NL8001955A - 5-aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1h-1,4-benzodiazepinen en verwante verbindingen. - Google Patents
5-aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1h-1,4-benzodiazepinen en verwante verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001955A NL8001955A NL8001955A NL8001955A NL8001955A NL 8001955 A NL8001955 A NL 8001955A NL 8001955 A NL8001955 A NL 8001955A NL 8001955 A NL8001955 A NL 8001955A NL 8001955 A NL8001955 A NL 8001955A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- chloro
- benzodiazepine
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 83
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title claims description 34
- -1 2-OXAZOLIN-2-YL Chemical class 0.000 title claims description 22
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004278 2-oxazolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC(*)=NC1([H])[H] 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 3
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical class [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- HLIGFUYIDLCBRN-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 HLIGFUYIDLCBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- YIOUTRYILHGASP-UHFFFAOYSA-N C1CNC2=C(C=C(C=C2)Cl)C(=C1)C3=CC=CC=C3F Chemical compound C1CNC2=C(C=C(C=C2)Cl)C(=C1)C3=CC=CC=C3F YIOUTRYILHGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IFTALTZHBQDATB-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carbothioamide Chemical compound NC(=S)N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 IFTALTZHBQDATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical class CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ZGFOBQSQLJDLKV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isothiocyanatopropane Chemical compound ClCCCN=C=S ZGFOBQSQLJDLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCBVOPMSONYWEB-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetyl chloride Chemical compound NCC(Cl)=O WCBVOPMSONYWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLZDYSIWZKNFD-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetyl isothiocyanate Chemical compound NCC(=O)N=C=S AXLZDYSIWZKNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetyl isocyanate Chemical compound ClCC(=O)N=C=O MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQJJEOEWRFIQS-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetyl isothiocyanate Chemical compound ClCC(=O)N=C=S DFQJJEOEWRFIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOIPVMWSJULWQN-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl isothiocyanate Chemical compound ClCCC(=O)N=C=S YOIPVMWSJULWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical class CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVODKWLXXDREA-UHFFFAOYSA-N azepine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CC=CC=C1 WYVODKWLXXDREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VRNINGUKUJWZTH-UHFFFAOYSA-L lead(2+);dithiocyanate Chemical compound [Pb+2].[S-]C#N.[S-]C#N VRNINGUKUJWZTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical class N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
vo 29b
Titel: 5-aryl-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-l,U-benzodiazepinen en verwante verbindingen.
De uitvinding betreft 5-aryl-l(2-oxazolin-2-yl)_-lH-l,^-benzo-diazepinen en verwante verbindingen met de formule 1 van bet formuleblad, waarin A methyleen of carbonyl, Z zuurstof, imino of tbio, 1 2 o R , R en R waterstof, halogeen, trifluormethyl of nitro, R water- 5 stof of hydroxy en n 1-3 voorstellen.
De halogenen zijn bij voorkeur chloor, broom, fluor of jodium.
De uitvinding omvat dus verbindingen met de formule 2, waarin . . 12 3 A methyl of carbonyl, Z zuurstof, imino of thio, R , R en R water-• -.1(, stof, halogeen, trifluormethyl of nitro en R waterstof of hydroxy 10 voorstellen.
Verdere gunstige verbindingen zijn die met de formule 3» waar- 12 3 in A methyleen of carbonyl, Z zuurstof, imino of thio, R , R en R waterstof, halogeen, trifluormethyl of nitro en R^ waterstof of hydroxyl voorstellen. Andere gunstige verbindingen zijn die met de
10 Q
15 formule 4, waarin A methyleen of carbonyl, R , R en E waterstof, k halogeen, trifluormethyl of nitro en R waterstof of hydroxy voorstellen.
Verdere gunstige verbindingen zijn die met de formule 5» waarin 1 o 3 ij.
A, R , R , R en R de bovenweergegeven betekenis bezitten.
20 Weer gunstige verbindingen zijn die met de formule 6, waarin 12 3 5+ . · A, R , R , RJ en R de bovenweergegeven betekenis bezitten.
Tenslotte zijn gunstige verbindingen die met de formule 7, . 1 2 3 waarin A methyleen of carbonyl en R , R en R waterstof of halogeen voorstellen.
25 De meeste voorkeur genieten verbindingen met de formule 8, 1 2 waarin A methyleen of carbonyl voorstelt en R en R waterstof of halogeen.
De niet giftige farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten van de onderhavige verbindingen vallen eveneens binnen de uitvinding.
30 Zowel organische als anorganische zuren kunnen worden gebruikt voor de vorming van dit soort zouten, b.v. zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, zoutzuur, waterstofbromide, waterstof jodide:, citroenzuur, azijnzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, sulfonzuren, barnsteen-zuur, maleïnezuur, appelzuur, kaneelzuur, benzoëzuur, gluccnzuur, 35 ascorbinezuur e.d. Deze zouten kunnen op een op zichzelf bekende wijze 800 1 9 55 -2- vorden bereid.
De onderhavige verbindingen hebben gunstige farmacologische eigenschappen. In het bijzonder zijn zij bruikbaar vanwege hun invloed op het centrale·zenuwstelsel. Deze invloed op heb centrale zenuwstelsel 5 · blijkt uit een anticonvulsief, antiangst, sedatief-hypnotisch en spierverslappend effect. De duur van de activiteit van de onderhavige verbindingen is aanmerkelijk korter dan die bij andere benzodiazepinen.
De anti convulsieve activiteit van de onderhavige verbindingen blijkt uit hun vermogen een door pentyleentetrazool veroorzaakte 10 clonische convülsie bij muizen (J. Ehaimac. Exp. Ther., 108, 168 (1953)) te blokkeren. Bij dit experiment werd de duur van de activiteit voor 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-1H-1,^-benzodiazepine (hieronder verbinding I), vergeleken met die van diazepam,, een standaard-diazepine. Béide proefverbindingen werden in 15 de maag toegediend en wel op specifieke tijdstippen alvorens het pentyleentetrazool· toe te dienen, waarna de ED^q voor de blokkade van de clonische convulsies voor elke tijdsperiode werd bepaald. De duur van de activiteit werd bepaald uit een toename in de ED^Q-waarde met de tijd. Tabel A geeft de ED^q-waarden weer voor elk van de onderzochte 20 tijdsperioden voor verbinding I en diazepam.
Tabel A :
Anti-pentyleentetrazooleffect bij muizen na intra-maagtoediening van verbinding I en diazepam. De ED^Q-waarden en de 95#fs betrouwbaar-heidsgrenzen in mg Ag zijn in deze tabel weergegeven.
25 Tijd Verbinding I Diazepam 5 min 3.8(2.9-5.1) 1.1(0.9-.1*0 15 min 1.0(Q8-1.2) 0.9(0.9-1.0) 30 min 1.9(1.5-2.3) ' 0.8(0.7-1.0) 1 uur 1.8(1.5-2.3) 0.8(0.6-1.1) 30 2 uren 6.2(5-0-7-7) 0.7(0.5-0.8) U uren 7.1(5.8-8.8) 1.6(1.3-2.0) 8 uren 19.6(15.7-2^.6) l.Ml.0-1.9)
Verbinding I bereikte zijn piek-anti-pentyleentetrazoolactivi-teit binnen 15 minuten na de toediening aan de maag; de ED^Q verdubbelde 35 nagenoeg in 30 minuten en nam 20-voudig toe na 8 uren. Diazepam bereikte 80 0 1 9 55 -3- * i eveneens zijn piekactiviteit "binnen 15 minuten waarna de ED^g stabiel bleef gedurende 2 uren en slechts verdubbelde in 8 uren. Dit toont aan, dat verbinding I een veel kortere activiteitsduur vertoont dan diazepam.
Tabel B geeft de ED^g-vaarden veer voor elk van de onderzochte tijds-5 perioden bij intraveneuze toediening van verbinding I en diazepam.
Tabel B
Anti-pentyleentetrazooleffecten bij muizen na intraveneuze toediening van verbinding I en diazepam. De ED^g-waarden en de 95$'s betrouwbaarheidsgrenzen zijn in mg/kg weergegeven voor elke proef-10 periode.
Tijd Verbinding I Diazepam 1 min 0.12(0.09-0.18) 0.07(0.05-0.09) 15 min Q.l8(0.ll*-Q.2lO 0.26(0.17-0.38) 30 min 0.23(0.16-0.35) 0.23(0.16-0.35) 15 1 uur 0.57(0.^1-0.78) 0.1*8(0.38-0.62) 2 uren l.W*(0.93-2.22) 0.75(0.57-0.97) 1* uren l*.79(3.22-7.13) 1.16(0.83-1.62) 8 uren 17.8(13.5-23.6) 1.78(1.2-2.65)
Verbinding I is effectief als een anticonvulsief middel na intra-20 veneuze toediening en toediening via de maag en bereikt zijn piekac-tiviteit binnen 1 minuut. Terwijl de ED^g-waarden voor diazepam slechts 25-voudig toenamen in een periode van 8 uren, nam de ED^g-vaarde voor verbinding I ca. 150-voudig toe, hetgeen demonstreert dat verbinding I een kortere activiteitsduur heeft bij intraveneuze toediening en toe-25 diening via de maag.
De angstremmende activiteit van de onderhavige verbinding blijkt uit de anti-conflictresultaten verkregen bij een multipele VI-FR-conflictprocedure bij apen (Cook en Sepinvall: Mechanism of Action of Benzodiazepines door Costa en Grengard, blz. 1-28, Raven Press, 37.Y.
30 1957)· Bij deze procedure werden apen getrained om op een hefboom te drukken voor intermitterende voedselversterking. Zeven VI-60 perioden van 5 minuten wisselden af met zes FR-10 perioden van 2 minuten. Verschillende stemmingen begeleiddenbeide schema's. De FR-10 perioden waren de conflictperioden aangezien de dieren een korte electrische 35 schok kregen in hun voeten tezamen met het voedsel. De verbinding en de 800 1 9 55 -fc- medium-blancotoedieiiingen vonden plaats via de maag. De resultaten bij 7-chloor-5-(o-chloorfenyl )-2,3-dihydro-l- (2-oxazolin-2-yl)-lH-lΛ-benzodiazepine (verbinding Ij zijn weergegeven in tabel C.
Tabel C
5 Effect van verbinding I bij de multipele Vï-FR-conflictpro- cedure. Voor elke proefdosis zijn de verandering in de groep drukcijfers voor zowel conflict- als niet conflictsegmenten weergegeven als een percentage van de gemiddelde blanco-cijfers.
Dosis R Conflict (FR) Riet-conflict (VI) 1Q (mg/kg) 0.0T 5 281 100 0.126 6 5lk 101 O.UOU 6 1286 100 1,26 5 1519 b6 15 De raming door de verbinding van de drukcijfers zijn weergegeven in deze tabel als percentages van de gemiddelde blancowaarden voor toediening van de verbinding. De tabel toont een duidelijke verhoging in de drukcijfers aan na toediening van de stof tijdens het conflict-segment, hetgeen duidt op een duidelijk anti-conflicteffect. Bij een 20 experiment waarbij de duur van de activiteiten werd vergeleken^, werd een geneesmiddelverwisselingsproef toegepast bij lU apen. Een equivalente molaire dosis van verbinding I en diazepam werd toegediend en de dieren werden l6 uren later onderzocht. Terwijl verbinding I dan een nauwelijks waarneembare remming van de drukcijfers opleverde tij-25 dens de conflicts egment en (123# van de blanco-waarden bleek diazepam nog een duidelijk anti-conflicteffect op te leveren (1265# van de blan-co-waarden). Dit toont de kortere duur van het angstwerend effect van verbinding I aan.
De sedatief-hypnotische activiteit van de onderhavige verbindingen 30 blijkt uit hun vermogen een sub-hypnotische dosis van een barbituraat, pentobarbitalnatrium, bij muizen te potentiëren (Rudzik: The Benzodiazepines, Gazartini, Mussini en Randall, blz. 285-297, Raven Press, ÏÏ.Y. 1973). Bij deze procedure werd een ED^Q bepaald voor het verlies aan oprichtende reflex. Om de duur van de activiteit te bepalen werd 35 pentobarbitalnatrium op variërende tijdstippen na een maagtoediening van 800 1 9 55 i t -5-
7- chloor-5-( o-chloorfenyl )-2,3-dihydro-1- (2-oxazolin-2-yl )-1Ξ-1, k-benzodiazepine ('verbinding I) bepaald alsmede de ED^q waarden voor elke tijdsperiode. Ook diazepam werd aldus onderzocht cm een standaard te hebben, waarmee de activiteitsduur kan worden vergeleken. Tabel D
5 geeft deze waarden weer.
Tabel D
Potentiëring van een subhypnotischedosis (20 mg/kg i.p.) van pen-tobarbitalnatrium als gemeten door verlies aan-'·oprichtreflex bij muizen. ED ^-waarden en 95% betrouwbaarheidsgrenzen in mg/kg-eenheden 10 voor elke tijdsperiode.
Ti.id (uren) Verb. I Diazapam 0,25 5.6(3.8 - 8Λ) k. 1(2.7-6.3) 1.0 2^.1(17.9-32.¼) 318(2.7-5·^) 2.0 ’ 39.1(28.1-5^.3) 3.6(2.^-5-¼) 15 De EDj-q voor het potentiëren- van pentobarbitalnatrium voor verbinding I nam ca. 7-voudig toe tijdens een twee uursperiode, terwijl de EDj-q voor diazepam in deze tijd nagenoeg stabiel bleef. Dit toont de kortere duur van de sedatief hypnotische activiteit van verbinding I aan vergeleken met een standaard-benzodiazepine.
20 De spierverslappende activiteiten van de onderhavige verbindingen blijken uit de resultaten van de roterende staafproef bij muizen. Bij deze procedure volgens Dunham en Miya in J. Amer. Pharm. Assoc., _j+6, blz.
08- 209 (1957)) werd 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxa-zolin-2yll)-lH-l,^t—benzodiazepine (verbinding I) vergeleken met diazepam ' 25 ter bepaling van de relatieve activiteitsduur. De verbindingen werden aan de maag van muizen toegediend op variërende tijdstippen alvorens deze op een horizontale roterende staaf (k,b £pm) werden geplaatst. Verschillende groepen muizaïwerden bij elke tijdsperiode toegepast, zodat een enkele muis slechts eenmaal werd onderzocht. Een proef be-30 stond uit twee gelegenheden cm gedurende 1 minuut op de staaf te blijven staan. De ED^-waarden werden berekend voor elke tijdsperiode.
De resultaten zijn weergegeven in tabel E.
Tabel E
Roterende staafeffecten: ED ^-waarden en 95%'s betrouwbaarheids-35 grenzen in mg/kg voor elke tijdsperiode.
800 1 9 55 -6-
Tijd (uren) verb. I Diazepam 0.08 8.5( 6.6-10.8) 6.0(U.29-8.35) 0.25 2.9( l.T- 5.0) 3.2(2.3 -k.k ) 0.5 .8.9(6.^-12,3) 5.0(3.6 - 6.9) 5 1.0 2k. 0(17,3-33.3) 5.7( 3.fc- 9.5) 2.0 7^-9(57.1-98.3) 5.7(5^9-10.9).
Verbinding I leverde zijn piekeffect binnen 15 minuten en verloor snel zijn activiteit gedurende de twee uur durende proef; d.w.z. de ED^0 nam 25-voudig toe van 15 minuten tot 2 uren. Diazepam bereikte 10 eveneens zijn piekactiviteit in 15 minuten, maar de ED^Q-waarde daarvan nam slechts 2,5-voudig toe binnen dezelfde tijdsperiode. Dit toont aan dat verbindiig I eenkortere activiteitsduur bezit.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineerd met gebruikelijke farmaceutische drageimaterialen. Déze pre-15 paraten kunnen oraal of parenteraal worden toegediend. Voor orale toediening zijn tabletten, zuigtabletten, capsules, dragees, pillen of vouwpoeders geschikt, "terwijl waterige oplossingen, niet waterige oplossingen of suspensies voor parenterale toediening kunnen worden gebruikt. Goede farmaceutische dragers zijn b.v. gelatineeapsules, suikers 20 als lactose en saccharose, zetmeelsoorten als maïszetmeel of aardappelzetmeel, cellulosederivaten als natriumcarbaxymethylcellulose, ethyl-cellulose, methylcellulose of celluloseaeetaatftalaat, gelatine, talk, calciumfosfaat als dicalciumfosfaat of tücalciumfosfaat, natriumsul-faat, calciumsulfaat, polyvinylpyrrolidan, arabische gcm, polyvinyl-25 alcohol, stearinezuur, aardalkalimetaaistearaten zoals magnesium-stearaat, plantaardige oliën, zoals aardnootolie, katoenzaadolie, sesamolie, olijfolie, maisolie of cacaoboter, water, agar, alginezuren, benzylalcohol, isotonische zoutoplossingen en fosfaatbufferoplossingen alsmecfe alle andere niet-giftige verenigbare materialen.
k 30 De verbindingen volgens de uitvinding, waarbij R waterstof is, . . 1 2 3 A is methyleen, Z is zuurstof en R , R , R en n de bovenweergegeven betekenis bezitten, kunnen worden bereid volgens schema A van het formuleblad, waarbij X halogeen voorstelt, bij voorkeur chloor of brocm.
. . . it .
De onderhavige verbindingen met R is waterstof, A is methyleen, 1 80 0 1 9 55 · 1 p 3 35 Z is thio en R , R , R en n bezitten de bovenweergegeven betekenis, -7- kunnen worden "bereid volgens schema B van het formuleblad, waarin X halogeen is» hij voorkeur chloor of "broom.
De verbindingen volgens de uitvinding met R is waterstof, 1 ' 2 3 A is carbonyl, Z is zuurstof of thio en R , - R , R en n bezitten de 5 bovenweergegeven betekenis, kunnen worden bereid volgens schema C van het formuleblad, waarin X halogeen is, b.v. chloor of broom. De ver- k bindingen volgens de uitvinding, met R is waterstof, A is methyleen 12 3 of carbonyl, Z is zuurstof of thio en R , R , R en n bezitten de bovenweergegeven betekenis, kunnen worden bereid volgens schema D van het 10 formuleblad.
De onderhavige verbindingen met A is methyleen, Z is imino en •t 2 3 k R , R , R , R en n bezitten de bovenweergegeven betekenis, kunnen worden bereid volgens schema E van het formuleblad. De verbindingen vol- 1 2 3 k gens de uitvinding met A is carbonyl, Z is imino en R , R , R , R 15 en n bezitten de bovenweergegeven betekenis, kunnen worden bereid volgens schema F van het formuleblad.
1Ξ-1, k-benzodiazepineuitgangsmateri alen met de formule 9 "van het formuleblad, waarin R^, R^, R^ en R^ de bovenweergegeven betekenis bezitten, zijn bekende verbindingen en deze kunnen worden bereid volgens 20 op zichzelf bekende methoden.
De uitvinding zal aan de hand van de volgende voorbeelden nader worden toegelicht. Deze voorbeelden zijn niet beperkend. In deze voorbeelden is de verhouding tussen gewichtsdelen en volumedelen die van kg tot liters. ‘' .
25 Voorbeeld I: A) 10 gew.dln 7-chloor-2,3-dihydro-5-fenyl-IE-l,k-benzodiaze-pine werd opgelost in 75 vol.dln methyleenchloride. Aan deze oplossing werden 6 dln 2-chlooretbylisocyanaat toegevoegd en dit mengsel kd uren bij kamertemperatuur· bewaard. Vervolgens werden nog 2 dln 2-chloor-30 ethylisocyanaat toegevoegd en het mengsel k uren op een stoombad verwarmd, waarna het oplosmiddel werd verwijderd en een vast materiaal verkregen. Dit vaste materiaal werd met ether gewassen en gekristalliseerd uit een mengsel van methyleenchloride en hexaan tot 7-chloor-N—(2-chloorethyl)-2,3-dibydro-5-fenyl-lH-1,k-benzodiazepine-l-carboxa-35 mide» gele kristallen met een smeltpunt van l60-l6l°C. De verbinding komt overeen met de formule 10 van het formuleblad.
80 0 1 9 55 -8- B) 10 din ran dit carboxamide, 12 din kaliumcarbonaat en 2 din natrium jodide werden opgelost in 175 vol. din Ν,Ν-dimethylfozmamide.
De verkregen oplossing werd U uren bij 90-100°C geroerd, afgekoeld en daarna uitgegoten in 1000 vol.dia. water. Het' gevormde neerslag werd ge-5 extraheerd met methyleenchloride, de methyleenchloridelaag gedroogd en het oplosmiddel verwijderd. Het residu werd herkristalliseerd uit een mengsel van metbyleencbloride en hexaan en wel tot 7-chloor-2,3-di-hydro-.l-(2-oxazolin-2-yl)-5-fenyl-lH-l,li-benzodiazepine met een smeltpunt van 125-126°C. Deze verbinding kcmt overeen met de formule 11 van 10 bet formuleblad.
Voorbeeld II: A) 25 dln 7-chloor-5-(o-cbloorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-benzodiazepine werd. opgelost in 250 vol.dln methyleenchloride. Aan deze oplossing werden 15 dln 2-chloorethylisocyanaat langzaam onder roeren toege-15 voegd. Het verkregen mengsel werd nog 90 minuten bij kamertemperatuur nageroerd. De verkregen donkerbruine oplossing werd gefiltreerd door een laag geactiveerd magnesiumsilicaat, het filtraat gedroogd en met actieve kool behandeld. Ha verwijdering van de kool door filtreren werd het oplosmiddel af gedestilleerd en een olie verkregen. Deze olie 20 werd opgelost'.in ca. 100 vol.dln ether en deze oplossing gekoeld, waarbij 7-chloor-N- (2-chloorethyl )-5-( o-chloorfenyl )-2,3-dihydro-lH-l, Wbenzo-diazepine-l-carboxamide uitkristalliseerde, welk kristallijne materiaal een smeltpunt had van 150-153°C. Deze verbinding kwam overeen met formule 12 van het formuleblad.
25 B) 21,5 dln van dit carboxamide, 25 dln kaliumcarbonaat en 2,5 dln natriumjodide werden opgelost in 350 vol.dln acetonitrile en het verkregen reactiemengsel 6 uren bij de kooktemperatuur geroerd. De gevormde zouten werden afgefiltreerd en met acetonitrile gewassen. Het filtraat werd drooggedampt en het residu met methyleenchloride geëx-30 traheerd. De methyleenchloridelaag werd gedroogd en met actieve kool behandeld. Na af filtreren van de actieve kool werd het oplosmiddel afgedestilleerd en een olie verkregen, die bij kristallisatie uit een mengsel van ether en hexaan het 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-1—(2-oxazolin-2-yl)-1H-1,U-tenzodiazepine opleverde in de vorm van een 35 kristallijn materiaal met een smeltpunt van ca. 110-111°C. Deze verbinding 80 0 1 9 55 -9- komt avereen met de formule 13 van het formuleblad.
Voorbeeld III:
Het mengsel van 8 dln 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-lH-1,U-benzodiazepine, k,9 dln chlooracetylisocyanaat en 200 vol.dln metbyl-5 eenchloride werd onder een stikstofatmosfeer hij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd door een laag geactiveerd magnesiumsilicaat en het filtraat drooggedampt. De resulterende gele olie werd in ether opgelost en dit oplosmiddel afgedestilleerd waarbij een rubbervormig residu werd verkregen, dat bij 10 kristalliseren uit ether 7-chloor-N-chlooracety1-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,^-benzodiazepine-l-carboxamide in de vorm. van een geel vast materiaal met een smeltpunt van 152-156°C opleverde. Deze verbinding komt overeen met formule ik van het formuleblad.
Het mengsel van 5 dln van dit carboxamide, 7»3 dln watervrij 15 kaliumcarbonaat en 200 volidln acetonitrile werd 2k uren bij kamertemperatuur geroerd, daarna gefiltreerd en drooggedampt. Het residu werd opgelost in een mengsel van methyleenchloride en water, de lagen gescheiden en de methyleenchloridefractie met magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt tot een plakkerig geel materiaal. Dit vaste materiaal werd 20 aangewreven met ether en leverde het 7-chloor-5-( o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-l-(k-oxo-2-oxazolin-2-yl)-lH-l,^-benzodiazepine in de vorm van een geel vast materiaal met een smeltpunt van 22^-228°C. Deze verbinding kant overeen met de formule 15 van het formuleblad.
Voorbeeld 17: 25 Vervangt men het uitgangsmateriaal bij voorbeeld IIA door een equivalente hoeveelheid 7-fluor-5-( o-fluorfenyl )-2,3-dibydro-lH-l, 1+-benzodiazepine, dan verkrijgt men het H-(2-chlooretbyl)-T-fluor-5-(o-f luorf enyl )-2,3 -dihy dr o- 1H-1, l+-b en z odi azepine -1-c arb oxami de met een smeltpunt van l6o-l62°C na herkristalliseren uit ether. Deze verbinding 30 kamt overeen met de formule 16.
Vervangt man het uitgangsmateriaal van voorbeeld ÏIB door dit laatste carboxamide dan verkrijgt men het 7-fluor-5-(o-fluorfenyl)-2,3-dibydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-l,^-benzodiazepine met een smeltpunt van l80-l8l°C na herkristalliseren uit een mengsel van methyleenchloride en hexaan.
35 Deze verbinding komt overeen met de formule 17· 800 1 9 55 -10-
Voorbeêld V;
Gebruikt men bij voorbeeld IIA als uitgangsmateriaal bet 7-chloor- 5-(o-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,U-benzodiazepine dan verkrijgt men bet 7-chloor-N-(2-chloorethyl)-5-(o-f luorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l»^-5 benzodiazepine-l-carboxamide met een smeltpunt van 138-1^0°C na kristalliseren uit ether. Deze verbinding kaat overeen met de formule 18. . Vervangt men het uitgangsmateriaal van voorbeeld IIB door dit carboxamide, dan verkrijgt men bet 7-chloor-5-(o-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l, U-benzo-diazepine met een smeltpunt van l62-l6k°C na kristalliseren uit bet 10 mengsel van metfayleenchloride en hexaan. Deze verbinding komt' overeen met de formule 19.
Voorbeeld VI:
Een oplossing van 8 dln 7-chloor-5-( o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-' 1H-1,Wbenzodiazepine en 12,5 dln 2-chloorethylisotbiocyanaat in 110 15 vol. dln tetrahydrofuran werd 6k uur onder keken geroerd. Het reactie-mengsel werd daarna af gekoeld op kamertemperatuur, gefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het verkregen vaste residu werd met ether gewassen en gekristalliseerd uit een mengsel van methyleenchloride en hexaan waarbij het 7-chloor-5-(o-chloorfenyl )-2,3-dihydro-l-( 2-thia-20 zolin-2-yl)-lïï-l,it-benzodiazepine met een smeltpunt van 123-12^°C werd verkregen. Deze verbinding kant overeen met formule 20.
Voorbeeld VII: 4 dln 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dibydro-lH-l,^-benzodiazepine werd opgelost in 50 vol.dln methyleenchloride en vervolgens 5 dln 25 chlooracetylisothiocyanaat aan deze oplossing toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 17 uren bij kamertemperatuur geroerd, gefiltreerd en het filtraat drooggedampt tot een ruwe olie van 7-chloor-N-(chlooracetyl- 5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,U-benzodiazepine-l-carboxamide.
Deze verbinding kamt overeen met formule 21. De genoemde onzuivere 30 olie werd met b dln kaliumcarbonaat in 100 vol.dln acetonitrile gedurende 2,5 uur gekookt. Het verkregen reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag geactiveerd magnesiumsilicaat ter verwijdering van de donkere kleur en dit filtraat drooggedampt. Het residu werd opgelost in metbyl-eenchloride, met water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en door 35 indampen geconcentreerd. Toevoegen van hexaan aan het geconcentreerde 800 1 9 55 * * -11- residu leverde in de vorm. van een kristallijn vast materiaal het 7-chloor-5(o-chloorfenyl )-2,3-dihydro-l-(U-oxo-2-thiazolin-2-yl)-lH-1,H-benzodiazepine met een smeltpunt van 217-2l8°C. Deze verbinding kamt overeen met formule 22.
5 Voorbeeld VIII:
Een mengsel van 6 dln 2,3-dihydro-7-nitro-5-f’enyl-lH-l,ii-benzo-diazepine, 10 dln 2-chloorethylisocyanaat, 18 dln kaliumcarbonaat, 2 dln natriumjodide en 150 vol.dln acetonitrile werd 50 uren bij de kook-temperatuur geroerd, gefiltreerd en daarna het oplosmiddel afgedestil-10 leerd. Het residu werd opgelost in methyleenchloride, met water gewassen,met magnesiumsulfaat gedroogd en daarna het oplosmiddel verdreven tot een olie achterbleef. Deze olie werd aangewreven in hexaan en eenvast materiaal verkregen dat het mengsel was van 2,3-dihydro-7-nitro-l-( 2-oxazolin-2-yl )-5-f enyl-lH-1,^-benzodiazepine en W-(2-15 chloorethyl )-2, 3-dihydr o-7 -ni tro-5 -f enyl-ΙΗτ-Ί, U-benzodi azepine-1-carboxamide. Dit mengsel werd chromatografisch ge scheiden-over aluminiumoxide onder toepassing van 5% methanol in methyleenchloride als elueermiddel. De oxazolinefracties werden gecombineerd en het oplosmiddel verdreven waarbij een olie werd verkregen, die bij aanwrijven 20 met hexaan stolde. Dit vaste materiaal was 2,3-dihydro-7-nitro-l-(2-oxazolin-2-yl)-5-fenyl-lH-l,U-benzodiazepine en wordt weergegeven door de formule 23 van het formuleblad.
Voorbeeld IX: 5 dln 7“Chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,^-benzodia-25 zepine en 12 dln. 3-chloorpropionylisothiocyanaat werden opgelost in 100 vol.dln tetrahydrofuran en de verkregen oplossing 18 uren gekookt. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. Het oplosmiddel werd uit het filtraat verwijderd en het residu gekristalliseerd uit een mengsel van methyleenchloride 30 en hexaan waarbij 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydr0-1-(5,6- dihydro-U-oxo-tó-l,3-thiazin-2-yl)-lH-l,U-benzodiazepine werd verkregen. Deze verbinding kcmt overeen met de formule 2k.
Voorbeeld X:
Wanneer bij voorbeeld IIA een equivalente hoeveelheid 3-chloor-35 propylisocyanaat werd toegepast, werd het 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)- 800 1 9 55 -12- N-(3-chloorpropy 1 )-2,3-dihydr o-lH-1, U-benzodiazepine-l-carboxamide met de formule 25 verkregen. Werd dit carboxamide bij de -werkwijze volgens voorbeeld IIB toegepast, dan verkreeg men 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-l-(5,6-dihydro-UH-l,3-Qxazin-2-yl)-lH-l,l*-benzodiazepine met de 5 formule 26.
Voorbeeld XI:
Wanneer bij voorbeeld VI een equivalente hoeveelheid 3-chloorpr opy lis othiocyanaat werd toegepast, werd het 7-chloor-5-( o-chloorfenyl) -2,3-dihydro-l-(5,β-dihydro-kH-l,3-thiazin-2-yl)-12-1,U-behzódiazepinë 10 met de formule 27 verkregen.
Voorbeeld XII:
Wanneer bij voorbeeld IH een equivalente hoeveelheid 3-brocm-propionyliso'cyanaat werd toegepast,werd het 7-chloor-5-(o-broampropicnyl) 2,3-dihydro-lH-l, Wbenzodiazepine-l-carboxamide met de formule 28 ver-15 kregen. Gebruikte men dit carboxamide bij voorbeeld III, 2e alinea, dan verkreeg men het 7-chloor-5-(o-chloorfenyl )-2,3-dihydr o-l-( 5,6-dihydro-^-oxo-^H-l,3-oxazin-2-yl)-lH-l,U-benzodiazepine met een smeltpunt van 12^-135°C na herkristalliseren uit een mengsel van hexaan en ether. Deze verbinding kwam overeen met de formule 29· 20 Voorbeeld XIII: 10 dln 7-chloor-ïï-(2-chloorethyl)-5-(o-chloorfenyl)-2,3-di-hydro-lïï-1,U-benzodiazepine-l-carboxamide werd opgelost in 50 vol.dln ijsazijn en aan deze oplossing 10 vol.dln b0% perazijnzuur in ene onder roeren toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur 25 gedurende 2b uren geroerd en daarna langzaam uitgegoten‘in 1000 vol. dln koud water. Het hierbij gevormde neerslag werd met metbyleenchloride geëxtraheerd, het extract met magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel verwijderd. Het residu kristalliseerde uit ethanol tot 7-chloor-ïï-(2-chloorethyl) -5- (o-chloorfenyl) -2,3-dihydro-lH-l, lt-benzodiazepine-1-30 carboxamide-l+-oxide. Deze verbinding kcaat overeen met de formule 30.
Aan een oplossing van 10 dln van dit carboxamide-H-oxide in 100 vol.dln acetonitrile werd druppelsgewijze onder roeren bij kamertemperatuur 10 dln trifluorboran-monoëtheraat toegevoegd. Het reactiemengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd, uitgegoten in koud 35 water en met methyleenchloride geëxtraheerd. Dit methyleenchlorideextract 800 1 9 55 -13- werd met magnesium sulfaat gedroogd, ingedampt tot een klein volume en gekristalliseerd door een toevoeging van hexaan, waarbij het 7-chloor-H- (2-chlooret hyl )-5- (o-chloorf enyl )-2,3-dihydro- 3-hydroxy-lïï-1, lift enzodi azepine-l-carhoxamide werd verkregen. Deze verbinding kant over-5 een met de formule 31.
Gebruikt men dit hydraxycarboxamide bij de werkwijze volgens voorbeeld UB dan verkrijgt men het 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-di-hydroxy-3-bydroxy-l-(2-oxazolin-2-yl)-lïï-l',^-benzodiazepine. Deze verbinding kant overeen met de formule 32 van het formuleblad.
10 Voorbeeld XIV: 10 dln 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-lH-1,H-benzo- · diazepine werden .opgelost:., in 100 vol.dln methyleenchloride en aan deze oplossing 5 dln ethoxycarbonylisothiocyanaat onder roeren druppelsgewijs toegevoegd. Het verkregenireactiemengsel werd vervolgens geconcentreerd, 15 hexaan toegevoegd waarbij een neerslag optrad en dit neerslag verzeept door een toevoeging van een ethanoloplossing van. natriumhydroxide.
De verkregen basische oplossing werd geneutraliseerd door toevoeging / van verdund zoutzuur tot pH 7· Het gevormde neerslag werd met water gewassen en gedroogd tot 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-l&-20 1,H-benzodiazepine-l-carbothi amide in de vorm van een vast materiaal.
Deze verbinding komt overeen met de formule 33.
5 dia van dit carbothiamide werden opgelost in 50 vol.dln aceton en daarna 5 dln methyljodide aan déze oplossing toegevoegd. De oplossing werd een lacht bij ca. 50°C geroerd, daarna met ether verdund, waarbij 25 het 7-chloor-5-( o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-o‘v-methylthio-lH-1, ^-benzodiazepine-1-methaniminehydr o j odide neersloeg. Deze verbinding komt overeen met de formule 3¾.
Een oplossing van 7 dln van dit methaniminehydr o jodide en 10 dln 1,2-ethaandiamine in xyleen werd 5 uren geroerd bij de kooktemperatuur.
30 Daarna werd de reactieoplossing op kamertemperatuur afgekoeld, gefiltreerd en het oplosmiddel verdreven. Het residu werd herkristalli-seerd uit een mengsel van methyleenchloride en hexaan tot 7-chloor- 5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-l-(2-imidazolin-2-yl)-lH-l,Η-benzodiazepine . Deze verbinding komt overeen met de formule 35· 35 Voorbeeld XV: 80 0 1 9 55 -111·-.
Wanneer bij voorbeeld III een equivalente hoeveelheid ^-chloor-butyrylisocyanaat werd toegepast, werd het 7-chloor-N-(^-chloorbutyryl)- 5- (o-chloorfenyl) -2,3-dihydro-lH-l, Wbenzodiazepine-l-carboxamide met de formule 36 verkregen.
5 Vervangt men dit carboxamide door het uitgangsmateriaal van voor beeld III, 2e alinea, dan verkrijgt men het 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)- 2,3-dihydro-l(U-oxo-h,5,6,7-tetrahy dr o-l,3-oxazepin-2-yl)-lH-l,U-benzo-diazepine in de vorm van een kristallijn materiaal dat bij 187-189»5°C na kristalliseren uit ether smelt. Deze verbinding kcnrfc overeen met 10 de formule 37.
Voorbeeld XVI:
Aan een oplossing van 25 dln 2,2,2-trichloorethoxy )carbonyl/‘- glycine in 250 vol.dln tolueen werd druppelsgewijze onder roeren 20 dln thianylchloride toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel werd op 15 een stoombad gedurende 2 uren verwarmd, waarna het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride werden af gedestilleerd en het 2,2,2-tri chloorethoxy) carbonyl) aminQ^acetylchloride met de formule ci3c-ch2-o-co-hhch2co-ci verkregen.
20 Een oplossing van 20 dln van dit acetylchloride en 30 dln lood- thiocyanaat in 150 vol.dln tolueen werd U uren gekookt, daarna afgekoeld op kamertemperatuur en gefiltreerd. Het oplosmiddel werd uit het filtraat afgedestilleerd, en de overgebleven olie onder toepassing van een fractioneerkolom in vacuo gedestilleerd tot /J(2,2,2-trichloor-25 ethoxy)carbonyl)aminö7acetylisothiocyanaat. Deze verbinding kamt overeen met de formule
Cl3C-CH2-0-C0-MHCH2C0-HCS.
Wanneer een equivalente hoeveelheid van dit isothiocyanaat wordt toegepast bij de werkwijze volgens voorbeeld III , 1ste alinea, 30 dan verkrijgt men het 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-W-/.((8 2,2,2-tri chlooret hoxy )-c arbonyl) amino) acetyl7-lH-l, U-benzodiazepine-1-carbothioamide. Deze verbinding kamt overeen met de formule 38.
Een oplossing van 10 dln van dit carboxamide en 5 dln zink-poeder in 150 vol.dln methanol werd ca. 3 uren gekookt, daarna gefil-35 treerd en het oplosmiddel uit het filtraat afgedestilleerd. Het verkregen 80 0 1 9 55 -15- ' residu werd herkristalliseerd uit een mengsel van methyleenchloride en hex aan tot 7-chloor-5-( o-chloorfenyl)-2,3-dibydro-l( ^-oxo-2-imida-zolin-2-yl)-lH-l,^-benzodiazepine. Deze verbinding kamt overeen met de formule 39.
5 Een aantal farmaceutische preparaten werd als volgt bereid:
Tabletten 50 mg 7-chloor-5-(o-chloorfeny 1-2,3-dihydro-l-(2-oxoazolin-2-yl)-lH-l,H-benzodiazepine werden opgelost in isoprqpanol en verdeeld over 6b mg lactose. Dit mengsel werd aan de lucht gedroogd en geleid 10 door een zeef van Uo mesh. 30 mg maiszetmeel en 5 mg polyvinylpyrrolidon werden aan het lactosemengsel toegevoegd, goed gemengd en geleid door een zeef van bO mesh. Het mengsel werd vervolgens gegranuleerd met iso-propanol, op schotels uitgespreid en 16 uren bij 50°C gedroogd. Het droge granulaat werd vervolgens wederom gezeefd. Deze granules werden 15 goed gemengd met 1 mg magnesiumstearaat en het mengsel tot tabletten van een passende grootte geslagen. Aldus verkreeg men een tablet met een hoeveelheid actieve stof van 50 mg/tablet.
Capsules: 50 mg 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxozolin-20 2-yl)-lH-l,l+-benzodiazepine werd goed gemengd met 70 mg maïszetmeel en 70 mg lactose, gezeefd door een zeef van ^-0 mesh en opnieuw gemengd.
10 mg talk werd toegevoegd en het mengsel goed gemengd en af gevuld in passende harde gelatinecapsules en wel met de hand of met een machine waarbij 200 mg per capsule werd af gevuld. Aldus verkreeg men een cap-25 sule met een hoeveelheid actieve stof van 50 mg/capsule.
Bij de bereiding van tabletten en capsules uit de verbindingen volgens de uitvinding kunnen een reeks excipiëntia worden toegepast. Daarbij kunnen worden genoemd: suifërs als lactose, saccharose, mannitol of sorbitol; zetmeelsoorten als maïszetmeel, tapiocazetmeel of aard-30 appelzetmeel; cellulosederivaten als natriumcarboxymethylceUulose, ethylcellulose of methylcellulose; gelatine, calciumfosfaten als di-calciumfosfaat of tricalciumfosfaat, natriumsulfaat; calciumsulfaat; polyvinylpyrrolidon; polyvinylalcoholen; stearine zuur, aardalkali-metaalstearaten als magnesiumstearaat; stearinezuur, plantaardige 35 oliën, zoals aardnootolie, katoenzaadolie, sesamolie, olijfolie, maïsolie; 800 1 9 55 -16- bevochtigingsmiddelen, (niet-ionogeen, kationogeen of anionogeen); ethyleenglycolpolymeren; Bicyclodextrinen; vetaleobolen; gehydrolyseerde graanvaste stoffen; alsmede andere niet-giftige verenigbare vulstoffen, bindmiddelen, uiteenvalmiddelen en glijmiddelen, die in farmaceutica 5 . als gebruikelijke toeslagstoffen worden gebruikt.
Parenterale produkten 10 mg T-cbloor-5-(o-ebloorfeny1)-2 y 3-dihydro-l-(2-oxaz olin-2- 3 3 yl) -1H-1, U-benzodiazepine werd opgelost in 1 cm ethanol en 5 cm sesamolie, gefiltreerd en-afgevuld in een-ampul, waarna deze: goed 10 werd verzegeld. De ampul werd vervolgens gesteriliseerd op een gebruikelijke wijze waarna een ampul werd verkregen met daarin 10 mg . 3 actxeve stof per 5 cm .
Bij de bereiding van· parenterale produkten van de verbindingen ' volgens de uitvinding kunnen een reeks vèhiicula en oploshulpmiddelen 15 worden toegepast. Genoemd kunnen worden: plantaardige oliën» zoals aardnootolie, maisolie, katoenzaadolie, sesamolie, benzylalcohol, zoutoplossingen, fosfaatbuffers, water, ethyleenglycolpólymeren, ureum, dimethylacetamide, triton, dioxolanen, etbylearbonaat, ethyl-lactaat, glycerolformal, isopropylmyristaat, oppervlakteactieve stoffen 20 (nonionogeen, kationogeen of anionogeen), polyalcoholen en ethanol. Suppositoria 750 mg cacaoboter werd gesmolten ,bij voorkeur opueen vater-of stoombad ter vermijding van plaatselijke oververhitting en daarna werd 50 mg 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)« 25 lH-l,i*-benzodiazepine geëmulgeerd of gesuspendeerd in deze smelt. Uiteindelijk werd de massa uitgegoten in gekoelde metalen vormen, die met chrocm waren bekleed, waarna de suppositoria snel stolden. Het totale gewicht per suppositorium bedroeg 800 mg.
Bij de bereiding van suppositoria uit de verbindingen volgens 30 de uitvinding kan een reeks vehicula en bases foor suppositoria worden" toegepast. Dit zijn b.v. : triglyceriden van oliezuur, palmitinezuur, of stearinezuur (cacaoboter), gedeeltelijk gehydrogeneerde katoenzaadolie, vertakte verzadigde vetalcoholen, zoals suppositoriumbasis G, gehydrogeneerde kokoksnootolietriglyceriden van vetzuren, 35 in water dispergeerbare vehicula,zoals polyethyleenglycolen, glycerol, 80 0 1 9 55 -1T- gelatine, polyoxyl bQ stearaten, en polyethyleen-^-sorbitanmonostearaten, alsmede materialen, die het smeltpunt van de suppositoriumbasis kunnen verhogen, zoals bijenwas, spermaceti enz.
800 1 9 55
Claims (8)
1. Verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin A 12 3 methyleen of carbonyl, Z zuurstof, imino of thio, R , R , R waterstof, . b halogeen, tnfluormethyl of mtro, R waterstof of hydroxyl en n 1-3 voorstellen.
2. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule 2 van het formule blad, waarin A methyleen of oarbanyl, Z zuurstof, imino of thio, R1, po L. R en R waterstof, halogeen, trifluormethyl of nitro en R waterstof of hydroxyl voorstellen.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met de formule 3, waarin A 1 2 3 10 methyleen of carbonyl, Z zuurstof, imino of thio, R , R en R water- . . 1+ stof, halogeen, trifluormethyl of nitro en R waterstof of hydroxyl voorstellen. U. Verbinding volgens conclusie 1, met de formule U, waarin A 12 3 methyleen of carbonyl, R , R en R waterstof, halogeen, trifluormethyl 15 of nitro en R^ waterstof of hydroxyl voorstellen.
5. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule 5 van het forraule- 1 2 3 blad, waarbij A methyleen of carbonyl, R , R en R waterstof, halogeen, U trifluormethyl of nitro en R waterstof of hydroxyl voorstelt.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met de formule 6 van het formule- 12 3 20 blad, waarin A methyleen of carbonyl, R , R en R waterstof, halogeen, If. trifluormethyl of nitro en R waterstof of hydroxyl voorstellen.
7. Verbinding volgens conclusie 1, met de formule 7> waarin A 2 3 methyleen of carbonyl en Rl, R en R waterstof of halogeen voorstellen.
8. Verbinding volgens conclusie 1, met de formule 8, waarin A 1 2 25 methyleen of carbonyl en R en R waterstof of halogeen voorstellen. 9. 7-chloor-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-5-fenyl-IH-l, k-benzodiazepine. 10.7-chloor-5- (o-chloorfenyl )-2,3-dihydro-l- (2-oxazolin-2-yl )-lH-1, ^-benzodiazepine. 30 n. 7-fluor-5- (o-fluorfenyl) -2,3-dihydro-l- (2-oxazolin-2-yl) -1H-1, U- benzodiazepine. 12. 7-chloor-5-(o-fluorfenyl)-2,3-dihydro-l-(2-oxazolin-2-yl)-lH-1, ^benzodiazepine. 13. 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-l(U-oxo-2-oxazolin-2-yl)- 35 1H-1, ^-benzodiazepine. 800 1 9 55 -19- 1¼. T-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-1-(2-thi az olin-2- yl, if—ben z odi az epine. 15. 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-l-(l*-oxo-2-thiazolin-2-yl )-lH-l, l+-benzodi azepine. 5 16. 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-2,3-dihydro-l-(i+-oxo-if·,5,6,7-tetrahy- dro-1,3-oxazepin-2-yl )-lH-l, H-benzodi azepine. 17. 7-chloor-5- (o-chloorfenyl) -2,3-dihydro-l- (5,6-dihydro-U-oxo-ifH-1,.3-oxazin-2-yl,U-benzodiazepine.
18. Geneesmiddel met daarin als actieve stof een verbinding 10 volgens conclusies 1-17. 8 0 0 1 9 55
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2670179 | 1979-04-03 | ||
| US06/026,701 US4208327A (en) | 1979-04-03 | 1979-04-03 | 5-Aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1H-1,4-benzodiazepines and related compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001955A true NL8001955A (nl) | 1980-10-07 |
Family
ID=21833326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001955A NL8001955A (nl) | 1979-04-03 | 1980-04-02 | 5-aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1h-1,4-benzodiazepinen en verwante verbindingen. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4208327A (nl) |
| JP (1) | JPS55153784A (nl) |
| AU (1) | AU5709380A (nl) |
| BE (1) | BE882590A (nl) |
| CA (1) | CA1134358A (nl) |
| DE (1) | DE3012801A1 (nl) |
| DK (1) | DK143880A (nl) |
| ES (4) | ES8104283A1 (nl) |
| FR (1) | FR2453173A1 (nl) |
| GB (1) | GB2050352B (nl) |
| IE (1) | IE49575B1 (nl) |
| IT (1) | IT1127417B (nl) |
| NL (1) | NL8001955A (nl) |
| SE (1) | SE8002523L (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19538192A1 (de) * | 1995-10-13 | 1997-04-17 | Zahnradfabrik Friedrichshafen | Ölversorgungsvorrichtung |
| WO2000029410A1 (fr) * | 1998-11-17 | 2000-05-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Derives de la thiazolone presentant un heterocycle polycyclique en position 2, et pesticides le contenant comme ingredient actif |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3371085A (en) * | 1959-12-10 | 1968-02-27 | Hoffmann La Roche | 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones |
| US3136815A (en) * | 1959-12-10 | 1964-06-09 | Hoffmann La Roche | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
| US3481921A (en) * | 1965-10-22 | 1969-12-02 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepines |
| US3812103A (en) * | 1967-04-11 | 1974-05-21 | Hoffmann La Roche | 2,3-dihydro-1,4-benzodiazepines |
| US3778433A (en) * | 1969-04-18 | 1973-12-11 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing benzodiazepine derivatives |
| IL39413A0 (en) * | 1971-05-13 | 1972-07-26 | Sparamedica Ag | Benzodiazepine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS5011999B1 (nl) * | 1971-06-18 | 1975-05-08 |
-
1979
- 1979-04-03 US US06/026,701 patent/US4208327A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-01 ES ES490187A patent/ES8104283A1/es not_active Expired
- 1980-04-02 IT IT48322/80A patent/IT1127417B/it active
- 1980-04-02 DK DK143880A patent/DK143880A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-04-02 IE IE674/80A patent/IE49575B1/en unknown
- 1980-04-02 SE SE8002523A patent/SE8002523L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-04-02 BE BE0/200080A patent/BE882590A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-02 DE DE19803012801 patent/DE3012801A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-02 AU AU57093/80A patent/AU5709380A/en not_active Abandoned
- 1980-04-02 NL NL8001955A patent/NL8001955A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-03 CA CA000349206A patent/CA1134358A/en not_active Expired
- 1980-04-03 FR FR8007601A patent/FR2453173A1/fr active Granted
- 1980-04-03 GB GB8011413A patent/GB2050352B/en not_active Expired
- 1980-04-03 JP JP4403780A patent/JPS55153784A/ja active Pending
- 1980-12-16 ES ES497808A patent/ES497808A0/es active Granted
- 1980-12-16 ES ES497809A patent/ES497809A0/es active Granted
- 1980-12-16 ES ES497807A patent/ES8200888A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2453173B1 (nl) | 1983-04-22 |
| BE882590A (fr) | 1980-10-02 |
| IE800674L (en) | 1980-10-03 |
| ES490187A0 (es) | 1981-04-01 |
| US4208327A (en) | 1980-06-17 |
| GB2050352B (en) | 1982-12-08 |
| ES8104283A1 (es) | 1981-04-01 |
| ES8200890A1 (es) | 1981-11-16 |
| ES497807A0 (es) | 1981-11-16 |
| DK143880A (da) | 1980-10-04 |
| IT8048322A0 (it) | 1980-04-02 |
| IT1127417B (it) | 1986-05-21 |
| GB2050352A (en) | 1981-01-07 |
| DE3012801A1 (de) | 1980-10-16 |
| ES8200889A1 (es) | 1981-11-16 |
| FR2453173A1 (fr) | 1980-10-31 |
| SE8002523L (sv) | 1980-10-04 |
| ES497808A0 (es) | 1981-11-16 |
| AU5709380A (en) | 1980-10-09 |
| JPS55153784A (en) | 1980-11-29 |
| ES8200888A1 (es) | 1981-11-16 |
| CA1134358A (en) | 1982-10-26 |
| IE49575B1 (en) | 1985-10-30 |
| ES497809A0 (es) | 1981-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3701782A (en) | 1-carbolower alkoxy - 6 - phenyl-4h-s-triazolo(1,4)benzodiazepine compounds | |
| US3646055A (en) | 2 4-dihydro-6-phenyl-ih-s-triazolo(4 3-a)(1 4) benzodiazepin-1-ones | |
| CH630381A5 (de) | Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. | |
| US3818003A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
| CH622019A5 (en) | Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines | |
| NL8001955A (nl) | 5-aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1h-1,4-benzodiazepinen en verwante verbindingen. | |
| DE2539114A1 (de) | 7-substituierte 3-(aminomethyl)- 3,5-dihydro-as-triazino eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-2-(1h)-one und ein verfahren zu deren herstellung | |
| DE2056174A1 (de) | 1 Oxo und 1 Thioxo s triazol eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzo diazepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US3927016A (en) | 6-Substituted 4H-imidazo (1,2-a) (1,4)-benzodiazepine-1-carboxaldehydes and processes for their production | |
| DE2947773A1 (de) | 4,1-benzoxazepin- oder 4,1-benzothiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| US3882112A (en) | 7-Phenyl-3-{8 2-(dialkylamino)-alkyl{9 -3,4-dihydroas-triazino{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| US3869448A (en) | 2-Lower alkylsulfinyl-1H-1,4-benzodiazepines | |
| US3917627A (en) | 6-Substituted 4H-imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines and process for their production | |
| DE2244573A1 (de) | Triazolo-benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3607866A (en) | 3,4-dihydro-1h-1,3,4-benzotria-zepine-2,5-diones and their preparation | |
| DE2159527A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diazepinderivaten und nach diesen Verfahren herstellbare neue Diazepinderivate | |
| US3741957A (en) | 2-acyl hydrazino benzodiazepines | |
| US3721666A (en) | 1-(phenyl or pyridyl)-4-(alkyl or alkenyl)-3h-1,4-benzodiazepine-2,5-(1h,4h)-diones | |
| US4075202A (en) | S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| US3901881A (en) | 2-thioxo-1h-1,4-benzodiazepine-1-acetic acid alkyl esters | |
| DE2244510A1 (de) | Triazolo-benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2311714A1 (de) | Neue 1,4-benzodiazepine | |
| Moffett et al. | Central nervous system depressants. 15. 1, 4‐benzodiazepines | |
| US3624076A (en) | 1-acyl-5-phenyl-1h-1,5-benzodiazephine-2,4-{8 3h,5h{9 -diones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |