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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1, 3, 4, 5-Tetrahydro-5-phenyl-2H-I, 4-benzo- diazepin-2-one der allgemeinen Formel I :
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niedere Alkoxygruppe bedeuten, und von Oxydationsprodukten dieser Verbindungen der allgemeinen Formel II :
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worin R/i ein Wasserstoffatom bedeutet und R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Alle Verfahren, die bisher zur Herstellung derartiger Verbindungen beschrieben wurden, zeigen als gemeinsames Grundprinzip zuerst die Herstellung eines 1, 4-Benzodiazepins, das dann anschliessend in das gewünschte 1, 3, 4, 5-Tetrahydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on umgewandelt wird. Gemäss der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I direkt aus nicht heterocyclischen Verbindungen hergestellt. Somit beinhaltet die vorliegende Erfindung ein Verfahren, das die Herstellung solcher 1 3, 4, 5-Tetrahydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one ausserordentlich vereinfacht.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III :
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worin R1, Rz, Rs und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R5 eine niedere Alkoxy-,
Hydroxy-, Aryloxy- oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt, intramolekular kondensiert und erwünschtenfalls und vorausgesetzt, dass R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms be- sitzt, die erhaltenen Produkte mittels eines Oxydationssystems, dessen Oxydationspotential grösser als
0, 32 V ist, oxydiert und erwünschtenfalls diejenigen Verbindungen, die basischen Charakter besitzen, in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Bezeichnung niedere Alkylgruppe, wie sie hier benutzt wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- gruppen usw. Die Bezeichnung Halogenatom bezieht sich auf alle vier Halogenatome, d. h. Jod-, Fluor-,
Brom- und Chloratome. Besonders bevorzugt sind jedoch Chlor-, Fluor- oder Bromatome. Die Be- zeichnungen niedere Alkylsulfonyl- und niedere Alkoxygruppe umfassen Reste, in denen der nieder
Alkylteil genau so definiert ist wie die Bezeichnung niedere Alkylgruppe oben, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Methylsulfonylgruppe usw.
Die Bezeichnung unsubstituierte und substituierte Aminogruppen umfasst beispielsweise-NH,-NH (nieder Alkyl) und-N (nieder Alkyl -gruppen. Aryloxygruppe umschliesst aromatische, cyclische Kohlenwasserstoffe mit Oxygruppen, wie beispielsweise die Phenoxy- gruppe usw.
Wie oben angegeben, beinhaltet die vorliegende Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel I durch intramolekulare Kondensation von Verbindungen der Formel III. Die Verbindungen der Formel III sind, in Abhängigkeit von der Bedeutung des Restes R5, entweder Derivate der Aminoessigsäure, Derivate von einem Ester der Aminoessigsäure oder Aminoacetamide. Die intramolekulare Kondensation kann mit jeder dieser Verbindungen durchgeführt werden ; vorzugsweise wird jedoch die intramolekulare Kondensation unter Verwendung von Verbindungen der Formel III, die Derivate der Aminoessigsäure (d. h. R5 bedeutet die Hydroxygruppe) darstellen, durchgeführt. In diesen Fällen stellt die intramolekulare Kondensation eine Dehydratisierung dar.
Die intramolekulare Kondensation kann zweckmässigerweise durch Erhitzen einer Verbindung der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel bewerkstelligt werden. Die Ausführungsform, die in einer Dehydratisierung (d. h. R5 bedeutet die Hydroxygruppe) besteht, stellt eine spezielle Exemplifizierung dieser intramolekularen Kondensation dar. Diese Dehydratisierung kann durch alle geeigneten Methoden bewerkstelligt werden, wird jedoch vorzugsweise durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Dieses Erhitzen kann bei Temperaturen von ungefähr 25 C bis ungefähr 300 C durchgeführt werden, aber Temperaturen von ungefähr 80 C bis ungefähr 200 C sind besonders bevorzugt.
Geeignete organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie aromatische Kohlenwasserstoffe vom Typ des Xylols usw., Halogen enthaltende Kohlenwasserstoffe. wie Methylenchlorid usw., Äther, wie beispielsweise Äthyläther, Diglym (Diäthylenglykoldimethyläther), Tetrahydrofuran usw. und heterocyclische Verbindungen, die ein basisches Stickstoffatom enthalten, wie beispielsweise Pyridin, Piperidin usw.
Gemische derartiger inerter Olganischer Lösungsmittel lassen sich ebenfalls mit Vorteil verwenden.
Verbindungen der Formel III, die 2-Aminobenzhydrylaminoessigsäure Derivate darstellen, sind bevorzugte Ausgangsmaterialien für das oben näher erläuterte Verfahren und können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden. Insbesondere lassen sie sich durch Hydrolyse der entsprechenden
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:Alkylamine, beispielsweise Triäthylamin, usw.
In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel III aus Benzhydrylhalogeniden der allgemeinen Formel V :
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Gruppe) zur Verwendung bringt.
Die Hydrolyse der Aminoessigsäureester oder Aminoacetamide der Formel IV zu den Essigsäurederivaten der Formel III CR5 bedeutet eine Hydroxygruppe) wird zweckmässig entweder durch alkalische oder saure Hydrolyse bewerkstelligt und kann entweder bei Zimmertemperatur oder oberhalb oder unterhalb Zimmertemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man oberhalb Zimmertemperatur, indem man den Ester der Formel IV entweder in saurem oder basischem wässerigem Milieu unter Rückfluss erhitzt.
Gemäss vorliegender Erfindung lässt sich eine Verbindung der Formel I, worin Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Oxydationssystem, dessen Oxydationspotential glösser als 0, 32 V ist zu einer Verbindung der Formel II oxydieren. Bei dieser Oxydation verlieren die 5-Phenyl-l, 3, 4, 5-tetrahydro- 2H-I, 4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I 1 Mol Wasserstoff und es entstehen die entsprechenden 1, 3-Dihydro-5-phenyl-2H-I, 4-benzodiazepin-2-one der Formel II. Diese Entfernung des Wasserstoffs aus einer Verbindung der Formel I lässt sich sowohl mit schwachen als auch mit starken Oxydationsmitteln durchführen.
Der Ausdruck schwaches Oxydationsmittel", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein Oxydationssystem, dessen Oxydationspotential zwischen 0, 32 und 0, 74 V liegt und der Ausdruck "starkes Oxydationsmittel"bedeutet, dass es sich um ein Oxydationssystem handelt, dessen Oxydationspotential oberhalb 0, 74 V liegt.
Bei Verwendung starker Oxydationsmittel wird dieses Ergebnis zweckmässigerweise mit Hilfe eines Agens erreicht, das aus einer Sauerstoffverbindung eines Metalls besteht, dessen elektrochemische Wertigkeit höher als die normalerweise gebräuchliche ist. Als Metalle gelangen beispielsweise bevorzugt Vanadin, Chrom, Mangan und Blei zur Verwendung. Unter der normalerweise gebräuchlichen elektrochemischen Wertigkeit wird diejenige Wertigkeitsstufe eines Metalles verstanden, in welcher dieses Metall seine grösste Anzahl von stabilen Verbindungen bildet, d. h. Verbindungen, in denen das Metall in der normalerweise gebräuchlichen Wertigkeitsstufe vorliegt, sind in der Regel wesentlich stabiler als solche Verbindungen, in denen das Metall in einer andern elektrochemischen Wertigkeitsstufe vorliegt.
So ist beispielsweise die normalerweise gebräuchliche elektrochemische Wertigkeit des Vanadins und des Chroms die dreiwertige Stufe, während im Gegensatz dazu die normalerweise gebräuchliche Wertigkeit des Mangans und des Bleis die zweiwertige Stufe ist. Beispielsweise sind geeignete Oxydationsmittel für den angegebenen Zweck Bleiperoxyd, Vanadinpentoxyd, Chromsäure und das Permanganat-Ion.
Bevorzugte Oxydationsmittel sind Sauerstoffverbindungen des Chroms oder Mangans, die in ihren höheren elektro-
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chemischen Wertigkeitsstufen vorliegen, wie beispielsweise Chromsäure oder das Permanganat-Ion.
Chromsäure ist besonders bevorzugt und schliesst, wie sie hier benutzt wird, HCrO (d. h. eine wässerige
Lösung von Chromtrioxyd) und auch ein in organischen Lösungsmitteln gelöstes Chromtrioxyd, d. h. in Eisessig, Pyridin usw. gelöstes Chromtrioxyd, ein.
Oxydationsmittel der oben bezeichneten Art können zu der Lösung zugefügt werden, die eine Ver- bindung der Formel I, die oxydiert werden soll, enthält, oder die zu oxydierende Verbindung kann zu einer Lösung zugegeben werden, die das Oxydationsmittel enthält oder das Oxydationsmittel kann in situ hergestellt werden. Besonders bevorzugt ist in situ hergestellte Chromsäure. Dies kann beispiels- weise so durchgeführt werden, dass man Chromtrioxyd und eine Säure, beispielsweise Schwefelsäure, zum Reaktionsgemisch zugibt.
Mit schwachen Oxydationsmitteln lässt sich die Umwandlung von Verbindungen der Formel I zu
Verbindungen der Formel II ebenfalls durchführen. Geeignete Dehydrierungsmittel sind beispielsweise Quecksilber (II)-acetat, Eisen (III)-chlorid, Eisen (III)-cyanid, Quecksilber (II)-oxyd, Mangandioxyd. Selendioxyd, SJber (II) -oxyd und Chromsäure. Die letzteren drei Agentien sind besonders bevorzugt.
Bei der oben beschriebenen Oxydation von Verbindungen der Formel I ist die Konzentration der Reaktanten in der Reaktionsmischung nicht kritisch, aber das Oxydationsmittel sollte zweckmässig in geringem Überschuss über die stöchiometrisch erforderliche Menge vorhanden sein, d. h. im Überschuss über ein stöchiometrisches Äquivalent, vorliegen, aber weniger als zwei stöchiometrische Äquivalente betragen. Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von den speziell ausgewählten Reaktionspartner, d. h. in Abhängigkeit von der Verbindung, die mit einem speziellen Oxydationsmittel oxydiert werden soll. Die Oxydationsmittel selbst sind bekannt und sind schon früher für Oxydationsreaktionen verwendet worden.
Es wurde gefunden, dass die üblicherweise verwendeten Reaktionsbedingungen sich ebenfalls auf das spezielle Problem der vorliegenden Erfindung anwenden lassen und die Dehydrierung der 4, 5-Stellung von Verbindungen der Formel I sich erfolgreich durchführen lässt, ohne dass gleichzeitig der Benzodiazepinrest aufgespalten wird. Als Reaktionsmedien gelangen zweckmässigerweise diejenigen zur Verwendung, die üblicherweise für derartige Oxydationsreaktionen benützt werden. Das Reaktionsmilieu sollte jedoch vorzugsweise gegenüber dem Reaktionsmittel inert sein. Es soll noch angemerkt werden, dass die Wahl der Reaktionstemperatur (im Hinblick auf beste Ausbeute und optimale Reaktionsmöglichkeit) abhängig vom gewählten Reaktionsmilieu und weiterhin von der speziell getroffenen Auswahl an Reaktionspartnern ist.
Die durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglichen Produkte sind wertvoll als Sedativa, Tranquillizer, Anticonvulsiva und Muskelrelaxantia.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, beschränken diese jedoch nicht. Alle Temperaturen sind in Grad C angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 1 g [1- (2-Amino-5-chlorphenyl)-1-phenyhnethylamino] essigsäure in 10 ml wasserfreiem Pyridin und 0, 02 ml Pyperidin wird 17 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von verdünnter Salzsäure und Äther ausgeschüttelt. Die wässerige saure Schicht wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und der ausfallende Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-l, 3, 4, 5- tetrahydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one in Form farbloser Prismen, die bei 183-1850 schmelzen.
Ein Gemisch von 1, 28 g 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, 1, 0 g
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blass roten Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl- 2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, das bei 216-2170 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial lässt sich folgendermassen herstellen : 30, 6 g 2-Amino-5-chlorbenzhydrylamindihydrochlorid werden in 150 ml Wasser gelöst und mit einer 20%igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Extraktion dieses Gemisches mit Methylenchlorid liefert 2-Amino-5-chlor-benzhydrylamin in Form eines blass gelben viskosen Öles.
11, 64 g (0, 050 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzhydrylamin werden in 100 ml trockenem Benzol gelöst und mit 10, 1 g (0, 100 Mol) Triäthylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Kühlung mit einem Eisbad bei 0-50 tropfenweise (im Laufe von 20 bis 30 min) mit einer Lösung von 8, 35 g (0, 050 Mol) Bromessigsäureäthylester in 20 ml trockenem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 h lang bei Zimmertemperatur gerührt, danach 1 h lang auf einem Dampfbad am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und man erhält ein hellgelbes Öl. Dieses Öl wird mit einem Gemisch von verdünnter Salzsäure und Äther behandelt, die wässerige Schicht mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, danach mit Methylenchlorid extrahiert und man erhält das Rohprodukt in Form eines viskosen gelben Gummis.
Anreiben mit Hexan gefolgt von mehreren Umkristallisationen aus Hexan und Äthanol liefert [1- (2- Ammo-5-cMorphenyl)-l-phenylmethyIamino] essigsäureäthylester in Form von farblosen Stäbchen, die bei 103-1040 schmelzen.
1, 81 g [l- (2-Amino-5-chlorphenyl)-l-phenyImethylamino]-essigsäureäthylester werden in einem Gemisch von 30 ml (zirka In) gesättigter methanolischer Bariumhydroxydlösung und 10 ml Wasser 17 h
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lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung der Lösung wird das ausgefallene Bariumsalz abfiltriert, aus Wasser umkristallisiert und man erhält farblose Nadeln mit Schmelzpunkt von 206 bis 210 . Danach wird das Bariumsalz in 20 ml Dimethylfolmanüd gelöst durch Zugabe der berechneten Menge 1 n Schwefelsäure die Säure in Freiheit gesetzt und das ausgefallene Bariumsulfat durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird konzenttiert und mit Wasser verdünnt.
Man erhält [1- (2-Amino-5-chlorphenyl) -1-phenyl- methylaminojessigsäure in Form gelber Prismen, die aus Methanol umkristallisiert werden. Der Schmelzpunkt ist ziemlich undefiniert und die Substanz zersetzt sich bei zirka ze
Beispiel 2 : Eine Suspension von 1 g [1- (2-Amino-5-chlorphenyl) -1-phenylmethylamino]essigsäure in 20 ml trockenem Xylol wird unter Rühren 6 h am Rückfluss erhitzt. Etwas von dem festen Material bleibt ungelöst. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Man erhält 7-Chlor-1, 3, 4, 5-tetrahydro-5- phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one in Form farbloser Prismen, die bei 181-185'schmelzen.
1, 43 g 7-Chlor-1, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-2H-I, 4-benzodiazepin-2-on werden in einer Lösung von 1, 8 g Silbernitrat in 0, 4 ml Äthanol und 4, 0 ml Wasser suspendiert und mit einer Lösung von 0, 8 g Natriumhydroxyd in 5, 6 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 18 h geschüttelt. Das feste Material wird dann abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Alle organischen Fraktionen
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2-Amino-5-chlorbenzhydrol in 250 ml Dichloräthan wird unter Rühren mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, der so lange durch das Gemisch hindurch geleitet wird, bis ein Überschuss vorhanden ist.
Danach werden zwei Tropfen Pyridin und 23, 8 g (0, 200 Mol) Thionylchlorid zugegeben und die Mischung so lange am Rückfluss erhitzt bis die Schwefeldioxydentwicklung praktisch zum Stillstand kommt (0, 5 h).
Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei es vor Luftfeuchtigkeit geschützt wird. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und erneut eingeengt, um überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen. Der auf diese Art und Weise durch Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird in 60 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird in einem Eisbad unter Kühlung gerührt und eine Lösung von 10, 3 g (100 Mol) frisch destilliertem Aminoessigsäureäthylester in 25 ml Methylenchlorid tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min hinweg zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Die organische Schicht wird eingedampft und man erhält das Rohprodukt in Form eines braunen teilweise kristallinen Rückstandes.
Dieser wird zwischen Äther und verdünnter Salzsäure verteilt ; die saure Schicht wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert und man erhält ein fast reines Produkt von [1- (2-Amino-5-chlorphenyl) -1-phenylmethyl-amino]essigsäureäthylester in Form eines braunen kristallinen Rückstandes. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid Hexan erhält man farblose Prismen, die bei 102-1050 schmelzen. Der Ester kann wie im letzten Absatz des vorstehenden Beispiels beschrieben hydrolisiert werden.
Beispiel 3 : 30, 6 g (0, 100 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzhydrylamindihydrochlorid werden in Äthanol suspendiert und mit 21, 2 g (0, 200 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat behandelt. Das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt und über den Zeitraum von 1 h hinweg tropfenweise mit einer Lösung von 16, 7 g Bromessigsäureäthylester in 25 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren weitere 24 h am Rückfluss erhitzt, danach filtriert und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Art und Weise aufgearbeitet und man erhält [1- (2-Amino-5- chlorphenyl)-l-phenylmethylamino]-essigsäureäthylester in Form eines gelben Öles.
Diese Verbindung wird durch Kochen am Rückfluss mit einem Gemisch von 120 ml 1 n wässeriger Natriumhydroxydlösung und 240 ml Äthanol 3 h lang hydrolisiert. Die so erhaltene Lösung wird im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit 3n Essigsäure angesäuert (pH-Wert 5-6). Man erhält cremegefärbte Prismen von [l- (2-Amino-5-chlorphenyl)-l-phenylmethylamin] essigsäure. Das so erhaltene Produkt wird zum 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on durch Behandlung mit am Rückfluss kochendem Xylol wie in Beispiel 2 beschrieben cyclisiert und man erhält braungefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 182-186 o.
Eine Lösung von 2, 0 g Chromtrioxyd in 2 ml Wasser wird zu einer Lösung von 5, 45 g 7-Chlor-1, 3, 4, 5- tetrahydro-5-phenyl-2H-I, 4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 12 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Eiswasser verdünnt und dann mit Ammoniumhydroxyd (pHWert 8) alkalisch gemacht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton gibt 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-I, 4-benzodiazepin-2-on, das bei 216 bis 217 schmilzt.
Die folgenden Verbindungen können in Analogie zu einem der vorstehenden Beispiele hergestellt werden :
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farblose Nadeln, Schmelzpunkt 224-225 o.
Beispiel 4 : Nach der im letzten Absatz des Beispiels 3 gegebenen Vorschrift wird 5- (3-Nitrophenyl)- 1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (hergestellt in Analogie nach einer der in den Beispielen 1
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3-Dihydro-5- (3-nitrophenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on,schmilzt.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 0, 01 Mol l, 3, 4, 5-Tetrahydro-5- (3-nitrophenyl)-2H-l, 4-benzodiazepin- 2-on (hergestellt in Analogie zu einem der Beispiele 1-3) in 200 ml Eisessig wird bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 0, 075 Mol Chromtrioxyd in 2 ml Wasser oxydiert. Man lässt das Gemisch 17 h stehen, verdünnt mit Wasser (0 ) und macht mit Ammoniumhydroxyd basisch (pH-Wert 8). Das entstandene Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt gewaschen, getrocknet, filtriert und ein- gedampt. Der Rückstand wird dann aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 1, 3-Dihydro-5- (3-nitro- phenyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in Form weisser Prismen, die bei 224-2270 schmelzen.
Beispiel 8 : 5- (4-Nitrophenyl) -1, 3. 4, 5-tetrahydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (hergestellt in Analogie nach einem der Beispiele 1-3) wird nach der in Beispiel 7 angegebenen Vorschrift oxydiert und man erhält 1, 3-Dihydro-5- (4-nitrophenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one in Form blassgelber Prismen, die bei 279-2810 schmelzen.
Beispiel 9 : 7-Chlor-5- (2-nuorphenyl)-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on (hergestellt in Analogie zu den Beispielen 1-3) wird nach der im letzten Abschnitt von Beispiel 3 angegebenen Vorschrift mit Chromtrioxyd in Eisessig umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 31/2 h. Man erhält so 7-Chlor- 1, 3-dihydro-5- (2-fluorphenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, das bei 205-206 schmilzt.
Beispiel 10 : 5-(4-Chlorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (hergestellt in Analogie zu einer der in den Beispielen 1-3 gegebenen Vorschriften) wird nach der im letzten Abschnitt des Beispiels 3 gegebenen Vorschrift mit Chromtrioxyd in Eisessig umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 12 h. Man erhält so 5-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, das bei 268-271 (Zersetzung) schmilzt.
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