpropionylisothiocyanat werden
in 100 Vol.teilen Tetrahydrofuran gelöst und die resultierende Lösung wird etwa 18 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das
Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert,
dabei erhält man das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l"(5,6-dihydro-^-oxo-^H-l,3-thiazin-2-yl)-IH-I,4-beHzodiazepin
der Formel
030042/0811
Wird eine äquivalente Menge ^-Chlorpropylisocyanat im Verfahren
von Beispiel 2A eingesetzt, so erhält man das 7-Chlor-5-(ochlorphenyl)-N-(3-chlorpropyl)-2,^-dihydro-IH-I,4-benzodiazepin-1-carboxamid
der Formel
CONH-Ch2CH2CH2CI
Verwendet man eine äquivalente Menge dieses Carboxamids im
Verfahren von Beispiel 2B, so erhält man das 7-Chlor-5-(o-ehlor phenyl)-2,3-dihydro-l-(5r6-dihydrn-4H-l,3-oxazin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin der Formel
Verfahren von Beispiel 2B, so erhält man das 7-Chlor-5-(o-ehlor phenyl)-2,3-dihydro-l-(5r6-dihydrn-4H-l,3-oxazin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin der Formel
030042/0811
■3t
Wendet man eine äquivalente Menge ^-Chlorpropylisothiocyanat
im Verfahren von Beispiel 6 an, so erhält man das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2/3-dihydro-l-(5,6-dihydro-4H-l,3-thiazin-2-yl)-1H-1,4-benzodiazepin
der Formel
Cl
Bai spiel L2
Wendet ream eine äquivalente Menge 3-Brompropionylisocyanat im
Verfahren von Eeispiel ~5, erster Absatz, an, so erhält man das
030042/081 1
30128Q1
-5~(o-chlorphenyl)-7-Chlor-N-(3
-brompropionyl /f-2,3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin-lcarboxgcmid
der Formel
CONH-COCH2CH2Br
Cl
Setzt man obiges Carboxamid im Verfahren von Beispiel ~53
Absatz 2, ein, so erhält man das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2J3-dihydro-l-(5,6-dihydro-4-oxo-4H-l,3-oxazin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin,
das nach dem Kristallisieren aus einem Gemisch aus Hexan und Äther bei etwa 124 bis Γ35 °C schmilzt. Die
Verbindung entspricht der Formel
10 Teile 7-Chlor-N-(2-chlorethyl)~5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydrolH-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid
werden in 50 VoI-teilen Eisessig
gelöst und zu dieser Lösung werden 10 Vol. teile 40 i^ige
Peressigsäure auf einmal unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird bei Raumtemperatur etwa 24 Std. gerührt und dann
030042/0811
-4fr-
langsam inlOOO Vol.teile kaltes Wasser gegossen. Der sich
bildende Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und vom
Lösungsmittel befreit. Der Rückstand kristallisiert aus Ethanol und ergibt das 7-Oilor-N-(2-chlorethyl)-5-(o-chlorphenyl)
-2.,/5-dihydro-lH-l >
4-benzadiazepin—1-carboxamid—*f— oxid
der Formel
Zu einer Lösung von 10 Teilen dieses Carboxamid—if-oxids in
100 Vol.teilen Acetonitril werden unter Rühren bei Raumtemperatur 10 Teile Trifluoroboran-monoätherat zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchlorid-Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Durch Zusatz von Hexan erhält man das kristalline 7-Chlor-N-(2-chlorethyl)-5-(o-chlorphenyl
)-2,3-dihydro-j5-hydroxy-lH-l, 4-benzodiazepin-lcarbQxamid
der Formel
030042/0811
CONH-CH2CH2Cl
Verwendet man eine äquivalente Menge dieses Hydroxycarboxamids im Verfahren von Beispiel 2B, so erhält man das 7-Chlor-5-(ochlorphenyl)-2i3-dihydro-3-hydroxy-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin
der Formel
Cl
Cl
Beispiel 3Λ
10 Teile 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2J3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
werden in 100 Vol.teilen Methylenchlorid gelöst und
zur Lösung werden 5 Teile Ethoxycarbonylisothiocyanat unter Rühren zugetropft. Die resultierende Reaktionslösung wird dann
eingeengt, mit Hexan wird ein Niederschlag erzeugt und der Niederschlag wird verseift durch Zusatz einer verdünnten
Natriumhydroxidlösung in Ethanol. Die resultierende basische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 7 neutralisiert.
Der sich bildende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und
030042/0811
getrocknet, dabei erhält man das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin~l-carbothioamid
als Feststoff der Formel
55eile dieses Carbothioamids werden in 50 Vol.teilen Aceton
gelöst, dann werden 5 Teile Methyliodid zur Lösung zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht bei etwa 50 C gerührt, dann wird
Äther zugesetzt, um das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-
^ir-methylthio-lH-l, 4-benzodiazepin-l-methanimin-hydroiodid auszufällen.
Die Verbindung entspricht der Formel
Eine Lösung von 7 Teilen dieses Methanimin-hydroiodids und
10 Teilen 1,2-Ethandiamin in Xylol wird etwa 5 Std. bei Rückflusstemperatur
gerührt. Dann wird die Reaktionslösung auf
Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid
030042/0811
und Hexan kristallisiert, wobei man das 7-Chlor-5-(o-ehlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(2-imidazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin
der Formel
ί H-I
erhält.
Verwendet man eine äquivalente Menge 4-Chlorbutyrylisoeyanat
im Verfahren von Beispiel 3* erster Absatz, so erhält man das
7-Chlor-N-(4-chlorbutyryl)-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-l-carboxamid
der Formel
CONH-COCH2Ch2CH2CI
! Cl
Cl
Setzt man dieses Carboxamid im Verfahren von Beispiel 3>
Absatz 2, ein, so erhält man das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(4-oxo-4J5J6J7-tetrahydro-lJ3-oxazepin-2-yl)-IH-I,4-benzodiazepin als kristallinen "Feststoff vom F. etwa 187 bis 189,5 °C (aus Äther). Die Verbindung entspricht der Formel
Absatz 2, ein, so erhält man das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(4-oxo-4J5J6J7-tetrahydro-lJ3-oxazepin-2-yl)-IH-I,4-benzodiazepin als kristallinen "Feststoff vom F. etwa 187 bis 189,5 °C (aus Äther). Die Verbindung entspricht der Formel
0300A2/0811
IL LL .
3Q12801
Zu einer Lösung von 25 Teilen N-/X2,2,2-Trichlorethoxy)-carbonyl7glycin
in 25° Vol.teilen Toluol werden unter Rühren
20 Teile Thionylchlorid zugetropft. Das resultierende Reaktionsgemisch wird etwa 2 Std. auf dem Dampfbad erhitzt, dann
werden Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und man erhält das 3*/j2,2i2-Trichlorethoxy)-carbonyl/aminoQ-acetylchlorid
der Formel
01,C-CH0-O-CO-NHCH0Co-CI.
Eine Lösung von 20 Teilen dieses Aeetylchlorids und j50 Teilen
Bleithiocyanat in 150 Vol.teilen Toluol wird etwa 4 Std. unter
Rückfluss gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat entfernt und
das zurückbleibende öl wird mit einer Fraktionierkolonne im Vakuum destilliert, wobei man das £^T2,2,2-Trichlorethoxy)-carbonyiyaminoj-acetyl-isothiocyanat
der Formel
Cl^C-CHg-O-CO-NHCHgCO-NCS
erhält.
Wird eine äquivalente Menge dieses Acetylisothiocyanats im Verfahren von Beispiel 3* Absatz 1, eingesetzt, so erhält man
G3QQ42/Q811
das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-N- £/_ /_ (2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyl7amin£7acetyl
\ -lH-l^-benzodiazepin-learbothioamid
der Formel
C-NHCO-CH2NHCO-O-Ch -
Eine Lösimg von 10 Teilen dieses Carboxamids und 5 Teilen
Zinkstaub in I50 Vol.teilen Methanol wird etwa 3 Std. unter
Rückfluss gekocht, dann filtriert und das Piltrat wird vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus einem Gemisch
aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei man das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin
der Formel
— - Q
H-N. ^. N
erhält.
Auf die nachfolgend beschriebene Weise wurden pharmazeutische Zubereitungen hergestellt, wobei die angegebenen Mengen die
jeweilige Menge pro Tablette, Kapsel, Suppositorium oder parenteralem Produkt bedeuten.
030042/0811
Tabletten
50 mg einer repräsentativen erfindungsgemässen Verbindung, zum Beispiel 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepiniwerden
in Isopropylalkohol gelöst und auf 64 mg Lactose verteilt. Das Geroisch wird an
der Luft getrocknet und durch ein Sieb mit 0,42 mm lichter Maschenweite passiert. Zum Wirkstoff/Lactose-Gemisch werden
30 mg Maisstärke und 5 mg Polyvinylpyrrolidon zugesetzt,
sorgfältig damit vermischt und das resultierende Gemisch wird erneut durch ein Sieb mit 0,42 mm lichter Maschenweite
gesiebt. Dann wird das Gemisch mit Isopropylalkohol granuliert, auf Horcten ausgebreitet und 16 Std. bei 49 °C getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird gesiebt, die ICörner werden sorgfältig mit 1 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch
wird zu Tabletten der entsprechenden Grosse verpresst. Man erhält auf diese Weise eine Tablette mit 50 mg Wirkstoff.
Kapseln
50 mg 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin
werden sorgfältig mit 70 mg Maisstärke und 70 mg Lactose vermischt, durch ein Sieb von 0,42 mm
lichter Maschenweite gesiebt und erneut gemisfrt. 10 mg Talkum werden sorgfältig zugemischt und das resultierende Gemisch wird
von Hand oder maschinell in einer Menge von 200 mg in entsprechende
harte Gelatinekapseln eingefüllt. Man erhält auf diese Weise eine Kapsel mit 50 mg Wirkstoff.
Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln mit erfindungsgemässen
Wirkstoffen können zahlreiche Streckmittel verwendet werden. Diese lassen sich wie folgt zusammenfassen: Zucker wie
Lactose, Rohrzucker, Mannit oder Sorbit; Stärken wie Maisstärke,
030042/0811
Tapiocastärke oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose;
Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon,
Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate
wie Magnesiumstearat, Pflanzenöle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl, Oberflächenaktive
(nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Ethylenglyeolpolymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe
und andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die in
pharmazeutischen Zubereitungen üblich sind.
10 mg 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin
werden in 1 ml Ethanol und 5 ml Sesamöl
gelöst, die Lösung wird filtriert und in Ampullen gefüllt und
diese werden verschlossen. Dann werden die Ampullen auf geeignete Weise sterilisiert. Man erhält so eine Ampulle mit
10 mg Wirkstoff in 5 ml.
Bei der Herstellung parenteraler Produkte aus den erfindungsgemässen
Verbindungen können zahlreiche Träger und Löslichkeitsvermittler verwendet werden. Diese lassen sich wie folgt
zusammenfassen: Pflanzenöle wie Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl,
Sesarnöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpufferlösung, Wasser, Ethylenglyeolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid,
Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerin,
Formal, Isopropylmyristat, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole und Ethanol.
030042/0811
750 mg Kakaobutter werden geschmolzen, vorzugsweise auf einem Wasser- oder Dampfbad, um lokale Überhitzung zu vermeiden.
Dann werden 50 mg 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-(2-oxazolin-2-yl)-IH-I,4-benzodiazepin
emulgiert oder in der Schmelze suspendiert. Schliesslich wird die Masse in gekühlte Metallformen gegossen, die chromplatiert
sind, und das Suppositorium verfestigt sich schnell. Das Gesamtgewicht eines Suppositoriums beträgt 800 mg.
Bei der Herstellung von Suppositorien aus erfindungsgemässen
Verbindungen können zahlreiche Träger und Suppositorienbasen
verwendet werden. Diese lassen sich wie folgt zusammenfassen: Triglyceride von ölsäure, Palmitin- und Stearinsäure (Kakaobutter),
partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole wie Suppositorienbase G, hydrierte
Kokosnussöl-triglyceride von C --Fettsäuren, in Wasser dispergierbare Träger wie Polyethylenglycole, Glycerin,
Gelatine, Polyoxy-4o-stearate und Polyethylen-4-sorbit-monostearate
sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbase erhöhen können wie BienenwachSjSpermacet und dergleichen.
Dr.H.J.Wolff
Rechtsanwalt
030042/0811
Claims (1)
- Patentansprücheworin A die Methylen- oder Carbonylgruppe, Z Sauerstoff,12 3die Iir.inogruppe oder Schwefel, R , R und R , unabhängig voneinander, V/asserstoff, Halogen, die Trifluorrr.ethyl- oder Nitrogruppe, R V/assers toff oder die Hydroxylgruppe und η eine positive ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen.2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formelworin A die Methylen- oder Carbonylgruppe, Z Sauerstoff,12 "5die Iminogruppe oder Schwefel, R , R und R , unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-030042/0811ORIGINAL INSPECTEDoder Nitrogruppe und R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellen.Verbindung nach Anspruch 1 der Formel_ Aworin A die Methylen- oder Carbonylgruope, Z Sauerstoff,12 3 die Iminogruppe oder Schwefel, R , R und R , unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-k.oder Nitrogruppe und R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellen.Verbindung nach Anspruch 1 der Formel12 "3worin A die Methylen- oder Carbonylgruppe, R , R und Ic 3 unabhängig voneinander, Wasserstoff. Halogen, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellen.030042/08115· Verbindung nach Anspruch 1 der Formel12 3worin A die Methylen- oder Carbony!gruppe, R , R und Br, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, die Tri-4 fluormethyl- oder Nitrogruppe und R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellen.6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel-A12 "3 worin A die Methylen- oder Carbonylgruppe, R , R und R , unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, die Tri-4 fluormethyl- oder Nitrogruppe und R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellen-Verbindung nach Anspruch 1 der Formel030042/08Π1 2 worin A die Methylen- oder Carbonylgruppe und R , R und R , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Halogen darstellen.8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel■ A1 2 worin A die Methylen- oder Carbonylgruppe und R und R , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Halogen darstellen.9. 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-5-phenyl-lH-li 1!- benzodiazepin.10. 7-Chlor-5- (o-chlorphenyl )-2, j5-dihydro-l- (2-oxazolin-2-yl) IH-I,4-benzodiazepin.030042/081111. 7-Pluor-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin.12. 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-2,;5-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin.13. 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(4-oxo-2-oxazolin-2-yl)-lH-l,4-benzodiazepin.Ik. 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(2-thiazolin)-2-yl)-IH-I,4-benzodiazepin.15. 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l-(4-oxo-2-thiazolin-2-yl)-IH-I,4-benzodiazepin.16. 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,J-dihydro-l-(4-oxo-4,5r6,7-tetrahydro-1,3-oxazepin-2-yl)-IH-I,4-benzodiazepin.17. 7-Chlor-5- (o-cEilorphenyl )-2,5-dihydro-l- (5,6-dihydro-4-oxo-4H-l,3-oxazin-2-yl)-IH-1,4-benzodiazepin.18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass manA. eine Verbindung der Formel030042/0811a) mit einer Verbindung der Formel X-(CH2) ,NCO, worin X ein Halogen darstellt, umsetzt und das Reaktionsprodukt in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Natriumiodid in Dimethylformamid zyklisiert zur Verbindung der Formelb) mit einer Verbindung der Formel X-(CH2) .-j in Tetrahydrofuran umsetzt zur Verbindung deroderc) mit einer Verbindung der Formel X-(CH2) CONCO oder
X-(CHg)n CONCSumsetzt und das Reaktionsprodukt in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Methylenchlorid zyklisiert zur Verbindung der Formel030042/0811(CH-) η 1=0B. eine Verbindung der FormelC-NH-A-(CH0) Cl
I Λ ηmit Peressigsäure/Eisessig in das 4-N-Oxid überführt, dieses zur 3-Hydroxyverbindung umlagert und diese in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Natriumiodid in Dimethylformamid zyklisiert zur Verbindung der Formel■OH030042/0811C. eine Verbindung der Formela) mit einer Verbindung der Formel Et OCONCS kondensiert, die N-Carboxyethylgruppe abspaltet, die
Thioamidgruppe -CS-NH2 mit Methyliodid/Aceton in die Gruppe -C(NH) SCH-, überführt und das resultierende Derivat mit einer Verbindung der Formel NH2-(CHp) +1 NH2 in Xylol umsetzt zur Verbindung der Formeloderb) mit einer Verbindung der Formel Cl^C-CHp OCO-NH-(CH2) CONCS umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Zink/-Methanol zyklisiert zur Verbindung der Formel030042/0811(QH0) η19· Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.als Wirkstoff.030042/0811
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