DE69503229T2

DE69503229T2 - Verfahren zur herstellung von (1h-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinolinen und naphthridinen

Info

Publication number: DE69503229T2
Application number: DE69503229T
Authority: DE
Inventors: Kay K. Togok-Dong 963 Olmstead
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-03-25
Filing date: 1995-02-16
Publication date: 1998-12-24
Anticipated expiration: 2015-02-17
Also published as: GR3027563T3; WO1995026348A1; NO964009D0; DK0751945T3; HUP9774612A2; CN1043644C; EP0751945A1; JPH09510968A; CN1144527A; HU9602614D0; ZA952287B; EP0751945B1; CA2184694A1; FI963808A0; FI963808A; ES2120185T3; ATE167863T1; KR970702278A; DE69503229D1; NZ281496A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche zwei Tetrazol-Ringe enthalten, wobei einer der beiden Tetrazol-Ringe an ein trizyklisches Ringsystem anelliert ist und der zweite einen Substituenten auf diesem Ringsystem darstellt. Ähnliche, im United States Patent Nr. 4,496,569 beschriebene Verbindungen eignen sich bekanntlich als antiallergische Wirkstoffe. Insbesondere sind sie bei der Behandlung von Zuständen nützlich, in welchen Antigen-Antikörper-Reaktionen für Krankheiten verantwortlich sind, z. B. Extrinsic-Asthma, Heuschnupfen, Urticaria, Ekzeme oder atopische Dermatitis und Störungen der oberen Atemwege wie allergische Rhinitis.
Bisher war man der Ansicht, daß eine Umsetzung eines Nitril-Substituenten in einem polycyclischen Ringsystem mittels Azid-Reaktion in ein Tetrazol die Anwesenheit eines Säure- Promotors wie beispielsweise Ammoniumchlorid erfordert. In bizyklischen chinoiden oder Naphthydrin-Ringsystemen, in denen der primär numerierte Ring ferner eine 1-α-Restgruppe sowie einen Nitrilsubstituenten enthält, bringt die Umsetzung mit einem Azid eine trizyklische Tetrazol-anellierte Verbindung mit einer Tetrazol-Substitution hervor, welche das Nitril ersetzt. Typischerweise werden Alkali- oder Tetraalkylazide als übliche Quelle für Azide verwendet. Man ging jedoch davon aus, daß Alkali- oder Tetraalkylazide keine ausreichend reaktive Azidform darstellen, um einen Nitril-Substituenten in einem polycyclischen Ringsystem in ein korrespondierendes Tetrazol umzusetzen.
Daher erachtete man Ammoniumchlorid als notwendig für die Umsetzung des Natriumazids in das reaktivere Ammoniumazid oder in Stickstoffwasserstoffsäure, welche dann leichter mit dem Nitril reagieren und ein Tetrazol bilden. Da jedoch sowohl Ammoniumazid als auch Stickstoffwasserstoffsäure toxisch und erschütterungsempfindlich sind und Stickstoffwasserstoffsäure extrem flüchtig ist, ist es wünschenswert, die Bildung und/oder die Verwendung dieser Verbindungen in einem Synthese-Schema zu vermeiden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfmdung beschreibt ein Verfahren für die Synthese einer Verbindung der Formel:
in welcher n gleich 0, 1 oder 2 ist; R für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Methylmercapto, Methylsulfonyl steht oder zwei Substituenten R zu Methylendioxy verbunden sein können; B entweder Stickstoff oder CH ist; unter der Voraussetzung, daß n gleich 1 sein muß, wenn R Methylmercapto oder Methylsulfonyl ist;
umfassend
die Umsetzung in einem geeigneten Lösemittel einer nitrilsubstituierten bizyklischen Verbindung der Formel
in welcher X eine geeignete Restgruppe wie Chlor, Fluor, Brom, Jod oder SO&sub2;R¹ ist, wobei R¹ =
, -C&sub1;&submin;&sub6; geradkettiges Alkyl, -CF&sub3; ist und X¹ für H, -CH&sub3;, Br oder Cl steht, und das Nitril entweder an der durch 3 oder 4 gekennzeichneten Position substituiert ist; mit einer geeigneten Menge eines angemessenen Alkalimetallazids oder Tetraalkylammoniumazids.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der hier verwendete Begriff "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl" bezeichnet jeden gesättigten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Eingeschlossen in den Geltungsbereich dieses Begriffs sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und ähnliche.
Der hier verwendete Begriff "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy" bezeichnet jeden gesättigten geradkettigen oder verzweigten Rest, welcher Sauerstoff und ein bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wobei der Rest auf dem Sauerstoff zentriert ist. Eingeschlossen in den Geltungsbereich dieses Begriffs sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy and ähnliche.
Der hier verwendete Begriff "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor oder Brom.
Das erfindungsgemäße Verfahren läuft entsprechend der in Schema A dargestellten Reaktion ab Schema A FORMEL
worin n gleich 0, 1 oder 2 ist, R für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, niederes Halogen, Methylmercapto, Methylsulfonyl steht, oder zwei Substituenten R zu Methylendioxy verbunden sein können; B entweder Stickstoff oder CH darstellt; und X eine geeignete Restgruppe wie Chlor, Fluor, Brom oder SO&sub2;R¹ ist, wobei R¹ =
, -C&sub1;&submin;&sub6; geradkettiges Alkyl, -CF&sub3; ist und X¹ für H, -CH&sub3;, Br oder Cl steht; M ein niederes Alkalimetall-Kation oder ein Tetraalkylammoniumazid ist; unter der Voraussetzung, daß n gleich 1 sein muß, wenn R Methylmercapto oder Methylsulfonyl ist.
Die Ausgangssubstanz in Schema A (Formel I), ein Halogenzyanid, enthält einen Stickstoff-Substituenten an Position 3 oder 4 des bizyklischen Ringes. Der Stickstoff-Substituent an der 3- oder 4-Position der bizyklischen Ausgangsverbindung (Formel I) wird zu einem Tetrazol- Substituenten an der gekennzeichneten 4- oder 5-Position des anellierten trizyklischen Systems (Formel II). Der Substituent R kann ausschließlich an der 5-, 6- oder 7-Position der Formel I angehängt sein und tritt entsprechend an der gekennzeichneten 6-, 7- oder 8-Position der Formel II auf. So korrespondiert beispielsweise die 5-Position der Formel I (bizyklische Verbindung) mit der 6-Position der Formel II (anelliertes trizyklisches System). In ähnlicher Weise korrespondieren Position 6 und 7 mit Position 7 und 8 der Formel II. Wenn n gleich 0 ist, enthalten die Positionen 5, 6 und 7 ein Wasserstoffatom. Wenn n gleich 1 oder 2 ist und R nicht entweder Methylmercapto oder Methylsulfonyl ist, kann R sich an jeder der Positionen 5, 6 oder 7 oder Kombinationen davon befinden. R kann Methylmercapto oder Methylsulfonyl sein, wenn n gleich 1 ist. Wenn zwei R-Gruppen zur Ausbildung von Methylendioxy kombiniert sind, tritt die Substitution an benachbarten Positionen auf, beispielsweise 5 und 6 oder 6 und 7.
Die nitrilsubstituierte bizyklische Ausgangssubstanz wird mit einer geeigneten Menge eines angemessenen Alkalimetalls oder Tetraammoniumazids in einem geeigneten Lösemittel unter wirksamen Zeit- und Temperaturbedingungen umgesetzt, bis die Bildung des gewünschten Endprodukts abgeschlossen ist.
Der hier verwendete Begriff "angemessenes Alkalimetallazid" bezeichnet jedes anorganische Azid, welches das Azidanion N&sub3;&supmin; und ein niederatomgewichtiges Alkalimetallkation enthält. Beispielhaft können Lithiumazid, Natriumazid, Kaliumazid erwähnt werden. Das bevorzugte Alkalimetallazid ist Natriumazid. Der hier verwendete Begriff "geeignetes Tetraalkylammoniumazid" bezeichnet ein organisches Azid der Formel "(R&sub4;N)&spplus;N&sub3;&supmin;", worin R ein geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl von C&sub1;-C&sub1;&sub8; sein kann. Als Beispiele können Tetramethylammoniumazid, Tetraethylammoniumazid, Trimethylethylammoniumazid, Dimethyldiethylammoniumazid und Tetrabutylammoniumazid erwähnt werden.
Der hier verwendete Begriff einer "geeigneten Menge" eines angemessenen Alkalimetallazids kann sich auf einen Bereich von ungefähr 2,0 bis ungefähr 5,0 Mol-Äquivalenten relativ zu der stickstoffsubstituierten bizyklischen Ausgangsverbindung beziehen. Die bevorzugte Menge beträgt ungefähr 2,1 Mol-Äquivalente.
Der hier verwendete Begriff "geeignetes Lösungsmittel" bezeichnet eine Solvatisierungsverbindung, die sich dazu eignet, die Nitril- und Azid-Reaktionspartner in einer Weise anzulösen, daß die Bildung eines Tetrazols erleichtert wird. Es können beispielsweise dipolare aprotische Lösungsmittel eingesetzt werden. Als Beispiele können Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid genannt werden. Das bevorzugte dipolare aprotische Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Weitere Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Tetramethylensulfon (Sulfolan) und ähnliche.
Der hier verwendete Begriff "wirksame Zeit und Temperatur" bezeichnet eine Reaktionszeit und -temperatur, die in solch einer Weise geregelt sind, daß die Bildung des Reaktionsproduktes erleichtert wird. Eine wirksame Zeit ist ein für die Produktbildung ausreichender Zeitraum. Er kann von der Temperatur abhängig sein. Eine wirksame Temperatur ist eine Temperatur, bei der die Reaktanden genügend Energie aufweisen, innerhalb eines angemessenen Zeitraumes zu reagieren, aber weder zu viel Energie, so daß unerwünschte Nebenreaktionen ausgelöst werden, noch eine Temperatur, bei der das Reaktionsprodukt sich zersetzt. Eine wirksame Reaktionszeit beträgt im allgemeinen ungefähr 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise von ungefähr 2 bis 24 Stunden und besonders bevorzugt von ungefähr 4 bis ungefähr 8 Stunden. Eine wirksame Temperatur beträgt im allgemeinen zwischen ungefähr 20ºC bis ungefähr 150ºC, vorzugsweise von ungefähr 90ºC bis ungefähr 125ºC und besonders bevorzugt von ungefähr 105ºC bis ungefähr 120ºC.
Ausgehend von einem geeignet substituierten Acetanilid kann eine Ausgangssubstanz hergestellt werden, die 2-Chlor-substituiert ist, wobei B gleich CH ist und der Stickstoff an der 3-Position in Formel I angehängt ist (2-Chlor-3-cyanchinolin). Das Acetanilid kann mit Phosphorylchlorid und Dimethylformamid zur Herstellung des korrespondierenden 2-Chlor-3-chinolincarboxaldehyds erhitzt werden. Das Verfahren wurde von Meth-Cohn et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1520, detailliert beschrieben und wird durch Bezugnahme in diese Beschreibung aufgenommen. Das Chlorchinolincarboxaldehyd wird dann unter Erhitzung mit Hydroxylaminhydrochlorid, Ameisensäure und Natriumformiat umgesetzt, um das korrespondierende 3-Cyan-2(1H)-chinolinon zu erhalten. Dies wird dann zur Herstellung des gewünschten 2-Chlor-3-cyanchinolins mit einem Überschuß an Phosphorylchlorid erhitzt.
Alternativ ist es möglich, das gewünschte 2-Chlor-3-cyanchinolin direkt von einem geeigneten Acetanilid zu erhalten. Das Acetanilid wird mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid erhitzt, und nach dem Vollzug der Initialreaktion wird Hydroxylamin (-hydrochlorid) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das oben genannte Produkt wird isoliert. Somit findet eine Zyklisierung in ein Chinolin statt, und man erhält ein cyansubstituiertes Produkt.
Während alle Basis-Reaktanden dieselben sind, weicht das letztere Verfahren für die Herstellung der Cyanverbindung von dem vorangegangenen insoweit ab, als die Reaktion nicht schrittweise mit der Isolierung veschiedener Produkte nach jedem Schritt des Verfahrens ausgeführt wird. Durch diesen verfahrenstechnischen Unterschied ist die tatsächliche Serie der entstehenden Reaktanden bei den beiden Verfahren nicht identisch. Mit Acetanilid als Ausgangssubstanz ergibt die Umsetzung mit Dimethylformamid und Phosphorylchlorid in Lösung somit tatsächlich das zyklisierte Chinolin mit einem 3-Iminium[-CH=N&spplus;=]-Substituenten. Dieses Iminium (-salz) kann in der Tat direkt in Lösung verwendet werden, ohne Notwendigkeit einer Aufbereitung in wäßriger Lösung und Isolierung, wobei das Iminium zum korrespondierenden (Chinolin)-3- carboxaldehyd verändert wird. In dem schrittweisen Verfahren wird das Carboxaldehyd mit Hydroxylamin umgesetzt, um das Oxim zu erhalten, welches dann zum Nitril dehydriert wird, aber im Ablauf dieser Reaktion im hier betrachteten Chinolin-Verfahren wird der 2-Chlor- Substituent in ein Keton hydrolysiert, und ein weiterer separater Schritt ist erforderlich, um zur 2-Chlor-Substitution zurückzukehren. Im Gegensatz zu dem in einem Schritt vollzogenen Verfahren kann das Iminiumsalz als ein Aldehyd-Äquivalent betrachtet werden, und es reagiert direkt mit Hydroxylamin zur Bildung des Oxims. Da aber ein Dehydrierungsagens im Überschuß vorhanden ist (Phosphorylchlorid), wird das Oxim ohne Auswirkungen auf das 2-Chlor-Atom unverzüglich zum Nitril dehydriert. Obwohl das Verfahren vorstehend für ein Aldehyd- Äquivalent (Iminiumsalz) beschrieben ist, ist es möglich, dasselbe Verfahren auch mit Aldehyden auszuführen. Demgemäß ergibt auch die Umsetzung eines Aldehyds mit Phosporoxychlorid und Hydroxylamin direkt ein Nitril.
Die vorstehende Methode kann verallgemeinert werden, um ein Verfahren für die allgemeine Umsetzung eines Aldehyds oder eines Aldehyd-Äquivalents (wie etwa ein Iminiumsalz) in das korrespondierende Nitril durch Reaktion mit Hydroxylamin und Phosphorylchlorid bereitzustellen. Das hier beschriebene Verfahren kann ferner dahingehend verallgemeinert werden, daß es den unmittelbar vorausgehenden Schritt der Bildung eines Aldehyds oder Aldehyd-Äquivalents, das man durch Synthese der in der vorliegenden Anmeldung eingesetzten Iminium-Zwischenstufen erhält, oder Aldehyde, die man aus einer aromatischen Verbindung durch eine Reaktion vom Vilsmeier-Typ erhält, einschließt.

Beispiel 1

2-Chlor-3-cyanchinolin (1,89 g, 0,01 Mol) und Natriumazid (1,37 g, 0,021 Mol) wurden bei Raumtemperatur (15ºC bis 30ºC) in 20-25 ml Dimethylformamid in einem 100 ml-Rundkolben gemischt, der mit einem Rührer, einem Kondensator und einem Thermometer ausgestattet ist. Der Kopfraum des Kolbens wurde über die gesamte Reaktion mit Stickstoff in einen Bleichwäscher gespült. Das Gemisch wurde allmählich auf eine voreingestellte Temperatur zwischen 90ºC und 125ºC erhitzt, bis alle Monotetrazol-Zwischenprodukte verschwanden (bestätigt durch HPLC). Dies dauert typischerweise 2 bis 24 Stunden. Nach Abschluß der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt (15ºC bis 30ºC) und ein aliquoter Teil von 1 ml 0,01N NaNO&sub2; wurde zugegeben. Unter einer gut belüfteten Haube wurde das Gemisch mit verdünnter HCl auf pH-Wert 2 sauer eingestellt, um alle nicht umgesetzten Azide zu ausströmenden NOx- und N&sub2;-Gasen umzusetzen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen (25 ml). Die Ausbeute lag typischerweise im Bereich von 90-99% mit einem Reinheitsgrad von 98-100% (durch Gewichtsbestimmung).

Beispiel 2

2-Chlor-3-cyanchinolin (30,1 g, 0,159 Mol) wurde in einem mit einem Rührer, einem Kondensator und einem Thermometer ausgestatteten 250 ml Dreihals-Rundkolben zu einer Suspension aus Natriumazid (21,75 g, 0,335 Mol, 1,05 Azid-Äquiv.) in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde auf 115ºC erhitzt und 4,5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Der Reaktionsfortschritt wurde periodisch mittels Flüssig-Chromatographie gemessen, wobei der mit gleichem Volumen Wasser verdünnte aliquote Teil über die gesamte Reaktion einen pH-Wert von 10 bis 10,5 hatte. Nach Abschluß der Umsetzung wurde das Gemisch auf 90ºC gekühlt, und die Hälfte des Lösungsmittels wurde unter Vakuum herausdestilliert. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt (15ºC bis 30ºC), und 200 ml Wasser und 20 ml 1N NaNO&sub2;-Lösung wurden zugegeben. Das Natriumsalz des Tetrazols wurde mit 25 ml konzentrierter Salzsäure sorgfältig neutralisiert. Die resultierende Suspension wurde filtriert, und der nasse Kuchen wurde mit 300 ml Wasser gewaschen. Der nasse Kuchen wurde getrocknet, um (1H-Tetrazol-5-yl)-tetrazol[1,5-a]chinolin zu erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

in welcher n gleich 0, 1 oder 2 ist; R für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Methylmercapto, Methylsulfonyl steht oder zwei Substituenten R zu Methylendioxy verbunden sein können; B entweder Stickstoff oder CH ist; unter der Voraussetzung, daß n gleich 1 sein muß, wenn R Methylmercapto oder Methylsulfonyl ist;

wobei das Verfahren die Reaktion in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel umfaßt, und in diese Reaktion eingehen:

a) eine nitrilsubstituierte bizyklische Verbindung der Formel:

in welcher X eine geeignete Restgruppe wie Chlor, Fluor, Brom oder So&sub2;R¹ ist, wobei R¹ =

, -C&sub1;&submin;&sub6; geradkettiges Alkyl, -CF&sub3;, X¹ gleich H, -CH&sub3;, Br oder Cl,und das Nitril in Position 3 oder 4 substituiert ist, und

b) ein Alkalimetallazid oder Tetraalkylammoniumazid, dadurch gekennzeichnet, daß kein Ammoniumchlorid oder ein anderes Stickstoffwasserstoffsäure-bildendes Reagens vorhanden ist.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die hergestellte Verbindung:

ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das dipolare aprotische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die im wesentlichen Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon und Tetramethylensulfon umfaßt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die hergestellte Verbindung 4-(1H-Tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]chinolin ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die hergestellte Verbindung 7,8-Dimethyl-4- (1H-tetrazol-5-yl)tetrazol[1,5-a]chinolin ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei das Alkalimetallazid aus der Gruppe ausgewählt wird, die im wesentlichen Lithiumazid, Natriumazid und Kaliumazid umfaßt.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Alkalimetallazid Natriumazid ist.

8. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei das Tetraalkylammoniumazid aus der Gruppe ausgewählt wird, die Tetramethylammoniumazid, Tetraethylammoniumazid, Trimethylethylammoniumazid, Triethylmethylammoniumazid, Dimethyldiethylammoniumazid und Tetrabutylammoniumazid umfaßt.