DE2030374B2

DE2030374B2 - 1-aminoaethyl-3-phenyl-5-chlorindole, ihre salze mit saeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2030374B2
Application number: DE19702030374
Authority: DE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-01-25
Filing date: 1970-01-19
Publication date: 1977-10-27
Also published as: DE2030374A1; DE2030374C3

Description

in der R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R₂ und Rj jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A eine Carbonyl- oder Methylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein l-CyanmethyI-3-phenyl-5-chlorindol der allgemeinen Formel III

(UI)

in der Ri, R₂ und Rj die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen Herstellung von l-(Dialkylaminoacyl)-5-phenyl-7-chlor-

gekennzeichneten Gegenstand. 2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-Derivaten der allge-

Die l-Aminoäthyl-ß-phenyl-S-chlorindole der auge- meinen Formel II

meinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur

R₁ R,

CO

N-CH₇ (Π)

CH,

C N

in der Ri, R₃, R₁ und A die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel Il sind wertvolle Arzneistoffc, die als Tranquiiizier, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika verwendet werden können. Die Verbindungen zeichnen sich durch

ine starke antikonvulsive (antiepileptische) und ZNS-ämpfende Wirkung aus. Ferner besitzen sie eine starke ntagonistische Wirkung beim Reserpin-Ptosis-Tesi. ;ine derartige Wirkung wurde bei den bekannten lenzodiazepinen bisher nicht festgestellt. Die Verbinungen können daher sowohl als Antidepressiva als ,uch als: ZNS-dämpfende Arzneistoffe und auch für iolche Fälle Anwendung finden, die im Grenzbereich

zwischen den Arzneisioffen zur Verhinderung von Angstzuständen und zur Bekämpfung von Depressionen eingesetzt werden.

In der nachstehenden Tabelle sind Versuchsergebnisse mit einigen Verbindungen der allgemeinen Formel II und bekannten Thymoleplica und Diazepam zusammengefaßt.

Tabelle 1

lestverbindung	Anti-PenUimclliylentelra/ol-	Anlikonvulsive	Antagonistische Wirkung	LDsip. nig/kg,
	Wirkung, KIj^i₁. mg/kg.	Wirkung, EDmi, mg/kg	gegen Reserpin-Ptosis,
			HDsii. mg/kg
	p.O.	p.O.	p.O.	p.o.
Verb, von	5	50	20	2100
Beispiel 8
Verb, von	25	-	25-30	3200
Beispiel 9
lmipramin	>250	-	20	625
				(Ratte, p.o.)
Amitriptylin	>250	-	20
Diazepam	0,76	-	>30	940

Anmerkungen:

(1) Die Anti-Peniamethylentetraz.ol-Wirkung wurde nach E. A. Swinyard, .1. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.), Bd. 3X (1949), S. 201 bis 204 bestimmt. Der Anti-Pentamethylenteirazol-Tesi ist ein empfindliches MaB Tür die dampfende Wirkung des Zentralnervensystems durch 1,4-Iienzodiazepinc. Die Unterdrückung des durch Pentamethylenietrazol erzeugten Krampfes wurde an Gruppen von 10 männlichen Albinomausen mit einem Gewicht von jeweils 20 ± 2 g in sieben verschiedenen Dosen durchgeführt. 30 Minuten nach der oralen Verabreichung der zu uniersuchenden Verbindung werden 65 mg/kg Pentamethylentetrazol intravenös verabfolgt. Die EDs₀ wird durch Probit-Analyse berechnet.

(2) Die anlikovulsive Wirkung wird nach dem maximalen Elektroschock-Test untersucht, der von E. A. Swinyard und Mitarbeiter, in J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, Bd. 106 (1952), S. 319 bis 330, beschrieben ist.
Maximale Elektroschock-Schläge wurden durch Wechselstromentladungen (25 Milliampere;0,!5 Sek.!durch die korneulen Elektroden erzeugt. Jede Gruppe bestand aus 10 männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von 20 ± 2 g. Die zu untersuchenden Virbindungen werden oral in 7 verschiedenen Dosen verabfolgt. Es wird die Zahl der Mäuse bestimmt, die die tonische Phase des Krampfes beim maximalen Elektroschock verliert. Die ED50, d. h. die Dosis, die bei 50 Pro/enl der Tiere den Schlag unterdrückt, wird durch Prohil-Analyse berechnet.

(3) Antagonistische Wirkung gegen die durch Reserpin bei Mäusen hervorgerufene Plosis des Oberlids; vgl. Ehr Il an- R use h ig. Arzneimittel 1, 2. Auflage (1972), S. 235.

Diazepam zeigt selbst bei einer Dosis von 30 mg/kg bei Mäusen keinerlei Wirkung gegen die durch Reserpin hervorgerufene Ptosis.

Die l-Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindole der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise durch Reduktion von 1-Cyanmethyl-3-phenyl-5-chlorindolen der allgemeinen Formel IU

(HD

in der Ri, R2 und Rj die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, herstellen lassen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Hl sind ebenfalls neue Verbindungen, die sich durch Alkylierung eines

3-Phenyl-5-ehlorindols der allgemeinen Formel IV

CO-N

(IV)

R-,

in der R,. R₂ und Rj die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit dem Halogenacetonitril herstellen lassen. Sämtliche vorgenannten Verbindungen können glatt und in hoher Ausbeute erhalten werden.

Die 3-Phenyl-5-chlorindole der allgemeinen Formel IV können durch Amidierung der entsprechenden 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäuren hergestellt wer den, die in der DT-OS 18 14 332 beschrieben sind.

Die l-Cyanmethyl-S-phenyl-S-chlorindole der allgemeinen Formel III können zu den entsprechenen l-Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindolen der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden, das zumindest die Cyangruppe in die entsprechende Aminometfiylgruppe überführt. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator, Alkalimetalle in Alkanolen, wie Natrium in Äthanol oder Na'.rium in Butanol, komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder das Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid und Bortrifluorid, sowie Borhydride, wie Diboran.

Bei der Reduktion durch katalytische Hydrierung werden als Katalysatoren z. B. Palladium-, Nickel-, Kobalt- oder Platinkatalysatoren verwendet, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Nickelborid oder Platinoxid. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Benzol oder Essigsäure, oder einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen in einem offenen Gefäß oder einem geschlossenen Gefäß und unter Druck durchgeführt werden.

Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder einem gemischten Hydrid, z. B. einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, kann man das l-Cyanmethyl-S-phenyl-S-chlorindol der allgemeinen Formel III zum entsprechenden 1-Aminoäthyl-3-phenyl-5-chlorindol der allgemeinen Formel I reduzieren, in der A eine Methylgruppe bedeutet. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Lösungsmittels durchgeführt, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemisch. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von — 50⁰C bis zum Siedepunkt des verwendten Lösungsmittels durchgeführt.

Die l-Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindole der allgemeinen Formel I werden in Form ihrer freien Basen oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze werden durch Umsetzung der freien Basen mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Citronensäure, erhalten.

Die l-Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindole der allgemeinen Formel I oder deren Salze werden durch Umsetzung mit Ozon oder Chromsäure in saurem Medium und in einem Lösungsmittel in die entsprechenden Benzodiazepine der allgemeinen Formel II überführt. Das Oxidationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet.

Die Art des verwendten Lösungsmittel hängt vom verwendeten Oxidationsmittel ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, inerte organische Lösungsmittel, wie Essigsäure, Propionsäure, Methanol, Äthanol, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Dicxan. Tetrahydrofuran und Schwefelsäure, sowie Lösungsmittelgemische. Die Oxidationsreaktion kann bei Temperaturen von -50 bis +200⁰C durchgeführt werden. Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure wird die Umsetzung im allgemeinen bei Raumtemperatur, bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Essigsaure oder Ameisensäure, bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt.

Das entstandene Benzodiazepin kann aus dem geeeb-nenfalls neutralisierten Reaktionügemisch durch Extraktion oder durch Eindampfen zur Trockene isoliert werden. Das Produkt kann durch Umkristallisü tion aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol. weher gereinigt werden.

Die erhaltenen Benzodiazepine können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure. Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Essigsäure, in ihre Salze überführt werden.

Die Beispiele 3 bis 5 erläutern die Herstellung dt-r erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Beispiele 1 -,πύ 2 betreffen die Ausgangsstoffe zur Herstellung dieser Verbindungen und die Beispiele 6 und 9 die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu den Endprodukten der allgemeinen Formel II.

Beispiel 1

Eine Suspension von 2,45 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit einer Lösung von 304 g 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-f.-chlorindo'l in 200 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20⁰C gerührt und anschließend abgekühlt. Danach wird das Gemisch mit 7,7 g Chloracetonitril versetzt und 90 Minuten bei 20°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. E<- werden 22 g(64% d.Th.) l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimeinylcarbamoy!)-3-phenyl-5-chlorindol in Form farbloser Nadeln vom F. 110 bis 111⁰C erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 32 g 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-ch!orindol in 200 ml Dimethylformamid wird anteilsweise mit 4,18 g Natriumhydrid versetzt und 100 Minuten bei 25 bis 29°C gerührt. Danach wird das Gemisch anteilsweise mit 8,4 g Chloracetonitril versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 25⁰C gerührt und anschließend 5'/2 Stunden auf 80 bis 110⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 1500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 25,5 g (71,5% der Theorie) 1 -Cyanmethyl-2-(N,N-diälhylcarb-

amoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol vom F. 105 bis 108⁰C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden farblose Prismen vom F. 107 bis 1O9°C erhalten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 19,3 g l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chIorindol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther bei Raumtemperatur gegeben. Danach wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Anschließend wird das Reaklionsgemisch mit Eis abgekühlt, vorsichtig unter Kühlung und Rühren mit Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt

und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestillicrt. Es hinterbleiben 16,7 g (89% der Theorie) l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylaminomcthyl)-3-phenyl-5-chlorindol als öl. Die freie Base wird in Äther gelöst, und in die Lösung wird unter Kühlung und s Rühren Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Fällung wird abfiltriert. Man erhält das Dihydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Äthanol in farblosen Kristallen vom F. 242 bis 248°C (Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 4

Eine Suspension von 8,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 180 ml wasserfreiem Äther wird anteilsweise mit 15 g 1-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol unterhalb 20°C versetzt. Das Gemisch wird danach 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis abgekühlt, mit 70 ml Wasser vorsichtig versetzt, die Ätherlösung abgetrennt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft. Es werden 14,4 g ;n (99% der Theorie) l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-diäthylaminoinethyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol erhalten. Die freie Base wird in 30 ml Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück- :s stand wird in heißem lsopropanol gelöst, die Lösung wird mit Äther versetzt und abgekühlt. Hierbei scheidet sich das Hydrochlorid kristallin aus.

Eine Analysenprobe wird durch Umwandlung des Hydrochlorids in die freie Base und chromatography sehe Reinigung an Kieselgel erhalten. Die auf diese Weise erhaltene reine Base wird erneut in das Hydrochlorid verwandelt. F. 223 bis 225°C

B e i s ρ i e 1 5

Eine Lösung von 10 g 1-Cyanmcthyl-2-(N,N-dimcthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äthanol wird bei 20⁰C und Atmospährendruck in Gegenwart von Raney-Niekel hydriert. Dieser Katalysator wird durch Behandlung von 15 g 50%iger Raney-Nickellegierung mit Natronlauge bei 90°C während 1 Stunde hergestellt, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert worden sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Fihrat 4s unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äther gelöst und in die Lösung wird Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Die Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus einer Mischung mit Benzol und Äthanol umkristallisicrt. so Ausbeute 6.5 g (82,2% der Theorie) 1-(2-Aminoäthyl)-2-drochlorid vom F-". 226 bis 230°C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farblose Nadeln vom F. 228 bis 230⁰C (Zersetzung) erhalten. Die freie Base wird durch Behandlung des Hydrochlorids mit ^ Ammoniak erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Cyclohexan und Benzol werden Kristalle vom F. 47 bis 49"C erhalten.

Beispiel 6 _{(i| i}

In ein Gemisch aus 4,5 g 1-(2-Aminoäthyl)-2-(N.N-di-(N₁M - dimethylcarbamoyl) ■ 3 phenyl - 5 - chlorindol - hy meihylaminomethyl) - 3 - phenyl · ^r> - chlorindol - dihydro · chlorid und 100 ml Essigsäure wird eine Stunde bei 1 ^r> bis 20"C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach ι.·, wird das Rcaklionsgcmisch r.il Eis und Wasser versetzt. mit wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,5 g (65% der Theorie) rohes festes 1 -(Dimethyl-aminoacety 1) - 5 - phenyl - 7 - chlor - 2,3 - dihydro -1H -1,4 - benzodiazcpin. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien und mit Benzol und anschließend mit Äthanol cluiert. Die reine Verbindung wird aus lsopropanol umkristallisiert. F. 185 bis 186°C.

Beispiel 7

Eine Lösung von 2 g Chromsäureanhydrid und 2 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 2 g 1-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylaminomelhyl)-3-phenyl-5-chlorindol-dihydrochlorid in 20 ml Eisessig bei 15 bis 2O⁰C unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird weitere 5 Stunden bei 25°C gerührt, anschließend mit Eis und Wasser versetzt, mit wäßriger Natirumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden gemäß Beispiel 9 aufgearbeitet. Man erhält 1,2 g (70,5% der Theorie) l-(Dimethylaminoacetyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro- IH-1,4-benzodiazepin.

Beispiel 8

In eine Lösung von 5 g l-(2-AminoäthyI)-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-(o-fluorphenyl)-5 -chlorindol -hydrochlorid in 50 ml Essigsäure wird 90 Minuten bei 15 bis 22°C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser sowie 100 ml Äther verdünnt und mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die Ätherlösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die vereinigten Älherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,6 g (55% der Theorie) 1-(Diäthylaminoacetyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin als öl. Das öl wird in Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von lsopropanol und Äther umkristallisiert. Man erhält das Dihydrochlorid vom F. 199bis201°C(Zersetzung).

Beispiel 9

Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 30 ml Essigsäure und 3 ml Wasser wird tropfenweise bei 10°C zu einer Lösung von 3 g l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3- phenyl -5-chlorindol -hydrochlorid in 30 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 15"C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformcxtrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol und 100 ml Äther gelöst und filtrier!. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Pctroläthcr umkristallisicrt. Man erhalt 1,6 g (56,5% der Theorie) 1-(N,N-Dimethyloxamoyl) 5phcnyl-7-rhlor-2,1 dihydro 1 H-1.4-benzodia/epin. das nach Umknst.ilkilion aus finer Mischung von I'etroläther und Benzol in Form farbloser Prismen vom F. 171 bis 173°C anfällt.

Claims

Patentansprüche: -Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindole der allgemeinen Formel 1

ⁿ-f ΓΊ

\ΑνΛ

A-N

CH₂

{η,

NH₂