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Verfahren Herstellung von Derivatendes 3.5-Dihydro-4,1-Bena : othiazepin-2-
[1H]-ons Ausder holländischen Anmeldung 6 402 756 (ref. Chem-Abstr.62/S.9158 ;1965)tatbereitseinVerfareRbekannt,
nach dem es gelingt, das 3,5-Dihydro-4,1-Benzothiasepin-2- [1H]-on und einige seiner
Derivate herzustellen. Nach diesem Verfahren geht man beispielsweise von o-Nitrotoluol
aus, wandelt dies über eine Bromierung und anechließende Umsetzung mit Thioglykolaäure
in die 2-Nitrobenzylthioeseigsäure um, reduziert die Nitrogruppe katalytisch und
erhitzt die entatehende 2-Aminobenzylthio@sigsäure in Xylol, wobei durch Ringschluß
unter Wasseraustritt das 3. 5-Dihydro-4, 1-Benzothiazepin -2-on entateht. Durch
Abwandlung der o-Nitrotoluol-bzwO der Thioessigsäurekomponente gelingt es nach diesem
Verfahren sogar, einige Substituenten in daa Bensothiazepin-System einzuführen.
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Es wurde nun gefunden, daß sich dan 3,5-Dihydro-4,1-Benzotniazepin-2'[IH]-on
und aeine Derivate der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 (die gleich oder verschieden sein könnon) Wasserstoff, niederea
Alkyl, Halogen, eine Hydroxyo Notboxygruppe, R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, einen
gegebenenfalls durchniederes Alkyl, Halogen, eine niedere Alkoxy-oder eineHydroxy-gruppe
substituierten Phenylrest oder einen @sterocyclischen Rest, vorzugsweise den Thienyl-Pyridyl-
oder Furylrest E4 Wasserstoff und niederes Alkyl R5 Wasserstoff, niederes Alkyl
oder einen gegebenenfells durch niederes Alkyl substituerten Phenylrest und R6 Wasserstoff,
niederes Alkyl oder Ar@lkyl bedeutet, ineinem Einstufenverfahren ausgehend von 2-Aminophenylcarbinolen
der allgemeinen Formel
in der R1 - R4 und R6 die eben angegebenen Bedeutungen haben könen,
herstellen lassen, Dabei werden die oben bezeichneten, aus den entsprechenden Oxoverbindungen
gut zugänglichen 2-Aminophenylcarbinole der allgemeinen Formel II mit Derivaten
ier Mercaptoeasigsäure (Thioglykol§ure) der allgemeinen Formel
in der R5 die oben angegebene Bedeutung hat und R7 Wasserstoff oder niederen Alkyl
bedeutet, umgesetzt; wobei 2 Moleküle Wasser austreten.
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Der Einsatz @@lcher Verbindugen der Formel III, in der R6 nledere
Alkyl bedeutel (Ester), kommt dabei Vorzugsweise für solche Verbindugen der Formel
II in Betracht, bei denen R3. einen ggf. wie oben bezeichneten substituiertwn eylTMt
bedeutel, während bei der Reaktion mit den freien Säuren (R7 - H) keine Unterschiede
in der ReaktivitAt der durch die Formel II umfßten Verbinduagsgrappen autt e Dan
erfindungsgsmäße Verfahrea wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen
der beiden Reaktionspartner bel Temperaturen van loo-2oo° C ausgeführt. Van Kann
auch Lösunsmittel, beispielsweise sog. wasserchleppende
Lösungsmittel
wie Toluol oder Xylol einsetzen, gelangt jedoch damit zu nicht so guten Ausbeuten.
Werden als Reaktionspartner die niederen Alkylester der Mercaptoessigsäure gemäß
Formel III eingesetzt, so entsteht intermediEr ein 2-Aminobenzylthioessigsäureester-Derivat,
das nach Abseifen der Estergruppe den Ring zum Endprodukt schließt. Die Reinigung
erfolgt zweckasßig durch Nachbehandeln mit verdünnter Natronlauge und Umkristallisieren
aus einem organischen Lbsungsmittel.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, insbesondere die Gruppe,
bei der R3 einen ggf. substituierten Phenylrest bedeutet. weisen pharmakologisch
interessante, beispielsweise psychotrope. sedative und muskelrelaxierende Eigenschaften
auf. Sie kdnnen entsprechend den therapeutischen Anforderungen entweder oral oder
parenteral verabreicht werden. DarUberbinaus kdnnen eie auch ale Zwischenprodukte
fUr die Herstellung von Pharmazeutika Verwendung finden. Beispielsweise erhält man
durch Umsetzen von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R Wasserstoff
bedeutet, mit niederen Alkylhalogeniden und Natriumamid in Xylol solche Verbindungen
der allgemeinen Formel I. bei denen R6 einen niederen Alkylrest bedeutet. Bei Umsetzung
der am Stickstoff un substituierten Verbindungen der Formel I mit enteprechend substituierten
ggf. heterocyclisohen Aminoalkylbalogeniden in an sich bekannter Weise erhWlt man
Verbindungen
der allgemeinen Formel
in der R1-R5 die oben genannte Bedeutung haben, n eine der Zahlen 2 oder 3 bedeutet
und R8 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl oder zusammen
mit dem Stickstoffatom den Beotandtell eines heterooycliechen Rings bedeuten. Verbindungen
dieser Art besitzen eine wertvolle psychotrope und Mtispasmodieche Wirkung.
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Reduriert man ferner die tetogruppe solcher Yerbindungen der Formel
I, bei donen R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder
niederes Alkyl bedeuten und R1, R2, R4 und R6 die oben genannte Hedeutung haben,
in bekannter Weise, beispielsweise mit Li AlH4, so kommt man su den anteprechenden
3,5-Dihydro-4,1-Benzothiazepinkörpern der Pormel
in der R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wassorstoff oder niederes
Alkyl bedeuten, und R1, R2, R4, und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Diese
Körper- besitzen ebenfalls interssante pharmakologische, insbes. antikonvulsive,
@uskelrelsierende und sedative Eigenschaften.
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Zbenao lassen sich auch Verbindungen der allgemeinem Formel IV, in
der R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder niederes
Alkyl bedeuten und R1, R2, R4, R6, R8, b undndieobenangegebeneBedeutungbesitzen,inbekannter
Weite, beiwpieleweiee adt ti A1H<, zu den enteprechenden 3,5-Dihydro-4,1-benzothiasepinkörpern
der Formel
in der R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff
oder nieders Alkyl bedeuten und R1, R2, R4.
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R6, R8, R9 und n die oben genannte Bedeutung haben, reduzieren.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der R1-R8 und n die
ursprünglich genannte Bedeutung haben, lassen sich ferner auch durch Qaaetsung der
an Stickstoff unsubstituierten Verbin-< dungen der Formel V mit entsprechend
substituierten, gegebenentalle heterocyclischen Aminoalkylhalogeniden in an sich
bekannter Weise erhalten. Si beys2 wertvolle pharmakologische, inabesondere antidepressive
und antispasmodische Eigenschaften.
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Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber der aus der niederländischen
Patentschrift bekannten Methode verschiedene beachtliche Vorteile. Es erbringt ndmlich
erstens wesentlich beesere Ausbeuten ale das bekannte Yerfahren, benutzt leicht
heretellbare Ausgangeverbindungen und hat einen wesentlichsx breiteren Anwendungsbereich,
d. h. es erdffnet erstmalig bequemen Zugang in dae weite Gebiet der pharmakologiech
sebr interessanten Körperklaeso der 4, 1-Benzothiazepine, aus der bisher nur wenige
Substanzen bekannt waren. Es ist ferner ohne gro-Ben apparativen Aufwand, ggf. sogar
ohne ein Lösungsmittel augfUhrbar, was eine wesentliche Kostenersparnis darstellite
Ein besonderer Vorteil ist welterhln auch die Tatvache, daß zwei der Klippen des
aus dem Stand der Technik bekannten Verfahrens umschifft werden, die dort In besonderem
Maße AnlaO sur Bildung von Nebenprodukten und damit su einer Ausbeuteminderung geben.
Teil des bekannten Verfahrens ist nUmllch eine Seitenkettenbromierung mit N-Bromauceinimid
bei der bekanntlicb eine Bromierung des Phenylkems nie gans auageschloseen werden
kann. Ferner ist ea nach dem bekannten Yerfahren notwendig, eine Nitro-Agruppe katalytisch
zu redusieren, was bekanntlich bei einer schwefelhaltigen Verbindung infolge Katalysatorvergiftung
nur sehr schlecht gelingt.
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Die fpigenden Beispiele erläutern die Anwendung der Erfindung, so
daß der Fachmann in den Stand gesetzt wird, sie auszuführen. Sie bedeuten jedoch
keine Beschränkung der Erfindung.
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Beispiel l 7-Chlor-5-phenyl-3.5-dihydro-4.1-henzothiazepin-2-[IH]-on
a) 50 g 2-Amino-5-chlor-benzhydrot [hergestellt durch Reduktion von 2-Amino-5-chlor-benzophenon
mit NaBH4 in Isopropano Ç und 5o g ThioglykolsSure werden unter RUhren erhitzt.
Ab loo° setzt unter Schäumen die Wasserabspaltung ein und die Temperatur ateigt
spontan auf 120° an Man steigert während 2o Min. die Temperatur auf 160°, läßt auf
80° abkWhlen und rUbrt loo cem Methanol ein. Nach Kühlen wird abgesaugt, mit 3oo
com o, 2 n NaOH auf 50Q erwarmt, erneut abgesaugt und nach dem Waschen mit Waseer
aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 57 g-92 % d.Th., Schmelspunkt 217-219°C
b) 2,3 g 2-Amino-5-chlor-benzhydrol und 2,4 g Thioglykolaäure-äthylester werden
15 Min. auf 11o° und lo Min. auf 160° erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 5o ccm
Zetbonol und lo cam konz techO Natronlauge zu und kocht 45 Min. unter RUckfluB.
Dann wird eingedampft, mit Wasser verdUnat und angesäuert. Der Niederschlag wird
nach dem Absaugen 2o Min. auf 15o-16o° erhitzt und aus Äthanol umkristallisiert.
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Man erhilt farblose Nadeln vom Fp : 218.-220° Beispiel 2 5-Phenyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiazenin-2-[1H]-on
Analog Beispiel la erhält man aus 34g 2-Aminobenßbydrol
und 34
g ThioglykolsWure nach Umkristallisierem aus Isopropanol 26,5 g= 60. 8% d.@.h.,
farblose Kristalle, Schmp.
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267-268° Beispiel 3 5-Methyl-3.5-dihydro4.1benzothiazepin-2-/Tn7-on
4o g 2-Amino-acetophenon Morden in 4oo ccm Isopropanol geldet und 15 g pulv. NaBH4
zugegeben. Man rührt 2 stunden bei 50°, dampft ein, gibt Wasserhinzuundnimmtdas
o in Methylenchlorid auf.
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Nach Trocknen und Bindampfen der Metbylenchloridlösung hinterbleiben
35 g 01.
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Die rohe Verbindung wird mit 3o cam Thioglykolaäure 2o Min. auf 180°
erhitst und wis unter la beschrieben aufgearbeitet.
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Autbeute : 20g=35%d. Th., Sch@p : 201-203°.
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Beispiel 4 3,5-Dihydro-4,1-benzothiazepin-2-[1H] - on 45 g o-Aminobenzylalkohol
und 62 g Thioglykolsäure werden 45 Min. auf 14o-150° erhitzt und wie la aufgearbeitet.
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Auzbeute: 9g= [l5%], Schmp. 216-218° (Aceton)
Beispiel
5 7-Chlor-5-methyl-5-phenyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-[1H]- on Aus 10 g 2
Amino 5-chlor α methyl bnzhydrol und 10 g ThioglykolsÄure erhält man 5,5 g
= 45% d. Th. an farbloaen Kristallen vom Schmp 230 231° Das Ausgangsmaterial wird
wie folgt dargestellt: Zu veiner @rignardlösung aus 33 g Magnesium und 2do g Methyljodid
in 1 1 Äther läßt man 69,6g 2~Am@no-5-chlor-bensophenon in 600 cam Äther bei lo-15
während einer Stunde zutropfen. Man zersetzt mit 4k Eis und 18og NH4Cl und erbilt
aue Aher,/Betrolither farblose Kristalle vom Schmp.
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83-84° Ausbeute : 60% d. ? h. on 5-Thienyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-[1
@]- on 2g α-Thienyl-α- [2-amino-phenyl] - methylcarbinol und 2 g Thioglykolsäure
ergeben nach Beispiel la aus Alkohol o,8g (31%) farblose Kristalle vom Schmp. 258-262°
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt dargestellt: Eine Grignardldaung aus 4, 9g Magnesium
und 32, 6 g Bromthiophen in 2oo ccm Xther wird mit. 32,5g 2-Methyl- [4 H]-3,1-benzoxazin-4-on
in 27o ccm Benzol umgesetzte Man gießt auf Bis, aäuert an und trennt die Benzolphase
ab.
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Das Rohprodukt wird mit 200 ccm Äthanol und 5o ccmkonz.
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Salzsäure 1 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, eingedampft,
mit
150 ccm H2O verdünnt und alkali£2ch gemacht. Des Ul nimmt man in Methylenchlorid
auf und gibt über eine kleine Simule aa basischem Aluminiumoxyd. Der Rückstand des
Eluats [7,8 @halbkrist. Masse] wird in loo cam Iaopropanol gelt$at u : nd nit 2,
5 g NaBH4 L2 Stunden bei Raumtemp. gerührt.
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Nach sinnvollem Aufarbeiten erhält man 4-5 g hellgelbe Kristalle vox
Schmp. 82-83°.
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Beispiel 7 3-Phenyl-5-methyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-[1H]-on
6, 85 g w [2-Aminophenyl]-äthanol (durch Reduktion von 2-Aminoacotophenon mit NaBH4
Kp: 122-125) und 8, 4 g a^Mercap-1 mm tophenyi-eaaigaäure (J. chem. Soc. [1961];
2393 werden 3r Min. auf 180° erhitzt. Man g b@ in der Wärme 20 ccm Methanol zu,
aaugt nach dem Abkuhlen ab und kriatallisiert aue 80 acm Aceton um.
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Avabedte : 15-2o% d. Th. Schmp. 209-210° Beispiel 8 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-[1H]-on
Nach Beispiel 1 a erhAlt man 5 g 2-Amino-5-chlor-benzhydrol und 5 g α-Mercaptopropionsäure
2,2g (34% d.Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 254-256°.
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Beispiel 9 3.5-Dimethyl-3.5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2- [1H]-on
Nach Beispiel la werden aus 5 g 2-Amino-a methyl-benzolalkohol und 5g a-Marcaptopropionsäure
1, 6 g (21%) farblose Kristalle vom ochmp. 194=195° erhaltenO Beispiel lo 3-Phenvl.5-dihvdro-4.1-benasothiazepin-2/'lH7-on
Nach Beispiel 7 erhilt man aus 2-Aminobenzylalkohol und α-Mercaptophenylessigsäure
farblose Kristalle vom Schmp.
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222 224° Beispiel 11 7-Methyl-5-phenyl-3.5-dihydro-4.1-t8nzothiazepln-2-/"1H7
-on 12, 5g 2-Amino-5-methyl-benzophenon werden mit 7o ccm Iaopropanol und 4 g Na
BBL 1 Stunde bei 5o° gerührt. Man dampft ein, vereetzt den Rückstand mit Wasser
und äthert aus. Der Ätherrüokstand gibt beim Umsatz mit 15 g ThioglykolaAure nach
Beispiel la 2, 5 g farblose Kristalle vom Schmp. 239-240°.
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Beispiel 12 7. etho 5-dihvdro-4.1-benzothiazeuin-2-/'lH7-on 185 g
roher 2-Nito 4, 5"dimethoxybenzaldehyd werden in 3, 5 1
Methanol
gelöst und bei 40 - 50° mit 80g NaBH4 in 100 ccm 2n NaQIi portionsweise zugegeben,
mit 5 l H2O verdünnt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Das Rohprodukt wird
mit Methanol/Wasser 1 : 1 gewaschen und aus athanor umkriatallisiert.
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Ausbeute : 6og : Fp : 146-147° Der erhaltene 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzylalkohol
wird in 75o ccn Methanol gelost und bei Raumtemperatur und 3 alunit Raney-Nickel
hydriert. Nach Absaugen des Katalysators und Eindampfen wird der Rückstand mit 5o
g Thioglykolsäure i Stunde auf 150 - 200° erhitzt, auf 80° abgekühlt und wie Beispiel
la aufgearbeitet.
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Ausbeute : 15-16 g Schmp. 212 - 213° Beispiel 13 5-[2'-Methoxyphenyl]-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-[1
H] on 1*5 g 2'-Methoxy-2-amino-benzhydrol/p:lo5-lo67p fhergeatellt durch Umsetzung
von 2-Methyl [4 H]-3,1-benzxazin-4-on mit 0-Aniaylmagnesiumbromid, Verseifung und
Reduktion mit NaBH Verßl. Beispiel 67 ergibt mit 1,5 g Thioglykolsäure Isopropanol
lg farblose Kristalle (51% d. Th.) vom Schmp.243-44r Beispiel 14 5-[2'-Methyl-phenyl]-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-[1
H]-on
Analog erhElt man ausgehend von 2-Methyl-[4H]-3,1-benzoxazin-4-on
mit o-ToluyImagneaiumbromid farblose Kristalle vom Schmp 238-24o Ausbeute : 50%)
Beispiel 15 1-Methyl-7-chlor-5-phenyl 3,5-dihydro-benzothiazepin-2-[1 H]-on 6,5
2-Methylamino-5-chlor-benzophenon werden wie vorstehend beschrieben mit NaBH4 reduziert
und das erhaltenen O1 direkt mit 4, 5 g Thioglykolsäure umgesetzt.
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Man erhält 4.9 g (= 61% d.Th.) farblose Kristalle vom Schmp.
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17o-177 Umwandlungen der 4,1-Benzothiazepin-2-one Beispiel 16 5-Methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin-hydrochlorid
5 g 5-Methyl- 3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin - 2-on(Beispiel3) werden in 3oo ccm
absol. Tetrahydrofuran mit 4g LiAlH4 in 4oo ccm Tetrahydrofuran bei 0° versets,
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Essigester zur Zerstörung dea überschussigen
LiAlH hinzu ; dampft zur Trockne und extrahiert den festen RUckstand mit Alkohol.
Aus dem Filtrat erhält man mit alkoholischer Salzsäure und Äther 3, 1 g Kristalle
vom Schmp. 218-219°. Die mit Ammoni. ak freigelegte Base schmilzt bei 67 - 68°.
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Beispiel 16a 7,8-Dimethoxy-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin Analog
Beispiel 16 erhklt man eue 5 g 7,8-Dimethoxy-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-[1H]-onnach
Extraktion des aingedampften Aneatses mit Ather 2,1 g [44 % d. Th. J7 Baee vom Schmelzpunkt
144-146". Dae Mit alkoholiachar Salzsäure hergestellte Hydroohlorid achmilzt bei
265°.
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Beispiel 17 -/'J--/ in ben$othfasein.21ion 8 g 7-Chlor-5-phenyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-[1H]-on
(Beispiel 1) werden in 2oo ccm abaolutem Toluol suspendiert und 194g Natriumamid
zugegeben. Man kocht 1 1/2 Stunden unter Rückfluß, kühlt auf 25°, gibt 3,9g ß-Dimethylaminokthylchlorid
su und kocht nochmale 2 Stunden unter Rückfluß.
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Nach AbkUblen wird zunächst mit Wasser ausgeschüttelt, dann der Toluolechicht
3o com 2 n SalssOure zugesetzt, wobei siah das Hydrochlorid foot ausscheidet. Des
Toluol wird abgegossen und su dem Hydrochlorid loo ccm Waseer gegeben. Nach loichtem
Erwärmen geht das Hydrochlorid in Losung. Man legt mit Ammoniak die Base frei, nimmt
aie in Methylenchlorid auf und kristallisiert den nach Abdampfen des Methylenchlorids
verbleibenden Rückstand aus Méthanol um.
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Ausbeutes 4, 3 g/""43% d. Th. 7 ; Schmp. 131-132° Zur Herstellung
des Hydrochlorids wird die Base in Aceton gelöst, mit alkoholischer Salzsäure angesäuert
und etwas Äther zugesetzt. Sehmp. 2o6-2o7 Beispiel 18 7-Cblor-l/Y-dimethylaminoDropyl7-5-Dhenyl-3.5-dihydro-4.1-beMothiazepin-2-/"1H7-on
(Hydrochlorid) In analoger Weise erhält man aus 8, 7 g Amid (Beispiel 1)
und
4, 5 g #-Dimethylamino-propylchlorid ca. 7 g ölige Base, die aus Äther mit äthanolischer
Salzsäure 6,5 g [= 57% d. Th. 7 farblose Hydroohlorid vom Schmp. 250-251° gibt.
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Beispiel 19 7-Chlor-1 [ß-dimethylamino-α-methyl-äthyl-]-5-phenyl
3.5-dihydro*4.1-benzothiazepin-2-/"1H7-on-Rydrochlorid Analog Beispiel 18 erhält
man mit 3--Dimethylamino-2-chtorpropan 25* d. Th. an farblosen Kristallen vom Schmp.
270-272°.
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Die erfindungsgemäßen Substanzen der Formeln I, IV odor V tönnen allein
oder zusammen mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen gegeben werden. Sie kdnnen
in den gebräuchlichen Anwendungsformen z. B. in Form von tablette, Pulvern, Lösungen,
Depotformen, Zäpfchen zur Anwendung gelangen, wobei zu deren Herstellung gebräuchliche
Träger, Füll-, Gleit-, Spreng-, Dickung@- und Verdünnungsmittel oder Mittel sur
Erzielung eines Depoteffektea Verwendung finden können. Sie können als solche oder
in Form ihrer Salze zum Einsatz koramen.
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Beispiel 20 1-[@-Dimethylaminoäthyl]-5-methyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-TTaJ7-on
Analog Beispiel 17 erhElt man aus 5-Methyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-[1H]-on
(Beispiel 3) und Dimethylaminoäthylohlorld 48 % d. Th. einer Base von Schaelzpunkt
125-126°.
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Das Hydrochlorid schmilst bei 265 - 267° u.Z.
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Beispiel 21 1-[#-Dimethylaminopropyl]-5-methyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiasopin-2-LU~7
on- (Rydroohlorid), Hergestellt nach Beispiel 18 Ausbeute 41 % d.Th.; Schmelzpunkt
218 - 219° (Hydrochlorid) Beispiel 22 1-[@-Dimethylaminoäthyl]-5-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-bemothiszepin-
(Bihydrochlerid) Zu einer Lösung von 5 g LiAlH4 in 200 acs Tetrahydrofuran tropft
man bei 0° während 10 - 15 Min. eine Lösung von 8,7 g 1-[@-Dimethylaminoäthyl]-5-methyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2-[1H]-on
(Beispiel 20) in 100 acm Tetrahdrofuran.
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Man gibt noch 2 g testes LiAlH4 nach und rührt 24 Stunden bei 20-250.
Nach Zugabe son Eesigester und Wasser wird in Vakuum eingedampft, der Rückstand
mit Methylenchlorid extrahiert und die Auszüge mit Salzsäure ausgeschüttelt. Die
aurige Phase
macht man alkalisch, schüttelt die Base mit Methylenchlorid
aus und UberfUhrt ste mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid.
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Ausbeute: 38 - 40 % d. Th.,Schmelzpunkt185-187* (aus Äthanol-äther).
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Beispiel 23.
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1-[#-Dimethylaminopropyl]-5-Methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin-(Dihydrochlorid)
Analog Beiepiel 22 orhdlt man aus 1-[#-Dimethylaminopropyl]-5-*wthyl-3t5-dihydro-4.1-benzothiazepin-2-Th7-on
(ausdea Hydrochlorid als ölige Base erhalten) mit Lithiu@alanat 20 % d. Th. soz
8chnslspunkt 204-206° (aus Alkohol-Isopropyläther).