CZ290661B6 - Tetrahydroisochinolinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a použití - Google Patents

Abstract

Jsou popsány nové tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž substituenty mají význam uvedený v popisu, jakož i jejich O-acylované deriváty, farmaceutické prostředky, které takovou sloučeninu obsahují, způsoby přípravy těchto sloučenin štěpením, alkylací nebo alkenylací výchozích látek, a použití těchto nových sloučenin pro výrobu léčiva pro analgesii nebo pro léčbu psychóz, Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových tetrahydroisochinolinových sloučenin, farmaceutických prostředků, které takovou sloučeninu obsahují, způsobů přípravy těchto sloučenin a jejich použití pro výrobu léčiva pro analgesii nebo pro léčení psychóz, Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršení poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese.

Dosavadní stav techniky

Dokument WO 93/13073 popisuje substituované l-(fenvlcykloalkyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinové sloučeniny, které nacházejí použití při léčení psychóz.

Existuje poptávka po alternativních sloučeninách, které by bylo lze použít pro léčení nejen psychóz, ale i dalších, podobných stavů. Přítomný vynález nabízí uspokojení této poptávky.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je tetrahydroisochinolinová sloučenina obecného vzorce I

a její farmaceuticky přijatelné soli, ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž

Ri představuje jeden nebo více substituentů, vybraných ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu, polyhalogenalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo R] znamená karbamoyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, majícími každá nezávisle 1 až 3 uhlíkové atomy,

R₂ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku, z nichž každá skupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

E představuje alkylenový řetězec obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, popřípadě substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a

G představuje

a) cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina je popřípadě kondenzována s jedním nebo více benzenovými kruhy na polycyklickou skupinu, nebo

b) alkylový nebo alkenylový řetězec s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

c) pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku nebo kyslíku nebo skupin SO_n, kde n je 0, 1 nebo 2, přičemž tento heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo halogen, a přičemž je uvedený heterocyklus popřípadě kondenzován s jedním benzenovým kruhem na polycyklickou skupinu, a jejich O-acylované deriváty obsahující 6 až 20 uhlíkových atomů.

Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy svrchu uvedené tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě přípravy její farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že

a) se štěpí sloučenina obecného vzorce IV

IV, kde

R-3 je popřípadě substituovaná alkylová skupina a

R4 je skupina Rj nebo skupina, která může být na skupinu R] převedena, a kde R4 je skupina, která může být převedena na R_b převede se R4 na R_b nebo

-2CZ 290661 B6

b) se alkyluje nebo alkenyluje sloučenina vzorce V

za podmínek, za nichž nedochází a alkylací nebo alkenylaci hydroxyskupiny, a popřípadě se připraví farmaceuticky přijatelné soli připravované sloučeniny.

Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek použitelný v analgesii nebo při léčbě psychóz, Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství tetrahydroisochinolinové sloučeniny svrchu vymezeného obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Předmětem tohoto vynálezu konečně je použití tetrahydroisochinolinové sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro analgesii a pro léčbu psychóz, Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese.

Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.

Jak již bylo uvedeno svrchu, předmětem tohoto vynálezu jsou tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I jako takové.

Ve výhodných sloučeninách vzorce I je hydroxyskupina v poloze 7. Jedna skupina výhodných sloučenin podle vynálezu tedy zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž R_b R₂, E a G mají výše uvedený význam.

-3CZ 290661 B6

Výhodnou skupinu O-acylovaných derivátů sloučenin vzorce I představují sloučeniny vzorce III

G

III r₇o a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž R_b R₂, E a G mají výše uvedený význam a R₇ představuje acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny se 6 až 20 uhlíkovými atomy, přednostně se 7 až 18 uhlíkovými atomy. Ve zvlášť výhodných sloučeninách vzorce III představuje R₇ heptanoyl, děkanovi, dodekanoyl, hexadekanoyl nebo oktadekanoyl. V přednostních sloučeninách vzorce III je skupina OR₇ v poloze 7.

Ve výhodných sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje Rj vodík, hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, polyfluoralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyfluoralkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenyl, popřípadě substituovaný fluorem, chlorem, bromem, methylem nebo methoxyskupinou. Ve zvlášť výhodných sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje Ri vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyskupinu, methyl, methoxyskupinu, fenyl nebo nitroskupinu. V přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje R] jeden substituent v poloze 6, jímž je vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyskupina, methyl, methoxyskupina nebo fenyl. Ve zvlášť přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje Ri vodík nebo methyl v poloze 6.

R₂ ve xýhodných sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíko\ými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo R₂ představuje alkenylovou skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atomy. Ve zvlášť výhodných sloučeninách vzorce I, II nebo II představuje R₂ methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl nebo allyl. V přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III R₂ představuje methyl.

Skupina E představuje ve výhodných sloučeninách vzorce I, II nebo III skupinu -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- -fCH₂)₄-, -(CH₂)₅- nebo -CH₂CMe₂CH₂- V přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III E představuje -(CH₂)₂- nebo -(CHA-.

G ve výhodných sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje a) nasycenou nebo nenasycenou alicyklickou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyfluoralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfínyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená alicyklická skupina je popřípadě kondenzována s jedním nebo více dalšími kruhy (například s kruhem benz) na polycyklickou skupinu, nebo b) nasycený nebo nenasycený alifatický řetězec s 1 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyfluoralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfínyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo c) thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazinyl, pyridazinyl, pyranyl, furazanyl, pyrazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxazolinyl,

-4CZ 290661 B6 benzothienyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, ftalazinyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, benzthiazolyl, benzoxazolinyl, benzodioxenyl nebo chromenyl a jejich částečně nebo plně redukované formy, například pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, chromanyl, morfolinyl, dihydrobenzofuranyl nebo benzodioxanyl, z nichž každý může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnují halogen, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinu.

V přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III G představuje methylalkyl, cykloalkylmethyl, cykloalkenyl, 1,2,3,4-tetrahydronafiyl, thienyl, furyl nebo pyridyl. Ve zvlášť přednostních sloučeninách vzorce I, II nebo III představuje G 2-methylpropyl, cyklopentylmethyl, cyklohex1—en—3—yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl, thienyl, 3—thienyl, 2-furyl nebo 2—pyridyl.

Konkrétní sloučeniny vzorce I jsou:

7-hydroxy-2-methyl-l-[l-(2-methylpropyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-[l-(cyklopentylmethyl)cyklopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-[l-(cyklohex-l-en-3-yl)cyklobutyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-( 1,2,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropyl]-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(2-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-[l-(2-furyl)cyklopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 7-hydroxy-2-methyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů.

Konkrétní enantiomerní formy sloučenin vzorce I jsou (-)-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(3thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce I, II a III mohou existovat jako soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Příklady takových solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, dusičnany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty, benzoáty, palmoáty, methylsulfáty, dodekanoáty a soli s kyselými aminokyselinami, jako je glutamová kyselina. Sloučeniny vzorce I, II a III a jejich soli mohou existovat ve formě solvátů (například hydrátů).

Sloučeniny vzorce III mají vysokou rozpustnost v lipidech, a jsou proto vhodné pro použití v tzv. depotních formulacích, které poskytují zdroj účinné sloučeniny, umístěný uvnitř těla (například intramuskulární injekcí). Tyto sloučeniny mohou být formulovány ve farmaceuticky přijatelném oleji.

Odborníku je zřejmé, že sloučeniny vzorce I, II a III obsahují centrum chirality. Obsahuje-li sloučenina vzorce I, II a III jediné centrum chirality, existuje ve dvou enantiomemích formách. Vynález zahrnuje jednotlivé enantiomery i směsi těchto enantiomerů. Enantiomery je možno získat metodami, odborníku známými. Tyto metody typicky zahrnují štěpení přes tvorbu diastereoizomemích solí, které mohou být odděleny například krystalizací; přes tvorbu diastereoizomemích derivátů nebo komplexů, které mohou být odděleny například krystalizací, chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií; selektivní reakcí jednoho enantiomeru s enantiomer-specifickým činidlem, například enzymatickou esterifíkací, oxidací

-5CZ 290661 B6 nebo redukcí; nebo chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, jako je silika s navázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je zřejmé, že pokud se požadovaný enantiomer převede jedním zvýše popsaných separačních procesů na jinou chemickou entitu, bude kuvolnění požadované enantiomerní formy nutný další krok. Alternativně mohou být konkrétní enantiomery syntetizovány asymetrickou syntézou s použitím opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo převedením jednoho enantiomeru na jiný asymetrickou transformací.

Pokud sloučenina vzorce I, II nebo III obsahuje více než jedno centrum chirality, může existovat v diastereoizomerních formách. Diastereoizomemí páry’ mohou být odděleny metodami známými odborníkům, například chromatografií nebo krystalizací a jednotlivé enantiomery z každého páru mohou být separovány výše uvedeným způsobem. Vynález zahrnuje všechny diastereoizomery sloučenin vzorce I nebo II a jejich směsi.

Určité sloučeniny vzorce I, II nebo III mohou existovat ve více než jedné krystalické formě a vynález zahrnuje všechny kry stalické formy a jejich směsi.

Předmětem vynálezu jsou i farmaceutické přípravky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, II nebo III spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Takovéto farmaceutické přípravky mohou být používány v analgesii nebo při léčbě psychóz (například schizofrenie), Parkinsonovy nemoci, Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese.

Výraz „účinná sloučenina“ zde označuje sloučeninu vzorce I. II, III. Při terapeutickém použití může být účinná sloučenina podávána orálně, rektálně, parenterálně nebo topicky, přednostně orálně. Terapeutické přípravky podle vynálezu tedy mohou mít formu kterýchkoli známých farmaceutických přípravků pro orální, rektální, parenterální nebo topickou aplikaci. Farmaceuticky přijatelné nosiče, vhodné pro použití v těchto přípravcích, jsou v oboru farmacie známy. Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 90% hmotnostních účinné sloučeniny. Přípravky podle vynálezu se obxykle připravují ve formě jednotkových dávek.

Přípravky pro orální aplikaci jsou přednostní přípravky podle vynálezu a jedná se o známé farmaceutické formy pro takovou aplikaci, například tablety , kapsle, granule, sirupy, roztoky a vodné nebo olejové suspenze. Jako nosiče v těchto přípravcích se používají nosiče známé v oboru farmacie. Tablety je možno připravovat ze směsi účinné sloučeniny s plnivy, například fosforečnanem vápenatým, dezintegračními prostředky, například kukuřičným škrobem, lubrikačními prostředky, například stearátem hořečnatým, pojivý, například mikrokrystalickou celulózou nebo polyvinylpyrrolidonem, a dalšími případnými přísadami, známými v oboru, tabletováním známými metodami. Tablety mohou být popřípadě obalovány s použitím známých metod a přísad, které mohou zahrnovat enterosolventní obal, například s použitím ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety mohou být formulovány způsobem známým odborníkům tak, aby poskytovaly trvalé uvolňování sloučenin podle vynálezu. Tyto tablety mohou být popřípadě opatřeny známými metodami enterosolventním obalem, například s použitím ftalátu acetátu celulózy. Podobně kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou sloučeninu s dalšími přísadami nebo bez nich, mohou být připravovány známými metodami a popřípadě opatřovány známým způsobem enterosolventním obalem. Obsah kapsle může být formulován s použitím známých metod tak, aby poskytoval tvrdé uvolňování účinné sloučeniny. Tablety a kapsle mohou běžně obsahovat vždy 1 až 500 mg účinné sloučeniny.

Další přípravky pro orální aplikaci zahrnují například vodné suspenze, obsahující účinnou sloučeninu ve vodném médiu v přítomnosti netoxického stabilizátoru suspenze, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, a olejové suspenze, obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například arašídovém oleji. Účinná sloučenina může být formulována do granulí s dalšími přísadami nebo bez nich. Granule mohou být určeny k přímému použití pacientem nebo

-6CZ 290661 B6 mohou být před požitím přidávány do vhodného kapalného nosiče (například vody). Granule mohou obsahovat dezintegrační prostředky, například efervescentní pár tvořený kyselinou a uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem, k usnadnění dispergace v kapalném médiu.

Přípravky podle vynálezu, vhodnými prorektální aplikaci, jsou známé farmaceutické formy pro takovou aplikaci, například čípky na bázi tvrdého tuku nebo polyethylenglykolu.

Přípravky podle vynálezu, vhodnými pro parenterální aplikaci, jsou známé farmaceutické formy pro takovou aplikaci, například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Přípravky pro topickou aplikaci mohou zahrnovat matrici, v níž jsou farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu dispergovány tak, že sloučeniny jsou udržovány ve styku s pokožkou za účelem transdermální aplikace. Alternativně mohou být sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky přijatelném krému, gelu nebo masťovém základu. Množství účinné sloučeniny obsažené v topické formulaci by mělo byt takové, aby po dobu, po kterou má být topická formulace na pokožce, bylo uvolňováno terapeuticky účinné množství sloučeniny.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány rovněž kontinuální infuzí buď z vnějšího zdroje, například intravenózní infuzí, nebo ze zdroje sloučeniny, umístěného uvnitř těla. Interní zdroje zahrnují implantované rezervoáry obsahující dodávanou sloučeninu, která je kontinuálně uvolňována například osmózou, a implanty, které mohou být (a) kapalné, jako je suspenze nebo roztok dodávané sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném oleji, přičemž sloučenina je například ve formě velmi slabě vodorozpustného derivátu, jako je dodekanoát nebo sloučenina výše uvedeného vzorce III, nebo (b) pevné ve formě implantovaného nosiče pro dodávanou sloučeninu, například ze syntetické pryskyřice nebo voskovitého materiálu. Nosič může tvořit jedno těleso, obsahující veškerou dodávanou sloučeninu nebo řada několika těles, z nichž každé obsahuje část dodávané sloučeniny. Množství účinné sloučeniny, přítomné v interním zdroji, by mělo být také, aby bylo dlouhodobě uvolňováno terapeuticky účinné množství sloučeniny.

V některých formulacích může být výhodné používat sloučeniny podle vynálezu ve formě částic velmi malé velikosti, jaké se například získávají fluidním mletím.

V přípravcích podle vynálezu může být účinná sloučenina popřípadě spojena s jinými kompatibilními farmakologicky účinnými složkami.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, II nebo III, mohou být používány v analgesii nebo při léčbě psychóz (například schizofrenie), Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní diskinese. Při takovéto léčbě je množství sloučeniny vzorce I nebo II, které bude podáváno orálně, rektálně nebo parenterálně za den, v rozmezí 0,1 až 5000 mg, přednostně 5 až 500 mg, v jedné dávce nebo rozděleně v několika dávkách denně.

Sloučeniny vzorce I, II nebo III při léčbě Parkinsonovy choroby mohou být podávány buď samotné, nebo v kombinaci s prekurzorem dopaminu, jako je levodopa a/nebo inhibitor dopadekarboxylázy, například karbidopa nebo benserazid.

V dalším aspektu je předmětem vynálezu použití sloučeniny vzorce I, II nebo III při výrobě léčiva pro použití v analgesii nebo při léčbě psychóz (například schizofrenie), Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese.

Nyní budou popsány způsoby přípravy sloučenin vzorce I. Tyto způsoby tvoří další aspekt vynálezu.

-7CZ 290661 B6

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny štěpením sloučenin vzorce IV

IV, kde R₃ je popřípadě substituovaná alkylová skupina (například methyl nebo benzyl) a R4 je skupina R! nebo skupina, která může být na skupinu Ri převedena. Demethylaci je možno provést reakcí s kyselinou bromovodíkovou, popřípadě v přítomnosti ledové octové kyseliny, s bromidem boritým, s pyridinhydrochloridem, s ethanthiolátem sodným, s kyanidem sodným nebo s trimethyljodosilanem. Debenzylaci je možno provést hydrolýzou, například kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, například s použitím katalyzátoru na bázi paladia na aktivním uhlí. Sloučeniny vzorce I, kde Ri je hydroxyskupina, mohou být připraveny štěpením sloučenin vzorce IV, kde skupiny OR₃ a R4 jsou stejné (například methoxy nebo benzyloxy). K. odštěpení skupiny R4 dojde současně s odštěpením skupiny OR₃.

Sloučeniny vzorce 1 mohou být připraveny alkylací nebo alkenylací sloučeniny vzorce V

za podmínek, za nichž nedochází a alkylaci nebo alkenylaci hydroxyskupiny. Například sloučeniny vzorce I, kde R₂ je methyl, mohou být připraveny methylací sloučenin vzorce V, například s použitím formaldehydu a mravenčí kyseliny nebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.

Sloučeniny vzorce I, kde R] je jiné než H, mohou být připraveny substitučními reakcemi, které jsou odborníku známy. Například sloučeniny vzorce I, kde R] je nitroskupina, mohou být připraveny nitrací sloučenin vzorce I, kde Rje H, kyselinou dusičnou a sloučeniny vzorce I, kde Ri představuje jeden nebo více chlorových atomů, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce I, kde Rj je H, chlorací s použitím například chlornanu sodného a kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny analogickými metodami, jaké jsou popsány výše pro přípravu sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorce III mohou být připraveny ze sloučenin vzorce I reakcí s acylačním prostředkem, například chloridem karboxylové kyseliny vzorce R₇C1 nebo anhydridem karboxylové kyseliny vzorce (R₇)₂O.

-8CZ 290661 B6

Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny alkylací nebo alkenylací sloučenin vzorce VI

například reakcí s alkylhalogenidem (například methyljodidem) nebo akenylhalogenidem (například allyljodidem nebo bromidem). Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny rovněž redukční alkylací sloučenin vzorce VI, například reakcí s aldehydem nebo ketonem a redukčním činidlem. Například sloučeniny vzorce IV, kde R₂ je methyl, mohou být připraveny methylací sloučenin vzorce VI, například s použitím formaldehydu a mravenčí kyseliny, formaldehydu a dihydrogenfosfitu sodného nebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.

Sloučeniny vzorce IV, kde R₂ je methyl, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce VII

VII kde R₅ je skupina R₃, za podmínek, které vedou k redukci a methylaci sloučeniny vzorce VII, například reakcí sloučeniny vzorce VII s formaldehydem a redukčním činidlem, jako je kyanoborohydrid sodný, nebo s mravenčí kyselinou a redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný.

Sloučeniny vzorce IV mohou být rovněž připraveny reakcí sloučenin vzorce VIII

VIII kde Rů je skupina R₂, se sloučeninou vzorce IX

CHO v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.

-9CZ 290661 B6

Sloučeniny vzorce IV mohou být také připraveny redukcí sloučenin vzorce X

kde Q~ je vhodný anion, jako je jodid nebo methylsulfát, například s borohydridem sodným, k\ anoborohydridem sodným, boranem, komplexem boran-dimethylsulfid, lithiumaluminiumhydridem nebo katalytickou hydrogenací. K získání jednoho z enantiomerů sloučeniny vzorce VI je možno použít chirálních redukčních činidel, jako jsou chirální natriumtriacyloxyborohydridy (například příslušné enantiomery natriumtris(N-benzyloxykarbonylprolyloxy)borohydridu nebo natriumtris[N-(2-methylpropyloxykarbonylpropyloxy]borohydridu), chirální dialkyloxyborany, chirální oxazaborolidiny. Jeden z enantiomerů sloučenin vzorce IV může být připraven katalytickou hydrogenací pomocí chirálního katalyzátoru. Vhodným katalyzátorem je komplex, tvoření reakcí chirálního fosfinu [například 2,3-0-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfino)butanu] s komplexem přechodového kovu [například dimerem chlor(l,5-cyklooktadien)rhodia (I)].

Sloučeniny vzorce V mohou být připraveny štěpením sloučenin vzorce VI, kde R» je skupina Ri nebo skupina, kterou je možnou na skupinu Ri převést podobným způsobem, jaký je popsán výše ve vztahu ke sloučeninám vzorce I.

Sloučeniny vzorce V mohou být rovněž připraveny redukcí sloučenin vzorce VII, kde R₅ je H, například s použitím podobných redukčních reakcí, jaké jsou popsány výše pro redukci sloučenin vzorce X. Chirální redukční činidla je možno použít k získání jednoho z enantiomerů sloučeniny vzorce V podobným způsobem, jaký je popsán výše pro redukci sloučenin vzorce X.

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny redukcí sloučenin vzorce VII, kde R₅ je skupina R₃, podobným způsobem, jaký je výše popsán pro přípravu sloučenin vzorce IV a V.

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny redukcí sloučenin vzorce XI

například s použitím katalytické hydrogenace.

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VIII, kde Ró je H, se sloučeninou vzorce IX v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.

- 10CZ 290661 B6

Sloučeniny vzorce VII mohou být připraveny cyklizací sloučenin vzorce XII

XII,

kde R5 je H nebo R₃. Cyklizaci je možno provádět v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je fosforoxychlorid, oxid fosforečný, chlorid fosforečný, polyfosforečný ester, kyselina poly5 fosforečná, chlorid zinečnatý, kyselina chlorovodíková, thionylchlorid nebo kyselina sírová.

Sloučeniny vzorce VII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIII

XIII sbází, jako je lithiumdiisopropylamid, a sloučeninou vzorce X-G, kde X je snadno odštěpitelná 10 skupina, jako je tosyloxy nebo halogen.

Sloučeniny vzorce VII, kde skupina G je hydroxysubstituovaná skupina vzorce XIV

XIV, kde R₈ a R₉, které mohou být stejné nebo různé, představují popřípadě substituovaný nasycený 15 nebo nenasycený alifatický řetězec nebo soli s uhlíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří popřípadě substituovanou nasycenou nebo nenasycenou alicyklickou skupinu, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIII s bází, jako je diisopropylamid, a sloučeninou vzorce XV

XV.

-11 CZ 290661 B6

Sloučeniny vzorce VII, kde skupina G je hydroxysubstituovaná heterocyklická skupina vzorce XVI

XVI, kde G' je alkylenový řetězec, přerušený jedním nebo více O atomy nebo jednou nebo více skupinami vzorce SO_n, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIII s bází, jako je lithiumdiisopropylamid, a sloučeninou vzorce XVII

XVII.

Sloučeniny vzorce IX mohou být připraveny redukcí cykloalkankarbonitrilů vzorce XVIII

XVIII terc.butylaluminiumhydridem nebo diisobutylaluminiumhydridem nebo redukcí cykoalkankarbonylchloridů vzorce XIX

XIX lithiumtriterc.butoxyaluminohydridem.

Sloučeniny vzorce X mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VII, kde R5 je skupina R3, s alkylačním činidlem vzorce R₂Q, například methyljodidem nebo dimethylsulfátem.

Sloučeniny vzorce XI mohou být připraveny cyklizací sloučenin vzorce XX

Cyklizaci je možno provádět v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina sírová.

XX.

Sloučeniny vzorce XII mohou být připraveny reakcí fenethylaminu vzorce XXI

XXI,

kde R₅ je H nebo R₃, s cykloalkankarbonylchloridem vzorce XIX, například v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin. Sloučeniny vzorce XII mohou být rovněž připraveny kondenzací fenethylaminu vzorce XXI s cykloalkankarboxylovou kyselinou vzorce XXII

XXII nebo jejím esterem, například spojením kruhů nebo působením kondenzačního činidla, jako je 1,1-karbonyldiimidazol nebo 1,3-dicyklohexylkarbodiimid.

Sloučeniny vzorce XIII mohou být připraveny cyklizací sloučenin vzorce XXIII

XXIII za podmínek podobných, jaké jsou popsány výše pro cyklizaci sloučenin vzorce XII.

Cykloalkankarbonitrily vzorce XVIII mohou být připraveny reakcí karbonitrilu vzorce XXIV G-CH₂-CN XXIV s disubstituovanou sloučeninou vzorce XXV

Z-E-Z' XXV, kde Z a Z', které mohou být stejné nebo různé, jsou snadno odštěpitelné skupiny, jako je halogen, například chlor nebo brom, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo hydroxid draselný.

-13 CZ 290661 B6

Cykloalkankarbonitrily vzorce XVIII mohou být rovněž připraveny reakcí karbonitrilu vzorce XXVI

XXVI s bází, jako je lithiumdiisopropylamid, a sloučeninou vzorce X-G, kde X je snadno odštěpitelná 5 skupina (například halogen).

Cykloalkankarbonylchloridy vzorce XIX mohou být připraveny z cykloalkankarboxylových kyselin vzorce XXII známými metodami, například reakcí s thionylchloridem.

Sloučeniny vzorce XX mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXVII

XXVII s halogenacetaldehyddimethylacetalem, například chloracetaldehyddimethylacetalem.

Cykloalkankarboxylové kyseliny vzorce XXII mohou být připraveny hydrolýzou (například 15 alkalickou hydrolýzou) cykloalkankarbonitrilů vzorce XVIII nebo reakcí peroxidu vodíku s cykloalkankarbonitrily vzorce XVIII v přítomnosti báze a následující reakcí s kyselinou dusitou za vzniku požadované karboxylové kyseliny.

Sloučeniny vzorce XXIII mohou být připraveny reakcí fenylethylaminu vzorce XXI s cyklo20 alkankarbonylchloridem vzorce XXVIII

XXVIII.

Sloučeniny vzorce XXVIII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXIX

XXIX,

-14CZ 290661 B6 kde Y je halogen (například chlor nebo brom) s cykloalkankarbonitrilem vzorce XVIII a následující redukcí například borohydridem sodným.

Sloučeniny vzorce XXIX mohou být připraveny reakcí hořčíku se sloučeninou vzorce XXX

kde Y je halogen (například brom nebo chlor).

Schopnost sloučenin vzorce I nebo vzorce II interagovat s receptory dopaminu byla demonstrována následujícími testy, jimiž se určuje schopnost sloučenin inhibovat vazbu tritiovaného ligandu na receptory dopaminu in vitro a zejména na dopaminové receptory Dl a D2.

Proužkové vzorky mozku samců krys Charles River CD byly homogenizovány v ledem chlazeném 50 mM pufru Tris-HCl (pH 7,4, měřeno při 25 °C pro testy vazby Dl, a pH 7,7, měřeno při 25 °C pro testy vazby D2) a centrifugovány po dobu 10 min (při 21000 g v případě testů vazby Dl a 40000 g pro testy vazby D2). Peleta byla resuspendována ve stejném pufru, opět centrifugována a konečná peleta byla skladována při -80 °C. Před každým testem byla peleta resuspendována v 50 mM pufru Tris-HCl s obsahem 120 mM NaCl, 5 mM Kel, 2 mM CaCl₂ a 1 mM MgCl₂ o pH 7,4 pro testy vazby Dl a pH 7,7 s přídavkem 6 mM askorbové kyseliny pro testy vazby D2. Alikvoty této suspenze pak byly přidány do zkumavek obsahujících ligand a buď testovanou sloučeninu, nebo pufr. Pro testy vazby Dl byl ligandem tritiovaný SCH 23390 a směs byla inkubována 30 min při 37 °C, načež byla inkubace ukončena rychlou filtrací. Pro testy vazby D2 byl ligandem tritiovaný (S)—sulpirid a směs byla inkubována 40 min při 4 °C, načež byla inkubace ukončena rychlou filtrací. Nespecifická vazba byla stanovena experimentálně přídavkem sytících koncentrací chlorpropazinu, resp. spiroperidolu pro Dl, resp. D2.

Filtry byly promyty ledem chlazeným pufrem Tris-HCl a vysušeny. Filtry byly vyraženy do nádobek obsahujících scintilační tekutinu a před analýzou scintilační spektrofotometrů' byly ponechány asi 20 h. Byly sestaveny křivky kompetivní vazby v rozmezí koncentrací testované sloučeniny a z dat byl odvozen inhibiční koeficient Kj s použitím počítačového programu aproximace nelineární křivky EBDA (Biosoft).

Hodnoty K₍, získané ve výše uvedených testech vazby Dl a D2 pro každý z finálních produktů dále uvedených příkladů, jsou uvedeny v tabulce I, která také uvádí poměr mezi těmito dvěma hodnotami na dvě platné číslice.

-15CZ 290661 B6

Tabulka I

Příklad	Kj pro vazbu Dl (nM)	Kj pro vazbu D2 (nM)	K, pro D2 Kj pro D1
1	370	25000	68
2	7,9	2300	290
3	77	9500	120
4	6,7	190	28
5	32	3000	94
6	2,1	4900	2300
7	4,2	8500	2000
8	5,9	1300	220
9	40	8900	220
10	160	7000	44
11	140	1100	79

Příklady provedení vynálezu

Vynález je osvětlen na příkladech provedení, které jsou uvedeny pouze pro ukázku. Všechny teploty v těchto příkladech jsou uvedeny ve stupních Celsia. Konečné produkty v každém příkladu byly charakterizovány jedním nebo více uvedenými postupy: elementární analýza, jaderná magnetická rezonanční spektroskopie a infračervená spektroskopie.

Příklad 1

Cyklobutankarbonylchlorid (5,5 g) byl při teplotě místnosti přidán k roztoku 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (7 g) a triethylaminu (6,5 ml) v etheru (300 ml). Směs byla přes noc míchána, nalita do vody a okyselena 2M kyselinou chlorovodíkovou, načež byla směs extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny a vakuovým odstraněním rozpouštědla byl získán zbytek. Zbytek byl promyt petroletherem a vysušením ve vakuu poskytl N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]cyklobutankarboxamid jako pevnou látku (9,54 g), t.t. 118 až 120 °C.

Část této pevné látky (9 g) v suchém acetonitrilu (170 ml), obsahujícím oxychlorid fosforu (23,7 ml), byla 43 h zahřívána k refluxu. Ochlazená směs pak byla nalita do zředěného roztoku amoniaku a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 150 ml). Ethylacetátový roztok pak byl extrahován zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml). Vodné kyselé extrakty byly neutralizovány přídavkem vodného roztoku amoniaku a extrahovány ethylacetátem. Organické extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny a zahuštěny na olej, který při 190 °C/20 Pa předestiloval na l-cyklobutyl-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolin jako bezbarvou pevnou látku (4 g), t.t. 44 až 46 °C.

Při teplotě místnosti bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (2,83 ml, 1,8 M v hexanech) k roztoku diisopropylaminu (0,71 ml) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Po 15 min byl roztok ochlazen na -23 °C a pomalu podroben působením roztoku l-cyklobutyl-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolinu (1 g) v tetrahydrofuranu (11 ml). Tmavě zelený roztok byl míchán 30 min, dále ochlazen na -78 °C pak podroben působení l-brom-2-methylpropanu (5,1 ml). Po 1 h při -78 °C byla směs ponechána ohřát se na teplotu místnosti a pak zahřívána 1 h k refluxu. Směs byla nalita do vody, okyselena a promyta etherem. Vodná fáze pak byla alkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahována ethylacetátem. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získala oranžová guma, která byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a lehkého petroletheru 1:4 jako eluentu a poskytla 7-methoxy-l-[l-(2methylpropyl)cyklobutyl]-3,4-dihydroisochinolin jako olej (0,85 g).

-16CZ 290661 B6

Směs tohoto oleje (0,98 g, připraven podobně jako výše popsaným způsobem), tetrahydrofuranu (15 ml) a tetrahydroboritanu sodného (1 g) byla ochlazena na 0 °C a velmi pomalu byla přikapána mravenčí kyselina (10,3 ml). Směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 dní. Směs byla nalita do vody, alkalizována přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahována etherem. Extrakty byly vysušeny a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byla získána guma, která velmi pomalu tuhla. Tato guma byla rozpuštěna v etheru a poté, co byla podrobena působení etherického roztoku racemické dibenzoylvinné kyseliny, byla sraženina odfiltrována a vakuově vysušena. Sůl byla překrystalována z propan-2-olu a poskytla 7-methoxy-2-methyl-l-[l-(2-methylpropyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolindienzoyltartrát (0,8 g), t.t. 135-136 °C.

Výše uvedená sůl byla neutralizována a volná báze (0,3 g) byla zahřívána pod mírným refluxem po dobu 3 h ve směsi 46% kyseliny bromovodíkové (12 ml) a octové kyseliny (12 ml). Rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno a zbytek byl vysušen azeotropickou destilací s propan-2olem. Zbytek byl suspendován v propan-2-olu a shromážděn filtrací. Filtrační koláč byl promyt dalším propan-2-olem a vakuovým vysušením poskytl čistý· 7-hydroxy-2-methyl-l-[l-(2methylpropyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid (0,3 g), t.t. 241 až 244 °C (rozkl.).

Příklad 2

Roztok butyllithia v hexanu (2,5 M, 80 ml) byl za míchání při 0 °C přidán k roztoku diisopropylaminu (27,8 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (28,6 ml) v tetrahydrofuranu (188 ml). Vmíchání se pokračovalo ještě 0,5 h, načež byla směs ochlazena na -78 °C a byl přidán cyklopropankarbonitril (13,4 g). Po další 1 h míchání při -78 °C byl pomalu přidán cyklopentylbromid (37,6 g), pak byla směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána dalších 18h. Směs byla nalita do vody (11), pak extrahována ethylacetátem (4 x 150 ml). Spojené extraktory byly promyty solným roztokem, vysušeny síranem hořečnatým a pak bylo vakuově odpařeno rozpouštědlo. Pevný podíl byl odfiltrován a zbylý olej byl triturován s etherem, načež byl opět pevný podíl odfiltrován. Zbylý olej pak byl přečištěn destilací za sníženého tlaku a poskytl l-(cyklopentylmethyl)cyklopropankarbonitril (8,9 g) jako olej, t.v. 50°C/0,l kPa.

Produkt předchozí reakce (8,9 g) práškový hydroxid draselný (85%, 6,6 g) a 1,2-ethandiol (65 ml) byly spolu zahřívány 50 h pod refluxem. Směs byla nalita do vody (200 ml) a pak promyta etherem. Vodná fáze byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, pak extrahována etherem (5 x 50 ml): Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým a vakuovým odpařením rozpouštědla se získala l-(cyklopentylmethyl)cyklopropankarboxylová kyselina (8,2 g) jako tmavě hnědá pevná látka, t.t. 42 až 45 °C.

Roztok 1,1-karbonyldiimidazolu (8,05 g) v tetrahydrofuranu (125 ml) byl za míchání při 0 °C po kapkách přidán k roztoku produktu předchozí reakce (8,2 g) v tetrahydrofuranu (125 ml). Směs byla míchána 18 h při teplotě místnosti, načež byl přidán roztok 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethylaminhydrochloridu (8,9 g) a triethylaminu (6,27 ml) v tetrahydrofuranu (200 ml). Směs byla míchána 18 h při teplotě místnosti, pak byla nalita do vody (500 ml) a alkalizována vodným roztokem amoniaku. Směs byla pak extrahována ethylacetátem (5 x 100 ml), spojené extrakty byly promyty zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, pak solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým. Vakuovým odpařením rozpouštědla byl získán N-[2-(4-methoxy-3methylfenyl)ethyl]-l-(cyklopentylmethyl)cyklopropankarboxamid (10,6 g) jako guma.

Směs produktu předešlé reakce (10,55 g), oxychloridu fosforu (21,3 ml) a acetonitrilu (170 ml) byla zahřívána 4,5 h pod refluxem, pak byla ochlazena a nalita do směsi ledu a vody (200 ml). Směs byla alkalizována vodným roztokem amoniaku a pak podrobena extrakci ethylacetátem

- 17CZ 290661 B6 (4 χ 60 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým; vakuovým odpařením rozpouštědla se získala viskózní guma, která byla částečně přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 60 až 80 °C) a ethylacetátu 2:1 jako eluentu a byl získán surový l-[l-(cyklopentylmethyl)cyklopropyl]-7methoxv-6-methyl-3,4-dihydroisochinolin (5,0 g), který byl použit bez dalšího přečišťování.

Kyanoborohydrid sodný (2,13 g) byl najednou přidán k ledem chlazenému roztoku surového produktu předchozí reakce (5,0 g) ve směsi methanolu (25 ml) a octanu kyseliny (50 ml). Směs byla míchána 18 h při teplotě místnosti, načež byla nalita do zředěného roztoku hydroxidu sodného (150 ml) extrahována ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získala guma, která byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 60 až 80 °C) a triethylaminu 5:1 jako eluentu a poskytla l-[l-(cyklopentylmethyl)cyklopropyl]-7-methoxy-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2,65 g) jako guma.

Kyanoborohydrid sodný (2,37 g) byl přidán k roztoku produktu předchozí reakce (2,65 g) a vodného roztoku formaldehydu (37%, 4,65 ml) v methanolu (80 ml) a směs byla míchána 5 h. Směs byla nalita do zředěného vodného roztoku amoniaku (150 ml) a pak byla extrahována ethylacetátem (4 x 60 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým a vakuově bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbvtek byl rozpuštěn v etheru (150 ml) a roztok byl probubláván plynný chlorovodík; odfiltrováním a vysušením vzniklé sraženiny byl získán l-[l-(cyklopentylmethyl)cyklopropyl]-7-methoxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (2,1 g), t.t. 166-169 °C.

Produkt předchozí reakce (2,0 g) a tetrabutylfosfoniumbromid (0,19 g) byly spolu 24 h zahřívány v kyselině bromovodíkové (48%, 15 ml) při 95 °C a pak nality do vody (100 ml) a směs byla alkalizována vodným roztokem amoniaku. Směs byla extrahována ethylacetátem (4 x 40 ml) a spojené extrakty byly promvty solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým. Vakuovým odpařením rozpouštědla se získal olejovitý zbytek, který se stále zdál obsahovat výchozí materiál. Pak byl zbvtek rozpuštěn ve směsi octové kyseliny (20 ml) a kyseliny bromovodíkové (48%, 20 ml) a směs byla zahřívána 18 h na 95 °C a pak nalita do vody (150 ml) a promyta etherem. Vodná fáze byla okyselena ethylacetátem (4 x 50 ml) a spojené extrakty byly promyty solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán hnědý olej, který byl rozpuštěn v etheru (150 ml) a podroben působením přebytku nasyceného roztoky šťavelové kyseliny v etheru. Vzniklá sraženina byla překrystalována z acetonitrilu, ale produkt zůstal znečištěn. Volná báze byla regenerována rozdělením mezi zředěný vodný roztok amoniaku (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické podíly byly promyty solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým. Vakuově bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl triturován s etherem a poskytl pevnou látku, z které byl překrystalováním z acetonitrilu získán l-[l-(cyklopentylmethyl)cyklopropyl]-7-hydroxy-2,6dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,15 g), t.t. 136-138 °C.

Příklad 3

Cyklobutankarbonylchlorid (7 g) byl po kapkách přidán k roztoku 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethylaminu (ll,36g) a triethylaminu (13 ml) v tetrahydrofuranu (150 ml) a vzniklá suspenze byla míchána 16 h. Směs byla nalita do vody (150 ml), okyselena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek pak byl promyt petroletherem (t.v. 40 až 60 °C) a poskytl surový N-[2-(4methoxy-3-methylfenyl)ethyl]cyklobutankarboxamid (12 g). Vzorek překrystalovaný z acetonitrilu měl t.v. 103-104 °C.

- 18CZ 290661 B6

Roztok surového produktu předchozí reakce (12 g) a oxychloridu fosforu (28 ml) v acetonitrilu (240 ml) byl 2,75 h zahříván pod mírným refluxem, ochlazen, pak nalit do zředěného vodného roztoku amoniaku (700 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (4 x 80 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbylá guma byla rozdělena mezi ether (150 ml) a kyselinu chlorovodíkovou (3M, 150 ml) a organická fáze byla dále extrahována kyselinou chlorovodíkovou (3M. 3 x 60 ml). Spojené vodné kyselé roztoky byly promyty etherem, alkalizovány vodným roztokem amoniaku, pak extrahovány ethylacetátem (6 x 80 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získal l-cyklobutyl-7methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisochinolin (8,4 g) jako guma, který byl použit bez dalšího čištění.

Roztok terc.butyllithia v pentanu (1,7M, 25,8 ml) byl při -78 °C pod dusíkem po kapkách přidáván k roztoku surového produktu předchozí reakce (8,4 g) v tetrahydrofuranu (130 ml) a směs byla 1 h míchána při této teplotě. Pak byl po kapkách přidán 3-bromcyklohexen (11,76 g) a roztok byl míchán 1 h při -78 °C a pak byl ponechán ohřát se na teplotu místnosti.

Roztok byl nalit do zředěné kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a promyt etherem. Vodná fáze byla alkalizována vodným roztokem amoniaku a pak extrahována ethylacetátem (4 x 60 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a vakuovým odpařením rozpouštědla se získal oranžový olej. Olej byl rozpuštěn v etheru (250 ml) a byl přidán roztok (±) dibenzoylvinné kyseliny (0,3M, 25 ml). Po 20 min míchání byla odfiltrována sraženina a zničena. Filtrát byl neutralizován koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahován etherem (4 x 50 ml). Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získal olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 60 až 80 °C) a triethylaminu 5:1 jako eluentu k získání l-[l-(cyklohex-l-en-3-yl)cyklobutyl]-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisochinolinu (5,9 g) jako gumy, která rychle tuhla, t.t. 70-73 °C.

Kyanoborohydrid sodný (0,6 g) byl přidán k roztoku produktu předešlé reakce (1,5 g) v octové kyselině (16 ml) a methanolu (8 ml) a roztok byl 18 h míchán. Byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (20%, 150 ml), načež byla směs extrahována ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem hydroxidu sodného (0.1M), vodou, pak solným roztokem a pak vysušeny nad síranem hořečnatým. Vakuovým odpařením rozpouštědla byl získán l-[l-(cyklohex-l-en-3-yl)cyklobutyl]-7-methoxy-6-methyl-l,2,3,4— tetrahydroisochinolin (1,47 g) jako bezbarvá guma, která byla použita bez dalšího čištění.

Vodný roztok formaldehydu (37 % w/w, 1,8 ml) byl přidán k roztoku produktu předešlé reakce (1,47 g) v acetonitrilu (60 ml) za vzniku bezbarvé sraženiny. Byl přidán kyanoborohydrid sodný (0,47 g) a směs byla míchána 20 min, načež byla neutralizována octovou kyselinou. Po 50 min byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (10%, 200 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak byly vysušeny nad síranem hořečnatým a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Pevný zbytek byl překrystalován z acetonitrilu (50 ml) a poskytl l-[l-(cyklohex-l-en-3-yl)cyklobutyl]-7-methoxy-2,6dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,1 g) jako bezbarvou pevnou látku, t.t. 124-125 °C.

Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 0,51 g) byl po částech přidán k ledem chlazenému roztoku ethandiolu (0,94 ml) v suchém dimethylformamidu (7,6 ml) a směs byla míchána, přičemž byla po dobu 20 min ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Pomalu byla přidána suspenze produktu předchozí reakce (0,9 g) v suchém dimethylformamidu (25 ml) a pak byla směs zahřívána 6 h na teplotu 140 °C. Po 2,5 dnech stání při teplotě místnosti byla směs nalita do ledové vody (150 ml), promyta petroletherem (t.v. 60 až 80 °C), pak bylo pH upraveno na 6 kyselinou chlorovodíkovou (2M) a směs byla znovu promyta petroletherem. Směs byla alkalizována vodným roztokem amoniaku a extrahována dichlormethanem (3 x 40 ml) a pak ethylacetátem (4 x 60 ml). Ethylacetátové extrakty byly spojeny, vysušeny nad síranem hořečnatým a vakuově bylo odpařeno

-19CZ 290661 B6 rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v etheru a podroben působení přebytku roztoku šťavelové kyseliny v etheru. Vzniklá sraženina byla překrystalována z technického denaturovaného lihu a poskytla l-[l-(cyklohex-l-en-3-yl)cyklobutyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinoxalát (0,28 g) jako směs diastereoizomerů, t.t. 194-196 °C.

Příklad 4

Cyklopropankarbonitril (17,14 g) byl za míchání při -78 °C pod dusíkem po kapkách přidán ke směsi roztoku lithiumdiisopropylamidu (2M ve směsi heptanu, tetrahydrofuranu a ethylbenzenu, 128 ml), I,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (30 ml) a tetrahydrofuranu (240 ml). V míchání při této teplotě se pokračovalo ještě 1H, načež byl pomalu přidán roztok 1-chlortetralinu (48,4 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a po další 1 h byl roztok ponechán ohřát se na teplotu místnosti, načež byl zahříván 2 h pod mírným refluxem. Ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a pak extrahován ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým a vakuovým odpařením rozpouštědla byla získána polotuhá látka, která byla přefiltrována a promyta acetonitrilem a pak překrystalováním poskytla l-( 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropankarbonitril (8,3 g), t.t. 91-93 °C.

Směs produktu předchozí reakce (8,3 g), práškového hydroxidu draselného (85%, 4,66 g) a 1,2-ethandiolu (50 ml) byla 7 dní zahřívána pod dusíkem pod mírným refluxem. Směs byla zředěna vodou (200 ml) a promyta důkladně etherem. Vodná fáze pak byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (5 x 150 ml). Extrakty byly vysušeny a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Překrystalováním vzniklé pevné látky z acetonitrilu byla získána 1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropankarboxylová kyselina (2,25 g). t.t. 140-142 °C. V promývacím etheru byl nalezen obsah nezreagovaného výchozího nitrilu, který byl 2,5 dne zahříván s hydroxidem sodným (85%, 1,8 g) v 1,2-ethandiolu (20 ml). Zpracováním výše popsaným způsobem s překrystalováním z acetonitrilu byl získán další podíl požadovaného produktu (2,45 g).

Roztok 1,1-karbonyldiimidazolu (3,2 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl pomalu přidán k roztoku produktu předchozí reakce (4,3 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a směs byla 18 h míchána. Byl přidán 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethylaminhydrochlorid (4,0 g) a pak triethylamin (2,8 ml) a směs byla míchána 18 h. Jelikož reakce nebyla dokončena, byl přidán roztok dalšího množství výchozího aminu (3,09 g) a triethylaminu (2,1 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) a vmíchání se pokračovalo 3 dny. Jelikož reakce nebyla dokončena, byl přidán zředěný vodný roztok hydroxidu sodného (200 Ml) a v míchání se pokračovalo 18 h. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (4 x 150 ml). Spojené organické podíly byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl důkladně promyt petroletherem (t.v. 60 až 80 °C) a poskytl N-[2-(4-methoxy-3methylfenyl)ethyl]-l-(l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropankarboxamid (7,0 g) jako hnědou gumu, která byla použita bez dalšího čištění.

Směs surového produktu z předešlé reakce (7,0 g) oxychloridu fosforu (11 ml) a acetonitrilu (90 ml) byla 3 h zahřívána pod refluxem. Ochlazený roztok pak byl opatrně nalit do zředěného vodného roztoku amoniaku (200 ml) a extrahován ethylacetátem (4 x 150 1). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny nad síranem hořečnatým, vakuově bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 60 až 80 °C) a ethylacetátu 2:1 jako eluentu k získání 7-methoxy-6-methyl-l[1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropyl]-3,4-dihydroisochinolinu jako tmavé gumy (1,5 g).

Kyanoborohydrid sodný (0,53 g) byl v jedné dávce přidán k roztoku produktu předešlé reakce (1,46 g) ve směsi methanolu (7 ml) a octové kyseliny (14 ml) a směs byla míchána 18 h. Směs byla nalita do vody (150 ml), pak alkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku

-20CZ 290661 B6 a extrahována ethylacetátem (4 x 60 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem a vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla a ve vakuu byl získán 7-methoxy-6-methyl-l-[ 1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropyl]-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin jako žlutý olej (1,58 g), který byl použit bez dalšího čištění.

Kyanoborohydrid sodný (0,47 g) byl přidán k míchanému roztoku produktu předešlé reakce (1,5 g) a vodného roztoku formaldehydu (37%, 1,8 ml) v acetonitrilu (60 ml). Po 20 min byla přidána octová kyselina (2 ml) a v míchání se pokračovalo 1 h, pak byla směs nalita do ředěného vodného roztoku amoniaku (150 ml) a extrahována ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny a vakuově bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 60 až 80 °C) a ethylacetátu 2:1 jako eluentu a byl získán 7-methoxy-2,6-dimethyl-l-[l-(l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropyl]-l,2,3,4tetrahydroisochinolin (1,2 g) jako bezbarvý olej.

Produkt předešlé reakce (1,2 g) ve směsi octové kyseliny (40 ml) a kyseliny bromovodíkové (48%, 40 ml) byla zahřívána 3 dny při 95 °C. Ochlazená směs byla nalita do vody (150 ml) a pak promyta etherem. Vodná fáze byla alkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a pak extrahována ethylacetátem (5 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána tmavě hnědá guma. Přečištěním rychlou chromatografii na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 60 až 80 °C) a ethylacetátu 4:1 jako eluentu byla získána guma, která byla rozpuštěna v etheru (150 ml) a podrobena působení chlorovodíku a vzniklá sraženina byla odfiltrována a vysušením poskytla 7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.l,05hydrochlorid.0,7hydrát (0,74 g), t.t. 160-163 °C.

Příklad 5

2-Thiofenacetonitril (50 g) byl po kapkách přidán k intenzivně míchané směsi 50% (w/w) vodného roztoku hydroxidu sodného (190 ml), 1,2-dibromethanu (150 g) a benzyltriethylamoniumchloridu (10 g). Míchaná směs byla zahřívána 3 h na 75 °C, pak ochlazena a okyselena 5M kyselinou chlorovodíkovou, načež byla směs přefiltrována a filtrát byl extrahován ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Vzniklá černá guma byla odbarvena aktivním uhlím ve vroucím methanolu za vzniku hnědé gumy (53,6 g). Guma byla promyta lehkým petroletherem a poskytla l-(2-thienyl)-cyklopropankarbonitril jako pevnou látku (42 g), t.t. 118-122 °C.

Získaná pevná látka (42 g) v suspenzi hydroxidu draselného (31,2 g) v ethylenglykolu (300 ml) byla 16 h míchána a zahřívána pod mírným refluxem. Ochlazená směs byla nalita do vody (1000 ml). Tento roztok byl důkladně promyt etherem, pak okyselen a extrahován ethylacetátem (4 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou, pak solným roztokem a vysušeny. Odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána l-(2-thienyl)cyklopropankarboxylová kyselina (37,6 g), t.t. 116-118 °C.

Směs 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethylaminu (16 g), triethylaminu (1,74 ml), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,75 g), l-(2-thienyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (7 g) a 1-hydroxybenzotriazolu (5,6 g) v tetrahydrofuranu (95 ml) byla 16 h míchána. Směs byla nalita do vody, alkalizována vodným roztokem amoniaku a přefiltrována. Filtrát byl extrahován ethylacetátem (3 x 50 ml) a spojené extrakty byly promyty 1M kyselinou chlorovodíkovou a solným roztokem, pak vysušeny a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Vzniklá guma byla podrobena působení acetonitrilu a nerozpustný podíl byl odfiltrován. Odpařením filtrátu byl získán surový N-[2-(4methoxy-3-methyIfenyl)ethyl]-l-(2-thienyl)cyklopropankarboxamid jako pevná látka (10,7 g), která byla použita bez dalšího čištění.

-21 CZ 290661 B6

Část tohoto karboxamidu (3.5 g) v roztoku acetonitrilu (52 ml) a oxychlorid fosforu (6,5 ml) byly 2,5 h zahřívány pod refluxem. Ochlazená reakční směs pak byla nalita do zředěného roztoku amoniaku a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny a odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána tmavá guma. Tato guma byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi lehkého petroletheru a triethylaminu 5:1 jako eluentu a byl získán surový 7-methoxy-6-methyl-l-[l-(2-thienyl)cyklopropyl]-3,4-dihydroisochinolin (4,4 g).

Roztok tohoto dihydroisochinolinu (1,85 g) v ledové octové kyselině (20 ml) a methanolu (10 ml) byl chlazen ledem a po částech byl přidán kyanoborohydrid sodný (0,77 g). Reakční směs byla 16 h míchána, pak nalita do vody, alkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty 1M roztokem hydroxidu sodného, vodou a solným roztokem, pak vysušeny a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán 7-methoxy-6-methyl-l-[l-(2-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin jako bezbarvá guma.

Guma (2 g, připravená podobně jako výše popsaným způsobem) v acetonitrilu (80 ml) a 37% (w/\v) vodný roztok formaldehydu (2,6 ml) byly podrobeny působení kyanoborohydridu sodného (0,67 g). Po 15 min byla směs neutralizována octovou kyselinou a pak míchána dalších 45 min. Směs byla alkalizována přídavkem 2M roztoku hydroxidu sodného a produkt byl extrahován ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 0,lM vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a solným roztokem, vysušeny a zkoncentrovány na gumu. Ta byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi methanolu a dichlormethanu 1:49 jako eluentu na surový 7-methoxy-2,6-dimethyl-l-[l-(2-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4tetrahydroisochinolin jako pevnou látku (1,1 g).

Roztok 2,6-dimethyltetrahydroisochinolinu (2,07 g, připraveného podobně jako výše popsaným způsobem) v dichlormethanu (10 ml) byl ochlazen na -76 °C a po kapkách byl přidán 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (6,6 ml). Po 2 dnech míchání při teplotě místnosti byla směs nalita do methanolu (150 ml) a zkoncentrována téměř k suchu. Methanol byl přidán a odpařen ještě třikrát, nakonec byl přidán propan-2-ol a veškeré rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl překrystalován z technického methylovaného lihu na 7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l(2-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4—tetrahydroisochinolinhydrobromid (1,1 g), t.t. 245 až 246 °C.

Příklad 6

Roztok thiofen-3-acetonitrilu (30 g) a l-brom-2-chlorethanu (40,8 ml) v dimethylsulfoxidu (120 ml) byl pomalu po kapkách přidán k dobře míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 38,8 g) v dimethylsulfoxidu (800 ml) o teplotě 30 až 35 °C. Roztok byl míchán 21 h při teplotě místnosti, pak byla opatrně přidána voda (100 ml) a pak kyselina chlorovodíková (2M, 100 ml). Směs byla extrahována etherem (6 x 80 ml) a spojené extrakty byly promyty vodou (2 x 100 ml), pak solným roztokem a pak vysušeny síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl promyt petroletherem (t.v. 60 až 80 °C), načež byl destilací za sníženého tlaku získán l-(3-thienyl)cyklopropankarbonitril jako olej (26,3 g), t.v. 82-86 °C/0,2 kPa.

Produkt předešlé reakce (26,0 g) a práškový hydroxid draselný (85%, 19,0 g) byly spolu zahřívány v 1,2-ethandiolu (190 ml) po dobu 3 dní při teplotě těsně pod teplotou refluxu. Ochlazená reakční směs byla nalita do vody (600 ml) a promyta etherem. Vodná fáze byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (6 x 200 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl triturován s etherem a byla získána

-22CZ 290661 B6 l-(3-thienyl)cyklopropankarboxylová kyselina (20 g) jako krémově zbarvená pevná látka, t.t. 132-133 °C.

Roztok N,N-dicyklohexylkarbodiimidu (24,76 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl přidán k roztoku produktu předešlé reakce (20 g), 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethylaminhydrochloridu (22,2 g) a 4-(dimethylamino)pyridinu (13,4 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) a směs byla míchána 18 h. Směs byla zředěna vodou, okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, pak extrahována ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a solným roztokem, pak vysušeny nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán surový N-[2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethyl]-l-(3thienyl)cyklopropankarboxamid (38,4 g) jako světle žlutá guma, která byla použita bez dalšího čištění.

Směs surového produktu z předešlé reakce (38,4 g), oxychloridu fosforu (60 ml) a acetonitrilu (500 ml) byla 3,5 h zahřívána pod refluxem. Ochlazený roztok byl nalit na vodu (1 1) a opatrně alkalizován koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Směs byla extrahována etherem (5x100 ml). V prvním z těchto extraktů při stání vznikly krystaly požadovaného produktu (3,8 g), které byly odfiltrovány a vysušeny. Zbylé extrakty byly spojeny, vysušeny nad síranem hořečnatým a ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl překrystalován z acetonitrilu a poskytl druhý podíl produktu (8,8 g). Matečné louhy byly odpařeny a zbytek byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru (t.v. 60 až 80 °C 2:1 jako eluentu a překrystalováním z acetonitrilu byl získán třetí podíl produktu (2,0 g). Tři získané podíly produktu byly spojeny a poskytly 7-methoxy-6-methyl-l-[l-(3thienyl)cyklopropyl]-3,4-dihydroisochinolin (14,6 g), t.t. 116—118 °C.

Kyanoborohydrid sodný (0,84 g) byl přidán najednou k roztoku produktu předešlé reakce (2,0 g) ve směsi methanolu (10 ml) a octové kyseliny (20 ml) a směs byla míchána 3 h, načež byla nalita do vody (200 ml) a alkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Směs byla extrahována ethylacetátem (4 x 60 ml), spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán surový 7-methoxy-6-methyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2,1 g) jako bezbarvá guma.

Kyanoborohydrid (0,67 g) byl přidán k roztoku surového produktu předešlé reakce (2 g) ve směsi vodného roztoku formaldehydu (37%, 2,6 ml) a acenotrilu (80 ml). Po 15 min míchání byla směs okyselena octovou kyselinou a v míchání se pokračovalo 1 h, načež byla směs nalita do vody (200 ml), alkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahována ethylacetátem (4 x 60 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl překrystalován z acetonitrilu a poskytl 7-methoxy-2,6-dimethyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,7 g) jako bezbarvou pevnou látku, t.t. 103-105 °C.

Směs produktu předešlé reakce (1,7 g), kyseliny bromovodíkové (48%, 60 ml) a octové kyseliny (60 ml) byla 3 h za míchání zahřívána na 150 °C. Směs byla nalita do vody (300 ml), alkalizována koncentrovaným vodným amoniakem, pak extrahována ethylacetátem (4 x 150 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán 7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,3 g) jako guma. Další vzorek této sloučeniny (1,8 g) byl připraven výše popsaným postupem v měřítku l,47x. Spojený materiál pak byl rozdělen na enantiomery preparativní chirální vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s použitím směsi hexanu a 2-propanu 95:5 v množství 30 ml/min jako eluentu a sUV detekcí při 254 nm. Jednotlivý (-) enantiomer, [a]o - -19,4° (C = 0,95, CTtyCty), byl podroben působení přebytku nasyceného roztoku šťavelové kyseliny v etheru a vzniklá sůl byla překrystalována z technického

-23 CZ 290661 B6 methylovaného lihu na (-)-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4tetrahydroisochinolinoxalát (140 mg), t.t. 222 °C, [a]_D --118,6° (c = 1, MeOH).

Příklad 7

Roztok 7-methoxy-6-methyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]-3,4-dihydroisochinolinu (2,0 g, připraven podobným způsobem jako v příkladu 6) v dichlormethanu (87 ml) byl pomalu přidán k ledem chlazené míchané směsi tris[(S)-N-(terc.butoxykarbonyl)prolyloxy]borohydridu sodného (11,4 g) v dichlormethanu (70 ml). Po 2 dnech stání při asi 4 °C byl přidán další podíl redukčního činidla (2,0 g) a směs byla 3 h míchána při teplotě místnosti, načež byl přidán nasycený vodný roztok šťavelové kyseliny (150 ml). Tato směs byla míchána 1 h, pak alkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahována dichlormethanem (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (100 ml), pak solným roztokem (100 ml), vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána světle oranžová guma. Guma byla rozpuštěna v etheru (150 ml) a podrobena působení roztoku šťavelové kyseliny v etheru (0,43M, 20 ml), vzniklá sraženina byla odfiltrována a překrystalováním z ethanolu byl získán samotný enantiomer 7-methoxy-6-methyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinoxalátu (1,2 g), který byl použit bez další charakterizace.

Kyanoborohydrid sodný (0,28 g) byl přidán k míchané suspenzi produktu předešlé reakce (1,1 g) ve směsi acetonitrilu (35 ml) a vodného roztoku formaldehydu (37%, 1,1 ml). Po 3 h byla směs nalita do vody (150 ml), alkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a pak extrahována ethylacetátem (5 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (lOOml), pak solným roztokem (lOOml) a vysušeny nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla ve vakuu a překrystalováním pevného zbytku z acetonitrilu byl získán (-)-7-methoxy-2,6-dimethyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,75 g) jako bezbarvé krystaly, [a]_D = -44,8° (c - 0,5, CH2CI2).

Směs produktu předešlé reakce (0,65 g), kyseliny bromovodíkové (48%, 9 ml) a octové kyseliny (9 ml) byla 3 h zahřívána pod dusíkem na 150 °C. Směs byla rozdělena mezi ether (50 ml) a vodu (lOOml), pH vodné vrstvy bylo pomalým přídavkem koncentrovaného vodného roztoku amoniaku upraveno na 8, načež byla etherová vrstva oddělena a vodná vrstva byla dále extrahována etherem (2 x lOOml) a pak ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědel ve vakuu se získala bledě žlutá guma, která byla rozpuštěna v etheru (150 ml), podrobena působení roztoku šťavelové kyseliny v etheru (0,43M, 7 ml) a vzniklá želatinózní sraženina byla shromážděna filtrací. Tento materiál byl překrystalován z technického methylovaného lihu a poskytl ve dvou podílech (-)-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochonolinoxalát (0,53 g), identický s látkou připravenou v příkladu 6.

Oxalát byl rozdělen mezi ether (50 ml) a vodu (lOOml) a pH vodné vrstvy bylo pomalým přídavkem koncentrovaného vodného roztoku amoniaku upraveno na 8. Etherová vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla dále extrahována etherem (2 x lOOml), pak ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, pak vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědel ve vakuu byla získána bledě žlutá guma. Guma byla triturována s dichlormethanem (2 ml) a poskytla odpovídající volnou bázi jako bledě žlutou pevnou látku (0,42 g), t.t. 155-157 °C, [a]_D = -19,4° (c = 0,95, CH2CI2). Volná báze byla rozpuštěna v etheru (120 ml) a po dobu 1 min podrobena působení plynného chlorovodíku. Sraženina byla shromážděna filtrací a vysušením ve vakuu poskytla (-)-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.0,8hydrát (0,41 g) t.t. 149-152 °C (rozkl.), [a]_D = -124,3° (c = 0,6, MeOH).

-24CZ 290661 B6

Příklad 8

Demethylační postup, popsaný v příkladu 6, byl opakován v l,2násobném měřítku, přičemž rozpouštědla byla v ochlazené reakční směsi odstraněna ve vakuu. Překrystalováním zbytku z acetonu byl získán (±)-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochonolinhydrobromid (1,1 g) jako špinavě bílá pevná látka, t.t. 230 °C (rozkl.).

Příklad 9

Roztok furan-2-acetonitrilu (28,4 g) a l-brom-2-chlorethanu (33,1 ml) v dimethylsulfoxidu (50 ml) bylo pomalu přidáváno k míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 31,85 g) v suchém dimethylsulfoxidu (300 ml) za udržování vnitřní teploty těsně pod 35 °C příležitostným chlazením. Po 18 h míchání při teplotě místnosti byla směs zředěna vodou (500 ml) a extrahována etherem (1 x 200 ml, pak 2 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny uhličitanem draselným a odpařeny na olej, který byl předestilován za sníženého tlaku a poskytl l-(2-furyl)cyklopropankarbonitril (28,0 g) jako bezbarvý olej, t.v. 54 °C/55 Pa.

Směs produktu předešlé reakce (28,0 g), hydroxidu draselného (25,0 g), methanolu (20 ml) a vody (250 ml) byla 90 min zahřívána pod refluxem. Methanol byl oddestilován za sníženého tlaku a vodný roztok byl promyt etherem a pak okyselen ledově chladnou kyselinou chlorovodíkovou (2M). Sraženina byla odfiltrována, promyta důkladně vodou a vysušena vzduchem na l-(2-furyl)cyklopropankarboxylovou kyselinu (27,5 g) jako bezbarvou pevnou látku, t.t. 113 až 114°C.

Roztok produktu předešlé reakce (7,6 g) v suchém tetrahydrofuranu (125 ml) byl přidán k roztoku 1,1-karbonyldiimidazolu (8,1 g) v suchém tetrahydrofuranu (125 ml) a směs byla ponechána stát 18 h s vyloučením vlhkosti. Byl přidán 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethylaminhydrochlorid (9,8 g), pak triethylamin (14,4 ml) a směs byla 18 h míchána s vyloučením vlhkosti. Byla přidána voda (200 ml) a směs byla silně zalkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného (2M). Směs byla extrahována etherem (3 x 80 ml) a spojené extrakty byly vysušeny nad uhličitanem draselným, načež byl odpařením rozpouštědla ve vakuu získán surový l-(2-furyl)-N-[2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethyl]cyklopropankarboxamid (13,4 g) jako olej.

Roztok surového produktu předešlé reakce (8,4 g) v ethylpolyfosfátu (40 g) byl 40 min vířen při 95 °C pod dusíkem. Směs byla nalita do směsi ledu (200 g) a vodného roztoku amoniaku (60 ml) a pak extrahována etherem (3 x 70 ml). Ze spojených extraktů bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 40 až 60 °C), etheru a triethylaminu 17:2:1 jako eluentu a poskytl l—[l—(2— furyl)cyklopropyl]-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisochinolin (1,36 g) jako bezbarvou krystalickou pevnou látku, t.t. 98-100 °C.

Borohydrid sodný (2,0 g) byl po malých částech přidáván k míchanému roztoku produktu předešlé reakce (1,2 g) v technickém methylovaném lihu (100 ml). Směs byla 18 h ponechána stát a pak 1 h zahřívána při refluxu. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, ke zbytku byla přidána voda (100 ml) a tento zbytek pak byl extrahován etherem (2 x 50 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad uhličitanem draselným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán 1-[1(2-furyl)cyklopropyl]-7-methoxy-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,2 g) jako olej.

Kyanoborohydrid sodný (0,7 g) byl přidán k míchanému roztoku produktu předešlé reakce (1,2 g) ve směsi methanolu (60 ml) a vodného roztoku formaldehydu (37%, 3,0 ml). Po 18 h míchání byl methanol odstraněn ve vakuu pod 40 °C a vodný zbytek byl alkalizován směsí ledu (50 g) a vodného roztoku amoniaku (20 ml), načež byl extrahován etherem (3 x 40 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad uhličitanem draselným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán

-25CZ 290661 B6

1- [l-(2-furyl)cyklopropyl]-7-methoxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,3 g)jako guma.

Ethanthioát sodný (2,0 g) byl přidán k míchanému roztoku produktu předešlé reakce (1,3 g) v dimethylformamidu (25 ml) a pak byla směs 1,5 h zahřívána na 180 °C. Ochlazená směs byla zředěna vodou (200 ml), okyselena ledově chladnou kyselinou chlorovodíkovou (5M) a pak promyta etherem (3 x 80 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a po odstranění rozpouštědla ve vakuu zbyl hnědý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi petroletheru (t.v. 40 až 60 °C), etheru a triethylaminu 50:45:5 jako eluentu. K produktu byl přidán roztok maleinové kyseliny v etheru. Z vzniklé gumy bylo dekantováno rozpouštědlo a guma pak byla triturována s vroucím ethylacetátem. Vysušením vzniklé bezbarvé pevné látky byl získán l-[l-(2-furyl)cyklopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4tetrahydroisochonolinmalenát (0,77 g), t.t. 155 °C.

Příklad 10

Cyklobutankarbonylchlorid (5,5 g) byl přidán k roztoku 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (7 g) a triethylaminu (6,5 ml) v etheru (300 ml) o teplotě místnosti. Směs byla míchána přes noc, nalita do vody a okyselena 2M kyselinou chlorovodíkovou, načež byl produkt extrahován ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny a po odpaření rozpouštědel ve vakuu zůstal zbytek. Ten byl promyt lehkým petroletherem a vysušením ve vakuu poskytl N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]cyklobutankarboxamid (9,54 g), t.t. 118 až 120 °C.

Roztok tohoto amidu (9 g) v suchém acetonitrilu (170 ml), obsahující oxychlorid fosforu (23,7 ml) byl 43 h zahříván pod refluxem. Ochlazená směs pak byla nalita do zředěného roztoku amoniaku a tato směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 150 ml). Roztok v ethylacetátu pak byl extrahován zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml). Kyselé vodné extrakty byly alkalizovány přídavkem vodného roztoku amoniaku a tato směs byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly promyty solným roztokem a zkoncentrováním poskytly olej, který byl předestilován při 190 °C/20 Pa na l-cyklobutyl-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolin jako bezbarvou pevnou látku (4 g), t.t. 44 až 46 °C.

Při teplotě místnosti bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (7,3 ml, 2,09M v hexanech) k roztoku diisopropylaminu (2,12 ml) v suchém tetrahydrofuranu (14 ml). Po 15 min byl roztok ochlazen na -23 °C a byl přidán roztok l-cyklobutyl-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolinu (3 g) v tetrahydrofuranu (34 ml). Po 30 min byla směs ochlazena na -78 °C, byl přidán 2-chlorpyridin (1,56 ml), směs byla míchána 1 h a pak zahřála na teplotu místnosti. Směs byla zahřívána 5 min pod refluxem, 16 h míchána při teplotě místnosti a pak 30 min zahřívána pod refluxem. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakty byly vysušeny a zkoncentrovány a oranžový olejovitý zbytek byl při 1,33 kPa zahříván na 90 °C k odstranění přebytečného

2- chlorpyridinu. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi lehkého petroletheru a triethylaminu 5:1 jako eluentu na 7-methoxy-l-[l-(2-pyridyl)cyklobutyl]-3,4-dihydroisochinolin jako pevnou látku (0,58 g).

Ke směsi dihydroisochinolinu (1,06 g, připraveného podobně jako výše popsaným způsobem), ledové octové kyseliny (12 ml) a methanolu (6 ml) byl při 0 až 10 °C přidán kyanoborohydrid sodný (0,47 g), směs byla míchána 16 h a pak nalita na vodný hydroxid sodný. Produkt pak byl extrahován ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené extrakty byly promyty zředěným vodným roztokem amoniaku a solným roztokem. Organická vrstva pak byla vysušena, rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a byl přidán etherický roztok šťavelové kyseliny. Vzniklá pevná látka byla shromážděna filtrací a poskytla 7-methoxy-l-[l-(2-pyridyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinoxalát (1,06 g), t.t. 135-138 °C.

-26CZ 290661 B6

K části výše uvedené pevné látky (0,95 g) v methanolu (32 ml), obsahující 37% (w/w) vodný roztok formaldehydu (1,9 ml) byl přidán kyanoborohydrid (1 g) a reakční směs byla míchána 18 h. Pak byla směs zkoncentrována a zbytek byl alkalizován vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené extrakty byly promyty zředěným roztokem amoniaku a solným roztokem. Extrakty byly vysušeny a odpařením rozpouštědla ve vakuu vznikl olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi lehkého petroletheru a triethylaminu 5:1 jako eluentu na 7-methoxy-2-methyl-

1- [l-(2-pyridyl)cyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin jako olej (0,52 g).

Roztok 2-methyltetrahydroisochinolinu (0,52 g) ve 48% vodné kyselině bromovodíkové (15 ml) a ledové octové kyselině (15 ml) byl 4 h zahříván pod refluxem. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl vysušen azeotropickou destilací s propan-2-olem. Překrystalováním zbytku z propan-2-olu byl získán hydrobromid jako pevná látka. Tato látka byla shromážděna filtrací, neutralizována a převedena (působením etherického roztoku šťavelové kyseliny) na 7-hydroxy-

2- methyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolioxalát, t.t. 95 až 97 °C (rozkl.).

Příklad 11

50% vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml) byl přidán k míchané směsi 2—(2—pyridyl)acetonitrilu (25 g), l-brom-2-chlorethanu (26,5 ml), benzyltriethylamoniumchloridu (1 g) a toluenu (100 ml) o teplotě 25 °C a pak byla směs 2 h zahřívána na 70 až 75 °C. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti, bylo přidáno aktivní uhlí a roztok byl přefiltrován (Celíte). Produkt byl extrahován do etheru (2 x 100 ml), spojené organické extrakty byly vysušeny uhličitanem draselným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána červenooranžová pevná látky (28 g). Tato látka byla předestilována při 150 °C/1 kPa a poskytla l-(2-pyridyl)cyklopropankarbonitril (26,1 g) jako pevnou látku.

l-(2-Pyridyl)cyklopropankarbonitril (26) byl zahříván 2h pod refluxem s 10% vodným roztokem hydroxidu draselného (140 ml). Po ochlazení byl roztok promyt toluenem (2 x 100 ml) a okyselen přídavkem směsi koncentrované kyseliny sírové (5,7 ml) a vody (50 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl vysušen azeotropickou destilací s methanolem. Zbytek byl suspendován v methanolu (100 ml), roztok byl přefiltrován a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byla získána l-(2-pyridyl)cyklopropankarboxylová kyselina (28 g) jako olej.

Trimethylorthoacetát (38,0 g) byl přidán pod dusíkem k roztoku l-(2-pyridyl)cyklopropankyankarboxylové kyseliny (17,2 g) v toluenu (200 ml). Směs byla míchána 24 h pod refluxem, pak byla ochlazena na teplotu místnosti a promyta vodným roztokem hydroxidu sodného (2M, 2 x 100 ml) a vodou (2 x 100 ml). Směs pak byla vysušena nad síranem sodným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán hnědý olej (12,8 g). Produkt byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi triethylaminu a petroletheru (t.v. 40 až 60 °C) jako eluentu a poskytl methyl-l-(2-pyridyl)cyklopropankarboxylát jako žlutozelený olej (11,5 g).

Methyl-l-(2-pyridyl)cyklopropankarboxylát (9,4 g) a 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethylamin (8,8 g, připraven neutralizací hydrochloridu (14,6 g)) byly 16 h míchány pod dusíkem při 95 °C. Směs byla míchána 24 h pod dusíkem při 110 °C, pak byla rozpuštěna v dichlormethanu (100 ml) a promyta vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2M, 2 x 100 ml). Směs byla vysušena nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán surový N-(2-(4-methoxy-3methylfenyl)ethyl-l-(2-pyridyl)cyklopropankarboxamid (2,1 g). Vodná vrstva byla alkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného, pak extrahována dichlormethanem (2x10 ml). Organická vrstva byla vysušena nad síranem hořečnatým, spojena s původním karboxamidem (2,1 g) a zkoncentrována ve vakuu. Produkt byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií a silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru (t.v. 40 až 60 °C) 1:1 na N-(2-(4-methoxy-3methylfenyl)ethyl-l-(2-pyridyl)cyklopropankarboxamid (4,4 g), t.t. 65-66 °C.

-27CZ 290661 B6

Roztok amidu (1,0 g, připraveného podobně jako výše popsaným způsobem) v polyfosfátu (w/w 50% vCHC1₃, 10 g) byl 16 h zahříván za míchání pod dusíkem při 95 °C. Směs byla ochlazena, reakce zastavena ledovou vodou (100 ml), promyta etherem (100 ml), alkalizována vodným roztokem amoniaku (v/v 25%) a extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byl získán 7-methoxy-6-methyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklopropyl]-3,4-dihydroisochinolin (0,9 g).

Roztok tohoto dihydroisochinolinu (3,1 g, připraven podobně jako výše popsaným způsobem) v methanolu (18 ml) a ledové octové kyselině (36 ml) byl míchán při 0 až 10 °C a byl přidán kyanoborohydrid sodný (1,38 g), načež byl vzniklý roztok míchán 14 h při teplotě místnosti. Roztok byl alkalizován přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného (2N), pak extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodným roztokem amoniaku (v/v 25%, 100 ml) a solným roztokem (100 ml), pak vysušeny nad síranem sodným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byl získán hnědý olej (2,5 g).

Tento hnědý olej (2,5 g) byl rozpuštěn v etheru a byla přidána etherická šťavelová kyselina. Vysrážela se bílá guma, která byla izolována dekantací a pak přečištěna opakovanou triturací s etherem a směsí etheru a ethylacetátu 3:1. Vzniklý bílý prášek byl alkalizován vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena nad síranem sodným a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byl získán 7-methoxy-6methyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin jako hnědý olej (0,7 g).

K roztoku tetrahydroisochinolinu (0,7 g, připraven výše popsaným způsobem) v methanolu (30 ml) a formaldehydu (w/w 37 až 40%, 1,9 ml) byl za míchání přidán kyanoborohydrid sodný (1 g). Roztok byl míchán 5 min, načež byla přidávána ledová octová kyselina do dosažení pH směsi 6. Směs byla míchána dalších 40 min, pak byla zkoncentrována ve vakuu a alkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného (2N). Produkt byl extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem amoniaku (v/v 25%, 100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysušeny nad síranem sodným a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získal hnědý olej. Olej byl rozpuštěn v etheru a byla přidána etherická šťavelová kyselina. Vzniklá sraženina byla triturována s etherem a poskytla 7-methoxy-2,6-dimethyl-l-[l-(2pyridyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,7 g).

Roztok 7-methoxy-2,6-dimethyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,7 g) ve 48% kyselině bromovodíkové (10 ml) a ledové octové kyselině (10 ml) byl 5h zahříván pod dusíkem pod refluxem. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována ve vakuu. Byla přidána voda (50 ml) a roztok byl alkalizován vodným roztokem hydroxidu sodného (2N) do pH roztoku 8. Produkt byl extrahován etherem (100 ml) a ethylacetátem (200 ml) a spojené organické podíly byly promyty vodou (100 ml). Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a odpařením rozpouštědla ve vakuu byla získána hnědá pevná látka, která byla triturována s etherem a poskytla 7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,3 g) jako pevnou látku, t.t. 218 °C (rozkl.).

Příklad 12

Dále je osvětleno použití sloučenin podle vynálezu při výrobě farmaceutických přípravků. Výraz „účinná sloučenina“ označuje kteroukoli sloučeninu podle vynálezu, ale zejména kteroukoli sloučeninu, která je finálním produktem jednoho z předchozích příkladů.

-28CZ 290661 B6

a) kapsle

Při přípravě kapslí se desagreguje a mísí 10 hmotnostních dílů účinné sloučeniny a 240 hmotnostních dílů laktózy. Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí, z nichž každá obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.

b) tablety

Tablety se připravují z těchto složek:

hmotnostní díly účinná sloučenina10 laktóza190 kukuřičný škrob22 polyvinylpyrrolidon10 stearát hořečnatý3

Účinná sloučenina, laktóza a určité množství škrobu se desagreguje, mísí a vzniklá směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Suchý granulát se mísí se stearátem hořečnatým a zbytkem škrobu. Směs se pak komprimuje v tabletovacím stroji na tablety, z nichž každá obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.

c) tablety s enterosolventním obalem

Tablety se připraví způsobem popsaným výše v odstavci (b). Enterosolventní obal se nanáší konvenčním způsobem s použitím roztoku 20 % acetátfitalátu celulózy a 3 % diethylftalátu ve směsi ethanol-dichlormethan (1:1).

d) čípky

Při přípravě čípků se 100 hmotnostních dílů účinné sloučeniny zapracuje do 1300 hmotnostních dílů triglyceridového čípkového základu a ze směsi se vytvarují čípky, z nichž každý obsahuje terapeuticky účinné množství účinné sloučeniny.

e) injekce

Injekce se připravují z těchto složek:

% w/v účinná sloučenina0,4 kyselý fosfát sodný BP0,8 fosfát sodný BP0,02 edetát disodný BP0,05 chlorid sodný BP0,1 voda pro injekce BP do 100

Účinná sloučenina se rozpustí ve vodě pro injekce s pomocí prostředků pro úpravu pH a/nebo pufrů. Přidají se ostatní složky a pak se doplní vodou na správný objem. Injekční roztok se pak přefiltruje k odstranění částic a sterilizuje vhodnými prostředky (například zahřátím v autoklávu nebo aseptickou filtrací). Roztok se plní do ampulí nebo stříkaček pro jednotkovou dávku.

-29CZ 290661 B6

f) depotní injekce

Injekce se připravují z těchto složek:

% w/v

účinná sloučenina	2,5
sezamový olej BP	do 100

Účinná sloučenina se rozpustí v sezamovém oleji, pak se sterilizuje filtrací a plní se asepticky do ampulí nebo stříkaček pro jednotkovou dávku.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tetrahydroisochinolinová sloučenina obecného vzorce I (I) a její farmaceuticky přijatelné soli, ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž

   Ri představuje jeden nebo více substituentů, vybraných ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfínyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu, polyhalogenalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo R| znamená karbamoyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, majícími každá nezávisle 1 až 3 uhlíkové atomy,

   R₂ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku, z nichž každá skupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

   E představuje alkylenový řetězec obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, popřípadě substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a

   G představuje

   a) cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze

   -30CZ 290661 B6 souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina je popřípadě kondenzována s jedním nebo více benzenovými kruhy na polycyklickou skupinu, nebo

   b) alkylový nebo alkenylový řetězec s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyhalogenalky l s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

   c) pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku nebo kyslíku nebo skupin SO_n, kde n je 0, 1 nebo 2, přičemž tento heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo halogen, a přičemž je uvedený heterocyklus popřípadě kondenzován s jedním benzenovým kruhem na polycyklickou skupinu, a jejich O-acylované deriváty obsahující 6 až 20 atomů uhlíku.
2. 2. Tetrahydroisochinolinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Ri představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, polyfluoralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyfluoralkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenyl, popřípadě substituovaný fluorem, chlorem, bromem, methylem nebo methoxyskupinou.
3. 3. Tetrahydroisochinolinová sloučenina podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde Ri představuje vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyskupinu, methyl, methoxyskupinu, fenyl nebo nitroskupinu.
4. 4. Tetrahydroisochinolinová sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R₂ představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo R₂ představuje alkenylovou skupinu se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy.
5. 5. Tetrahydroisochinolinová sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R₂ představuje methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl nebo allyl.
6. 6. Tetrahydroisochinolinová sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků obecného vzorce I, kde E představuje skupinu -(CH₂)₂- -(CH?)₃-, -(CH₂)₄- -(CH?)— nebo -CH₂CMe₂CH₂-, kde Me je methyl.
7. 7. Tetrahydroisochinolinová sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků obecného vzorce I, kde

   G představuje

   a) cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyfluoralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonyl s 1 až

   -31 CZ 290661 B6

   3 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina je popřípadě kondenzována s jedním nebo více benzenovými kruhy na polycyklickou skupinu, nebo

   b) alkylový nebo alkenylový řetězec s 1 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, polyfluoralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy, oxoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

   c) trienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazinyl, pyridazinyl, pyranyl, furazanyl, pyrazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzothienyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, ftalazinyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, benzthiazolyl, benzoxazolinyl, benzodioxenyl nebo chromenyl a jejich částečně nebo plně redukované formy, nebo morfolinyl, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinu.
8. 8. Tetrahydroisochinolinová sloučenina podle nároku 7, obecného vzorce I, kde G představuje pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, chromanyl, morfolinyl, dihydrobenzofuranyl nebo benzodioxalyl, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinu.
9. 9. Tetrahydroisochinolinová sloučenina podle některého z nároků 1 až 7, obecného vzorce I, kde G představuje methylalkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 11 uhlíkových atomů, cykloalkylmethyl, kde cykloalkylová část obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkenyl obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, 1,2,3,4-tetrahydronafityl, thienyl, furyl nebo pyridyl.
10. 10. Tetrahydroisochinolinová sloučenina podle nároku 1, kterou je:

    7-hydroxy-2-methyl-l-[l-(2-methylpropyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-[l-(cyklopentylmethyl)cyklopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-[l-(cyklohex-l-en-3-yl)cyklobutyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

    7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[ 1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropyl]-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin,

    7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(2-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

    7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(3-thienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-[l-(2-furyl)cyklopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

    7-hydroxy-2-methy 1-1 -[ 1 -(2-pyridyl)cyklobutylj-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in,

    7-hydroxy-2,6-dimethyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklopropyl]-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin,

    -32CZ 290661 B6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů.
11. 11. Tetrahydroisochinolinová sloučenina obecného vzorce II (II) a její farmaceuticky přijatelné soli, ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž R_b R₂, E a G mají význam uvedený v předchozích nárocích, a jejich O-acylované deriváty obsahující 6 až 20 atomů uhlíku.
12. 12. Tetrahydroisochinolinová sloučenina obecného vzorce III (III) a její farmaceuticky přijatelné soli, ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž R_b R₂, E a G mají význam uvedený v kterémkoli z nároků 1 až

    9 a R₇ představuje acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny se 6 až 20 uhlíkovými atomy, přednostně 7 až 18 uhlíkovými atomy.
13. 13. Způsob přípravy tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až

    10 nebo obecného vzorce II podle nároku 11 a popřípadě přípravy její farmaceuticky přijatelné soli,vyznačující se tím, že

    a) se štěpí sloučenina obecného vzorce IV

    -33CZ 290661 B6 kde

    R_? je popřípadě substituovaná alkylová skupina a

    5 Rj je skupina R] nebo skupina, která může být na skupinu R| převedena, a kde Rt je skupina, která může byt převedena na R_b převede se R4 na R_b nebo

    b) se alkyluje nebo alkenyluje sloučenina vzorce V (V) za podmínek, za nichž nedochází k alkylaci nebo alkenylaci hydroxyskupiny, a popřípadě se připraví farmaceuticky přijatelné soli připravované sloučeniny.
14. 15 14. Farmaceutický prostředek použitelný v analgesii nebo při léčbě psychóz, Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

    15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, použitelný při léčbě schizofrenie, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
15. 16. Použití tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro analgesii a pro léčbu psychóz, Parkinsonovy choroby, LeschNyanova syndromu, poruch s nedostatkem pozornosti nebo zhoršením poznávání, nebo při zmírňování drogové závislosti nebo pozdní dyskinese.