DE1445869A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-DerivatenInfo
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Description
RAS 4001/63
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von Tetrahydroisoquinolin-Derivateti der allgemeinen Formel
-CH3
worin H1 Halogen und H2 und Rs Wasserstoff oder
niederes Alkyl bedeuten« einer der beiden Reste H4 eine Methoxygruppe und der andere der beiden
Reste R4 eine Hydroxygruppe darstellt und η 1, 2
oder 3 ist» wobei 1st Falle von η »1 uqt Rest R1. auch
eine Nitrogrupae darstellen kann,
deren Aether und Ester, und von Salzen dieser Verbindungen.
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In der obigen Formel bedeutet Rj., falls Halogen, Fluor,
Chlor oder Brom, Niedriges Alkyl der Reste R2 und R3 ist z.B.
Methyl« AethyI, Propyl, Butyl»
Duroh Veresterung der Hydroxylgruppe des Restes R4 in
Formel I wird deren Wasserstoffatom duroh einen Aoylrest er- .
setzt. Acyl kann Alkanoyl bedeuten* z.B. Acetyl, Propionyl,
Butyrylj oder Aroyl, z.B. Benzoyl oder substituiertes Benzoyl,
wie p-Nitrobenzoyl, p-Hydroxybenzoylj oder Aralkanoyl, z.B.
den PhenylQssigsäurerest. Der Aoylrest kann auoh von einer
eine basische Gruppe enthaltenden Carbonsäure, z.B. einer Pyridinoarbonsäure,
abgeleitet sein. .
Durch Verätherung der Hydroxylgruppe des Restes R4 In
Formel I kann deren Wasserstoff atom z.B. durch Alkyl, Alkenyl,.
Alkinyl ersetzt werden, ζ.Β« durch Methyl, Aethy1, Propyl, Butyl,
Allyl, Propenyl, Propargyl» ,
Das Tepf«teen ist d&dureti gekemizeichnet,. dass-man .eine
der allgemeinen Formel ., _ ...... ν.-..,. ... -: ..
N-CH3
II
CH-R2
106
worin R1 Halogen und R2 und R5 Wasserstoff oder niederes
Alkyl bedeuten, einer der beiden Reste Rf 4 eine
Methoxygruppe und der andere der beiden Reste Rf 4 eine
Benzyloxygruppe darstellt und n' 0, 1, 2 oder 3 ist, reduktiv debenzyliert und, falls n1 = 0 ist, nitriert, und die
De'benzylierungsprodukte gegebenenfalls verethert oder verestert und bzw. oder in ein Salz überführt.
Ausgangsverbindungen der obigen Formel II können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man 3-Benzyloxy-4-methoxyphenäthylamin
oder 3-Methoxy-4-benzyloxy-phenäthylamin mit einer gegebenenfalls kernhalogenierten ß-Phenyl-propionsäure,
welche in α- und/oder ß-Stellung eine Alkylgruppe tragen kann,
kondensiert, das gebildete Säureamid zum entsprechenden 1-Phenäthyl-3,4-dihydroisochinolin-Derivat
cyclisiert, letzteres mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetallmetallhydrid,
ζ.Β« Natriumborhydrid, reduziert und das entstandene
Tetrahydroisochinolin-Derivat anschliessend methyliert, ! was zweckmässigerweise durch Behandlung mit Formaldehyd und
anschliessendeReduktion der Hydroxyraethylgruppe, z.B. mit
Raney-Nickel in Wasserstoffatomophäre, geschieht. Zu den
gleichen Verbindungen gelangt man auch, wenn man das oben erhaltene 3*4-Dihydroisochinolin-Derivat quanternisiert, z.B.
mit Methyljodid oder Dimethylsulfat, und anschliessend, z.B.
mit einem Alkalimetall-Metallhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, reduziert. Die beiden oben genannten substitu-
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ierten Phenäthy1amine sind bekannte Substanzen, welche leicht
aus Vanillin bzw. Isovanillin hergestellt werden können.
Zwecks Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion kann
z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators hydrierend debenzyliert werden. Palladium oder palladiumhaltige
Katalysatoren, wie Palladiummoor, Palladiumkohle, sind geeignete Metallkatalysatoren. Zweckmässlgerweise arbeitet man in Lösung
unter Anwendung eines indifferenten Lösungsmittels, z.B. eines Alkanols, wie Methanol, Aethanol oder Eisessig.
Eine bevorzugte Art der Debenzylierung besteht darin,
dass man mit Palladiumkohle in Eisessig hydriert. Es ist angebracht, bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen 30° und 70°,
vorzugsweise bei 50° zu arbeiten.
Falls in der Formel II des Ausgangsproduktes n1 = ö ist,
muss das Debenzylierungsprodukt noch nitriert werden. Dies kann z.B. durch Behandlung mit 100 ^iger Salpetersäure in Eisessig in
der Kälte geschehen. Die Reinigung der Nitroverbindungen kann über die Oxalate vorgenommen werden, da diese sich oft durch
gutes Kristallisationsvermögen auszeichnen.
In einer zusätzlichen Reaktionsstufe können die Debenzylierungsprodukte der Formel I in an sich bekannter Weise
durch Behandlung mit Aoylierungsmitteln, z.B. Carbonsäuren,
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deren Anhydriden oder Halogeniden, in die entsprechenden Ester
übergeführt werden. Aether von Debenzyllerungsprodukten der
Formel I können z.B. durch Behandeln mit Diazoalkanen, wie
Diazomethan, Dlazoäthan; mit Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat;
oder mit Alkyl-, Alkenyl- oder Alklny!halogeniden erhalten
werden.
Verbindungen der Formel I und II, worin Ra und R5 Wasserstoff
bedeuten, wiisen ein Asymmetrüesentrum auf und können deshalb
in einer raoemischen, einer (-K)- und einer (-)-Form auftreten.
Falls die Endverbindungen der Formel I bez. deren Ester und Aether in Form ihrer optischen Antipoden gewünscht werden,
kann man entweder optisch aktives oder raoemisohes Ausgangsmaterial
der Formel II debenzylieren, wobei im Falle der Anwendung von raoemisohem Ausgangsmaterial noch die Zerlegung in die
optischen Antipoden gesehen muss, was zu beliebigem Zeitpunkt
nach erfolgter Debenzylierung vorgenommen werden kann. Die
Zerlegung erfolgt nach an sloh bekannten Methoden, z.B. durch
fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer optisch
aktiven Säure, wie D-Weinsäure, D-Dibenzoylweinsäure, D-Camphersulf
ons äure.
Verbindungen der Formel I und II, worin R2 und/oder R5
Alkyl darstellen, besitzen 2 bzw. 3 asymmetrische Kohlenstoffatome.
Dementsprechend beträgt die Zahl der theoretisch möglichen stereoisomeren Raoemate 2 bzw. 4. Das erfindungsgemässe
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Verfahren umfasst alle mögllohen Racemate. Sie können z.B. durch
fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in die einzelnen Raoemate aufgetrennt werden, die ihrerseits in die einzelnen
optisohen Antipoden gespalten werden können.
Die Verfahrensprodukte stellen basische, oft kristallisierbare Verbindungen dar, die mit den gebräuchlichen anorganischen
oder organischen Säuren, z.B. mit den Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, oder mit Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw., meist kristallisierte, in Wasser lösliche Salze bilden»
Die Verfahrensprodukte besitzen interessante pharmakologische Wirkungen; insbesondere weisen sie anaigetisehe, spas-
; molytische und hustenlindernde Eigenschaften auf. Gegenüber den
entspreohenden Verbindungen der Formel I, worin beide R4-Reste
Methoxygruppen bedeuten, wie z.B. l~(4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
welche spalmolytisch und vor allem analgetisch wirken, zeichnen sich die
neuen Verfahrensprodükte dadurch aus, dass sie auch eine antirheumetlsche
Wirkungsqualtität entfalten. ' .
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie
oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder
parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen
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oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche
OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw» enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger
Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten
Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle
Stoffe enthalten.
10 g l-(4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolln
werden in 100 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 1,5 g Palladiumkohle (5#-ig) bei 50° hydriert.
Nach Aufnahme der benötigten Menge Wasserstoff wird die Lösung vom Katalysator abgetrennt, das Lösungsmittel eingeengt,
der Rückstand mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 500 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten
Chloroformlösungen werden mit Wasser ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hernach eingeengt. Der ölige Rückstand
wird mit einem Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt,
wobei !-(^-ChlorphenäthylJ-Z-methyl-e-hydroxy-y-methoxyl,2,3i^-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
ausfällt. Nach ein-
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raaliger Ümkristallisatlön aus Alkohol-Aether bildet es schwach
gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 234-235°.
Das Auegangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
72 g ß-(4-Chlorphenyl)-propionsäure werden mit 100 g
3*Benzyloxy-4-methöxy-phenäthylamin in 750 ml Xylol in einem
Rundkolben mit Rückflusskühler und Wasserabscheider während 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wird der
ausgefallene Niederschlag abgetrennt und aus Essigester umkristallisiert. Dabei erhält man N-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenäthyl)-P-(4-ohlorphenyl)-propionsäureamld in Form farbloser
Nädelchen vom Schmelzpunkt 153° (Ausbeute 145 gj.
97 β des oben erhaltenen Säureamides werden in 500 ml
absolutem Benzol gelöst, mit 42,1 ml Phosphoroxychlorid versetzt und das Oemeioh während drei Stunden bei einer Badtemperatur von 100° gehalten« Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit 500 ml
Wasser versetzt, das Ganze während I5Minuten gekocht, abgekühlt und durch Zugabe von 3 η Natronlauge phenolphthaleinalkallsch gestellt. Die ausgefallene Base wird in Aether aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser neutralgewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Bespritzen
dep Rückstandes mit Isopropylather kristallisiert 1-(4-ChIOrphenäthyl) -e-benzyloxy-J-methoxy^,4-dihydroisoohinolin aus .■
Zur Reinigung wird die Substanz aus Aether-Petroläther um-
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kristallisiert. Die dabei erhaltenen schwach gelben Kristalle schmelzen bei 108°. Ausbeute 70 g.
werden 50 g der obigen Verbindung fin 1 Liter Aethanol gelöst »
mit 15 g Natriumborhydrid versetzt und zuerst 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur und ansohllessend eine Stunde lang unter
Rückfluss reagieren gelassen. Darauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Aether aufgenommen. Die
ätherische Lösung wird mit Wasser neutralgewasohen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der kristalline Rückstand besteht aus l-(4-Chlorphenäthyl)-6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther bei 89-89,5° schmilzt.
Ausbeute 42,5 g.
36 g der obigen Verbindung werden in- 1350 ml Methanol gelöst, mit 9 139I einer 40 #igen wässrigen Formaldehydlösung
versetzt und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Anschliessend hydriert man nach Zugabe von 10 g
Raney-Nickel. Nach beendeter Hydrierung wird vom Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Als Rückstand
fällt ein schwach gelbes OeI an, welches zur Reinigung an der
10-fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität II) mit Benzol als
Eluiermittel chromatographiert wird. Dabei erhält mata l-(4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6-benzyloxy-7-methoxy-l,2,3/4-tetrahydro!
s ochinolin als farbloses OeI, welches nach Bespritzen mit Isopropyläther Kristalle vom Schmelzpunkt 76,5-77° liefert«
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- ίο - 14 4-..0OD-a
Nach den Angaben von Beispiel 1 wird :i-(4-Chlorphenäthyr)
2-metl^l-6-methoxy-7-benzyloxy~l,2,3,4-tetrahydroisoehinolin
der reduktiven Debenzylierung unterworfen. Man erhält dabei
1-(4-Chlorphenäthyl)^-methyl-e-methoxy^-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoohinolin,
dessen Hydrochlorid nach einmaliger Umkristallisation aus Alkohol-Aether schwach gelbe Kristalle vom
Schmelzpunkt 182-183° bildet.
Die Herstellung des Ausgangsproduktes verläuft über folgende Zwischenprodukte:
N-(3-Methoxy-4-benzyloxy-phenäthyl)-ß-(4-chlorphenyl)-propiönsäureamidj
Schmelzpunkt 134°.
(Aus &-(4-Chlorphenyl)-propionsäure und 3-MethOxy_4_
benzyl© ÄX^ '
1- {4-Chlorphenäthyl}-6-methoxy-7=benzyloxy-3 ^4-dihydro-Schmelzpunkt
98-99°<>
1-(4-Chlorphenäthy 1) - e-methoxy-T-benzyloxy-1,2,3 s 4 - te tra
hydroisoohinolinj Schmelzpunkt 1060^
" I- (^4-Chlorphenäthyl) -2-methyl-6-me thoxy -7-benayloxy-I#2i3,4*tetrahydroisoohinolin|
Schmelzpunkt 83°.
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-'"- U45869
2 g l-i^-ChlorphenathylJ^-methyl-S-hydroxy-T-inethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoohinolin
werden In 25 ml Methanol gelöst
und mit einem Ueberschuss an ätherisoher Diazomethanlösung
versetzt. Nach beendeter Reaktion dampft man das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen 1 η Natronlauge und
Benzol. Durch übliches Aufarbeiten der benzolischen Lösung erhält man l-{4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoohinolin
in Form eines Oeles, welches durch Zugabe
von Isopropyläther zur Kristallisation gebracht werden kann. Schmelzpunkt 111-111,5°.
Das gleiche Produkt wird erhalten durch Methyllerung von
l-(4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
5 g l-(4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6-hydroxy-7-methO3qr-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
werden in 10 ml Methanol gelöst und mit einem Ueberschuss an Diazoäthanlösung versetzt. Räch
beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand an der 10-fachen Menge
Aluminiumoxyd (Aktivität II neutral) Chromatograph!ert. Durch
Eluieren mit Benzol und Abdampfen des Lösungsmittels erhält
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man l-(4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6-äthoxy-7-methoxy-l,2J,3,4-tetrahydroisochlnolin
in Form eines farblosen Oeles. Das aus der Base hergestellt Oxalat zersetzt sich nach einmaliger Umkristallisation
aus Alkohol/Aether bei 105°.
9*5 g !-(^-Chlorphenäthylj.-S-methyl-o-methoxy-y-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
werden mit einem Gemisch von 50 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin versetzt und während
15 Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Nach dieser Zeit wird
das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft und der erhaltene
Rückstand an der 10-fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität
II) Chromatographie?t. Durch Eluieren mit Benzol und Abdampfen
des Lösungsmittels erhält man l-(4-Chlorphenäthyl)-
;. 2-methyl-6-methoxy-7-aoetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin in
Form eines hellgelben Oeles, das sich im Dünnschichtchromatogramm als einheitlich erweist. Im IR-Spektrum treten die Acetatbanden bei 5*69 und 8,5 U auf.
Beispiel 6 .
Es werden 100 mg-Tabletten mit folgender Zusammensetzung
hergestelltί
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1- (4-Chlorphenäthyl) ^-methyl-S-hydroxy^-
methoxy~l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid 10
Milchzucker 40 mg
Maisstärke 45 mg
Talk 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Es wird eine sterile, wässrige Injektionslösung hergestellt, welche pro ml Lösung 30 mg l-(4-Chlorphenäthyl)-2-methy1-6-methoxy-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroi
sochinolin hydrochlorid und 16,5 mg Citronensäure enthält.
90 9 8 15/11 0 6
Claims (8)
1.) Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisoöhinolin-DePi
vat en, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
der allgemeinen Formel ''■■'■■■_■ "
N-CH5
worin Rt Halogen und R2 und S3 Wasserstoff oder
liederes Alkyl bedeuten, einer der beiden Reste
R14 eine Methoxygruppe und der andere der beiden
Reste R14 eine Benzyloxygruppe darstellt und n1 0,
1, 2. oder 3 ist, , ; ."...-... '-,.,..-.. V
reduktiv debenzyliert und, falls n! = 0 ist, nitriert^ und
die DebenzyIierungsprodukte gegebenenfalls, veräthert oder
verestert und bzw. oder in ein Salz überführt<,
2. Verfahren^ nach Anspruch .1, dadurch, gekennzeichnet,
[ dass, man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hetallkatatlys^- -
tors hydrierend debenzyliert. " = .*.,. ,,, , ,.,.« .,«,-,
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ORIGINAL INSPECTED
3. Verfahren nach. Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Metallkatalysator einen Palladiumkatalysator verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet,
dass man mit Palladiumkohle in Eisessig hydriert.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet.,
dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel verwendet, worin R2 und R3 Wasserstoff bedeutet.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekennzeichnet,
dass man l-(4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6-methoxy-
S 7-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin als Ausgangssubstanz '
verwendet.
7· Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6-benzyloxy-7-methoxy-l,2i3i4-tetrahydroisochinolin
als Ausgangssubstanz verwendet.
8. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten, wie es hiervor, insbesondere in den Beispielen,
beschrieben ist.
909815/1106
UA5869
9«, Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit analgetischen,
spasmolytisehen, hustenlindernden und antirheumatischen
Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
N-CH3
worin R-I Halogen und R2 und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, einer der beiden Reste R4 eine
Methoxygruppe und der andere der beiden Reste R4 eine
Hydroxygruppe darstellt und η 1, 2 oder 3 ist, wobei
im Falle von .η == 1 der Rest H* auch eine Nitrogruppe
darstellen kann,
oder Salze davon unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen
festen oder flüssigen Excipientien in eine für ärztliche Verabreichung
geeignete Form bringt, vorzugsweise Tabletten,
Dragees, Kapseln, Suppositorien«
Dragees, Kapseln, Suppositorien«
9098 1SVI106
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH65062A CH420086A (de) | 1962-01-19 | 1962-01-19 | Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten |
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| CZ290661B6 (cs) * | 1993-06-22 | 2002-09-11 | Knoll Aktiengesellschaft | Tetrahydroisochinolinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a použití |
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| GB995370A (en) | 1965-06-16 |
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