SK280108B6 - Tetraizochinolínové deriváty, farmaceutické prostr - Google Patents

Tetraizochinolínové deriváty, farmaceutické prostr Download PDF

Info

Publication number
SK280108B6
SK280108B6 SK1604-95A SK160495A SK280108B6 SK 280108 B6 SK280108 B6 SK 280108B6 SK 160495 A SK160495 A SK 160495A SK 280108 B6 SK280108 B6 SK 280108B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
group
compounds
hydroxy
Prior art date
Application number
SK1604-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK160495A3 (en
Inventor
Bruce J. Sargent
David N. Johnston
Andrew P. A. Crew
Original Assignee
Knoll Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939312808A external-priority patent/GB9312808D0/en
Priority claimed from GB939312807A external-priority patent/GB9312807D0/en
Application filed by Knoll Aktiengesellschaft filed Critical Knoll Aktiengesellschaft
Publication of SK160495A3 publication Critical patent/SK160495A3/sk
Publication of SK280108B6 publication Critical patent/SK280108B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka tetrahydroizochinolínových zlúčenín, farmaceutických prípravkov, tieto zlúčeniny obsahujúcich, spôsobov prípravy týchto zlúčenín a použitie týchto zlúčenín v analgézii alebo pri liečbe psychóz (napríklad schizofrénie), Parkinsonovej choroby, Leasch-Nyanovho syndrómu, porúch s nedostatkom pozornosti alebo zhoršením poznávania, alebo pri zmieriíovaní drogovej závislosti alebo neskoršej dyskinézie.
Doterajší stav techniky
Európsky patent č. 0501 693 opisuje izochinolínové deriváty s antiarytmickým účinkom a bradykardiatickým účinkom, ktoré sa môžu použiť na liečbu arytmie a infarktu myokardu.
Z európskeho patentu č. 0490023 je známe použitie dihydroizochinolínových derivátov, ich esterov a ich farmaceutický prijateľných solí vzniknutých kyslou adíciou na liečbu astmy.
Patentový spis EP 0486211 opisuje izochinolínové deriváty, ktoré majú antagonistický účinok proti histamínu, acetylcholínu alebo serotonínu, majú antialergický a protizápalový účinok a môžu byť použité hlavne na liečbu bronchiálnej astmy.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú tetrahydroizochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov, pričom
R1 predstavuje jeden alebo viac substituentov, vybraných zo súboru zahrnujúceho vodík, halogén, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami (prípadne substituovaný hydroxyskupinou),alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylsulfmyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, kyanoskupinu, polyhalogénalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, polyhalogénalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fenyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami), alebo R1 znamená karbamoyl, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, majúcimi každá nezávisle 1 až 3 uhlíkové atómy,
R2 predstavuje nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami.
E predstavuje alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 5 uhlíkových atómov, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a
G predstavuje a) nasýtenú alebo nenasýtenú alicyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, polyhalogénalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, oxoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylsulfmyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom uvedená alicyklická skupina je prípadne kondenzovaná s jedným alebo viacerými ďalšími kruhmi (napríklad s benz-kruhom) na polycyklickú skupinu, alebo
b) nasýtený alebo nenasýtený alifatický reťazec s 1 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, polyhalogénalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, oxoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylsulfmyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo
c) päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov dusíka alebo kyslíka alebo skupín SO„, kde n je 0, 1 alebo 2, pričom tento heterocyklus je prípadne substituovaný jedným alebo viaceíými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu alebo halogén, pričom je uvedený heterocyklus prípadne kondenzovaný s jedným alebo viacerými ďalšími kruhmi na polycyklickú skupinu a ich O-acylované deriváty.
Vo výhodných zlúčeninách vzorca (I) je hydroxyskupina v polohe 7. Jedna skupina výhodných zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov, pričom R1, R2, E a G majú uvedený význam.
Výhodnou skupinou O-acylovaných derivátov zlúčenín vzorca (I) predstavujú zlúčeniny vzorca (III)
R
a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov, pričom R1, R2, E a G majú uvedený význam a R7 predstavuje acylovú skupinu odvodenú od karboxylovej kyseliny so 6 až 20 uhlíkovými atómami, prednostne so 7 až 18 uhlíkovými atómami. Vo zvlášť výhodných zlúčeninách vzorca (III) predstavuje R7 heptanoyl, dckanoyl, dodekanoyl, hexadekanoyl alebo oktadekanoyl. V prednostných zlúčeninách vzorca (III) je skupina OR7 v polohe 7.
Vo výhodných zlúčeninách vzorca (I), (II) alebo (III) predstavuje R1 vodík, hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, polyfluóralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, polyfluóralkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo fenyl, prípradne substituovaný fluórom, chlórom, brómom, metylom alebo metoxyskupinou. Vo zvlášť výhodných zlúčeninách vzorca (I), (II) alebo (III) predstavuje R1 vodík, fluór, chlór, bróm, hydroxyskupinu, metyl, metoxyskupinu, fenyl alebo nitroskupinu. V prednostných zlúčeninách vzorca (I), (II) alebo (III) predstavuje R1 jeden substituent v polohe 6, ktorým je vodík, fluór, chlór, bróm, hydroxyskupina, metyl, metoxyskupina alebo fenyl. Vo zvlášť prednostných zlúčeninách vzorca (I), (II) alebo (III) predstavuje R1 vodík alebo metyl v polohe 6.
R2 vo výhodných zlúčeninách vzorca (I), (II) alebo (III) predstavuje alky lovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo R2 predstavuje alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami. Vo zvlášť výhodných zlúčeninách vzorca (I), (II) alebo (III) predstavuje R3 metyl, etyl, 2-hydroxyetyl, 2-metoxyetyl alebo alyl. V prednostných zlúčeninách vzorca (I), (II) alebo (III) R2 predstavuje metyl.
Skupina E predstavuje vo výhodných zlúčeninách vzorca (I), (II) alebo (TU) skupinu -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- alebo -CH2CMe2CH2-. V prednostných zlúčeninách vzorca (I,) (II) alebo (III) E predstavuje -(CH2)2- alebo -(CH2)3-.
G vo výhodných zlúčeninách vzorca (I), (II) alebo (III) predstavuje:
a) nasýtenú alebo nenasýtenú alicyklickú skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, polyfluóralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, oxoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom uvedená alicyklickú skupina je prípadne kondenzovaná s jedným alebo viacerými ďalšími kruhmi (napríklad s kruhom benz) na polycyklickú skupinu, alebo b) nasýtený alebo nenasýtený alifatický reťazec s 1 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, polyfluóralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylsulfmyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo
c) tienyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, triazinyl, pyridazinyl, pyranyl, furazanyl, pyiazolyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzotienyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, ftalazinyl, cinolinyl, indazolyl, indolizinyl, benzíiazolyl, benzoxazolinyl, benzodioxenyl alebo chromenyl a ich čiastočne alebo úplne redukované formy, napríklad pyrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrofúryl, tetrahydrotienyl, chromanyl, morfolinyl, dihydrobenzofú ranyl alebo benzodioxanyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinu.
V prednostných zlúčeninách vzorca (I), (II) alebo (III) G predstavuje metylalkyl, cykloalkylmetyl, cykloalkenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tienyl, furyl alebo pyridyl. Vo zvlášť prednostných zlúčeninách vzorca (I), (II) alebo (III) predstavuje G 2-metylpropyl, cyklopentylmetyl, cyklohex-l-cn-3-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl, tienyl, 3-tienyl, 2-furyl alebo 2-pyridyl.
Konkrétne zlúčeniny vzorca (I) sú:
7-hydroxy-2-metyl-l-[l-(2-metylpropyl)cyklobutylJ-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-[l-(cyklopentylmetyl)cyklopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, [ 1 -(cyklohex-1 -én-3-yl)cyklobutyl]-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 7-hydroxy-2,6-dimetyl-1 -[ 1 -(1,2,3,4-tetrahydronaft-1 -yl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 7-hydroxy-2,6-dimetyl-l-[l-(2-tienyl)cyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
7-hydroxy-2,6-dimetyl-l-[l-(3-tienyl)cyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-[l-(2-furyl)cyklopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 7-hydroxy-2-metyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklobutyl]-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolín,
7-hydroxy-2,6-dimetyI-1 -[ 1 -(2-pyridyl)cyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov.
Konkrétne enantioméme formy zlúčenín vzorca (I) sú (-)-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l-[l-(3-tienyl)cyklopropyI]-1,2,3-4-tetrahydroizochinolín a jeho farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny vzorca (1), (II) a (III) môžu existovať ako soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Príklady takýchto solí zahrnujú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, dusičnany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty, benzoáty, palmoáty, metylsulfáty, dodekanoáty a soli s kyslými aminokyselinami, ako je glutamová kyselina. Zlúčeniny vzorca (I), (II) a (III) a ich soli môžu existovať vo forme solvátov (napríklad hydrátov).
Zlúčeniny vzorca (III) majú vysokú rozpustnosť v lipidoch, a sú preto vhodné na použitie v tzv. depotných formuláciách, ktoré poskytujú zdroj účinnej zlúčeniny, umiestnený vnútri tela (napríklad intramuskulámou injekciou). Tieto zlúčeniny môžu byť formulované vo farmaceutický prijateľnom oleji.
Odborníkovi je zrejmé, že zlúčeniny vzorca (I), (II) a (III) obsahujú centrum chirality. Ak obsahuje zlúčenina vzorca (I), (II) a (III) jediné centrum chirality, existuje dvoch enantiomérnych formách. Vynález zahrnuje jednotlivé enantioméry aj zmesi týchto enantiomérov. Enantioméryje možné získať metódami, odborníkovi známymi. Tieto metódy typicky zahrnujú štiepenie za tvorenia diastereoizomémych solí, ktoré môžu byť oddelené napríklad kryštalizáciou; cez tvorbu diastereoizomémych derivátov alebo komplexov, ktoré môžu byť oddelené napríklad kryštalizáciou, chromatografiou plyn-kvapalina alebo kvapalinovou chromatografiou; selektívnou reakciou jedného enantioméru s enantiomér-špecifickým činidlom, napríklad enzymatickou esterifikáciou, oxidáciou alebo redukciou; alebo chromatografiou plyn-kvapalina alebo kvapalinovou chromatografiou v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, ako je silika s naviazaným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je zrejmé, že pokiaľ sa požadovaný enantiomér uskutoční jedným z opísaných separačných procesov na inú chemickú entitu, bude na uvoľnenie požadovanej enantiomémej formy potrebný ďalší krok. Alternatívne môžu byť konkrétne enantioméry syntetizované asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo prevedením jedného enantioméru na iný asymetrickou transformáciou.
Pokiaľ zlúčenina vzorca (I), (II) alebo (III) obsahuje viac ako jedno centrum chirality, môže existovať v diastereoizomérnych formách. Diastereoizoméme páry môžu byť oddelené metódami známymi odborníkom, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou a jednotlivé enantioméry z každého páru môžu byť separované uvedeným spôsobom. Vynález zahrnuje všetky diastereoizoméry zlúčenín vzorca (I) alebo (II) a ich zmesi.
Určité zlúčeniny vzorca (I), (II) alebo (III) môžu existovať vo viac ako jednej kryštalickej forme a vynález zahrnuje všetky kryštalické formy a ich zmesi.
Predmetom vynálezu sú i farmaceutické prípravky obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), (II) alebo (III) spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Takéto farmaceutické prípravky môžu byť používané v analgézii alebo pri liečbe psychóz (napríklad schizofrénie), Parkinsonovej nemoci, LeschNyanovho syndrómu, porúch s nedostatkom pozornosti aIebo zhoršením poznávania, alebo pri zmierňovaní drogovej závislosti alebo neskorej dyskinézie.
Výraz účinná zlúčenina tu označuje zlúčeninu vzorca (I), (II), (III). Pri terapeutickom použití môže byť účinná zlúčenina podávaná orálne, rektálne, parenterálne alebo topicky, prednostne orálne. Terapeutické prípravky podľa vynálezu teda môžu mať formu ktorýchkoľvek známych farmaceutických prípravkov na orálnu, rektálnu, parenterálnu alebo topickú aplikáciu. Farmaceutický prijateľné nosiče, vhodné na použitie v týchto prípravkoch sú v odbore farmácie známe. Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 90 % hmotnostných účinnej zlúčeniny. Prípravky podľa vynálezu sa obvykle pripravujú vo forme jednotkových dávok.
Prípravky na orálnu aplikáciu sú prednostné prípravky podľa vynálezu a ide o známe farmaceutické formy na takúto aplikáciu, napríklad tablety, kapsuly, granuly, sirupy, roztoky a vodné alebo olejové suspenzie. Ako nosiče v týchto prípravkoch sa používajú nosiče známe v odbore farmácie. Tablety sa môžu pripravovať zo zmesi účinnej zlúčeniny s plnidlami, napríklad fosforečnanom vápenatým, dezintegračnými prostriedkami, napríklad kukuričným škrobom, lubrikačnými prostriedkami, napríklad stearátom horečnatým, spojivami, napríklad mikrokryštalickou celulózou alebo polyvinylpyrolidónom a ďalšími prípadnými prísadami, známymi v odbore, tabletovaním známymi metódami. Tablety môžu byť prípadne obalované s použitím známych metód a prísad, ktoré môžu zahrnovať enterosolventný obal, napríklad s použitím ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy. Tablety môžu byť formulované spôsobom známym odborníkom tak, aby poskytovali trvalé uvoľňovanie zlúčenín podľa vynálezu. Tieto tablety môžu byť prípadne opatrené známymi metódami enterosolventným o balom, napríklad s použitím ftalátu acetátu celulózy. Podobne kapsuly, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly, obsahujúce účinnú zlúčeninu s ďalšími prísadami alebo bez nich, môžu byť pripravované známymi metódami a prípadne opatrené známym spôsobom enterosolventným obalom. Obsah kapsuly môže byť formulovaný s použitím známych metód tak, aby poskytoval trvalé uvoľňovanie účinnej zlúčeniny. Tablety a kapsuly môžu bežne obsahovať vždy 1 až 500 mg účinnej zlúčeniny.
Ďalšie prípravky na orálnu aplikáciu zahrnujú napríklad vodné suspenzie, obsahujúce účinnú zlúčeninu vo vodnom médiu v prítomnosti netoxického stabilizátora suspenzie, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy a olejové suspenzie, obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji. Účinná zlúčenina môže byť formulovaná do granulí s ďalšími prísadami alebo bez nich. Granuly môžu byť určené na priame požitie pacientom, alebo môžu byť pred požitím pridávané do vhodného kvapalného nosiča (napríklad vody). Granuly môžu obsahovať dezintegračné prostriedky, napríklad efervescentný pár tvorený kyselinou a uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom, na uľahčenie dispergácie v kvapalnom médiu.
Prípravky podľa vynálezu, vhodné na rektálnu aplikáciu sú známe farmaceutické formy na takúto aplikáciu, napríklad čipky na báze tvrdého tuku alebo polyetylénglykolu.
Prípravky podľa vynálezu, vhodné na parenterálnu aplikáciu sú známe farmaceutické formy na takúto aplikáciu, napríklad sterilné suspenzie alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.
Prípravky na topickú aplikáciu môžu zahrnovať matricu, v ktorej sú farmakologicky účinné zlúčeniny podľa vynálezu dispergované tak, že zlúčeniny sú udržované v styku s pokožkou za kvôli transdermálnej aplikácii. Alternatívne môžu byť zlúčeniny dispergované vo farmaceutický prijateľnom kréme, géle alebo masťovom základe. Množstvo účinnej zlúčeniny obsiahnuté v topickej formulácii by malo byť také, aby dobu , počas ktorej má byť topická formulácia na pokožke, bolo uvoľňované terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané rovnako kontinuálnou infúziou buď z vonkajšieho zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny umiestneného vnútri tela. Interné zdroje zahrnujú implantované rezervoáry obsahujúce dodávanú zlúčeninu, ktorá je kontinuálne uvoľňovaná napríklad osmózou a implantami, ktoré môžu byť (a) kvapalné, ako je suspenzia alebo roztok dodávanej zlúčeniny vo farmaceutický prijateľnom oleji, pričom zlúčenina je napríklad vo forme veľmi slabo vodorozpustného derivátu, ako je dodekanoát alebo zlúčenina uvedeného vzorca (III), alebo (b) pevné vo forme implantovaného nosiča pre podávanú zlúčeninu, napríklad zo syntetickej živice alebo voskovitého materiálu. Nosič môže tvoriť jedno teleso, obsahujúce všetku dodávanú zlúčeninu alebo rad niekoľkých telies, z ktorých každé obsahuje časť dodávanej zlúčeniny. Množstvo účinnej zlúčeniny, prítomné v internom zdroji by malo byť také, aby bolo dlhodobo uvoľňované terapecuticky účinné množstvo zlúčeniny.
V niektorých formuláciách môže byť výhodné používať zlúčeniny podľa vynálezu vo forme častíc veľmi malej veľkosti, aké sa napríklad získavajú fluidným mletím.
V prípravkoch podľa vynálezu môže byť účinná zlúčenina prípadne spojená s inými kompatibilnými farmakologicky účinnými zložkami.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu, obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), (II) alebo (III), môžu byť používané v analgézii alebo pri liečbe psychóz (napríklad schizofrénie), Parkinsonovej choroby, Lesch-Nyanovho syndrómu, porúch s nedostatkom pozornosti alebo zhoršením poznávania alebo pri zmierňovaní drogovej závislosti alebo neskoršej dyskinézie. Pri takejto liečbe je množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo (II), ktoré bude podávané orálne, rektálne alebo parenterálne za deň, v rozmedzí 0,1 až 5000 mg, prednostne 5 až 500 mg, v jednej dávke alebo rozdelené v niekoľkých dávkach denne.
Zlúčeniny vzorca (I), (II) alebo (III) pri liečbe Parkinsonovej choroby môžu byť podávané buď samostatne alebo v kombinácii s prekurzorom dopamínu ako je levodopa a/alebo inhibítor dopadekarboxylázy, napríklad karbidopa alebo benzerazid.
V ďalšom aspekte je predmetom vynálezu použitie zlúčeniny vzorca (I), (II) alebo (III) pri výrobe liečiva na použitie v analgézii alebo pri liečbe psychóz (napríklad schizofrénie), Parkinsonovej choroby, Lesch-Nyanovho syndrómu, porúch s nedostatkom pozornosti alebo zhoršením poznávania, alebo pri zmierňovaní drogovej závislosti alebo neskorej dyskinézie.
Teraz budú opísané spôsoby prípravy zlúčenín vzorca (I). Tieto spôsoby tvoria ďalší aspekt vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené štiepením zlúčenín vzorca (IV)
kde R3 je prípadne substituovaná alkylová skupina (napríklad metyl alebo benzyl) a R4 je skupina R1 alebo skupina, ktorá môže byť na skupinu R1 prevedená. Demetyláciou je možné uskutočniť reakciu s kyselinou bromovodíkovou, prípadne v prítomnosti ľadovej octovej kyseliny, s bromidom boritým, s pyridínhydrochloridom, s etantiolátom sodným, s kyanidom sodným alebo s trimetyjodosilanom. Debenzyláciu je možné uskutočniť hydrolýzou, napríklad kyslou hydrolýzou alebo hydrogenolýzou, napríklad s použitím katalyzátora na báze paládia na aktívnom uhlí. Zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je hydroxyskupina, môžu byť pripravené štiepením zlúčenín vzorca (IV), kde skupiny OR3 a R4 sú rovnaké (napríklad metoxy alebo benzyloxy). K odštiepeniu skupiny R4 príde súčasne s odštiepením skupiny OR3.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené alkyláciou alebo alkenyláciou zlúčenín vzorca (V) za podmienok, za ktorých nedochádza k alkylácii alebo alkenylácii hydroxyskupiny. Napríklad zlúčeniny vzorca (I), kde R2 je metyl, môžu byť pripravené metyláciou zlúčenín vzorca (V), napríklad s použitím formaldehydu a kyseliny mravčej alebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je iné ako H, môžu byť pripravené substitučnými reakciami, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad zlúčeniny vzorca (I,) kde R1 je nitroskupina, môžu byť pripravené nitráciou zlúčenín vzorca (I), kde R1 je H, kyselinou dusičnou a zlúčeniny vzorca (I), kde R' predstavuje jeden alebo viac chlórových atómov, môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca (I), kde R1 je H, chloráciou s použitím napríklad chlómanu sodného a kyseliny chlorovodíkovej.
Zlúčeniny vzorca (II) môžu byť pripravené analogickými metódami, aké sú opísané na prípravu zlúčenín vzorca (I)·
Zlúčeniny vzorca (III) môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca (I) reakciou s acylačným prostriedkom, napríklad chloridom karboxylovej kyseliny vzorca R7C1 alebo anhydridom karboxylovej kyseliny vzorca (RJjO
Zlúčeniny vzorca (IV) môžu byť pripravené alkyláciou alebo alkenyláciou zlúčenín vzorca (VI)
napríklad reakciou s alkylhalogenidom (napríklad metyljodidom) alebo alkenylhalogenidom (napríklad allyljodidom alebo bromidom). Zlúčeniny vzorca (IV) môžu byť pripravené taktiež redukčnou alkyláciou zlúčenín vzorca (VI), napríklad reakciou s aldehydom alebo ketónom a redukčným činidlom. Napríklad zlúčeniny vzorca (IV), kde R2 je metyl, môžu byť pripravené metyláciou zlúčenín vzorca (VI), napríklad s použitím formaldehydu a kyseliny mravčej, formaldehydu a dihydrogénfosfitu sodného alebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.
Zlúčeniny vzorca (IV), kde R2 je metyl, môžu byť pripravené reakciou zlúčenín vzorca (VII)
SK 280108 Β6
VI1F kde R5 je skupina R3, za podmienok, ktoré vedú k redukcii a metylácii zlúčeniny vzorca (Vil), napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (VII) s formaldehydom a redukčným činidlom, ako je kyanoborohydid sodný, alebo s kyselinou mravčou a redukčným činidlom, ako je borohydrid sodný.
Zlúčeniny vzorca (IV) môžu byť taktiež pripravené reakciou zlúčenín vzorca (VIII)
VIII, kde R6 je skupina R2, sa zlúčeninou vzorca (IX)
CHO ô’ v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej. Zlúčeniny vzorca (IV) môžu byť tiež pripravené redukciou zlúčenín vzorca (X) prolyloxyjborohydridu], chirálne dialkyloxyborany, chirálne oxazaborolidíny. Jeden z enantiomérov zlúčenín vzorca (IV) môže byť pripravený katalytickou hydrogenáciou pomocou chirálneho katalyzátora. Vhodným katalyzátorom je komplex, tvorený reakciou chirálneho fosílnu [napríklad 2,3-0-izopropylidén-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfíno)butánu] s komplexom prechodového kovu [napríklad dimerom chlór(l,5-cyklo-oktadién)ródia (I)J.
Zlúčeniny vzorca (V) môžu byť pripravené štiepením zlúčenín vzorca (VI), kde R4 je skupina R1 alebo skupina, ktorú je možné na skupinu R1 previesť podobným spôsobom, aký je opísaný vo vzťahu ku zlúčeninám vzorca (I).
Zlúčeniny vzorca (V) môžu byť taktiež pripravené redukciou zlúčenín vzorca (VII), kde R5 je H, napríklad s použitím podobných redukčných reakcií, aké sú opísané pre redukciu zlúčenín vzorca (X). Chirálne redukčné činidlá je možné použiť na získanie jedného z enantiomérov zlúčeniny vzorca (V) podobným spôsobom, aký je opísaný na redukciu zlúčenín vzorca (X).
Zlúčeniny vzorca (VI) môžu byť pripravené redukciou zlúčenín vzorca (VII), kde R5 je skupina R3, podobným spôsobom, aký je opísaný na prípravu zlúčenín vzorca (IV) a (V).
Zlúčeniny vzorca (VI) môžu byť pripravené redukciou zlúčenín vzorca (XI)
napríklad s použitím katalytickej hydrogenácie.
Zlúčeniny vzorca (VI) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (VIII), kde R6 je H so zlúčeninou vzorca IX v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej.
Zlúčeniny vzorca (VII) môžu byť pripravené cyklizáciou zlúčenín vzorca (XII)
kde Q je vhodný anión, ako je jodid alebo mety isulfát, napríklad s borohydridom sodným, kyanoborohydridom sodným, bóranom, komplexom bóran-dimetylsulfid, lítiumaluminiumhydridom alebo katalytickou hydrogenáciou. Na získanie jedného z enantiomérov zlúčeniny vzorca (IV) je možné použiť chirálne redukčné činidlá, ako sú chirálne nátriumtriacyloxyborohydridy (napríklad príslušné enantiomérynátriumtris(N-benzyl-oxykarbonylprolyloxy)borohydridu alebo nátriumtris[N-(2-metylpropyloxykarbonyl-
kde R5 je H alebo R3. Cyklizáciu je možné uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je fosforoxychlorid, oxid fosforečný, chlorid fosforečný, polyfosforečný ester, kyselina polyfosforečná, chlorid zinočnatý, kyselina chlorovodíková, tionylchlorid alebo kyselina sírová.
Zlúčeniny vzorca (VII) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XIII)
XIII so zásadou, ako je lítiumdiizopropylamid a zlúčeninou vzorca X-G, kde X je ľahko odštiepiteľná skupina, ako je tozyloxy alebo halogén.
Zlúčeniny vzorca (VII), kde skupina G je hydroxysubstituovaná skupina vzorca (XIV)
XVII
Zlúčeniny vzorca (IX) môžu byť pripravené redukciou cykloalkankarbonitrilov vzorca (XVIII)
XVIII terc.butylalumíniumhydridom alebo diizobutylalumíniumhydridom alebo redukciou cykloalkánkarbonylchloridov vzorca (XIX)
XIV,
XIX kde R8 a R9, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú prípadne substituovaný nasýtený alebo nenasýtený alifatický reťazec alebo spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria prípadne substituovanú nasýtenú alebo nenasýtenú alicyklickú skupinu, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XIII) so zásadou, ako je diizopropylamid, a zlúčeninou vzorca (XV).
lítiumtriterc.butoxyalumínohydridom.
Zlúčeniny vzorca (X) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (VII), kde R5 je skupina R3, s alkylačným činidlom vzorca R2Q, napríklad metyljodidom alebo dimetylsulfátom.
Zlúčeniny vzorca (XI) môžu byť pripravené cyklizáciou zlúčenín vzorca (XX).
Zlúčeniny vzorca (VII), kde skupina G je hydroxysubstituovaná heterocyklická skupina vzorca (XVI)
Cyklizáciu je možné uskutočňovať v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina sírová.
Zlúčeniny vzorca (XII) môžu byť pripravené reakciou fenetylamínu vzorca (XXI) kde G'je alkenvlový reťazec, prerušený jedným alebo viac O atómami alebo jednou alebo viacerými skupinami vzorca SOn, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XIII) so zásadou, ako je lítiumdiizopropylamid, a zlúčeninou vzorca (XVII).
XXI, kde R5 je H alebo R3, s cykloalkankarbonylchloridom vzorca (XIX), napríklad v prítomnosti organickej zásady, ako je trietylamín. Zlúčeniny vzorca (XII) môžu byť taktiež pri7
pravené kondenzáciou fenetylamínu vzorca (XXI) s cykloalkánkarboxylovou kyselinou vzorca (XXII) I? Λ
COOH M. R0 r XXVII
( ľ’ ( ľ®
8 —XXII E_> /
alebo iným esterom, napríklad spojením kruhov alebo pôsobením kondenzačného činidla, ako je 1,1-karbonyldiimidazol alebo 1,3-dicyklohexylkarbodiimid.
Zlúčeniny vzorca (XIII) môžu byť pripravené cyklizáciou zlúčenín vzorca (XXIII)
za podmienok podobných, aké sú opísané na cyklizáciu zlúčenín vzorca (XII).
Cykloalkánkarbonitrily vzorca (XVIII) môžu byť pripravené reakciou karbonitrilu vzorca (XXIV)
G-CHrCN XXIV s disubstituovanou zlúčeninou vzorca (XXV)
Z-E-Z' XXV, kde Z a Z', ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú ľahko odštiepiteľné skupiny, ako je halogén, napríklad chlór alebo bróm, v prítomnosti zásady, ako hydrid sodný alebo hydroxid draselný.
Cykloalkánkarbonitrily vzorca (XVIII) môžu byť taktiež pripravené reakciou karbonitrilu vzorca (XXVI)
CN
so zásadou, ako je lítiumdiizopropylamid, a zlúčeninou vzorca X-G, kde X je ľahko odštiepiteľná skupina (napríklad halogén).
Cykloalkánkarbonylchloridy vzorca (XIX) môžu byť pripravené z cykloalkánkarboxylových kyselín vzorca XXII známymi metódami, napríklad reakciou s tionylchloridom.
Zlúčeniny vzorca (XX) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XXVII) s halogénacetaldehyddimetylacetálom, napríklad chlóracetáldehyddimetvlacetálom.
Cykloalkánkarboxylové kyseliny vzorca (XXII) môžu byť pripravené hydrolýzou (napríklad alkalickou hydrolýzou) cykloalkánkarbonitrilov vzorca (XVIII) alebo reakciou peroxidu vodíka s cykloalkánkarbonitrilmi vzorca (XVIII) v prítomnosti zásady a nasledujúcou reakciou s kyselinou dusitou za vzniku požadovanej karboxylovej kyseliny.
Zlúčeniny vzorca (XXIII) môžu byť pripravené reakciou fenyletylamínu vzorca (XXI) s cykloalkánkarbonylchloridom vzorca (XXVIII).
XXVIII
Zlúčeniny vzorca (XXVII) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XXIX)
XXIX i kde Y je halogén (napríklad chlór alebo bróm) s cykloalkánkarbonitrilom vzorca (XVIII) a nasledujúcou redukciou, napríklad borohydridom sodným.
Zlúčeniny vzorca (XXIX) môžu byť pripravené reakciou horčíka so zlúčeninou vzorca (XXX)
kde Y je halogén (napríklad bróm alebo chlór).
Schopnosť zlúčenín vzorca (1) alebo vzorca (II) interagovať s receptormi dopaminu bola demonštrovaná nasledujúcimi testami, ktorými sa určuje schopnosť zlúčenín inhibovať väzbu tritiovaného ligandu na receptory dopaminu in vitro a najmä na dopamínové receptory Dl a D2.
Prúžkové vzorky mozgu samcov krýs Charles River CD boli homogenizované v ľadom chladenom 50 mM pufri
Tris-HCl (pH 7,4, merané pri 25 °C pre testy väzby Dl, a pH 7,7, merané pri 25 °C pre testy väzby D2) a centrifugované počas 10 (pri 21000 g v prípade testov väzby Dl a 40000 g pre testy väzby D2). Peleta bola resuspendovaná v rovnakom pufri, opäť centrifúgovaná a konečná peleta bola skladovaná pri -80 °C. Pred každým testom bola peleta resuspendovaná v 50 mM pufre Tris-HCl s obsahom 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 a 1 mM MgCl2 s pH 7,4 pre testy väzby Dl a pH 7,7 s prídavkom 6 mM askorbovej kyseliny pre testy väzby D2. Alikvóty tejto suspenzie potom boli pridané do skúmaviek obsahujúcich ligand a buď testovanú zlúčeninu alebo pufor. Pre testy väzby Dl bol ligandom tritiovaný SCH 23390 a zmes bola inkubovaná 30 min. pri 37 °C, na čo bola inkubácia ukončená rýchlou filtráciou. Pre testy väzby D2 bol ligandom tritiovaný (S)sulpirid a zmes bola inkubovaná 40 min. pri 4 °C, na čo bola inkubácia ukončená rýchlou filtráciou. Nešpecifická väzba bola stanovená experimentálne prídavkom sýtiacich koncentrácií chlórpromazínu, resp. spiroperidolu pre Dl, resp. D2.
Filtre boli premyté ľadom chladeným pufrom Tris-HCl a vysušené. Filtre boli vyrazené do nádobiek obsahujúcich scintilačnú tekutinu a pred analýzou scintilačnou spektrofotometóriou boli ponechané asi 20 h. Boli zostavené krivky kompetitívnej väzby v rozmedzí koncentrácií testovanej zlúčeniny a z dát bol odvodený inhibičný koeficient K, s použitím počítačového programu aproximácie nelineárnej krivky EBDA (Biosoft).
Hodnoty K,, získané vo uvedených testoch väzby D1 a D2 pre každý z finálnych produktov ďalej uvedených príkladov, sú uvedené v tabuľke I, ktorá tiež uvádza pomer medzi týmito dvoma hodnotami na dve platné číslice.
Tabuľka I pre väžbu Dl KA pre väzbu D2 Kj pre D2 Príklad (nM) (nK) Kj pre Dl
370 .9
160
140
2*000
2300
9500
190 3000 4900 5*500 1300 3900
290
120
2300
2000
220
22D
7000
1100
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je objasnený na príkladoch uskutočnenia, ktoré sú uvedené iba na ukážku. Všetky teploty v týchto príkladoch sú uvedené v stupňoch Celzia. Konečne produkty v každom príklade boli charakterizované jedným alebo viacerými týmito postupmi: elementárna analýza, jadrová magnetická rezonančná spektroskopia a infračervená spektroskopia.
Príklad 1
Cyklobutánkarbonylchlorid (5,5 g) bol pri teplote miestnosti pridaný k roztoku 2-(4-metoxyfenyl)etylamínu (7 g) a trietylamínu (6,5 ml) v éteri (300 ml). Zmes bola cez noc miešaná, naliata do vody a okyslená 2M kyselinou chlorovodíkovou, na čo bola zmes extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené a vákuovým odstránenín rozpúšťadla bol získaný zvyšok. Zvyšok bol premytý petroléterom a vysušením sa získal N-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]cyklobutánkarboxymid ako pevná látká (9,54 g), t.t. 118-120 °C.
Časť tejto pevnej látky (9 g) v suchom acetonitrile (170 ml), obsahujúcom oxychlorid fosforu (23,7 ml), bola 43 h zohrievaná k refluxu. Ochladená zmes potom bola naliata do zriedeného roztoku amoniaku a zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 150 ml). Etylacetátový roztok potom bol extrahovaný zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml). Vodné kyslé extrakty boli neutralizované prídavkom vodného roztoku amoniaku a extrahované etylacetátom. Organické extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené a zahustené na olej, ktorý pri 190 °C/0,2 mbar sa predestiloval na l-cyklobutyl-7-metoxy-3,4-dihydroizochinolín ako bezfarebnú pevnú látku (4 g), t.t. 44-46 °C.
Pri teplote miestnosti bolo po kvapkách pridané n-butyllítium (2,83 ml, 1,8 M v hexánoch) k roztoku diizopropylamínu (0,71 ml) v suchom tetrahydrofuráne (5 ml). Po 15 min. bol roztok ochladený na -23 °C a pomaly podrobený pôsobením roztoku l-cyklobutyl-7-metoxy-3,4-dihydroizochinolínu (1 g) v tetrahydrofuráne (11 ml). Tmavozelený roztok bol miešaný 30 min., ďalej ochladený na -78 °C, potom podrobený pôsobeniu l-bróm-2-metylpropánu (5,1 ml). Po 1 h pri -78 °C bola zmes ponechaná ohriať sa na teplotu miestnosti a potom zohrievaná 1 h k refluxu. Zmes bola naliata do vody, okyslená a premytá éterom. Vodná fáza potom bola alkalizovaná vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahovaná etylacetátom. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získala oranžová guma, ktorá bola prečistená rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a ľahkého petroléteru 1 : 4 ako eluentu a poskytla 7-metoxy-l-[l-(2-metylpropyl)cyklobutyl]-3,4-dihydroizochinolín ako olej (0,85 g).
Zmes tohto oleja (0,98 g, pripravaný podobne ako opísaným spôsobom), tetrahydrofuránu (15 ml) a tetrahydroboritanu sodného (1 g) bola ochladená na 0 °C a veľmi pomaly bola prikvapkaná kyselina mravčia (10,3 ml). Zmes bola ponechaná ohriať sa na teplotu miestnosti a miešaná počas 2 dní. Zmes bola naliata do vody, alkalizovaná prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahovaná éterom. Extrakty boli vysušené a odstránením rozpúšťadla vo vákuu bola získaná guma, ktorá veľmi pomaly tuhla. Táto guma bola rozpustená v éteri a potom, čo bola podrobená pôsobeniu éterického roztoku racemickej dibenzoylvínnej kyseliny, bola zrazenina odfiltrovaná a vákuovo vysušená. Soľ bola prekryštalizovaná z propán-2-olu a poskytla 7-metoxy-2-metyl-1 -[ 1 -(2-metylpropyl)-cyklobutyl]-1,2,3,4-tetra- hydroizochinolíndibenzoyltartrát (0,8 g), t.t. 135-136 °C.
Uvedená soľ bola neutralizovaná a voľná zásada (0,3 g) bola zohrievaná pod miernym refluxom počas 3 h v zmesi 46% kyseliny bromovodíkovej (12 ml) a kyseliny octovej (12 ml). Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zvyšok bol vysušený azeotropickou destiláciou s propán-2-olom. Zvyšok bol suspendovaný v propán-2-ole a zhromaždený filtráciou. Filtračný koláč bol premytý ďalším propán-2-olom a vákuovým vysušením poskytol čistý 7-hydroxy-2-metyl-l-[l-(2-metylpropyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrobromid (0,3 g), t.t. 241-244 °C (rozkl.).
Príklad 2
Roztok butyllitia v hexáne (2,5 M, 80 ml) bol za miešania pri 0 °C pridaný k roztoku diizopropylamínu (27,8 ml) a l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu (28,6 ml) v tetrahydrofuráne (188 ml). V miešaní sa pokračovalo ešte 0,5 h, na čo bola zmes ochladená na -78 °C a bol pridaný cyklopropánkarbonitril (13,4 g). Po ďalšej 1 h miešania pri -78 °C bol pomaly pridaný cyklopentylbromid (37,6 g), potom bola zmes ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a miešaná ďalších 18 h. Zmes bola naliata do vody (1 1), potom bola extrahovaná etylacetátom (4 x 150 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené nad síranom horečnatým a potom bolo vákuovo odparené rozpúšťadlo. Pevný podiel bol odfiltrovaný a zvyšný olej bol triturovaný s éterom, na čo bol opäť pevný podiel odfiltrovaný. Zvyšný olej bol potom prečistený destiláciou za zníženého tlaku a poskytol l-(cyklopentylmetyl)cyklopropánkarbonitril (8,9 g) ako olej, t.v. 50 °C/1 mbar.
Produkt predchádzajúcej reakcie (8,9 g), práškový hydroxid draselný (85 %, 6,6 g) a 1,2-etándiol (65 ml) boli spolu zohrievané 50 h pod refluxom. Zmes bola naliata do vody (200 ml) a potom premytá éterom. Vodná fáza bola okyslená koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom extrahovaná éterom (5 x 50 ml). Spojené extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým a vákuovým odparením rozpúšťadla sa získala l-(cyklopentylmetyl)cyklopropánkarboxylová kyselina (8,2 g) ako tmavohnedá látka, t.t. 42-45 °C.
Roztok 1,1-karbonyldiimimdazolu (8,05 g) v terahydrofuráne (125 ml) bol za miešania pri 0 °C po kvapkách pridaný k roztoku produktu predchádzajúcej reakcie (8,2 g) v tetrahydrofuráne (125 ml). Zmes bola miešaná 18 h pri teplote miestnosti, na čo bol pridaný roztok 2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etylamínhydrochloridu (8,9 g) a trietylamínu (6,27 ml) v tetrahydrofuráne (200 ml). Zmes bola miešaná 18 h pri teplote miestnosti, potom bola naliata do vody (500 ml a alkalizovaná vodným roztokom amoniaku. Zmes bola potom extrahovaná etylacetátom (5 x 100 ml), spojené extrakty boli premyté zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, potom soľným roztokom a potom vysušené nad síranom horečnatým. Vákuovým odparením rozpúšťadla bol získaný N-[2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etyl]-l-(cyklopentylmetyl)cyklopropánkarboxamid (10,6 g) ako guma.
Zmes produktu predchádzajúcej reakcie (10,55 g), oxychloridu fosforu (21,3 ml) a acetonitrilu (170 ml) bola zohrievaná 4,5 h pod refluxom, potom bola ochladená a naliata do zmesi ľadu a vody (200 ml). Zmes bola alkalizovaná vodným roztokom amoniaku a potom podrobená extrakcii etylacetátom (4 x 60 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom a potom vysušené nad síranom horečnatým; vákuovým odparením rozpúšťadla sa získala viskózna guma, ktorá bola čiastočne prečistená rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi petroléteru (t.v. 60 až 80 °C) a etylacetátu 2:1 ako eluentu a bol získaný surový 1 -[ l-(cyklopentylmetyl)cyklopropyl] -7-metoxy-6-metyl-3,4-dihydroizochinolín (5,0 g), ktorý bol použitý bez ďalšieho prečisťovania.
Kyanobórohydrid sodný (2,13 g) bol naraz pridaný k ľadom chladenému roztoku surového produktu predchádzajúcej reakcie (5,0 g) v zmesi metanolu (25 ml) a kyseliny octovej (50 ml). Zmes bola miešaná 18 h pri teplote miestnosti, na čo bola naliata do zriedeného roztoku hydroxidu sodného (150 ml) a extrahovaná etylacetátom (4 x 50 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získala guma, ktorá bola prečistená rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi petroléteru (t.v. 60 až 80 °C) a trietylamínu 5 : 1 ako eluentu a poskytla 1 -[ 1 -(cyklopentylmetyl)cyklopropyl] -7-metoxy-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (2,65 g) ako guma.
Kyanobórohydrid sodný (2,37 g) bol pridaný k roztoku produktu predchádzajúcej reakcie (2,65 g) a vodného roztoku formaldehydu (37%, 4,65 ml) v metanole (80 ml) a zmes bola miešaná 5 h. Zmes bola naliata do zriedeného vodného roztoku amoniaku (150 ml) a potom bola extrahovaná etylacetátom (4 x 60 ml). Spojené extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým a vákuovo bolo odparené rozpúšťadlo. Zvyšok bol rozpustený v éteri (150 ml) a roztokom bol prebublávaný plynný chlorovodík; odfiltrovaním a vysušením vzniknutej zrazeniny bol získaný 1-[1-(cyklopentylmetyl)cyklopropyl]-7-metoxy-2,6-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrochlorid (2,1 g), t.t. 166169 °C.
Produkt predchádzajúcej reakcie (2,0 g) a tetrabutylfosfóniumbromid (0,19 g) boli spolu 24 h zohrievané v kyseline bromovodíkovej (48%, 15 ml) pri 95 °C a potom naliatc do vody (100 ml) a zmes bola alkalizovaná vodným roztokom amoniaku. Zmes bola extrahovaná etylacetátom (4 x 40 ml) a spojené extrakty boli premyté soľným roztokom a potom vysušené nad síranom horečnatým. Vákuovým odparením rozpúšťadla sa získal olejovitý zvyšok, ktorý sa stále zdal, že obsahuje východiskový materiál. Potom bol zvyšok rozpustený v zmesi kyseliny octovej (20 ml) a kyseliny bromovodíkovej (48%, 20 ml) a zmes bola zohrievaná 18 h na 95 °C a potom naliata do vody (150 ml) a premytá éterom. Vodná fáza bola okyslená etylacetátom (4 x 50 ml) a spojené extrakty boli premyté soľným roztokom a potom vysušené nad síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla vo vákuu bol získaný hnedý olej, ktorý bol rozpustený v éteri (150 ml) a podrobený pôsobeniu nadbytku nasýteného roztoku šťavelovej kyseliny v éteri. Vzniknutá zrazenina bola prekryštalizovaná z acetonitrilu, ale produkt zostal znečistený. Voľná zásada bola regenerovaná rozdelením medzi zriedený vodný roztok amoniaku (50 ml) a etylacetát (50 ml). Organická fáza bola oddelená a vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické podiely boli premyté soľným roztokom a potom vysušené nad síranom horečnatým. Vákuovo bolo odparené rozpúšťadlo a zvyšok bol triturovaný s éterom a poskytol pevnú látku, z ktorej bol prekryštalizovaním z acetonitrilu získaný 1 -[ 1 -(cyklopentylmetyl)-cyklopropylj-7-hydroxy-2,6-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín (0,15 g), t.t. 136-138 °C.
Príklad 3
Cyklobutánkarbonylchlorid (7 g) bol po kvapkách pridaný k roztoku 2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etylamínu (11,36 g) a trietylamínu (13 ml) v tetrahydrofuráne (150 ml) a vzniknutá suspenzia bola miešaná 16 h. Zmes bola naliata do vody (150 ml), okyslená zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovaná etylacetátom (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené nad síranom horečnatým a vo vákuu bolo odparené rozpúšťadlo. Zvyšok potom bol premytý petroléterom (t.v. 40 až 60 °C) a poskytol surový N-[2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etyl]cyklobutánkarboxamid (12 g). Vzorka prekryštalizovaná z acetonitrilu mala t.v. 103-104 °C.
Roztok surového produktu predchádzajúcej reakcie (12 g) a oxychloridu fosforu (28 ml) v acetonitrile (240 ml) bol 2,75 h zohrievaný pod miernym refluxom, ochladený, potom naliaty do zriedeného vodného roztoku amoniaku (700 ml). Zmes bola extrahovaná etylacetátom (4 x 80 ml).
Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Zvyšná guma bola rozdelená medzi éter (150 ml) a kyselinu chlorovodíkovú (3M, 150 ml) a organická fáza bola ďalej extrahovaná kyselinou chlorovodíkovou (3M, 3 x 60 ml). Spojené vodné kyslé roztoky boli premyté éterom, alkalizované vodným roztokom amoniaku, potom extrahované etylacetátom (6 x 80 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získal 1-cyklobutyl-7-metoxy-6-metyl-3,4-dihydroizochinolín (8,4 g) ako guma, ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia.
Roztok terc.butyllítia v pentáne (1,7M, 25,8 ml) bol pri -78 °C pod dusíkom po kvapkách pridávaný k roztoku surového produktu predchádzajúcej reakcie (8,4 g) v tetrahydrofuráne (130 ml) a zmes bola 1 h miešaná pri tejto teplote. Potom bol po kvapkách pridaný 3-brómcyklohexén (11,76 g) a roztok bol miešaný 1 h pri -78 °C a potom bol ponechaný ohriať sa na teplotu miestnosti.
Roztok bol naliaty do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) a premytý éterom. Vodná fáza bola alkalizovaná vodným roztokom amoniaku a potom extrahovaná etylacetátom (4 x 60 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené nad síranom horečnatým a vákuovým odparením rozpúšťadla sa získal oranžový olej. Olej bol rozpustený v éteri (250 ml) a bol pridaný roztok (±) dibenzoylvínnej kyseliny (0,3M, 25 ml). Po 20 min. miešania bola odfiltrovaná zrazenina a zničená. Filtrát bol neutralizovaný koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a extrahovaný éterom (4 x 50 ml). Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získal olej, ktorý bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi petroléteru (t.v. 60 až 80 °C) a trietylaminu 5:1 ako eluentu na získanie 1-[1(cyklohex-l-én-3-yl)cyklobutyl]-7-metoxy-6-metyl-3,4-dihydroizochinolínu (5,9 g) ako gumy, ktorá rýchlo tuhla, t.t. 70-73 °C.
Kyanoborohydrid sodný (0,6 g) bol pridaný k roztoku produktu predchádzajúcej reakcie (1,5 g) v kyseline octovej (16 ml) a metanole (8 ml) a roztok bol 18 h miešaný. Bol pridaný vodný roztok hydroxidu sodného (20 %, 150 ml), na čo bola zmes extahovaná etylacetátom (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty boli premyté vodným roztokom hydroxidu sodného (0,lM), vodou, potom soľným roztokom a potom vysušené nad síranom horečnatým. Vákuovým odparením rozpúšťadla bol získaný 1-[1-(cyklohex-l-én-3-yl)cyklobutyl]-7-metoxy-6-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín (1,47 g) ako bezfarebná guma, ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Vodný roztok formaldehydu (37 % w/w, 1,8 ml) bol pridaný k roztoku produktu predchádzajúcej reakcie (1,47 g) v acetonitrile (60 ml) za vzniku bezfarebnej zrazeniny. Bol pridaný kyanoborohydrid sodný (0,47 g) a zmes bola miešaná 20 min., na čo bola neutralizovaná kyselinou octovou. Po 50 min. bol pridaný vodný roztok hydroxidu sodného (10%, 200 ml) a zmes bola extrahovaná etylacetátom (4 x 50 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, potom boli vysušené nad síranom horečnatým a vo vákuu bolo odparené rozpúšťadlo. Pevný zvyšok bol prekryštalizovaný z acetonitrilu (50 ml) a poskytol 1-[1-(cyklohex-1 -én-3-yl)cyklobutyl]-7-metoxy-2,6-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín (1,1 g) ako bezfarebnú pevnú látku, t.t. 124-125 °C.
Hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 0,51 g) bol po častiach pridaný k ľadom chladenému roztoku etándiolu (0,94 ml) v suchom dimetylformamide (7,6 ml) a zmes bola miešaná, pričom bola počas 20 min. ponechaná ohriať sa na teplotu miestnosti. Pomaly bola pridaná suspenzia produktu predchádzajúcej reakcie (0,9 g) v suchom dimetylformamide (25 ml) a potom bola zmes zohrievaná 6 h na teplote 140 °C. Po 2,5 dňoch státia pri teplote miestnosti bola zmes naliata do ľadovej vody (150 ml), premytá petroléterom (t.v. 60 až 80 °C), potom bolo pH upravené na 6 kyselinou chlorovodíkovou (2M) a zmes bola znova premytá petroléterom. Zmes bola alkalizovaná vodným roztokom amoniaku a extrahovaná dichlórmetánom (3 x 40 ml) a potom etylacetátom (4 x 60 ml). Etylacetátové extrakty boli spojené, vysušené nad síranom horečnatým a vákuovo bolo odparené rozpúšťadlo. Zvyšok bol rozpustený v éteri a podrobený pôsobeniu nadbytku roztoku kyseliny šťavelovej v éteri. Vzniknutá zrazenina bola prekryštalizovaná z technického denaturovaného liehu a poskytla l-[l-(cyklohex-l-én-3 -y 1 )cykl obutý 1] -7-hydroxy-2,6-dimctyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínoxalát (0,28 g) ako zmes diastereoizomérov, t.t. 194-196 °C.
Príklad 4
Cyklopropánkarbonitril (17,14 g) bol za miešania pri -78 °C pod dusíkom po kvapkách pridaný k zmesi roztoku lítiumdiizopropylamidu (2M v zmesi heptánu, tetrahydrofiiránu a etylbenzénu, 128 ml), 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu (30 ml) a tetrahydrofúránu (240 ml). V miešaní pri tejto teplote sa pokračovalo ešte 1 h, na čo bol pomaly pridaný roztok 1-chlórtetralínu (48,4 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) a ďalšiu 1 h bol roztok ponechaný ohriať sa na teplotu miestnosti, na čo bol zohrievaný 2 h pod miernym refluxom. Vo vákuu bolo odparené rozpúšťadlo a zvyšok bol okyslený koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahovaný etylacetátom (4 x 100 ml). Spojené extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým a vákuovým odparením rozpúšťadla bola získaná polotuhá látka, ktorá bola prefiltrovaná a premytá acetonitrilom a potom prekryštalizovaním poskytla 1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropánkarbonitril (8,3 g), t.t. 91-93 °C.
Zmes produktu predchádzajúcej reakcie (8,3 g), práškového hydroxidu draselného (85%, 4,66 g) a 1,2-etándiolu (50 ml) bola 7 dní zohrievaná pod dusíkom pod miernym refluxom. Zmes bola zriedená vodou (200 ml) a premytá dôkladne éterom. Vodná fáza potom bola okyslená koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovaná etylacetátom (5x150 ml). Extrakty boli vysušené a vo vákuu bolo odparené rozpúšťadlo. Prekryštalizovaním vzniknutej pevnej látky z acetonitrilu bola získaná 1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)cyklopropánkarboxylová kyselina (2.25 g), t.t. 140-142 °C. V premývacom éteri bol nájdený obsah nezreagovaného východiskového nitrilu, ktorý bol 2,5 dňa zohrievaný s hydroxidom sodným (85%, 1,8 g) v 1,2-etándiolu (20 ml). Spracovaním opísaným spôsobom a prekryštalizovaním z acetonitrilu bol získaný ďalší podiel požadovaného produktu (2,45 g).
Roztok 1,1-karbonyldiimidazolu (3,2 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) bol pomaly pridaný k roztoku produktu predchádzajúcej reakcie (4,3 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) a zmes bola 18 h miešaná. Bol pridaný 2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etylamínhydrochlorid (4,0 g) a potom trietylamín (2,8 ml) a zmes bola miešaná 18 h. Pretože reakcia nebola dokončená, bol pridaný roztok ďalšieho množstva východiskového amínu (3,09 g) a trietylaminu (2,1 ml) v tetrahydrofuráne (20 ml) a v miešaní sa pokračovalo 3 dni. Pretože reakcia nebola dokončená, bol pridaný zriedený vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml) a v miešaní sa pokračovalo 18 h. Organická vrstva bola oddelená a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (4 x 150 ml). Spojené organické podiely boli premyté soľným roztokom, vysušené nad síranom horečnatým a vo vákuu bolo odparené rozpúšťadlo. Zvyšok bol dôkladne premytý petroléterom (t.v. 60 až 80 °C) a poskytol N-[2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etyl]-1 -(1,2,3,4-tetrahydronaft-1 -yl)cyklopropánkarboxymid (7,0 g) ako hnedú gumu, ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Zmes surového produktu z predchádzajúcej reakcie (7,0 g), oxychloridu fosforu (11 ml) a acetonitrilu (90 ml) bola 3 h zohrievaná pod refluxom. Ochladený roztok potom bol opatrne naliaty do zriedeného vodného roztoku amoniaku (200 ml) a extrahovaný etylacetátom (4 x 150 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, potom vysušené nad síranom horečnatým, vákuovo bolo odparené rozpúšťadlo a zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi petroléteru (T.v. 60 až 80 °C) a etylacetátu 2:1 ako eluentu na získanie 7-metoxy-6-mety 1-1 - [ 1 -(1,2,3,4-tetrahydronafl-1 -y l)-cy klo propyl]-3,4-dihydroizochinolínu ako tmavej gumy (1,5 g).
Kyanoborohydrid sodný (0,53 g) bol v jednej dávke pridaný k roztoku produktu predchádzajúcej reakcie (1,46 g) v zmesi metanolu (7 ml) a kyseliny octovej (14 ml) a zmes bola miešaná 18 h. Zmes bola naliata do vody (150 ml), potom alkalizovaná koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a extrahovaná etylacetátom (4 x 60 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom a vysušené nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu bol získaný 7-metoxy-6-metyl-l-[l-(l, 2,3,4-tetrahydronaft-1 -yljcyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín ako žltý olej (1,58 g), ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia.
Kyanoborohydrid sodný (0,47 g) bol pridaný k miešanému roztoku produktu predošlej reakcie (1,5 g) a vodného roztoku formaldehydu (37%, 1,8 ml) v acetonitrile (60 ml). Po 20 min. bola pridaná kyselina octová (2 ml) a v miešaní sa pokračovalo 1 h, potom bola zmes naliata do riedeného vodného roztoku amoniaku (150 ml) a extrahovaná etylacetátom (4 x 100 ml). Spojené extrakty boli vysušené a vákuovo bolo odparené rozpúšťadlo. Zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi petroléteru (t.v. 60 až 80 °C) a etylacetátu 2:1 ako eluentu a bol získaný 7-metoxy-2,6-dimetyl-l-[l-(l,2,3,4-tetrahydronaft-1-yljcyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín (1,2 g) ako bezfarebný olej.
Produkt predchádzajúcej reakcie (1,2 g) v zmesi kyseliny octovej (40 ml) a kyseliny bromovodíkovej (48%, 40 ml) bola zohrievaná 3 dni pri 95 °C. Ochladená zmes bola naliata do vody (150 ml) a potom premytá éterom. Vodná fáza bola alkalizovaná koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a potom extrahovaná etylacetátom (5 x 100 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu bola získaná tmavohnedá guma. Prečistením rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi petroléteru (t.v. 60 až 80 °C) a etylacetátu 4:1 ako eluentu bola získaná guma, ktorá bola rozpustená v éteri (150 ml) a podrobená pôsobeniu chlorovodíka a vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná a vysušením poskytla 7-hydroxy-2,6-dimetyl-l-[l-1,2,3,4-tetrahydronaft-1 -yljcyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín. 1,05 hydrochlorid.0,7hydrát (0,74 g), t.t. 160-163 °C.
Príklad 5
2-Tiofenacetonitril (50 g) bol po kvapkách pridaný k intenzívne miešanej zmesi 50% (w/w) vodného roztoku hydroxidu sodného (190 ml), 1,2-dibrómmetánu (150 g) a bezyltrietylamóniumchloridu (10 g). Miešaná zmes bola zohrievaná 3 h na 75 °C, potom ochladená a okyslená 5M kyselinou chlorovodíkovou, na čo bola zmes prefiltrovaná a filtrát bol extrahovaný etylacetátom (4 x 100 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Vzniknutá čierna guma bola odfarbená aktívnym uhlím vo vriacom metanole za vzniku hnedej gumy (53,6 g). Guma bola premytá ľahkým petroléterom a poskytla 1-(2-tienyl)-cyklopropánkarbonitril ako pevnú látku (42 g), t.t. 118-122 °C.
Získaná pevná látka (42 g) v suspenzii hydroxidu draselného (31,2 g) v etylénglykole (300 ml) bola 16 h miešaná a zohrievaná pod miernym refluxom. Ochladená zmes bola naliata do vody (1000 ml). Tento roztok bol dôkladne premytý éterom, potom okyslený a extrahovaný etylacetátom (4 x 150 ml). Spojené organické extrakty boli premyté vodou, potom soľným roztokom a vysušené. Odparením rozpúšťadla vo vákuu bola získaná 1-(2-tienyl)cyklopropánkarboxylová kyselina (37,6 g), t.t. 116-118 °C.
Zmes 2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etylamínu (16 g), trietylaminu (1,74 ml), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,75 g), l-(2-tienyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (7 g) a 1-hydroxybenzotriazolu (5,6 g) v tetrahydrofuráne (95 ml) bola 16 h miešaná. Zmes bola naliata do vody, alkalizovaná vodným roztokom amoniaku a prefiltrovaná. Filtrát bol extahovaný etylacetátom (3 x 50 mi) a spojené extrakty boli premyté IM kyselinou chlorovodíkovou a soľným roztokom, potom vysušené a vo vákuu bolo odparené rozpúšťadlo. Vzniknutá guma bola podrobená pôsobeniu acetonitrilu a nerozpustný podiel bol odfiltrovaný. Odparením filtrátu bol získaný surový produkt N-[2-(4-metoxy-3-mctylfenyljetyl] -1 -(2-tienyl)cyklopropánkarboxymid ako pevná látka (10,7 g), ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Časť tohto karboxamidu (3,5 g) v roztoku acetonitrilu (52 ml) a oxychlorid fosforu (6,5 ml) boli 2,5 h zohrievané pod refluxom. Ochladená reakčná zmes potom bola naliata do zriedeného roztoku amoniaku a produkt bol extrahovaný etylacetátom. Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, potom vysušené a odparením rozpúšťadla vo vákuu bola získaná tmavá guma. Táto guma bola prečistená rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi ľahkého petroléteru a trietylaminu 5 : 1 ako eluentu a bol získaný surový 7-metoxy-6-metyl-1 -[ 1 -(2-tienyl)-cyklopropyl]-3,4-dihydroizochinolín (4,4 g).
Roztok tohto dihydroizochinolínu (1,85 g) v ľadovej octovej kyseline (20 ml) a metanole (10 ml) bol chladený ľadom a po častiach bol pridaný kyanoborohydrid sodný (0,77 g). Reakčná zmes bola 16 h miešaná, potom naliata do vody, alkalizovaná koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného a extrahovaná etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené extrakty boli premyté IM roztokom hydroxidu sodného, vodou a soľným roztokom, potom vysušené a odparením rozpúšťadla vo vákuu bol získaný 7-metoxy-6-metyl-1 -[ 1 -(2-tienyl)cyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín ako bezfarebná guma.
Guma (2 g, pripravená, podobne ako opísaným spôsobom) v acetonitrile (80 ml) a 37 % (w/w) vodný roztok formaldehydu (2,6 ml) boli podrobené pôsobeniu kyanoborohydridu sodného (0,67 g). Po 15 min. bola zmes neutralizovaná octovou kyselinou a potom miešaná ďalších 45 min. Zmes bola alkalizovaná prídavkom 2M roztoku hydroxidu sodného a produkt bol extrahovaný etylacetátom (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty boli premyté 0,1 M vodným roztokom hydroxidu sodného, vodou a soľným roztokom, vysušené a skoncentrované na gumu. Guma bola prečistená rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metanolu a dichlórmetánu 1:49 ako eluentu na surový 7-metoxy-2,6-dimctyl-l-[l-(2-tienyl)cyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín ako pevnú látku (1,1 g).
Roztok 2,6-dimetyltetrahydroizochinolínu (2,07 g, pripraveného podobne ako opísaným spôsobom) v dichlórmetáne (10 ml) bol ochladený na - 76 °C a po kvapkách bol pridaný IM roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (6,6 ml). Po 2 dňoch miešania pri teplote miestnosti bola zmes naliata do metanolu (150 ml) a skoncentrovaná takmer do sucha. Metanol bol pridaný a odparený ešte trikrát, nakoniec bol pridaný propán-2-ol a všetko rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Zvyšok bol prekryštalizovaný z technického metylovaného liehu na 7-hydroxy-2,6-dimetyl-1 - [1 -(2-tienyl)cyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrobromid (1,1 g), t.t. 245-246 °C.
Príklad 6
Roztok tiofén-3-acetonitrilu (30 g) a l-bróm-2-chlóretánu (40,8 ml) v dimetylsulfoxide (120 ml) bol pomaly po kvapkách pridaný k dobre miešanej suspenzii hydridu sodného (60 % disperzie v minerálnom oleji, 38,8 g) v dimetylsulfoxide (800ml) s teplotou 30 až 35 °C. Roztok sa miešal 21 hod. pri teplote miestnosti, potom bola opatrne pridaná voda (100 ml) a potom kyselina chlorovodíková (2M, 100 ml). Zmes sa extrahovala éterom (6 x 80 ml) a spojené extrakty boli premyté vodou (2 x x 100 ml), potom soľným roztokom a potom vysušené nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zvyšok bol premytý petroléterom (t.j. 60 až 80 °C), načo bol destiláciou za zníženého tlaku získaný l-(3-tienyl)cyklo-propánkarbonitril ako olej (26,3 g), t. v. 82-86 °C/2 mbar.
Produkt predošlej reakcie (26,0 g) a práškový hydroxid draselný (85 %, 19,0 g) boli spolu zahrievané v 1,2-etándiole (190 ml) počas 3 dni pri teplote tesne pod teplotou refluxu. Ochladená reakčná zmes sa naliala do vody (600 ml) a premyla sa éterom. Vodná fáza sa okyslila koncetrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovaná etvlacetátom (6 x 200 ml). Spojené extrakty sa premyli soľným roztokom, potom vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa trituroval s éterom a bola získaná l-(3-tienyl)cyklopropánkarboxylová kyselina (20 g) ako krémovo zafarbená pevná látka, t.t. 132-133 °C.
Roztok N,N-dicyklohexylkarbodiimidu (24,76 g) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal k roztoku produktu predošlej reakcie (20 g), 2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etylamínhydrochloridu (22,2 g) a 4-(dimetylamino)pyridínu (13,4 g) v tetrahydrofúráne (150 ml) a zmes sa miešala 18 hod. Zmes sa zriedila vodou, okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom extrahovala etylacetátom (4 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyli zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a soľným roztokom, potom boli vysušené nad síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získal surový N-[2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etyl]-l-(3-tienyl)cyklopropánkarboxamid (38,4 g) ako svetložltá guma, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Zmes surového produktu z predošlej reakcie (38,4 g), oxychloridu fosforu (60 ml) a acetonitrilu (500 ml) sa 3,5 hod. zahrievala pod refluxom. Ochladený roztok na nalial na vodu (11) a opatrne alkalizoval koncentrovaným vodným roztokom amoniaku. Zmes sa extrahovala éterom (5 x 100 ml). V prvom z týchto extraktov pri státí vznikli kryštály požadovaného produktu (3,8 g), ktoré sa odfiltrovali a vysušili. Zvyšné extrakty' sa spojili, vysušili nad síranom ho rečnatým a vo vákuu bolo odparené rozpúšťadlo. Zvyšok sa prekryštalizoval z acetonitrilu a poskytol druhý podiel produktu (8,8 g). Matečné lúhy sa odparili a zvyšok sa prečistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (t.v. 60 až 80 °C 2:1 ako eluentu a prekryštalizovaním z acetonitrilu sa získal tretí podiel produktu (2,0 g). Tri získané podiely produktu sa spojili a poskytli 7-metoxy-6-metyl-l-[l-(3-tienyl)cyklopropyl]-3,4-dihydroizochinolínu (14,6 g), t.t. 116-118 °C.
Kyanoborohydrid sodný (0,84 g) sa pridal naraz k roztoku produktu predošlej reakcie (2,0 g) v zmesi metanolu (10 ml) a octovej kyseliny (20 ml) a zmes sa miešala 3 hod,, načo sa naliala do vody (200 ml) a alkalizovala koncentrovaným vodným roztokom amoniaku. Zmes sa extrahovala etylacetátom (4 x 60 ml), spojené extrakty sa premyli soľným roztokom, vysušili nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získal surový 7-metoxy-6-metyl-l-[l-(3-tienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (2,1 g) ako bezfarebná guma.
Kyanoborohydrid (0,67 g) sa pridal k roztoku surového produktu predošlej reakcie (2 g) v zmesi vodného roztoku formaldehydu (37 %, 2,6 ml) a acetonitrilu (80 ml). Po 15 minútach miešania bola zmes okyslcná octovou kyselinou a v miešaní sa pokračovalo 1 hod., načo bola zmes naliata do vody (200 ml), alkalizovaná koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a extrahovaná etylacetátom (4 x 60 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok bol prekryštalizovaný z acetonitrilu a poskytol 7-metoxy-2,6-dimetyl-l-[l-(3-tienyl)-cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (1,7 g) ako bezfarebnú pevnú látku, t.t. 103-105 °C.
Zmes produktu predošlej reakcie (1,7 g), kyseliny bromovodíkovej (48%, 60 ml) a octovej kyseliny (60 ml) bola 3 hod. za miešania zahrievaná na 150 °C. Zmes bola naliata do vody (300 ml) alkalizovaná koncentrovaným vodným amoniakom, potom exktrahovaná etylacetátom (4 x 150 ml). Spojené extrakty sa premyli soľným roztokom, potom sa vysušili nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získal 7-hydroxy-2,6-dimetyl-l-[l-(3-tienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (1,3 g) ako guma. Ďalšia vzorka tejto zlúčeniny (1,8 g) bola pripravená opísaným postupom v meradle l,47x. Spojený materiál bol potom rozdelený na enantioméry preparatívnou chirálnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s použitím zmesi hexáu a 2-propanolu 95:5 v množstve 30 ml/min. ako eluentu a s UV detekciou pri 254 nm. Jednotlivý (-) enantiomér, [a]D = - 19,4 0 (C = 0,95, CH2C12), bol podrobený pôsobeniu nadbytku nasýteného roztoku kyseliny šťavelovej v éteri a vzniknutá soľ bola prekryštalizovaná z technického metylovaného liehu na (-)-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l-[l-(3-tienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinoxalát (140 mg), t.t. 222 °C, [<x]D = - 118,6 ° (c= 1, MeOH).
Príklad 7
Roztok 7-metoxy-6-metyl-l-[l-(3-tienyl)cyklopropyl]-3,4-dihydroizochinolínu (2,0 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 6) v dichlórmetáne (87 ml) bol pomaly pridávaný k ľadom ochladenej miešanej zmesy tris[(S)-N-(terc.butoxykarbonyl)propyloxy]borohydridu sodného (11,4 g) v dichlórmetáne (70 ml). Po 2 dňoch státia pri asi 4 °C bol pridaný ďalší podiel redukčného činidla (2,0 g) a zmes bola 3 hod. miešaná pri teplote miestnosti, načo bol pridaný nasýtený vodný roztok kyseliny šťavelo vej (150 ml). Táto zmes bola miešaná 1 hod., potom alkalizovaná koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a extrahovaná dichlórmetánom (4 x 100 ml). Spojené extrakty boli premyté vodou (100 ml), potom soľným roztokom (100 ml), vysušené nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získala svetlooranžová guma. Guma bola rozpustená v éteri (150 ml) a podrobená pôsobeniu roztoku kyseliny šťavelovej v éteri (0,43 M, 20 ml), vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná a prekryštalizovaním z etanolu sa získal samotný enantiomér 7-metoxy-6-metyl-1 -[ 1 -(3-tienyl)cyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínoxalátu (1,2 g), ktorý bol použitý bez ďalšej charakterizácie.
Kyanoborohydrid sodný (0,28 g) bol pridaný k miešanej suspenzii produktu predošlej reakcie (1,1 g) v zmesi acetonitrilu (35 ml) a vodného roztoku formaldehydu (37 %, l,lml). Po 3 hod. bola zmes naliata do vody (150 ml), alkalizovaná koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a potom extrahovaná etylacetátom (5 x 50 ml). Spojené extrakty boli premyté vodou (100 ml), potom soľným roztokom (100 ml) a vysušené nad síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla vo vákuu a prekryštalizovaním pevného zvyšku z acetonitrilu sa získal (-)-7-metoxy-2,6-dimetyl-l-[l-(3-tienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (0,75 g) ako bezfarebné kryštály, [a]D=- 44,8 ° (c = 0,5, CH2C12).
Zmes produktu predošlej reakcie (0,65 g) kyseliny bromovodíkovej (48 %, 9 ml) a kyseliny octovej (9 ml) bola 3 hod. zahrievaná pod dusíkom na 150 °C. Zmes bola rozdelená medzi éter (50 ml) a vodu (100 ml), pH vodnej vrstvy bolo pomalým prídavkom koncentrovaného vodného roztoku amoniaku upravené na 8, načo bola éterová vrstva oddelená a vodná vrstva bola ďalej extrahovaná éterom (2 x 100 ml) a potom etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, potom vysušené nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadiel vo vákuu sa získala bledožltá guma, ktorá bola rozpustená v éteri (150 ml), podrobená pôsobeniu roztoku kyseliny šťavelovej v éteri (0,43M, 7 ml) a vzniknutá želatínová zrazenina bola zhromaždená filtráciou. Tento materiál bol prekryštalizovaný z technického metylovaného liehu a poskytol v dvoch podieloch (-)-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l-[l-tienyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínoxalát (0,53 g) identický s látkou pripravenou v príklade 6.
Oxalát bol rozdelený medzi éter (50 ml) a vodu (100 ml) a pH vodnej vrstvy bolo pomalým prídavkom koncentrovaného vodného roztoku amoniaku upravené na 8. Eterová vrstva bola oddelená a vodná vrstva bola ďalej extrahovaná éterom ( 2 x 100 ml), potom etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, potom vysušené nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadiel vo vákuu bola získaná bledožltá guma. Guma bola triturovaná s dichlórmetánom (2 ml) a poskytla zodpovedajúcu voľnú zásadu ako bledožltú pevnú látku (0,42 g), t.t. 155-157°C, [a]D = - 19,4 ° (C = 0,95, CH2C12). Voľná zásada bola rozpustená v éteri (120 ml) a počas 1 min. podrobená pôsobeniu plynného chlorovodíka. Zrazenina bola zhromaždená filtráciou a vysušením vo vákuu poskytla (-)-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l-[l-(3-tienyl)cyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrochlorid, 0,8 hydrát (0,41 g), t.t. 149-152 °C (rozkl.), [a]D = - 124,3 0 (c = 0,6, MeOH).
Príklad 8
Demetylačný postup opísaný v príklade 6 bol opakovaný v 1,2 násobnom meradle, pričom rozpúšťadlá boli z ochladenej reakčnej zmesi odstránené z vákua. Prekryštalizovaním zvyšku z acetónu bol získaný (±)-7-hydroxy-2,6dimetyl-1 - [ 1 -(3-tienyl)cyklopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrobromid (1,1 g) ako špinavo biela pevná látka, t.t. 230 °C (rozkl.).
Príklad 9
Roztok furán-2-acetonitrilu (28,4 g) a l-bróm-2-chlóretánu (33,1 ml) v dimetylsulfoxide (50 ml) bol pomalí pridávaný k miešanej suspenzii hydridu sodného (60 % disperzie v minerálnom oleji, 31,85 g) v suchom dimetylsulfoxide (300 ml) za udržovania vnútornej teploty tesne pod 35 °C príležitostným chladením. Po 18 hod. miešania pri teplote miestnosti bola zmes zriedená vodou (500 ml) a extrahovaná éterom (1 x 200, potom 2x 100 ml). Spojené extrakty boli vysušené nad uhličitanom draselným a odparené na olej, ktorý· bol predestilovaný za zníženého tlaku a poskytol l-(2-furyl)cyklopropánkarbonitril (28,0 g) ako bezfarebný olej, t.v. 54 °C/0,55 mbar.
Zmes produktu predošlej reakcie (28,0 g), hydroxidu draselného (25,0 g), metanolu (20 ml) a vody (250 ml) bola 90 min. zahrievaná pod refluxom. Metanol bol oddestilovaný za zníženého tlaku a vodný roztok bol premytý éterom a potom okkyslený ľadovo chladnou kyselinou chlorovodíkovou (2M). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá dôkladne vodou a vysušená vzduchom na l-(2-fúryl)cyklopropánkarboxylovou kyselinou (27,5g) ako bezfarebnú pevnú látku, t.t. 113 -114 °C.
Roztok produktu predošlej reakcie (7,6 g) v suchom tetrahydrofuráne (125 ml) bol pridaný k roztoku 1,1-karbonyldiimidazolu (8,1 g) v suchom tetrahydrofuráne (125 ml) a zmes sa nechala stáť 18 hod. s vylúčením vlhkosti. Bol pridaný 2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etylamín-hydrochlorid (9,8 g), potom trietylamín (14,4 ml) a zmes bola 18 hod. miešaná s vylúčením vlhkosti. Bola pridaná voda (200 ml) a zmes bola silne zalkalizovaná vodným roztokom hydroxidu sodného (2M). Zmes bola extrahovaná éterom (3 x 80 ml) a spojené extrakty boli vysušené nad uhličitanom draselným, načo bol odparením rozpúšťadla vo vákuu získaný surový l-(2-fúryl)-N-[2-(4-metoxy-3-metyl-fenyl)-etyl]cyklopropánkarboxamid (13,4 g) ako olej.
Roztok surového produktu predošlej reakcie (8,4 g) v etylpolyfosfáte (40 g) bol 40 min. vírený pri 95 °C pod dusíkom. Zmes bola naliata do zmesi ľadu (200 g) a vodného roztoku amoniaku (60 ml) a potom extrahovaná éterom (3 x 70 ml). Zo spojených extraktov bolo odparené rozpúšťadlo a zvyšok bol prečistený rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silifagéli s použitím zmesi petroléteru (t.v. 40 až 60 °C), éteru a trietylamínu 17:2:1 ako eluentu a poskytol 1-(1-(2-furyl)cyklopropyl] -7-metoxy-6-mety 1-3,4-dihydroizochinolín (1,36 g) ako bezfarebnú kryštalickú pevnú látku, t.t. 98 - 100 °C.
Bórohydrid sodný (2,0 g) bol po malých častiach pridávaný k miešanému roztoku produktu predošlej reakcie (1,2 g) v technickom metylovanom liehu (100 ml). Zmes bola 18 hod. ponechaná stáť a potom 1 hod. zahrievaná pri refluxe. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu, k zvyšku bola pridaná voda (100 ml) a tento zvyšok bol potom extrahovaný éterom (2 x 50 ml). Spojené extrakty boli vysušené nad uhličitanom draselným a odparením rozpúšťadla vo vákuu bol získaný l-[l-(2-furyl)cyklopropyl]-7-metoxy-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (1,2 g) ako olej.
Kyanoborohydrid sodný (0,7 g) bol pridaný k miešanému roztoku produktu predošlej reakcie (1,2 g) v zmesi metanolu (60 ml) a vodného roztoku formaldehydu (37 %,
3,0 ml). Po 18 hod. miešania bol metanol odstránený vo vákuu pod 40 °C a vodný roztok bol alkalizovaný zmesou ľadu (50 g) a vodného roztoku amoniaku (20 ml), načo bol extrahovaný éterom (3 x 40 ml). Spojené extrakty boli vysušené nad uhličitanom draselným a odparením rozpúšťadla vo vákuu bol získaný l-[l-(2-furyl)cyklopropyl]-7-metoxy-2,6-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín (1,3 g) ako guma.
Etántiolát sodný (2,0 g) bol pridaný k miešanému roztoku produktu predošlej reakcie (1,3 g) v dimetylformamide (25 ml) a potom bola zmes 1,5 hod. zahrievaná na 180 °C. Ochladená zmes bola zriedená vodou (200 ml), okkyslená ľadovo chladnou kyselinou chlorovodíkovou (5M) a potom premytá éterom (3 x 80ml). Vodná vrstva bola alkalizovaná vodným roztokom amoniaku a extrahovaná éterom (3 x 80 ml). Spojené extrakty boli vysušené nad síranom sodným a po odstránení rozpúšťadla vo vákuu zostal hnedý olej, ktorý bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi petroléteru (t.v. 40 až 60 °C), éteru a trietylamínu 50:45:5 ako eluentu. K produktu bol pridaný roztok maleínovej kyseliny v éteri. Zo vzniknutej gumy bolo dekantované rozpúšťadlo a guma potom bola triturovaná s vriacim etylacetátom. Vysušením vzniknutej bezfarebnej pevnej látky bol získaný l-[l-(2-furyl)cyklo-propyl]7-hydroxy-2,6-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínmaleát (0,77 g), t.t. 155 °C.
Príklad 10
Cyklobutánkarbonylchlorid (5,5 g) bol pridaný k roztoku 2-(4-metoxyfenyl)etylamínu (7 g) a trietylamínu (6,5 ml) v éteri (300 ml) s teplotou miestnosti. Zmes bola miešaná cez noc, naliata do vody a okkyslená 2M kyselinou chlorovodíkovou, načo bol produkt extrahovaný etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené a po odparení rozpúšťadiel vo vákuu zostal zvyšok. Ten bol premytý ľahkým petroéterom a vysušením vo vákuu poskytol N-[2-(4-metoxyfenyl)-etyljcyklobutánkarboxamid (9,54 g), t.t. 118 - 120 °C. Roztok tohto amidu (9 g) v suchom acetonitrile (170 ml), obsahujúci oxychlorid fosforu (23,7 ml) bol 43 hod. zahrievaný pod refluxom. Ochladená zmes potom bola naliata do zriedeného roztoku amoniaku a táto zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 150 ml). Roztok v etylacetáte bol potom extrahovaný zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml). Kyslé vodné extrakty boli alkalizované prídavkom vodného roztoku amoniaku a táto zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organické extrakty boli premyté soľným roztokom a skoncentrovaním poskytli olej, ktorý bol predestilovaný pri 190 °C/0,2 mbar na l-cyklobutyl-7-metoxy-3,4-dihydroizochinolín ako bezfarebnú pevnú látku (4 g), teplota topenia 44-46 °C.
Pri teplote miestnosti bolo po kvapkách pridané n-butyllítium (7,3 ml, 2,09 M v hexánoch) k roztoku diizopropylamínu (2,12 ml) v suchom tetrahydrofuráne (14 ml). Po 15 min. bol roztok ochladený na -23 °C a bol pridaný roztok l-cyklobutyl-7-metoxy-3,4-dihydroizochinolínu (3 g) v tetrahydrofuráne (34 ml). Po 30 min. bola zmes ochladená na -78 °C, bol pridaný 2-chlórpyridín (1,56 ml), zmes bola miešaná 1 hod. a potom zahriata na teplotu miestnosti. Zmes bola zahrievaná 5 min. pod refluxom , 16 h miešaná pri teplote miestnosti a potom 30 min. zahrievaná pod refluxom. Reakčná zmes bola naliata do vody a extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli vysušené a skoncentrované a oranžový olejovitý zvyšok bol pri 13,3 mbar zahrievaný na 90 °C na odstránenie nadbytočného 2-chlórpyridínu. Zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi ľahkého petroléteru a trietylamínu 5 : 1 ako eluentu na 7-metoxy-l-[l-(2-pyridyl)cyklobutyl]-3,4-dihydroizochinolín ako pevnú látku (0,58 g).
K zmesi dihydroizochinolínu (1,06 g, pripraveného podobne ako opísaným spôsobom), ľadovej kyseliny octovej (12 ml) a metanolu (6 ml) bol pri 0 až 10 °C pridaný kyanoborhydrid sodný (0,47 g), zmes bola miešaná 16 hod. a potom naliata na vodný hydroxid sodný. Produkt bol potom extrahovaný etylacetátom (3 x 100 ml) a spojené extrakty boli premyté zriedeným vodným roztokom amoniaku a soľným roztokom. Organická vrstva bola potom vysušená, rozpúšťadlo odparené vo vákuu a bol pridaný éterický roztok kyseliny šťavelovej. Vzniknutá pevná látka bola zhromaždená filtráciou a poskytla 7-metoxy-l[l-(2-pyridyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochonolínoxalát (1,06 g), Ú. 135-138 °C.
K časti uvedenej pevnej látky (0,95 g) v metanole (32 ml), obsahujúcom 37 % (w/w) vodný roztok formaldehydu (1,9 ml) bol pridaný kyanobórhydrid (1 g) a reakčná zmes bola miešaná 18 h. Potom bola zmes skoncentrovaná a zvyšok bol zalkalizovaný vodným roztokom hydroxidu sodného. Zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml) a spojené extrakty boli premyté zriedeným roztokom amoniaku a soľným roztokom. Extrakty boli vysušené a odparením rozpúšťadla vo vákuu vznikol olej, ktorý bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi ľahkého petroléteru a trietylamínu 5:1 ako eluentu na 7-metoxy-2-metyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín ako olej (0,52) g.
Roztok 2-metyltetrahydroizochinolínu (0,52 g) v 48 % vodnej kyseline bromovodíkovej (15 ml) a ľadovej octovej kyseline (15 ml) bol 4 h zahrievaný pod refluxom. Rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu a zvyšok bol vysušený azeotropickou destiláciou s propán-2-olom. Prekryštalizovaním zvyšku z propán-2-olu bol získaný hydrobromid ako pevná látka. Táto látka bola zhromaždená filtráciou, neutralizovaná a prevedená (pôsobením éterického roztoku kyseliny šťavelovej) na 7-hydroxy-2-metyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolioxalát, t.t. 95-97 °C (rozkl.).
Príklad 11
50% vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml) bol pridaný k miešanej zmesi 2-(2-pyridyl)acetonitrilu (25 g), l-bróm-2-chlóretánu (26,5 ml), benziltrietylamóniumchloridu (1 g) a toluénu (100 ml) s teplotou 25 °C a potom bola zmes 2 h zahrievaná na 70 až 75 °C. Roztok bol ochladený na teplotu miestnosti, bolo pridané aktívne uhlie a roztok bol prefiltrovaný (Celíte). Produkt bol extrahovaný do éteru (2 x 100 ml), spojené organické extrakty boli vysušené nad uhličanom draselným a odparením rozpúšťadla vo vákuu bola získaná červenooranžová pevná látka (28 g). Táto látka bola predestilovaná pri 150 °C/10 mbar a poskytla 1-(2-pyridyl)cyklopropánkarbonitril (26,1 g) ako pevnú látku.
l-(2-pyridyl)cyklopropánkarbonitril (26 g) bol zahrievaný 2 h pod refluxom s 10 % vodným roztokom hydroxidu draselného (140 ml). Po ochladení bol roztok premytý toluénom (2 x 100 ml) a okkyslený prídavkom zmesi koncentrovanej kyseliny sírovej (5,7 ml) a vody (50 ml). Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol vysušený azeotropickou destiláciou s metanolom. Zvyšok bol suspendovaný v metanole (100 ml), roztok bol prefiltrovaný a odstránením rozpúšťadla vo vákuu bola získaná l-(2-pyridyl)cyklopropánkarboxylová kyselina (28 g) ako olej.
Trimetylortoacetát (38,0 g) bol pridaný pod dusíkom k roztoku l-(2-pyridyl)cyklopropánkarboxilovej kyseliny (17,2 g) a toluénu (200 ml). Zmes bola miešaná 24 h pod refluxom, potom bola ochladená na teplotu miestnosti a premytá vodným roztokom hydroxidu sodného (2M, 2 x 100 ml) a vodou (2 x 100 ml). Zmes bola potom vysušená nad síranom sodným a odparením rozpúšťadla vo vákuu bol získaný hnedý olej (12,8 g). Produkt bol prečistený rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi trietylamínu a petroléteru (t.v. 40 až 60 °C) ako eluentu a poskytol metyl-l-(2-pyridyl)cyklopropánkarboxylát ako žltozelený olej (11,5 g).
Metyl-l-(2-pyridyl)cyklopropánkarboxylát (9,4 g) a 2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etylamín (8,8 g pripravený neutralizáciou hydrochloridu (14,6 g)) boli 16 hod. miešané pod dusíkom pri 95 °C. Zmes bola miešaná 24 hod. pod dusíkom pri 110 °C, potom bola rozpustená v dichlórmetáne (100 ml) a premytá vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2M, 2 x 100 ml). Zmes bola vysušená nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu bol získaný surový N-(2-(4-metoxy-3 -metylfenyljety 1-1 -(2-pyridyl)cyklopropánkarboxamid (2,1 g). Vodná vrstva bola alkalizovaná vodným roztokom hydroxidu sodného, potom extrahovaná dichlórmetánom (2 x 10 ml). Organická vrstva bola vysušená nad síranom horečnatým, spojená s pôvodným karboxamidom (2,1 g) a skoncentrovaná vo vákuu. Produkt bol prečistený rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylaeetátu a petroléteru (t.v. 40 až 60 °C) 1 : 1 na N-(2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etyl-l-(2-pyridyl)cyklopropánkarboxamid (4,4 g), t.t. 65-66 °C.
Roztok amidu (1,0 g, pripraveného podobne ako opísaným spôsobom) v polyfosfáte (w/w 50% v CHC13, 10 g) bol 16 hod. zohrievaný za miešania pod dusíkom pri 95 °C. Zmes bola ochladená, reakcia zastavená ľadovou vodou (100 ml), premytá éterom (100 ml), alkalizovaná vodným roztokom amoniaku (v/v 25 %) a extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy boli vysušené nad síranom sodným a odstránením rozpúšťadla vo vákuu bol získaný 7-metoxy-6-metyl-1 -[ 1 -(2-pyridyl)cyklopropyl]-3,4-dihydroizochinolín (0,9 g).
Roztok tohto dihydroizochinolínu (3,1 g, pripravený podobne ako opísaným spôsobom) v metanole (18 ml) a ľadovej octovej kyseline (36 ml) bol miešaný pri 0 až 10 °C a bol pridaný kyanobórhydrid sodný (1,38 g), na čo bol vzniknutý roztok miešaný 14 hod. pri teplote miestnosti. Roztok bol alkalizovaný prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (2N), potom extrahovaný etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté vodným roztokom amoniaku (v/v 25%, 100 ml) a soľným roztokom (100 ml), potom vysušené nad síranom sodným a odparením rozpúšťadla vo vákuu bol získaný hnedý olej (2,5 g).
Tento hnedý olej (2,5 g) bol rozpustený v éteri a bola pridaná éterická šťavelová kyselina Vyzrážala sa biela guma, ktorá bola izolovaná dekantáciou a potom prečistená opakovanou trituráciou s éterom a zmesou éteru a etylacetátu 3:1. Vzniknutý biely prášok bol alkalizovaný vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola premytá vodou, vysušená nad síranom sodným a odstránením rozpúšťadla vo vákuu bol získaný 7-metoxy-6-metyl-1 - [ 1 -(2-pyridyl)cyklopropy I] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolín ako hnedý olej (0,7 g).
K roztoku tetraizochinolínu (0,7 g, pripravený opísaným spôsobom) v metanole (30 ml) a formaldehydu (w/w 37 až 40%, 1,9 ml) bol za miešania pridaný kyanoborhydrid sodný (1 g). Roztok bol miešaný 5 min., na čo bola pridávaná ľadová octová kyselina do dosiahnutia pH zmesi 6. Zmes bola miešaná ďalších 40 min., potom bola skoncentrovaná vo vákuu a alkalizovaná vodným roztokom hydroxidu sodného (2N). Produkt bol extrahovaný etylacetátom (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty boli premyté vodným roztokom amoniaku (v/v 25%, 100 ml) a soľným roztokom (100 ml), vysušené nad síranom sondým a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získal hnedý olej. Olej bol rozpustený v éteri a bola pridaná éterická kyselina šťavelová. Vzniknutá zrazenina bola triturovaná s éterom a poskytla 7-metoxy-2,6-dimetyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (0,7 g).
Roztok 7-metoxy-2,6-dimetyl- l-[l-(2-pyridyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (0,7 g) v 48% kyseline bromovodíkovej (10 ml) a ľadovej octovej kyseline (10 ml) bol 5 hod. zohrievaný pod dusíkom pod refluxom. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a skoncentrovaná vo vákuu. Bola pridaná voda (50 ml) a roztok bol alkalizovaný vodným roztokom hydroxidu sodného (2N) do pH roztoku 8. Produkt bol extrahovaný éterom (100 ml) a etylacetátom (200 ml) a spojené organické podiely boli premyté vodou (100 ml). Organická vrstva bola vysušená nad síranom sodným a odparením rozpúšťadla vo vákuu bola získaná hnedá pevná látka, ktorá bola triturovaná s éterom a poskytla 7-hydroxy-2,6-dimetyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (0,3 g) ako pevnou látkou, t.t. 218 °C (rozkl.).
Príklad 12
Ďalej je vysvetlené použitie zlúčenín podľa vynálezu pri výrobe farmaceutických prípravkov. Výraz účinná zlúčenina označuje ktorúkoľvek zlúčeninu podľa vynálezu, ale najmä ktorúkoľvek zlúčeninu, ktorá je finálnym produktom jedného z predchádzajúcich príkladov.
a) kapsuly
Pri príprave kapsúl sa dezagreguje a mieša 10 hmotnostných dielov účinnej zlúčeniny a 240 hmotnostných dielov laktózy. Zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl, z ktorých každá obsahuje jednotkovú dávku alebo časť jednotkovej dávky účinnej zlúčeniny.
b) tablety
Tablety sa pripravujú z týchto zložiek: hmotnostné diely účinná zlúčenina10 laktóza190 kukuričný škrob22 polyvinylpyrrolidón 10 stearát horečnatý3
Účinná zlúčenina, laktóza a určité množstvo škrobu sa dezagreguje, mieša a vzniknutá zmes sa granuluje s roztokom polyvinylpyrrolidónu v etanole. Suchý granulát sa mieša so stearátom horečnatým a zvyškom škrobu. Zmes sa potom komprimuje v tabletovacom stroji na tablety, z ktorých každá obsahuje jednotkovú dávku alebo časť jednotkovej dávky účinnej zlúčeniny.
c) tablety s enterosolventným obalom
Tablety sa pripravia spôsobom opísaným v odstavci (b). Enterosolventný obal sa nanáša konvenčným spôsobom s použitím roztoku 20 % acetátftalátu celulózy a 3 % dietylftalátu v zmesi etanol-dichlórmetán (1 : 1).
d) čapíky
Pri príprave čapíkov sa 100 hmotnostných dielov účin nej zlúčeniny zapracuje do 1300 hmotnostných dielov triglyceridového čapíkového základu a zo zmesi sa vytvárajú čipky, z ktorých každý obsahuje terapeuticky účinné množstvo účinnej zlúčeniny.
e) injekcie
Injekcie sa pripravujú z týchto zložiek:
% w/v účinná zlúčenina kyslý fosfát sodný BP fosfát sodný BP edetát disodný BP chlorid sodný BP voda pre injekcie BP
0,4
0,8
0,02
0,05
0,1 do 100
Účinná zlúčenina sa rozpustí vo vode pre injekcie s pomocou prostriedkov na úpravu pH a/alebo pufrov. Pridajú sa ostatné zložky a potom sa doplnia vodou na správny objem. Injekčný roztok sa prefiltruje na odstránenie častíc a sterilizuje vhodnými prostriedkami (napríklad zahriatím v autokláve alebo aseptickou filtráciou). Roztok sa plní do ampúl alebo striekačiek pre jednotkovú dávku.
f) depotné injekcie
Injekcie sa pripravujú z týchto zložiek: % w/v účinná zlúčenina 2,5 sézamový olej BP do 100
Účinná zlúčenina sa rozpustí v sézamovom oleji, potom sa sterilizuje filtráciou a plní sa aseptický do ampúl alebo striekačiek pre jednotkovú dávku.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tetrahydroizochinolinové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov, pričom
    R1 predstavuje jeden alebo viac substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho vodík, halogén, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami (prípadne substituovaný hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, kynoskupinu, polyhalogénalkyl s 1 až 3 uhíkovými atómami, polyhalogénalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fenyl (pripadne sub- stituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami), alebo R1 znamená karbamoyl, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, majúcimi každá nezávisle 1 až 3 uhlíkové atómy,
    R2 predstavuje nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
    E predstavuje alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 5 uhlíkových atómov, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
    O predstavuje
    a) nasýtenú alebo nenasýtenú alicyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, polyhalogénalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, oxoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylsolfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom uvedená alicyklická skupina je prípadne kondenzovaná s jedným alebo viacerými ďalšími kruhmi na polycyklickú skupinu, alebo
    b) nasýtený alebo nenasýtený alifatický reťazec s 1 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, polyhalogénalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, oxoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylsulfinyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo
    c) päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov dusíka alebo kyslíka alebo skupinu SOn, kde n je 0, 1 alebo 2, pričom tento heterocyklus je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu alebo halogén, a pričom je uvedený heterocyklus prípadne kondenzovaný s jedným alebo viacerými ďalšími kruhmi na polycyklickú skupinu, a ich O-acylované deriváty’, kde acylová skupina je odvodená od karboxylovej skupiny so 6 až 20 atómami uhlíka.
  2. 2. Tetrahydroizochinolinové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 predstavuje vodík, halogén, hydroxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, polyfluoralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, polyfluralkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo fenyl, prípadne substituovaný fluórom, chlórom, brómom, metylom alebo metoxyskupinou.
  3. 3. Tetrahydroizochinolinové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 predstavuje vodík, fluór, chlór, bróm, hydroxyskupinu, metyl, metoxyskupinu, fenyl alebo nitroskupinu.
  4. 4. Tetrahydroizochinolinové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo R2 predstavuje alkenylovú skupinu s 2 alebo 3 uhlíkovými atómami.
  5. 5. Tetrahydroizochinolinové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 predstavuje metyl, etyl, 2-hydroxyetyl, 2-metoxyetyl alebo alyl.
  6. 6. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde E predstavuje skupinu -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- alebo CH2CMe2CH2-.
  7. 7. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde G predstavuje
    a) nasýtenú alebo nenasýtenú alicyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 7 uhlíkových atómov, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, polyfluóralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, oxo- skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylsulfmyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom uvedená alicyklická skupina je prípadne kondenzovaná s jedným alebo viacerými ďalšími kruhmi na polycyklickú skupinu, alebo
    b) nasýtený alebo nenasýtený alifatický reťazec s 1 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, polyfluóralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, oxoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylsulfmyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylsulfonyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo
    c) tienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazolyl, oxyzolyl, izoxyzolyl, tiazolyl, izotiazolyl, triazinyl, pyridazinyl, pyranyl, furazanyl, pyrazolyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzotienyl, benzfuranyl, indolyl, benzimidazolyl, ftalazinyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, benztiazolyl, benzoxazolinyl, benzodioxenyl alebo chromenyl a ich čiastočne alebo plne redukované formy, napríklad pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, chromanyl, morfolinyl, dihydrobenzofúranyl alebo benzodioxalyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinu.
  8. 8. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde G predstavuje metylalkyl, cykloalkylmetyl, cykloalkenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tienyl, furyl alebo pyridyl.
  9. 9. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú
    7-hydroxy-2-mety 1-1 -[ 1 -(2-metylpropyl)cyklobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-[l-(cyklopentylmetyl)cyklopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-[l-(cyklohex-l-én-3-yl)cyklobutyl]-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
    7-hydroxy-2,6-dimetyl-1 -[ 1 -(1,2,3,4-tetrahydronaft-1 -yl)cyklopropyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
    7-hydroxy-2,6-dimety 1-1 -[ 1 -(2-tieny Ijcyklopropyl] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
    7-hydroxy-2,6-dimetyl-1 -[ 1 -(3 -tieny Ijcyklopropyl] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
    1-[ 1-(2-furyl)cyklopropyl]-7-hydroxy-2,6-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
    7-hydroxy-2-metyl-l-[l-(2-pyridyl)cyklobutyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
    7-hydroxy-2,6-dimetyl-1 -[ 1 -(2-pyridyl)cyklopropyl] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolín a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov.
  10. 10. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, ktoré majú OH skupinu naviazanú v polohe 7 izochinolínového kruhu a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov, pričom R1, R2, E a G majú význam uvedený v predchádzajúcich nárokoch a ich O-acylované deriváty, kde acylová skupina je odvodená od karboxylovej skupiny so 6 až 20 atómami uhlíka.
  11. 11. O-acylované deriváty tetrahydroizochinolínových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktoré sú vyjadrené všeobecným vzorcom (III)
    B , Y R (III)
    R O — I
    I )G z a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov, pričom R1, R2, E a G majú význam uvedený v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 9 a R7 predstavuje acylovú skupinu odvodenú od karboxylovej kyseliny so 6 až 20 uhlíkovými atómami, prednostne 7 až 18 uhlíkovými atómami, pričom v prednostných zlúčeninách vzorca (III) predstavuje R7 heptanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, hexadekanoyl alebo oktadekanoyl, pričom vo zvlášť prednostných zlúčeninách vzorca (III) je skupina OR7 v polohe 7.
  12. 12. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa t ý m , že zahrnujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že
    a) sa štiepia zlúčeniny vzorca (IV) pričom R2, E a G majú význam uvedený v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11, R3 je prípadne substituovaná alkylová skupina a R4 je skupina R1 alebo skupina, OR3, alebo
    b) ak R2 je metyl, môže byť pripravená mctyláciou zlúčenín vzorca (V) kde R1, E a G majú význam uvedený v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11, použitím formaldehydu a kyseliny mravčej alebo formaldehydu a kyanoboritého hydridu sodného.
  14. 14. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie ako liečivo.
  15. 15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na analgéziu alebo na liečbu psychóz, Parkinsonovej choroby, Lesch-Nyanovho syndrómu, porúch s nedostatkom pozornosti alebo zhoršením poznávania, alebo pri zmierňovaní drogovej závislosti alebo neskorej dyskinézie.
SK1604-95A 1993-06-22 1994-06-10 Tetraizochinolínové deriváty, farmaceutické prostr SK280108B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939312808A GB9312808D0 (en) 1993-06-22 1993-06-22 Therapeutic agents
GB939312807A GB9312807D0 (en) 1993-06-22 1993-06-22 Therapeutic agents
PCT/EP1994/001926 WO1995000489A1 (en) 1993-06-22 1994-06-10 Isoquinoline derivatives as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK160495A3 SK160495A3 (en) 1996-11-06
SK280108B6 true SK280108B6 (sk) 1999-08-06

Family

ID=26303101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1604-95A SK280108B6 (sk) 1993-06-22 1994-06-10 Tetraizochinolínové deriváty, farmaceutické prostr

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5807868A (sk)
EP (1) EP0707570B1 (sk)
JP (1) JPH08511549A (sk)
CN (1) CN1046713C (sk)
AT (1) ATE165823T1 (sk)
AU (1) AU679765B2 (sk)
BG (1) BG62403B1 (sk)
BR (1) BR9406897A (sk)
CA (1) CA2165823A1 (sk)
CZ (1) CZ290661B6 (sk)
DE (1) DE69410093T2 (sk)
DK (1) DK0707570T3 (sk)
ES (1) ES2116601T3 (sk)
FI (1) FI956150A0 (sk)
HU (1) HU211157A9 (sk)
LV (1) LV11323A (sk)
MY (1) MY111699A (sk)
NO (1) NO305434B1 (sk)
NZ (1) NZ268587A (sk)
PL (1) PL177947B1 (sk)
RO (1) RO117377B1 (sk)
RU (1) RU2135472C1 (sk)
SK (1) SK280108B6 (sk)
TW (1) TW353658B (sk)
UA (1) UA42730C2 (sk)
WO (1) WO1995000489A1 (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
US6348474B1 (en) 1997-06-27 2002-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
AU9512298A (en) * 1997-09-30 1999-04-23 Molecular Design International, Inc. Beta3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of using
MXPA02008797A (es) * 2000-03-14 2005-09-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
CA2585698A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-18 Peter Xianqi Wang Opiate intermediates and methods of synthesis
US7511060B2 (en) 2005-10-21 2009-03-31 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US7622586B2 (en) * 2005-10-21 2009-11-24 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
CN105585527B (zh) * 2015-12-17 2018-06-26 浙江工业大学 2-(3,4-二氢异喹啉-1(2h)-亚基)乙腈类化合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR868733A (fr) * 1939-10-14 1942-01-14 Troponwerke Dinklage & Co Procédé pour la fabrication des composés d'isoquinoleine
CH420086A (de) * 1962-01-19 1966-09-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten
JPS5734275B2 (sk) * 1973-07-30 1982-07-22
IL63918A0 (en) * 1980-10-17 1981-12-31 Pennwalt Corp N-(amino(or hydroxy)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4766131A (en) * 1980-10-17 1988-08-23 Pennwalt Corporation 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics
US4375471A (en) * 1981-02-19 1983-03-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
JP2716548B2 (ja) * 1989-11-01 1998-02-18 雅昭 廣部 パーキンソニズム予防・治療剤
GB9127306D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU7185194A (en) 1995-01-17
RO117377B1 (ro) 2002-02-28
US5807868A (en) 1998-09-15
FI956150A (fi) 1995-12-20
FI956150A0 (fi) 1995-12-20
AU679765B2 (en) 1997-07-10
MY111699A (en) 2000-11-30
CZ342795A3 (cs) 2000-04-12
JPH08511549A (ja) 1996-12-03
PL312251A1 (en) 1996-04-01
ATE165823T1 (de) 1998-05-15
ES2116601T3 (es) 1998-07-16
NZ268587A (en) 1998-01-26
HU211157A9 (en) 1995-10-30
CZ290661B6 (cs) 2002-09-11
EP0707570B1 (en) 1998-05-06
DE69410093D1 (de) 1998-06-10
NO305434B1 (no) 1999-05-31
US5804586A (en) 1998-09-08
WO1995000489A1 (en) 1995-01-05
CN1128992A (zh) 1996-08-14
PL177947B1 (pl) 2000-02-29
NO955234D0 (no) 1995-12-21
NO955234L (no) 1996-02-21
BG62403B1 (bg) 1999-10-29
CA2165823A1 (en) 1995-01-05
UA42730C2 (uk) 2001-11-15
DE69410093T2 (de) 1998-10-01
CN1046713C (zh) 1999-11-24
BG100195A (bg) 1996-11-29
DK0707570T3 (da) 1998-10-07
RU2135472C1 (ru) 1999-08-27
EP0707570A1 (en) 1996-04-24
LV11323A (lv) 1996-06-20
TW353658B (en) 1999-03-01
SK160495A3 (en) 1996-11-06
BR9406897A (pt) 1996-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4207324A (en) 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use
CA1242193A (en) 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
EP0487071A1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
SK129590A3 (en) 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative
GB2271774A (en) Piperazine derivatives
PL180209B1 (pl) sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutycznado leczenia zapalen neurogennych PL PL PL PL PL PL PL PL
CA2328878A1 (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
JP4896721B2 (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法およびその使用
SK280108B6 (sk) Tetraizochinolínové deriváty, farmaceutické prostr
US4806547A (en) Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain
IE912760A1 (en) Compounds
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
RU2186769C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и фармацевтическая композиция
CA1253159A (en) 4-hydroxymethyl-pyrrolidinones substituted in the one position, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products
GB2176785A (en) Annellated benzamide derivatives
US5212181A (en) 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]et[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]ethanone, to their preparation and to their therapeutic application
NO174053B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive r(-) 3-kinuklidinol-derivater
US20070082899A1 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
AU688186B2 (en) (Thiophen-2-YL)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides
CA1085403A (en) 4-(9,10-dihydro-4h-benzo 4,5 cyclohepta 1,2- b thiophen-4-ylidene) piperidine compounds
WO1990007502A1 (en) Decahydroisoquinoline compounds
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体
NZ223146A (en) 1-((4-morpholinyl)alkyl)-1h-indoles and pharmaceutical compositions
JPH05230057A (ja) 光学活性インダゾール―３―カルボキサミド誘導体及びそれを有効成分とする制吐剤
Dondlo et al. 11111 11111111 III 1111111111111111111111111111111111111111111111 III 111111111