DE2947773A1 - 4,1-benzoxazepin- oder 4,1-benzothiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

4,1-benzoxazepin- oder 4,1-benzothiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2947773A1
DE2947773A1 DE19792947773 DE2947773A DE2947773A1 DE 2947773 A1 DE2947773 A1 DE 2947773A1 DE 19792947773 DE19792947773 DE 19792947773 DE 2947773 A DE2947773 A DE 2947773A DE 2947773 A1 DE2947773 A1 DE 2947773A1
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radical
radicals
acid
general formula
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Teruyuki Ishiba
Itsuo Makino
Shigeru Matsutani
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Shionogi and Co Ltd
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Description

Γ - 7 - 29Λ77731
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Verschiedene 1,4-Ben2odiazepine, wie Nitrazepam, Diazepam, Medazepam, Estazolam oder Triazolam haben bisher als Hypno- tika, leichtere Tranquilizer oder psychotrope Arzneistoffe Verwendung gefunden.
Verbindungen mit 1,4-Benzodiazepinstruktur sind bekannt und einige 4,1-Benzooxazepinderivate oder 4,1-Benzothiazepinderivate sind in den nachstehenden Druckschriften beschrieben: DE-PS 1 545 639, US-PS 3 346 638, Farmaco. Ed. Sei., 18, 815 (1963) und Ann. ehem., 197 3, 1241.
In letzter Zeit zeigt sich bei psychischen Störungen eine rasch ansteigende Tendenz, die mit der steigenden Anzahl von Verwicklungen in der menschlichen Gesellschaft einhergeht.
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe mit einer erhöhten ZNS-Wirksamkeit bereitzustellen, die einen breiteren Anwendungsbereich hinsichtlich psychischer Störungen aufweisen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe mit höherer ZNS-Wirksamkeit bereitzustellen, die in einem breiten Bereich psychischer Störungen eingesetzt wer-3Q den können.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
L j
02:'. 23/0844
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
1-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo-[4,3-al[4,1]-benzoxazepin;
1-Methyl-6-(2-chlorpheny1)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo-[4,3-a][4,1]-benzothiazepin;
1-0XO-2-(N,N-dimethylamino)-methyliden-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H,6H-imidazol-[1,2-a][4,1]benzoxazepin; 1-Oxo-2-methyl-7-(2-chlorphenyl)-9-chloro-1,12-dihydro-5H,7H-(1,2,4)-triazino-[4,3-a] [4,1] benzoxazepin; 2-(N,N-DimethylcarbamoyD-e-äthoxy-ö-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo-[2,3-a] [4,1]-benzoxazepin.
^5 Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen I kann es sich
auch um deren Säureaddit.ionssalze, vorzugsweise die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, handeln.
Spezielle Beispiele hierfür sind Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Kohlensäure usw., sowie Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Phthalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Mandelsäure oder Ascorbinsäure. 25
Als Halogenatome in den in den Patentansprüchen angegebenen
Substituenten kommen vorzugsweise die Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Frage. Als C.-C3-Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen bevorzugt. Als C1-C,-
Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppen bevorzugt. Als C7-Cg-Aralkylreste sind die Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenylpropylgruppen bevorzugt. Als C2-C6-Dialkylaminoreste und Cc-C^-Alkylpiperazino-
reste kommen auch solche in Frage, die durch einen oder
mehrere der vorstehend angegebenen Alkylreste substituiert
sind.
J 3/08AA
r _ 9 „ 29Α77731
Als Cj-Cq-Dialkylaminoalkoxyreste kommen vorzugsweise die vorstehend angegebenen C.-C -Alkoxyreste, die durch die vorstehend angegebenen C_-C -Dialkylaminoreste substituiert sind. Bevorzugte C.-C -a-Aminoalkylreste stellen die vorstehend angegebenen Alkylreste dar, bei denen das Wasserstoffatom in der α-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist.
Die erfindungsgemäße Herstellung der Verbindungen I geht aus den Patentansprüchen 7 bis 14 hervor. Der genaue Herstellungsweg hängt insbesondere von der Art der eingesetzten Substituenten ab.
Im einzelnen erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I je nach der Art der eingesetzten Substituenten wie folgt:
1) Sofern Z=H, D=O und die Gruppe -A-B- =
030023/08U
1 Reaktionsscheroa.A:
1. Stufe
E1CH2COE2 [HI]
2. Stufe / Reduktion.
3. Stufe
Dehydrohalogenierung
4. Stufe
Alkylierung
[Ib]
[la]
0 023/08U
In den allgemeinen Formeln haben die Reste X und Y die vorstehende Bedeutung. R a bedeutet einen C.-C,-Alkylrest und
12
E und E sind gleich oder verschieden und bedeuten ein
Halogenatom.
5
Erste Stufe
Diese Stufe kann durch Umsetzung der Ausgangsverbindung II mit dem Halogenacetylhalogenid III in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Pyridin und in einer zur Herstellung von Säureamiden an sich bekannten Weise erfolgen. Diese Verfahrensstufe wird vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt, wobei nahezu der Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels erreicht, wird. Spezielle Beispiele für bevorzugt eingesetzte Halogenacetylhalogenide III sind Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid usw. Es ist bevorzugt eine äquivalente oder überschüssige Menge Halogenacetylhalogenid pro 1 Mol der Ausgangsverbindung II einzusetzen. Die Umsetzung kann durch Zugabe einer geeigneten Base, wie Triäthylamin, Chinolin, Pyridin oder ähnliches beschleunigt werden. Die Ausgangsverbindungen II sind in J. Org. Chem., 26, 4488 (1961) durch L.H.Sternbach et al. beschrieben.
Zweite Stufe
Diese Verfahrensstufe betrifft die Reduktion der Carbonyl- ^5 gruppen und kann mühelos in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Umsetzung kann somit durch Reduktion der Verbindungen (IV) mit einem Reduktionsmittel in einem
inerten
geeigneten/ Lösungsmittel unter Abkühlen auf eine Temperatur
unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. Spezielle ^O Beispiele für bevorzugt eingesetzte Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran.
Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendete inerte Lösungs *5 mittel sind Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid (HEMPA).
L J
03üü?3/0844
1 Dritte Stufe
Diese Verfahrensstufe stellt eine Dehydrohalogenierungsreaktion dar. Sie kann ohne Schwierigkeiten in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel unter Rückflußer-
5 hitzen durchgeführt werden.
Beispiele für bevorzugt verwendbare Basen sind Alkalimetall hydroxide, Erdalkalimetallhydroxide und Alkalimetallalkoho late. Beispiele für bevorzugt verwendete Lösungsmittel sind Äthanol, Dioxan, Benzol oder Dimethylsulfoxid.
Vierte Stufe
Diese Verfahrensstufe kann durch Umsetzung der Verbindungen Ia mit Alkylierungsmitteln in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einer für die Alkylierung von Aminen oder Amiden üblichen Weise durchgeführt werden. Beispiele für bevorzugt verwendbare Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide oder Alkylester der Schwefelsäure. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter
20 Erhitzen durchgeführt.
Beispiele für bevorzugt verwendbare inerte Lösungsmittel sind Äthanol, Benzol, Dimethylformamid oder Dioxan.
2) Sofern Z=H1D=O und die Gruppe -A-B- -
Reaktionsschema B:
03 0 023/0844
2. Stufe
Alkylierung
[Id]
In den allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y und R die vorstehende Bedeutung.
Erste Stufe
In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Umsetzung der Verbindungen 1(a) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema A) mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei 60 bis 120 C, vorzugsweise bei etwa 100 C. Als Reaktionsbeschleuniger wird eine Base eingesetzt. Beispiele für bevorzugt verwendbare Basen sind Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme), Dioxan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran.
25 Zweite Stufe
Die Verfahrensstufe kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie die vierte Verfahrensstufe aus dem vorstehenden Reaktionsschema A.
30 3) Sofern Z=H, D=S und die Gruppe -A-B- = \^
L J
03 0 023/0844
Reaktionsschema C:
10
3. Stufe
1) H2O2, KOH
2) Na2S2O^, KOH
20 [VIII]
4. Stufe
l) E1CH2COE2
2) Dehydrohalogenierung
Rla
5.Stufe
Alkylierung
[ie]
In den allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y, Q, R1a, E1
2 und E die vorstehende Bedeutung.
030023/0844
Γ - 15 - 29Α77731
1 Erste Stufe
Diese Reaktionsstufe kann gemäß der zweiten Reaktionsstufe aus dem vorstehenden Reaktionsschema A erfolgen.
5 Zweite Stufe
Diese Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der Benzhydrolderivate VI mit Kohlenstoffdisulfid in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem wäßrigen Alkohol und unter Rückflußerhitzen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird als Base ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, eingesetzt.
Dritte Stufe
Diese Reaktionsstufe besteht aus zwei Reaktionsschritten. Die Thiocarbonylderivate VII werden mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer alkoholischen Kaliumhydroxidlösung in einen Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Raumtemperatur oder unter Kühlung oxidiert. Man erhält Derivate der allgemeinen
Formel VIIa 20
25 ^^ [VIIa]
in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben.
Die letztere Verbindung wird dann mit Natriumdithionit unter
Rückf; VIII.
Rückflußerhitzen umgesetzt.Man erhält ein Mercaptanderivat
Vierte Stufe
Diese Reaktionsstufe besteht ebenfalls aus zwei Reaktionsschritten. Der eine besteht aus der Umsetzung mit einem Halogenacetylhalogenid und der andere Reaktionsschritt bein-
0 023/0844
haltet eine Cyclisierung mittels Dehydrohalogeniertuig. Diese zwei Reaktionsschritte können jeweils entsprechend der zweiten und der dritten Reaktionsstufe aus dem vorstehenden Reaktionsschema A ausgeführt werden.
Fünfte Stufe
Diese Reaktionsstufe beinhaltet eine N-Alkylierung und kann gemäß der vierten Stufe aus dem Reaktionsschema A erfolgen. Die Thioamidderivate If können durch Umsetzung der entsprechenden Amidderivate Ie mit Phosphorpentachlorid erhalten werden.
4) Sofern Z=H, die Gruppe -A-B- =
2 und R einen Alkylrest darstellt:
Reaktionsschema D:
1. Stufe
TCH
2. Stufe
Säure
In den allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y und D die vorstehende Bedeutung. Der Rest T stellt ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest dar.
030023/0844
Erste Stufe
Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der Verbindungen IX (hergestellt gemäß Reaktionsschema B oder C) mit Alkanoylhydrazinen in einer bei der Bildung von Aminohydrazonen üblichen Weise erfolgen. Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem geigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dimethylformamid oder ähnlichen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt.
Zweite Stufe
Die herzustellende Triazoloverbindung kann durch Erhitzen der Verbindung X in Gegenwart einer Säure erfolgen. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Säuren sind Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure.
R N 5) Sofern Z=H, die Gruppe -A-B- = ^v" ^
und R einen cx-Aminoalkylrest dar-/ stellt: Reaktionsschema E:
TCH
1. Stufe
NBS
2. Stufe
1) NaN3
2) Reduktion
In den allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y, D und T die vorstehende Bedeutung.
23/08Ai
j Erste Stufe
Die Durchführung dieser Stufe kann durch Umsetzung der Verbindungen 1h (hergestellt gemäß Reaktionsschema D) mit N-Brorasuccinimid (NBS) erfolgen. Vorzugsweise wird diese
c Umsetzung unter Rückflußerhitzen in Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Anstelle des NBS kann auch N-Bromacetamid eingesetzt werden.
Zweite Stufe
J0 Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der Verbindungen XI mit Natriumazid erfolgen, wobei die entsprechenden Azide erhalten werden, die anschließend reduziert werden. Die Reduktion kann ohne Schwierigkeiten durch Umsetzung der zu reduzierenden Verbindungen mit Zinn(II)-Chlorid in Salzsäure oder Natronlauge durchgeführt werden.
Andererseits können die erwünschten Verbindungen Ii auch durch Umsetzung der Verbindungen XI mit Natriumamid oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak und unter Kühlung hergestellt werden. cQR3
6) Sofern Z=H, D=O und die Gruppe -A-B- =
0 30 02 3/08 A A
- 19 -
Reaktionsschema F:
[XU]
2. Stufe
1) E1CH2COE2
2) Säure
[XIV]
3.Stufe
Dehydrohalogenierung
25 In den allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y, R und E jeweils die vorstehende Bedeutung.
Erste Stufe
Die Durchführung dieser Verfahrensstufe kann gemäß der zweiten Stufe aus Reaktionsschema A erfolgen. Die Ausgangsverbindungen XII können gemäß der japanischen Offenlegungsschrift 148 078/1977 hergestellt werden.
Q3C023/08U
Zweite Stufe
Die Durchführung dieser Verfahrensstufe kann durch Umsetzung der Benzhydrolderivate XIII mit den Halogenacetylhalogeniden gemäß der ersten Stufe des Reaktionsschemas A durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, erfolgen.
Dritte Stufe
Diese Reaktionsstufe beinhaltet eine Cyclisierung zum Oxazepinring und kann gemäß der dritten Stufe des Reaktionsschemas A erfolgen.
7) Sofern Z=H, die Gruppe -A-B- =
4 und der Rest R einen Di-
alkylaminorest darstellt:
CHR
Reaktionsschema G:
[XVI]
1 . Stufe
H2NCH2COOH Base
3. Stufe
H^NCH COOH -D 2. Stufe.
[XV]
[XVII]
DCC
In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y und D jeweils die vorstehende Bedeutung, R^ stellt einen Alkylrest dar.
030Q23/084A
Γ "1
29Α7773
1 Erste Stufe
Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der Thioamidderivate IX mit Glycin in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, in einer zur Amidinbildung üblichen Weise erfolgen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Chloroform oder Benzol bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen (auf Temperaturen unterhalb 100 C) durchgeführt.
Zweite Stufe
Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der Verbindungen XV mit einem Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid (nachstehend als DCC bezeichnet) in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur erfolgen. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chloroform.
Dritte Stufe
Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der aktiven Methylenverbindungen XVI mit den Acetalderivaten XVII in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Triäthylamin, erfolgen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare inerte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Diäthyleriglykoldimethylather oder Chloroform.
8) Sofern Z=H, die Gruppe -A-B-
4
und R einen Alkylpipe-
razinorest darstellt:
0 3 G 0 2 3 / 0 8 U 4
1 Reaktionsschema H:
In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben die Reste X,
4a 4b
Y, D und R jeweils die vorstehende Bedeutung und R
stellt einen Alkylrest dar.
Der Verfahrensschritt des Reaktionsschemas H stellt eine Substituentenaustauschreaktion dar. Die Reaktion kann durch Umsetzung der Verbindungen Ik (hergestellt gemäß Reaktionsschema G) mit einem 4-Alkylpiperazin in einem geeigneten Lösungsmittel unter Erhitzen auf den Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Chloroform, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran.
9) Sofern Z=H und die Gruppe -A-B- =
530023/0844
Reaktionsschema I:
-1 . Stufe
2. Stufe
R-7COCOOH
[ XVIIl]
3..Stufe ^. Esterbildung Umsetzung mit Säure
In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben die Reste X,
Y, D und R jeweils die vorstehende Bedeutung.
Erste Stufe
Diese Verfahrensstufe stellt eine übliche Anidrazonbildungsreaktion dar, die gemäß der ersten Reaktionsstufe aus Reaktionsschema D erfolgen kann.
Zweite Stufe
Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Kondensation der Amidrajzone XVIII und a-Ketosäuren in einem geeigne-
ten Lösungsmittel unter Erhitzen auf Temperaturen, die nahezu den Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels erreichen, erfolgen. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Äthanol, Dimethylformamid oder Benzol.
Dritte Stufe
In dieser Stufe werden die Verbindungen XIX einer Esterbildungsreaktion unterzogen und die entstandenen Ester werden mit einer Säure cyclisiert. Bei der Esterbildung kommt eine Methylveresterung durch Zugabe von Diazomethan in Frage, niese Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Benzol, Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid, Diäthylather oder Tetrahydrofuran. Die eingesetzten Lösungsmitteln können einzeln oder in Form von Gemischen aus mindestens zwei der Lösungsmittel verwendet werden.
Die Cyclisierung kann durch Umsetzung der Ester der Verbindungen XIX mit einer Säure, wie Essigsäure, mittels Rückflußerhitzen erfolgen.
10) Sofern Z = Alkoxy oder Dialkylaminoalkoxy:
Reaktionsschema J:
B-CH-E
KJ
Base/Z H
62:023/0844
In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben die Reste A, B, X, Y und E die vorstehende Bedeutung. Z stellt einen C1-C3-AIkOXy- oder C3-Cg-Dialkylaminoalkoxyrest dar.
Die vorstehende Reaktion kann durch Umsetzung der Benzophenonderivate XX mit Alkoholen, wie Äthanol, in Gegenwart von Kaliumjodid und einer Base unter Rückflußerhitzen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird als Base metallisches Natrium oder Natriumhydrid eingesetzt. Die eingesetzten Ausgangsverbindungen XX werden in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 83 469/1977 beschrieben.
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel, die als Sedativa, Hypnotika, Muskelrelaxantien, Krampfmittel, die autonome Funktion beeinflussende Arzneistoffe usw. eingesetzt werden können.
In der nachstehenden Tabelle I sind die ED^ -Werte, die in dem bekannten Anti-Pentamethylentetrazol-Schocktest und in dem bekannten Drehstabtest erzielt wurden, zusammengefaßt. Die Tabelle enthält auch die akuten Toxizitätswerte LD .
L J
020Ü23/08U
cn
cn
O O ro co "ν. O CO
-A-B- D X Y Miedazepatn Z * ED50*1' (mg/kg) Drehstabtest •3)
LD50
"Φ 0 Cl Cl Püazepam H Anti-Pentamethylen-
tetrazolschocktest
*2		 30.6 >1000
Il Il Il
(ι- 		OC2H5
/2 succini		 0.7» 33-5 >1000
It It Il Il H
ydrobromi(		 1.14
ite) 		24.1 >1000
•ST" - Il Il Il ie) ΖΛ9 73-5 >1000
T-T Xj Ttf Γ*ΤΙ Il Il Il Il 1.6 ^ 100 siooo
CH3 It It It Il 3-28 24.5 SlOOO
0.75 103.7 SlOOO
4.76 13.4 SlOOO
1.2
Ha
fl> er»
CD
Γ - 27 - ~
*1) Testtiere: SLC ddY männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 bis 24 g
*2) Pentamethylentetrazol wurde zuvor in Dosen von 125 mg/ 1 mg Körpergewicht subkutan injiziert *3) Testtiere: DS männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 bis 24 g.
Wie aus Tabelle I hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen I eine ausgezeichnete Wirksam-
in keit auf das zentrale Nervensystem und können vorteilhaft
Anticonvulsiva als Sedativa, Hypnotika, muskelrelaxierende Verbindungen, / und autonome Funktionen beeinflussende Arzneistoffe eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen . Verbindungen I können oral
oder parenteral und alleine oder in einer Kombination mit weiteren Wirkstoffen Verwendung finden. Die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen I erzeugten pharmazeutischen Zubereitungen können ein Gemisch von 0,01 bis 99 % der Verbindung I mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen darstellen. Bei den Trägerstoffen kann es sich um feste oder flüssige Substanzen handeln, in denen die Verbindungen I löslich/ dispergiert oder suspendiert sein können. Die Verbindungen I können in Form
25 von Einzeldosen vorliegen.
Die unter Verwendung der erfindungsgemäßen bindungen I hergestellten Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral, aber auch parenteral, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder intravenös. Bei der Verwendung der Arzneistoffe zur Herstellung von Arzneimitteln können diese in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektions-
35 präparate "eingesetzt werden.
L -I
030 0 2 3/0844
- 23 -
* Bei den üblicherweise eingesetzten Injektionspräparaten, die die erf indungsgeraäßen Verbindungen I enthalten, können die letzteren in Form einer wäßrigen oder öligen Lösung in Ampullen vorliegen.
Vorzugsweise können die erfindungsgemaßen Verbindungen I in einer Dosis von 1 bis 40 mg/Tag an erwachsene Menschen verabfolgt werden. Die Verabfolgung kann entweder einmal täglich oder aufgeteilt auf zwei bis drei Dosen erfolgen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 1-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a][4,1]-benzoxazepin
OCH2Cl
1 ClCH2COCl
OCH2Cl
(3)
Na/i-PrOH
030023/0844
(5)
CH CONHNH2
Cl
- 29 -
29Α7773
H NTiHCOCH
(6) AcOH
(1) 5,4 g der Verbindung λ_ werden in einem Gemisch von 2#O ml Chloracetylchlorid und 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die entstandene Lösung wird 4 Stunden über einem Ölbad unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen. Man erhält 6,8 g der Verbindung 2^ i-n Form von Rohkristallen in 97,8prozentiger Ausbeute. Das entstandene Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert: F. 160 bis 161,5°C.
(2) Eine Lösung von 4,0 g (11,67 mMol) der Verbindung 2_ in 50 ml auf 00C abgekühltem Dimethylformamid wird mit 432 mg (11,7 mMol) Natriumborhydrid in einer Portion ver setzt und gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und bei 0 bis 5 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in 500 ml Wasser eingebracht, worauf das Gemisch mit 1N-SaIzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbliebene Rückstand (4,1 g) wird mit 30 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhält 2,9 g der Verbindung ^ i-n Form von reinen Kristallen. Aus der Ätherwaschflüssigkeit erhält man weitere
03 0 023/0844
639 mg der Verbindung 2» die aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Gesamtausbeute: 88 % der Verbindung 3_ vom F. 154 bis 155°C.
(3) Eine Lösung von 540 mg (23 mMol) Natrium in 50 ml siedendem Isopropanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 2,9 g (8,4 mMol) der Verbindung 3_ in 100 ml wasserfreiem Isopropanol versetzt. Das entstandene Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf etwa 50 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 2,0 g der Verbindung jl in 80,9prozentiger Ausbeute. Die Verbindung wird aus Aceton umkristallisiert: F. 236 bis 237°C.
IR: ν Nu3o1 3200, 3050, 1670, 1580 cm"1.
IuclX
(4) 914 mg (2,97 mMol) der Verbindung 4_, 1,516 g (6,82 mMol) Phosphorpentasulfid und 572 mg (6,8 mMol) Natriumhydrogencarbonat werden in 40 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst. Die entstandene Lösung wird auf einem ölbad 2 Stunden auf 100 C erhitzt und gerührt. Anschließend wird die Lösung in 600 ml Wasser eingebracht und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die entstandenen blaßgelben Kristalle (1,762 g) werden chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 926 mg (96,3 %) der Verbindung _5 vom F. 159 bis 160°C.
Massenspektrum: m/e = 323
35 IR: V*JU3O1 3180, 1580, 1530, 1120 cm"1.
IQaX
03J0 23/084A
der
(5) 894 mg (2,8 itiMol)' Verbindung 5_ und 600 mg (8,1 mMol) Acetylhydrazin werden in 30 ml Chloroform gelöst. Die entstandene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen. Man erhält 1 ,005 g der Verbindung 6^.
(6) Eine Lösung von 1,5 g der Verbindung §_ in 20 ml Essigsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 1N Natronlauge alkalisch gemacht und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer geringen Menge Diäthyläther gewaschen. Man erhält 1,27 2 g der Verbindung 1_ in 89, 2prozentiger Ausbeute vom F. 229°C.
NMR:6CDC13 2,3(s,3H); 4,47, 5,19(AB, J=13Hz,2H); 5,62(1,1H)
Alternativweg:
CH CONHNH2
Eine Lösung von 32 mg der Verbindung 5_, sowie 53 mg Acetylhydrazin in 3 ml Pyridin wird unter Rückfluß in einem ölbad 2 Stunden erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dünnschichtchromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 24 mg (70,2 % Ausbeute) der Verbin dung τ_·
03:023/0844
~ι
- 32 -
1 Beispiel 2
Herstellung von 1-Aniinomethyl-6- (2-chlorphenyl)-8-chlor-4Hf 6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a][4,1]-benzoxazepin
NaN
(1) Eine Lösung von 2,0 g (5,8 mMol) der Verbindung T_ in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 1,1g (6,2 mMol) N-Bromsuccinimid und 2 mg AIBN versetzt und das entstandene Gemisch wird 20 Minuten über einem ölbad erhitzt und gerührt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird mit einer 5prozentigen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gemischt, geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 505 mg der Verbindung 8^ (20 % Ausbeute) .
4'78 (ABq' J=13Hz,2H), 4,80 (ABq, J=13Hz, 2H),
5,57 (s,1H).
NMR 6CDC13
033023/0844
Γ _ Π
" 33 " 29Α7773
(2) 146 mg (O,34 mMol) der Verbindung £ und 44 mg (O,68 mMol) Natriumazid werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst. Die entstandene Lösung wird 8 Stunden über einem ölbad unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dünnschichtchromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 41 mg der Verbindung SL
10 IR: vCHC13 2090 cm"1 max
NMR: 5CDC13 4,73 (ABq, J=12Hz, 2H);4,83 (ABq, J=14Hz,2H); 5,6O(s, 1H).
(3) Eine Lösung von 40 mg der Verbindung 9 in 2 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 50 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 1 ml 1N-Natronlauge versetzt. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser
verdünnt, mit Natriumchloridgesattigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird dünnschichtchromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat - Methanol (20 : 5)) gereinigt. Man erhält 38 mg der Verbindung 1^0
25 vom F. 198 bis 200°C.
NMR: 6d6~DMSO 4,12 (brs,2H); 4,52; 5,13 .(AB, J=14Hz, 2H),
5,58 (s,1H) Massenspektrum: m/e = 360
L J
030023/0844
Alternativverfahren
.CH^OCONH
C^HCH0OCONHCH0CONHnH0 Cl'
HBr/CH COOH Cl
Cl
(1) Eine Lösung von 1,8 g (5,56 mMol) der Verbindung 5_ in 50 ml Chloroform wird mit 1,3 g (5,82 mMol) Benzyloxycarbonylaminoacetylhydrazin versetzt. Das entstandene Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wird das Gemisch 10 Stunden über einem ölbad unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann wird das entstandene Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Diäthyläther gelöst und unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und das entstandene ölartige Produkt wird säulenchromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 2,0 g der Verbindung 21 in Form eines schaumartigen Produktes (Ausbeute 73 % )
CDCl NMR: ö X3 5,00(3,2H); 5,6O(s,1H); 4,35+5,12 (ABq,
J=12Hz, 2H), 4,57+4,90(ABq, J=14Hz,2H).
(2) Eine Lösung von 2,0 g der Verbindung 21 in 40 ml einer 30prozentigen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure
030023/0844
- 35 -
wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 200 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gewa schen. Ein Teil des erhaltenen Produktes (253 mg) wird mit einem Gemisch aus Chloroform und einer 5prozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 189 mg der Verbindung JK) die aus einem Gemisch von Chloroform und Äther umkristallisiert wird.
Beispiel 3
Herstellung von 1-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)triazol[4,3-a][4,1]-benzothiazepin
(1)
Cl NaBH.
(2) CS.
(3)
i) H2O2, KOH ii) Na2S2O v NaOH
ClCOCH2Cl
2 323/0844
V5
NaHCO,
(6)
AcNHNH,
CH
(7)
AcOH
(1) Eine Lösung von 5 3,2 g der Verbindung 2 in 115 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 19,6 g Natriumborhydrid in einem Gemisch von 450 ml Tetrahydrofuran und 75 ml Wasser bei Raumtemperatur versetzt, wobei gerührt wird. Das entstandene Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird überschüssiges Natriumborhydrid mit konzentrierter Salzsäure zersetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus η-Hexan auskristallisiert. Man erhält 49,02 g der Verbindung 12 (Ausbeute 91,5 %). Die Verbindung wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und η-Hexan umkristallisiert. Man erhält die Verbindung Y2_ vom F. 101 bis 104°C.
(2) Ein Gemisch aus 240 ml Äthanol, 30 ml Wasser, 30 ml Kohlenstoffdisulfid und 14,4 g (0,257 Mol) Kaliumhydroxid wird mit 40,2 g (0,15 Mol) der Verbindung 1_2 versetzt. Das entstandene Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf etwa 60 ml einge-
03J023/084A
engt. Das eingeengte Reaktionsgemisch wird in 600 ml Eiswasser eingebracht und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 bis 5 eingestellt. Der ausgefällte kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Man erhält 31,9 g der Verbindung J_3 in 65prozentiger Ausbeute. Die erhaltene Verbindung wird aus Methylenchlorid umkristallisiert: F. 207 bis 211°C (u. Zers.).
(3) Eine Lösung von 31 g (0,095 Mol) der Verbindung 1_3 in
einem Gemisch von 78 ml 5n Natronlauge und 600 ml Äthanol wird bei Temperaturen unterhalb 200C tropfenweise mit 234 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Das entstandene Gemisch wird 1 Stunde bei 10 C und anschließend weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird abgekühlt, und das Gemisch wird mit lOprozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden abgetrennt .
Eine Lösung von 31 g der erhaltenen Kristalle und 2,1 g Natriumdithionit in 210 ml 20prozentiger wäßriger Kalilauge wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel/Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 8,7 g (31 % Ausbeute)der Verbindung _1j4 in Form eines öligen Produktes.
NMR. 5CDCl3 2,25 (d, J=6Hz,1H); 5,74(d, J=6Hz, 1H);
3,85(br,2H).
(4) Eine Lösung von 8,7 g (0,0306 Mol) der Verbindung J_4_ in 174 ml Diäthyläther wird nacheinander tropfenweise mit 4,5 ml Chloracetylchlorid und anschließend 50 ml 2n Natronlauge versetzt. Aus dem entstandenen Gemisch wird
03J023/0844
die Ätherphase abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel/Methylenchlorid) gereinigt. Der Rückstand aus Fraktion Nr. 2 wird kristallisiert und aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 2,65 g (27 % Ausbeute) der Verbindung JJL *n Form von farblosen Nadeln vom F. 214 bis 2170C.
(5) Eine Lösung von 1,744 g der Verbindung Jijj in 40 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird mit 1,29 g Phosphorpentasulfid und 0,924 g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden bei 1000C gerührt und in 100 ml Wasser eingebracht. Das Gemisch wird sodann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel/Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 0,63 g (81 % Ausbeute) der Verbindung JJ5 in ibrm farbloser Prismen vom F. 206 bis 210°C (u. Zers.).
(6) Eine Lösung von 0,57 g (1,68 mMol) der Verbindung _1_6_ in 30 ml Chloroform wird mit 740 mg (10 mMol) Acetylhydrazin versetzt. Das entstandene Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält 608 mg der Verbindung
25 YT. in Form eines Rohproduktes.
NMR: 6DMSO 1,77(s,3H); 3,30(br,2H).
(7) Eine Lösung von 0,4 g (1,05 mMol) der Verbindung JJ7 in
8 ml Essigsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und sodann mit Natronlauge unter Kühlung auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8 eingestellt. Anschließend wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 0,27 g (71 % Ausbeute) der Verbindung JIjB. Die Verbindung _^8 wird aus Äthylacetat um-
033Q23/08U
kristallisiert und man erhält farblose Prismen vom F. 286 bis 288°C (u. Zers.).
Beispiel 4 Herstellung von 1-Oxo-2-(Ν,Ν-dimethylamino)-methyliden-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H,6H-imidazo[1 ,2-a] [4,1] benzoxazepin
CH2COOH
(1)
(3)
(CH3)2NCH(OCH3)2
(2)
1 Dicyclohexylcar- bodiimid
N(CHJ.
^ er
(1) Eine Lösung von 2,6 g (8mMol) der Verbindung 5_, 2,0 g (26,6 mMol) Glycin und 1,5ml Triethylamin in 25 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden bei 60 C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 4N Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Diäthyläther und Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,0 g (68,3 % Ausbeute) der Verbindung J_9 vom F. 146 bis 148°C.
NMR:
5,4O(s, 1H);
öd6 DMS0 3,96(brs,2H); 4,23(ABq, J=12Hz, 2H);
03:0 23/0844
Γ ~1
(2) Eine Lösung von 511 mg (1,4 mMol) der Verbindung 19, in 8 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 350 mg (1,68 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) versetzt. Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird mit 100 ml Wasser verdünnt. Anschließend wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verbliebene ölige Rückstand (1,5 g) wird säulenchromatographisch (Kieselgel/fithylacetat) gereinigt. Man erhält 440 mg (90,6 % Ausbeute) der Verbindung 20 in Form eines ölartigen Produktes.
ΡΗΓΊ —1
IR: v^x3 1755, 1650 cm '
NMR: ÖCDC13 4,5O(brs, 2H); 4,60 (ABq, J=14Hz,2H); 6,15(s,1H).
(3) Eine Lösung von 341 mg (0,98 mMol) der Verbindung 20, 0,5 ml Triethylamin und 300 mg (2,5 mMol) N-Dimethoxyrcethyl-N,N-dimethylamin in 10 ml wasserfreiem Benzol wird 1 Stunde bei Raumtemperatür gerührt. Anschließend wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird saulenchromatographisch (Kieselgel/ Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 289 mg (73 % Ausbeu
te) der Verbindung 2± vom F. 247 bis 248°C. j1 "T
IR : v^ujo1 1695, 1640 cm
NMR: 6CDC13 3,25 (s, 3H); 3,6O(s, 3H); 4,60(AB, J=12Hz); 5,97 (s, 1H).
0 3 3 :> 2 3 / 0 8 <4 A
Beispiel
Herstellung von 1-0xa-2-(4-methylpiperazino)-methyliden-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H,6H-imidazo[ 1 ,2-a] [4,1] -benzoxazepin
N(CHj.
Cl HO"CH3
/O-CH:
(1) Eine Lösung von 380 mg (0,9 mMol) der Verbindung _2_1_ und 1,5 ml N-Methylpiperazin in 18 ml wasserfreiem Toluol wird 5 Stunden über einem ölbad unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (475 mg) wird säulenchromatographisch (Kieselgel/Methanol) gereinigt. Man
erhält 342 mg (7 9 % Ausbeute) der Verbindung ^2_ vom F. 233 bis 235°C.
IR: vNu^oi 1689, 1630cm"1.
NMR:
2,47 (s,3H); 4,55(AB, J=12Hz, 2H); 5,92 (s, 1H).
Beispiel
Herstellung von 1-Oxo-2-methyl-7-(2-chlorphenyl)-9-chlor-1,12-dihydro-5H/7H-(1,2,4)-triazino[4,3a] t4,13-benzoxazepin
H^-NH2
(1)
J-3 23/0844
(2) CH-COCOOH
(3)
(1) Eine Suspension von 3,3 g der Verbindung 5_ in 80 ml Äthanol wird mit 1,5 ml Hydrazin-monohydrat versetzt und gerührt. Die entstandene durchsichtige Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann bei Temperaturen unterhalb 35 C unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen. Man erhält 2,4 g der Verbindung .23. Weitere 700 mg der Verbindung 2_3 werden aus der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute: 94^5 %: F. 142 bis 1500C.
IR: yNu3o1 3350, 1650 cm"1.
max
t2) Eine Lösung von 1,6 g (5 mMol) der Verbindung 22_ und 6OO mg (6,8 mMol) Brenztraubensäure in 40 ml Äthanol wird 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen. Man erhält 1,613 g der Verbindung 2± In Form eines Äthanol-Additionsproduktes vom F. 131 bis
135°C. IR
Nu j Ol
NMR: 66
max d,-DMSO
324Ο, 1738, 1625, 159Ο, 1565 cm
-1
1,O7(t,J=7Hz,3H); 2,13(s,3H),- 3,5O(q,J=7Hz, 4,5O(brs72H); 6,13{s,1H); 1O,12(S
03:0 23/0844
(3) Eine Lösung von 1,6 g des Äthanol-Additionsproduktes der Verbindung 2_4_ in einem Gemisch von 10 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthylather versetzt. Nach 10 Minuten wird die überschüssige Menge des Diazomethans unter Atmosphärendruck abdestilliert· Der Rückstand wird unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt. Die ausgefällten Kristalle (1,48 g) werden abfiltriert und in 10 ml Essigsäure gelöst. Die entstandene Lösung wird 3 Stunden über einem Ölbad unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit einer Sprozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht. Anschließend wird die alkalische Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 7 28 mg (53,5 % Ausbeute) der Verbindung ^5_ vom F. 175 bis 177°C.
IR : v"
max
1690, 1575, 1525 cm
NMR:
6CDC13 2,13(s,3H); 4,27+4,93(AB, J=12Hz, 2H), 5,53(s,1H).
Beispiel· 7
Herstellung von 1-Methyl-2-oxo-5-(2-chlorphenyl) 1,2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin
NaH, CH I
o:. : 2 3 / o 8 4 4
Eine Lösung von 3,0 g (10 mMol) der Verbindung j4 in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit 480 mg festem Natriumhydrid und bei 50°C mit 1,9 g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und dann in das 10-fache Volumen Eiswasser eingetragen sowie mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Einsatz von Kieselgel und Diäthyläther als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 2,293 g (73 %) der Verbindung 26^ in Form eines viskosen
Produkts.
IR : vFilm
max
NMR: 5CDC13
1680 cm"1
3,43(s, 3H); 4,17(AB, J=IOHz, 2H); 6,O2(s,1H).
Beispiele
Herstellung von 1-Benzyl-2-oxo-5-äthoxy-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-1,2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin
(1)
NaH C6H5CH2Cl
.NHCH _ C Jl 2 6 5
(2)
C1 ClCH2COCl
22
CH2C6H5
(3)
28
(1) 2,7 g der Verbindung _1_ wird in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf -10°C mit 480 mg Natriumhydrid (50prozentige ölige Dispersion) versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei der genannten Temperatur gerührt und anschließend
03:·ΰ 23/0844
tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 ml Benzylbromid
in 5 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 00C erwärmt, 3 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der in einer Menge von 3,5 g hinterbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 3,3 g (91,3 %) der Verbindung 27 in 1^ Form eines öligen Produkts.
NMR: 5 3 4,52(d, J=6Hz, 2H); 9,33(brs, 1H).
(2) Eine Lösung von 3,3 g der gemäß Ziff. (1) erhaltenen Verbindung in 100 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,8 ml Chlor- ^ acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der in einer Menge von 4,3 g hinterbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz von Methylenchlorid als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Aus-
beute 1,9g der Verbindung 28.· IR: vFllm 1695, 1690, 1685, 1590, 1560 cm"*1
NMR: 601^13S,88 (AB, J=12Hz, 2H); 4,72 (AB, J=14Hz, 2H).
(3) Eine Lösung von 741 mg (1,7 mMol) der gemäß Ziff. (2) erhaltenen Verbindung und 338 mg (2 mMol) Kaliumjodid in 15 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde bei 900C gerührt und dann auf -10 C abgekühlt. Nach der tropfenweisen Zu gabe einer Lösung von 40 mg (1,7 mMol) metallischen Natriums in 8 ml Äthanol wird das Reaktionsgemisch 30 Mi nuten bei -10 C gerührt, dann in 300 ml Wasser eingetragen und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird 'mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der in einer Menge von 7 42 mg hinterbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz von Methylenchlorid als Laufmittel chromatographisch ge-
L J
0 3 0 0 2 3 / 0 8 A A
reinigt. Ausbeute 398 mg (54 %) der Verbindung J29_ vom F. 118 bis 12O°C.
IR : vCHC13 1668, 1590, 1565 cm"1. max
NMR: 6CDC13 1,07 (t, J=8Hz, 3H); 4,93(AB, J=16Hz, 2H); 4,25(s,2H).
168,8; 103,2.
Beispiel 9
Herstellung von 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-6-äthoxy-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)triazolo[2,3-a] [4,1] benzoxazepin
(D
1) ClCH2COCl
2) AcOH
(1) Eine Suspension von 5,7 g der Verbindung JIO in 90 ml
Benzol wird mit 2,55 g Chloracetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit einex Suspension von 3 g Kaliumcarbonat in 9 ml Dimethylformamid behandelt. Das Gemisch wird 4 1/2 Stunden gerührt, dann 16 bis 18 Stunden stehengelassen und schließlich unter
03 0 023/08U
j vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 45 ml Essigsäure gemischt, 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 6 g (91,2 %) der
Verbindung _3_1_» die aus Äthanol umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 164 bis 165°C aufweist. NMR: 5CDC13 3,07; 4,58.
(2) 1,35 g der Verbindung 3J_ und 0,77 g Kaliumjodid werden in 40 ml Äthanol suspendiert. Die Suspension wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit einer Lösung von 0,106 g Natrium in 10 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 4 1/2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 0,8 g (58 %) der Verbindung 3J.' die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 156 bis 160°C aufweist.
NMR: 5CDC13 1,12 (t, J=7Hz); 3,17; 3,30; 5,13+4,93
(ABq, J=14Hz).
L J
03^0 23/0844
- 46 -
Beispiel 10
Herstellung von 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-6-(2-chlorphenyl) -* 8-chlor-4H,6H-(1,2,4)triazolo[2,3-a][4,11benzoxazepin
(1)
-> Cl
NaBH,
(2)
i) ClCH COCl
ii) AcOH*
NHN=C' CH3 .OH m2
(3)
NaOH
(1) Eine Lösung von 3,8 g der Verbindung ^O in 75 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 6 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, mit Wasser gemischt, mit lOprozentiger Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 3,55 g (92,9 %) der Verbindung 3_3, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylace-
023/0844
tat einen Schmelzpunkt von 157 bis 159 C aufweist. NMR : 6d6~DMS° 3,38; 3,02; 5,90 (d, J=6Hz); 6,16(d, J=6Hz); 7,73.
(2) 2,67 g der Verbindung 33 wird gemäß Beispiel 9, Ziff. 1, behandelt. Ausbeute 0,5 g (16,2 %) der Verbindung 3_4, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 166 bis 169 C aufweist.
(3) Eine Lösung von 1,4 g der Verbindung J3_4 in 140 ml Methanol wird mit 6 ml lOprozentiger wäßriger Natriumhydroxidiösung versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann mit lOprozentiger Salzsäure neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Diäthyläther werden 1,1 g (84,6 %) der Verbindung 35 erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert wird.
F. 96 bis 98°C. c. CDCl
NMR
3 3,18, 3,33; 5,42+5,10(ABq, J=16Hz); 5,93.
Alternativer Reaktionsweg;
1,1 g der Verbindung 3_2 und 0,095 g Natriumborhydrid werden in einem Gemisch aus 35 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt, dann mit Wasser
0 3 0 0 2 3 / 0 8 4
gemischt, mit lOprozentiger Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 0,9 g (81,8 %) der Verbindung M-NMR :
3,10; 3,25; 4,38+4,17 (ABq, J=13Hz); 5,90 (d, J=5Hz).
Beispiel 11
Herstellung von i-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a][4,1]benzoxazepin
(1)
HCOOH
(2)
HCHO
CH.
13WS*
ko
030023/0844
Γ Π
(1) Ein Gemisch aus 15 g der Verbindung 3j5 (hergestellt gemäß japanischer Patentanmeldung 83 469/77) und 70 ml 78 bis 80prozentiger Ameisensäure wird 5 Stunden auf einem ölbad unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der mit einer Menge von 17g hinterbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches aus fithylacetat und Methanol (30 : 5) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 7,7 g der Verbindung 3_7 vom F. 154 bis 155°C.
15 IR: vNujo1 1680, 1580 cm"1, max
(2) Eine Lösung von 4,1 g der Verbindung 21_ in 20 ml Xylol wird bei 125°C mit 5 g Paraformaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden gerührt und dann unter verminder-
2^ tem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch Filtrieren von unlöslichen Stoffen befreit. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol (30 : 5) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 3,3 g der Verbindung 38 vom F. 196,5 bis 197°C.
IR : vNujo1 3180, 1675, 1585 cm"1
max
NMR: 6CDC13 2,17 (s,3H); 4,42(ABq, J=14Hz,2H).
(3) Ein Gemisch aus 3,3 g (9,1 mMol) der Verbindung 38 und 5 ml Thionylchlorid wird 1 1/2 Stunden bei 60°C gerührt, dann mit 150 ml Benzol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Diese Verfahrensweise wird zweimal wiederholt, um den Überschuß an Reagens zu entfernen. Der dann hinterbleibende Rückstand wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und
L J
03-'J23/Q8U
29Α7773
Äthylacetat gemischt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der in einer Menge von 3,4 g hinterbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol (20 : 5) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 3,1 g (89,3 %) der Verbindung 39.
NMR : 6CDC13 2,20 (s,3H), 4,47(ABq, J=13Hz,2H).
Alternativer Reaktionsweg:
I)ClCOCH2Cl 2)AcOH, AcONa Cl
Eine Lösung von 2,5 g der Verbindung Αλ_ in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren bei -5 C mit 1,8 ml Chloracetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei der genannten Temperatur und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der in einer Menge von 9,1 g anfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und in 100 ml Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 3,6 g Natriumacetat wird das Gemisch 1 Stunde auf einem Ölbad unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hinterbleibende viskose Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol (20 : 3) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 5,9 g (60,9 %) der Verbindung 39.
03C023/0844
(4) Eine Lösung von 1,5 g (3,9 mMol) der Verbindung 39^ und 981 mg (5,9 mMol) Kaliumjodid in 40 ml wasserfreiem Methanol werden 30 Minuten auf einem ölbad unter Rückfluß erhitzt. Nach langsamer tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 140 mg (6 mMol) metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Methanol wird das Gemisch 5 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Äthylacetat behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der in einer Menge von 1,45 g hinterbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol (20 : 2) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 1,2 g (81 %) der Verbindung 40 vom F. 188 bis
189°C. NMR
mn
δ X3 2,53 (s,3H); 2,97(s,3H); 4,68;
5,O8 (AB, J=14Hz,2H).
Beispiel 12
Herstellung von 1-Methyl-2-oxo-S-(2-chlorphenyl)-5-[2-(N,N-dimethylamino)-äthoxy]-7-chlor-i,2,3,5-tetrahydro-[4,1]-benzoxazepin
N-COCH2Cl
Eine Suspension von 1,42 g der Verbindung £2 und 0,73 g Kaliumjodid in 15 ml Aceton wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück-
03 j 023/0844
stand wird mit 2 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol, einer 50prozentigen Suspension von 0,186 g Natriumhydrid in einem Mineralöl und 4 ml Dimethylformamid gemischt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz von Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 0,55 g <33,7 %) der Verbindung _43, die aus Diäthyläther umkristallisiert wird. F. 130 bis 132°C.
NMR: öCDC13 2,20; 3,17; 4,17.
Beispiele 13 bis 21 Die folgenden Verbindungen können in entsprechender Weise
hergestellt werden: 15
L J
03:0 23/0844
10 15 20 25
Bei
spiel		 -A-B- ( IH2C6H5 D X Y Z
13 0 Cl H H
Ik It It It F It
15 It Il It Cl OC2H5
16 It tt Il ir OCH2CH2N(CH3)2
17 Il Il NO2 H H
18 HN-^ ti Il Il Il
19 Il Cl Il It
20 tt It It OC2H5
21 S Il ti H
30
35
03:^23/0844
Beispiel
13
15
16
17
18
19
20
21
Ausbeute, %
38,5
83,3
35,8
f. (0C)
227 229
205 207
120 -122
170 173
215 217
209 212 (Zes.)
216 219 NMR :
2,U7 U/97 5,53 2,60 5,12 5,70
s,3H), 4,63+ AB,J=13Hz,2H) s,IH).
s,3H), U,58+ AB, J=IUHz,2H), s,IH).
2,53(s,3H), O,83(t, J=7Hz,3H), U,60+ 5.03(ABq,J=13Hz,2H)
Dünnschichtchromatogramn
2,12, 2,52, 5,05 + U.78(ABq,J=13Hz).
2,20(s,3H), U,85ABq (j=13Hz,2H), 5,7O(s IH) .
IR :
.1620,1590, 1100,1090 (cm-J-)
2fl8(s,6H), U,23 (s,2H), k,80(AB, J=IUHz.2H) .
l,75br, (ABq)
5,07+4,80
IR: 3100,1630, 1610,1280, 1250(Cm-1)
Rf=O7U (Kieselgel/ Äthvlacetat}
630023/08AA

Claims (16)

SHIONOGI & CO., LTD. Osaka, Japan 10 " 4,1-Benzoxazepin- oder 4,1-Benzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung " Priorität: 27. November 1978, Japan, Nr. 146 949/78 Patentansprüche
1. 4,1-Benzoxazepin- oder 4,1-Benzothiazepinderivate der allgemeinen Formel I
(D
in der die Gruppe -A-B- eine der nachstehenden allge meinen Formeln hat
oder
030023/0844
INSPECTED
1 wobei in den allgemeinen Formeln R ein Wasserstoff-
atom, einen C.-C3-Alkylrest oder C_-bis Cg-Aralkylrest bedeutet, R einen C.-C_-Alkylrest oder C.-C3-α-Aminoaikylrest, R einen Cp-Cg-Dialkylaminorest, R4 einen Cj-Cg-Dialkylaminorest oder C^-C^-Alkylpiperazinorest, R einen C.-C3-Alkylrest und Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, in der allgemeinen Formel (I) der Rest D weiterhin ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe darstellt und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Z ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-AIkOXy- oder C3-Cg-Dialkylaminoalkoxyrest darstellt, wobei Z kein Wasserstoffatom bedeutet, sofern die Gruppe -A-B- den Rest der allgemeinen Formel
1 A
darstellt, in der die Reste R und Q die vorstehende Bedeutung haben, sowie ihre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Wasserstoffatom darstellt und die Gruppe -A-B-eine der nachstehenden Formeln hat 25
03C023/0844
-3- 29A77731
j wobei in den allgemeinen Formeln die Reste R , R und Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Wasserstoffatom darstellt und die Gruppe -A-B-eine der nachstehenden allgemeinen Formeln hat
2 5 wobei in den allgemeinen Formeln R und R die in Anspruch
1 angegebene Bedeutung haben.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Wasserstoffatom bedeutet und die Gruppe -A-B-die nacnstehende allgemeine Formel hat
0:::23/0844
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
5. 1-Methyl-6-(2-chlorpheny1)-8-chlor-4H-6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a][4,1]-benzoxazepin.
6. 1 -Oxo^-methyl-?- (2-chlorpheny 1) -9-chlor-1,12-dihydro-5H,7H-(1,2,4)-triazino[4,3-a][4,1]-benzoxazepin.
7. Verfahren zur Herstellung von 4,1-Benzoxazepin- oder 4,1-Benzothiazepinderivaten nach Anspruch 1 bis 6, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (A)
A-B-CK2E
(A)
in der die Reste X, Y, die Gruppe -A-B- und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und E ein Halogenatom darstellt, dehydrohalogeniert und gegebenenfalls mit Phosphorpentasulfid umsetzt und/oder in einem inerten Lösungsmittel alkyliert oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (B) oder (C)
H JJiNHCOCH0T
oder
(B)
(C)
03 J J23/0844
Γ _ 5 _ 29Α77731
in denen die Reste X, Y, R und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und T ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, cyclisiert, und gegebenenfalls, mit N-Bromsuccinimid und Natriumazid umsetzt und das Produkt anschließend in einem inerten Lösungsmittel reduziert, oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (D)
NCH2COOH
ίο X^^y-B (D)
in der die Reste X, Y und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, cyclisiert, und man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in einem inerten Lösungsmittel einer Dialkylaminomethyliden- und Alkylpiperazinomethyliden-Bildung unterzieht, oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (E)
20 .A-B-CH9E1
(E)
in der die Reste X, Y, die Gruppe -A-B- und der Rest E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Kaliumjodid und einer Base in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkohol umsetzt, und man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das entsprechende Salz umwandelt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Dehydrohalogenierung mit einer Base durchführt. 35
L J
03:: 23/0844
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxid einsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 7 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung mit einer Säure durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure ein-
10 setzt.
12. Verfahren nach Anspruch 7a) dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung mit einem Kondensationsmittel durchführt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid einsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 7d) dadurch gekennzeichnet, daß
man als Base metallisches Natrium oder Natriumhydrid einsetzt. 20
15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 6 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
16. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, bei der Behandlung psychischer Störungen.
03:0 23/084*
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