DE1227909B - Verfahren zur Herstellung von 1a, 7b-Dihydro-1H-cyclopropa[c]chinolinverbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche KL: 12 ρ-1/10

Nummer: 1 227 909

Aktenzeichen: S 90840IV d/12 ρ

Anmeldetag: 29. April 1964

Auslegetag: 3. November 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von la,7b-Dihydro-lH-cyclopropa[c]chinolinverbindungen der allgemeinen Formel I

R₂

in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder zusammen mit Ri eine Methylendioxygruppe, R3 eine Alkyl-, Dialkylaminoalkylen-, Benzyloxy-, Alkoxy- oder Benzylgruppe und R4 und R5 Wasserstoffatome oder Alkylgruppe bedeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und einer starken Base Trimethylsulfoxoniumjodid mit einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel II

in der Ri, R2, R3, R4 und R₅ die vorstehende Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom ist, die erhaltene 2-Ketoverbindung mit Phosphorpentasulfid behandelt.

In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, bedeutet Ri ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe und R3 eine Alkylgruppe.

Verfahren zur Herstellung von la,7b-DihydrolH-cyclopropa[c]chinolinverbindungen

Anmelder:

Smith Kline & French Laboratories,

Philadelphia, Pa. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. rer. nat. V. Vossius, Patentanwalt,

München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:

Bernard Loev, Broomall, Pa. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 29. April 1963 (276 151)

Die Ausdrücke »Alkylgruppe«, »Alkoxygruppe« und »Alkanoylgruppe« bezeichnen Gruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck »Alkylen« bezeichnet eine Gruppe mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen, und der Ausdruck »Halogenatom« bezeichnet Chlor-, Brom- oder Fluoratome.

Die Reaktion mit Trimethylsulfoxoniumjodid wird in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykol oder Diäthyläther, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Natriumacetylid, und vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 50 bis 75⁰C durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther oder Methylenchlorid, extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrennt und das Produkt destilliert oder umkristallisiert.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Thioverbindungen, d. h. die Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Schwefelatom bedeutet, werden durch Behandlung der entsprechenden Oxoverbindungen mit Phosphorpentasulfid hergestellt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Carbostyrilverbindungen sind entweder bekannt oder werden nach den nachstehend genannten Verfahren oder

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nach anderen an sich bekannten Methoden folgendermaßen hergestellt:

Oxydation .

X-

R2

In diesen Formeln haben Ri, R2, R3, Ri und R5 die vorstehende Bedeutung, und X ist ein Anion. Nach dem vorstehenden Verfahren wird ein quartäres Chinoliniumsalz oxydiert, beispielsweise mit Kaliumferricyanid in Natronlauge. Man erhält das Carbostyril.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten N-Benzyloxy- und N-Alkoxycarbostyrilverbindungen werden durch Oxydation der Chinolinoxyde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Die erhaltene N-Hydroxyverbindung wird mit Kaliumoder Natriumhydroxyd behandelt, und das entstandene Salz wird mit überschüssigem Benzylhalogenid oder einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat, umgesetzt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind brauchbar als Arzneimittel, z. B. als Sedative und Muskelrelaxantien, sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln.

Aus der Zeitschrift »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 84 (1962), S. 867/868, ist es bekannt, daß durch Umsetzung des der Michael-Addition zugänglichen α,/3-ungesättigten Ketons Benzalacetophenon mit Dimethylsulfoxoniummethylid, das seinerseits durch Einwirkung von Natriumhydrid auf Trimethylsulfoxoniumjodid entsteht, 1-Phenyl-2-benzoylcyclopropan in guter Ausbeute und geringe Mengen eines Epoxyds gebildet werden. Aus dieser Veröffentlichung ist es ferner bekannt, daß durch Umsetzung von Dimethylsulfoxoniummethylid mit offenkettigen und cyclischen Ketonen sowie Aldehyden Epoxyde in guten Ausbeuten entstehen. Diese Veröffentlichung gibt die Lehre, daß Cyclopropylverbindungen aus solchen Verbindungen hergestellt werden können, die der Michael-Addition unterliegen (vgl. die Arbeit von Bergmann und Mitarbeiter über die Michael-Addition in »Organic Reactions«, Bd. 10 [1959], S. 179 bis 555). Carbostyrile besitzen zwar in ihrem Molekül eine a,ß-vmgesättigte Lactamgruppierung, doch gibt es keine Anhaltspunkte dafür, daß diese Verbindungen die Michael-Addition eingehen können. Es war daher überraschend, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Carbostyril bei der Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid Cyclopropylverbindungen ergeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Eine Suspension von 58 g Trimethylsulfoxoniumjodid (E. J. Corey, M. Chaykovsky, J. Amer. Chem. Soc, 84, S. 867/868, 1962) in Dimethylsulfoxyd wird anteilsweise mit 11,85 g einer 53,4prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Es erfolgt geringe Wasserstoffentwicklung. Das Gemisch erwärmt sich spontan. Über das Reaktionsgemisch wird fortwährend trockener Stickstoff geleitet. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und dann mit einer Lösung von 10,6 g N-Methylcarbostyril in Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 2¹^ Stunden bei 60 bis 70⁰C gerührt. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Suspension auf Eis gegossen und der überstand mit Äther und Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält einen öligen Rückstand, der zwei Schichten bildet. Dieser Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit Petroläther extrahiert. Die Acetonitrillösung wird zur Trockene eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Es hinterbleibt ein öl. Dieses öl wird der Molekulardestillation unterworfen. Die Temperatur des Heizbades beträgt 98 bis 104⁰C bei 0,005 mm Hg. Man erhält das la,7b-Dihydro-3-methyl-lH-cyclopropa[c]chinolin-2-on; Ausbeute 43% der Theorie.

Beispiel 2

a) Eine Lösung von 85,7 g 6-Trifluormethylchinolin in Chloroform wird mit 60,5 g Methylsulfat behandelt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Aceton und Äther versetzt und filtriert. Man erhält das Methosulfatsalz des 6-Trifiuormethylchinolins vom Fp. 135 bis 138 ⁰C.

Ein Gemisch von 180 g Kaliumferricyanid in 700 ml Wasser und 1,8 1 5%iger Natronlauge wird unter Rühren mit einer Lösung von 73,5 g 6-Trifluormethylchinolin-methosulfat in 350 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird während der Zugabe bei -5⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 10⁰C erwärmen gelassen und filtriert. Das feste Material wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das 1 - Methyl - 6 - trifluormethylcarbostyril vom Fp. 85 bis 89⁰C.

b) Nach dem Verfahren des Beispiels 1 werden 15,0 g l-Methyl-6-trifluormethylcarbostyril in Dimethylsulfoxyd zu einer Suspension von 58 g Trimethylsulfoxoniumjodid in Dimethylsulfoxyd gegeben, dem 11,8 g einer 53,4%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt wurden. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei 70⁰C gerührt und dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält das la^b-Dihydro-S-methyl-o-trifluormethyl-1 H-cyclopropa[c]chinolin-2-on.

Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt etwa 78% der Theorie. Schmp. des umkristallisierten Produktes 82,5 bis 84°C.

c) Ein Gemisch von 7,0 g la,7b-Dihydro-3-methyl-6-trifluormethyl-l H-cyclopropa[c]chinolin-2-on und 7,5 g Phosphorpentasulfid wird mit 30 ml Pyridin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann auf Eis gegossen und mit Chloroform und Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält das la,7b-Dihydro-3-methyl - 6 - trifluormethyl -1H - cyclopropa[c]chinolin-2-thion.

Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt etwa 80% der Theorie. Die Verbindung siedet bei 123 ⁰C (0,2 mm Hg) und schmilzt bei 57 bis 60⁰C.

B ei sp iel 3

6-Methoxychinolin wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 in das entsprechende la,7b-Dihydro-6-methoxy-3-methyl-lH-cyclopropa[c]chinolin-2-on übergeführt. Ausbeute an Rohprodukt etwa 40% der Theorie. Schmp. 91 bis 92°C.

Beispiel 4

11,85 g Natriumhydrid in einer 53,4%igen Suspension in Mineralöl werden in Anteilen zu einer Suspension von 58 g Trimethylsulfoxoniumjodid in Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde in Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wird es mit einer Lösung von 10 g N-Methylcarbostyril in Dimethylsulfoxyd versetzt und etwa 5 Stunden gerührt. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 wird das laJb-Dihydro-S-methyl-lH-cyclopropafc]-chinolin-2-on in etwa 30- bis 40%iger Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte N-Methylcarbostyril, erhalten.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von la,7b-Dihydro - IH - cyclopropa[c]chinolinverbindungen der allgemeinen Formel I

(D

35

R₂

in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, AIkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder zusammen mit Ri eine Methylendioxygruppe, R3 eine Alkyl-, Dialkylaminoalkylen-, Benzyloxy-, Alkoxy- der Benzylgruppe und R4 und R5 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten, wobei alle Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl- und Alkylenreste niedrigmolekular sind, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und einer starken Base Trimethylsulfoxoniumjodid mit einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel II

R₂

in der Ri, R2, R3, Rj und R5 die vorstehende Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom ist, die erhaltene 2-Ketoverbindung mit Phosphorpentasulfid behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von Trimethylsulfoxoniumjodid mit der Carbostyrilverbindung bei etwa 50 bis 75° C durchgeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journal of the American Chemical Society, 84 (1962), S. 867/868.

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