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Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven 1-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-octahydroisochinolinen
Die verschiedene pharmakologische Wirkung der beiden optischen Antipoden des 3-Oxy-N-methylmorphinans
und ihrer Derivate ist bekannt (O. Schnider und A. Grüssner, Helv. chim. acta, Bd.
34 [195I), S. 22izff.). So sind Vertreter der (-)-Reihe starke Analgetica, während
verschiedene Verbindungen der (-f-) Reihe antirheumatische oder hustenlindernde
Wirkung besitzen. Es kann deshalb nicht mit einem gleichmäßigen Bedarf an beiden
optischen Antipoden gerechnet werden. Bei dem hohen Preis dieser Verbindungen bedeutet
aber die Nichtverwertung des unerwünschten optischen Antipoden eine erhebliche wirtschaftliche
Belastung. Deshalb war es erwünscht, Mittel und Wege zu finden, um den nicht verwertbaren
Anteil an optisch aktivem Material in den erwünschten Anteil umzuwandeln. Gewöhnlich
erreicht man dies dadurch, da$ man den unerwünschten Antipoden nach der optischen
Auftrennung racemisiert und das Racemat in den .AuftrennungsprQzeB wieder zurückführt.
Nun erweist sich diese Methode beim 3-Oxy-N-methylxnorphinan als
unbrauchbar,
denn die optisch aktiven 3-Oxy-N-methylmorphinane lassen sich infolge ihres starren
Aufbaues nicht racemisieren.
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Es wurde nun gefunden, daß die oben geschilderte Schwierigkeit behoben
werden kann, wenn man die Auftrennung in die optischen Antipoden und die Racemisierung
mit dem letzten gemäß der Synthese des 3-Oxy-N-methylmorphinans nach S c h n i d
e r und H e 11 e r b a c h (Helv. chim. acta, Bd. 33 [1950], S. 1437ff.) erhältlichen
Zwischenprodukt, d. h. mit i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyli, 2, 3, 4x 5, 6, 7. 8-octahydroisochinolin,
durchführt: Man spaltet dabei racemisches i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin in die optischen Antipoden auf und führt den
einen Antipoden mittels Mineralsäuren in das gewünschte optisch aktive 3-Oxy-N-methylmorphinan
über.DenjenigenoptischenAntipodendes i-(p-Methoxybenzyl) - 2 - methyl-1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins, der zum unerwünschten optisch aktiven 3-Oxy-N-methylmorphinan
führen würde, racemisiert man gemäß vorliegendem Verfahren, worauf er dem Arbeitsprozeß
wieder zugeführt werden kann. Durch Wiederholung dieser Racemisierung lassen sich
beliebige Mengen des unerwünschten optischen Antipoden des i-(p-Methoxybenzyl) -2,-methyl-1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins in den gewünschten umwandeln und somit
beliebige Mengen des gewünschten optisch aktiven Antipoden des 3-Oxy-N-methylmorphinans
herstellen.
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Ein Verfahren zur Racemisierung von optisch aktivem i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin stand bis heute nicht zur Verfügung. Es
wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bei der Oxydation eines optisch aktiven
i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins mit Wasserstoffperoxyd
neben dem zu erwartenden N-Oxyd des optisch aktiven Materials eine optisch inaktive
Verbindung der Bruttoformel C18 H25 02 N entsteht, der die Konstitution eines 2-(N-Methyl-hydroxylaminoäthyl)-q.'-methoxy-3,
4, 5, 6-tetrahydrostilbens zukommt. Weiter wurde die Feststellung gemacht, daß man
das optisch aktive N-Oxyd der Ausgangsverbindung durch Behandeln mit konzentrierten
Lösungen von Alkalihydroxyden in diese optisch inaktive, bisher unbekannte Hydroxylaminverbindung
überführen kann. Bei der Destillation unter vermindertem Druck liefert nun diese
optisch inaktive Hydroxylaminverbindung überraschenderweise racemisches i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin.
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Dementsprechend ist Gegenstand des Patentes ein Verfahren zur Racemisierung
eines- optisch aktiven i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein optisch aktives i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin mit Wasserstoffperoxyd oxydiert, das entstandene
Gemisch aus optisch aktivem N-Oxyd des i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins und optisch inaktivem2-(N-Methyl-hydröxylaminoäthyl)
-4'-methoxy-3, 4, 5, 6-tetrahydrostilben mit einer Alkalihydroxydlösung bei erhöhter
Temperatur behandelt und das nun entstandene einheitliche, optisch inaktive 2-(N-Methyl-hydroxylaminoäthyl)-4'-methoxy-3,
4 5, 6-tetrahydrostilben unter vermindertem Druck destilliert.
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Man kann dabei zweckmäßig auch so vor--gehen, daß man das bei der
Oxydation mit Wasserstoffperoxyd entstehende Gemisch in das in Wasser leichtlösliche
optisch aktive N-Oxyd des i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins
und das in Wasser schwerlösliche optisch inaktive 2-(N-Methyl-hydroxylaminoäthyl)-q.'-methOxy-3,
4, 5, 6-tetrahydrostilben trennt, das optisch aktive N-Oxyd durch Erwärmen mit einer
Alkalihydroxydlösung in die optisch inaktive Hydroxylaminverbindung überführt und
die vereinigten Mengen der Hydroxylaminverbindung unter vermindertem Druck destilliert.
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Die optisch aktiven i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8-octahydroisochinoline können wie folgt aus dem bekannten Racemat gewonnen werden:
75 Gewichtsteile racemisches i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin
werden mit 41,5 Gewichtsteilen D-(+)-Weinsäure auf * dem Dampfbad in 425 Raumteilen
Methanol gelöst. Nach 24stündigem Stehenlassen wird abgenutscht, eingeengt, weiter
stehengelassen und wieder abgenutscht. Die gewonnenen zwei Salzfraktionen weisen
folgende Konstanten auf: erste Fraktion 42 Gewichtsteile, Smp. 162 bis 167°, [a]
D = -E- 47,6° (c = 2 in Methanol), zweite Fraktion 12,5 Gewichtsteile, Smp. 165
bis 168°, [a] 2ö = -f- 42° (c = 2 in Methanol).
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Durch Umkristallisieren dieser zwei Fraktionen aus Methanol wird das
Tartrat des in Äther linksdrehenden i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3; 4, 5,
6, 7, 8-octahydroisochinolins rein erhalten. Smp. 173 bis 174 °, [a] ö = -I- 48,8°
(c = 2 in Methanol). Die aus diesem Tartrat durch Zusetzen von Ammoniak und Extraktion
mit Äther erhaltene Base ist ein l51 mit einem Drehwert von [a] D =-78,5° (c = g
in Äther).
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Aus der methanolischen Mutterlauge, welche nach Isolierung des schwerlöslichen
Tartrates des in Äther linksdrehenden i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3,-4, 5,
6, 7, 8-octahydroisochinolins gemäß vorstehendem Absatz zurückbleibt, wird durch
Eindampfen das Methanol entfernt, der Rückstand in Aceton aufgenommen und durch
Stehenlassen und Impfen zur Kristallisation gebracht. Durch Umkristallisieren aus
Aceton wird das Tartrat des in Äther rechtsdrehenden i-(p-Methoxybenzyl) - 2 - methyl
-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 - octahydroisochinolins rein erhalten. Schmelzpunkt
130
bis 132°, [a] D = -26° (c = 2 in Methanol). Das aus diesem Tartrat erhaltene,
in Äther rechtsdrehende i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin
ist ein Öl mit einem Drehwert von [a] D = -f- 77,5° (c = 3 in Äther).
Beispiel
i io9 Gewichtsteile (-I--) - i - (p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8-octahydroisochinolin werden unter Rühren mit 98 Raumteilen einer 3o°/oigen
Wasserstoffperoxydlösung vermischt. Die Temperatur wird durch Kühlung so reguliert,
daß sie 6o° nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur bis
zum Klarwerden weitergerührt. Nach dem Verdünnen mit dem gleichen Volumen Wasser
kühlt man mit Eis und versetzt unter Rühren mit 3o Gewichtsteilen Braunstein. Nach
Stehen über Nacht wird das Gemisch filtriert, das Filtrat mit Kochsalz gesättigt
und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Der Chloroformauszug wird eingeengt,
mit der gleichen Gewichtsmenge einer 44°/oigen wäßrigen Kalilauge versetzt und während
i Stunde bei i io bis 12o° energisch gerührt. Nach dem Abkühlen dekantiert man vom
ausgeschiedenen Ö1, wäscht letzteres einige Male mit frischem Wasser und verreibt
es zuletzt mit Petroläther. Es werden so 7o Gewichtsteile des kristallinen, hellgelben
optisch inaktiven 2-(N-Methyl-hydroxylaminoäthyl)-4'-methoxy-3, 4, 5, 6-tetrahydrostilbens
vom Schmelzpunkt 12o bis i23° erhalten.
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Zur flberführung in das racemische i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin wird die gewonnene Hydroxylaminverbindung
unter vermindertem Druck destilliert. Man fängt die bei 15o bis 17o° (o,01 mm) übergehende
Fraktion auf und versetzt sie in Aceton mit der berechneten Menge Oxalsäure, worauf
das Oxalat des racemischen i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4., 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins
vom Schmelzpunkt 162 bis i64° ausfällt. Daraus kann die freie Base wie üblich gewonnen
werden. Die Ausbeute an freier Base beträgt 451/o# der Theorie, bezogen auf angewandtes
2-(N-Methylhydroxylaminoäthyl-4'-methoxy-3, 4, 5, 6-tetrahydrostilben. Beispiel
e 117 Gewichtsteile (-) - i - (p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i; 2, 3, 4., 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin
werden, wie im Beispiel i beschrieben, mit Wasserstoffperoxydlösung oxydiert und
aufgearbeitet. Der erhaltene Chloroformextrakt wird mit Essigester versetzt und
in der Kälte stehengelassen. Das auskristallisierte optisch aktive N-Oxyd des (-)
- i - (p-Methoxybenzyl) -2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins wird
abfiltriert, abgenutscht und getrocknet. Die Mutterlauge wird eingeengt und mit
Wasser versetzt. Nach dem Stehen über Nacht scheiden sich 4o Gewichtsteile des kristallinen,
optisch inaktiven 2-(N-Methylhydroxylaminoäthyl) -4'-methoxy-3, 4, 5, 6-tetrahydrostilbens
vom Schmelzpunkt 120 bis i23° ab, welche abgetrennt werden. Aus der mit Kochsalz
gesättigten Mutterlauge kann man durch Extrahieren mit Chloroform eine weitere Menge
des optisch aktiven N-Oxyds gewinnen. Man erhält so insgesamt 5o Gewichtsteile des
kristallwasserhaltigen N-Oxyds der Bruttoformel C18 H25 02 N , H20, das nach dem
Umlösen aus Essigester bei 150
bis 152° schmilzt (nach vorherigem Sintern).
n ö = -i- 22° (c = i in Methanol).
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5o Gewichtsteile des kristallwasserhaltigen optisch aktiven N-Oxyds
des (-)-i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins
werden mit 38 Raumteilen einer 44@/oigen Kalilauge versetzt und unter Rühren während
i Stunde auf 13o° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird, wie im Beispiel i angegeben,
aufgearbeitet. Es werden so 35 Gewichtsteile der optisch inaktiven Hydroxylaminverbin.dung.
vom Schmelzpunkt 120 bis i23° erhalten, die zur Überführung in das racemische i-(p-Methoxvbenzyl)-2-methyl-i,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin nach Beispiel i behandelt wird.