HU211157A9 - Therapeutic agents - Google Patents
Therapeutic agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU211157A9 HU211157A9 HU95P/P00685P HU9500685P HU211157A9 HU 211157 A9 HU211157 A9 HU 211157A9 HU 9500685 P HU9500685 P HU 9500685P HU 211157 A9 HU211157 A9 HU 211157A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- alkyl
- optionally substituted
- tetrahydroisoquinoline
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 166
- -1 polyhaloalkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 138
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000006595 (C1-C3) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DXPSHVLSZMRXOX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-(1-pyridin-2-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2N=CC=CC=2)CC1 DXPSHVLSZMRXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFTSEHYDVNMUBU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-(1-thiophen-3-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C2=CSC=C2)CC1 BFTSEHYDVNMUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 3
- IEMUPLNONQDGNK-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclohex-2-en-1-ylcyclobutyl)-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C2C=CCCC2)CCC1 IEMUPLNONQDGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UAMKURKBKXBAOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(1-pyridin-2-ylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(C=2N=CC=CC=2)CCC1 UAMKURKBKXBAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXQXQDRFZYNNLU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[1-(2-methylpropyl)cyclobutyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(CC(C)C)CCC1 IXQXQDRFZYNNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VFEDEDBLGUJTPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(CC2CCCC2)CC1 VFEDEDBLGUJTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGMMCJILJLEYLN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(furan-2-yl)cyclopropyl]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2OC=CC=2)CC1 KGMMCJILJLEYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 150000004800 hydroisoquinoline derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 abstract 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 abstract 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 41
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 36
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 24
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SXPFOHRGXCQYIU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCN=C1C1CCC1 SXPFOHRGXCQYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLZOYOWEVSLOCA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-methylphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CCN)C=C1C ZLZOYOWEVSLOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBFFCNUWKJZAKU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1C NBFFCNUWKJZAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- GAEVNPHZQRROPK-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(C#N)CC1 GAEVNPHZQRROPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHOWKIWZOCQDDV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(C(=O)O)CC1 DHOWKIWZOCQDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC=1C=CSC=1 GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQRCWJVMQAJFIV-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,6-dimethyl-1-(1-pyridin-2-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2N=CC=CC=2)CC1 KQRCWJVMQAJFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOPDAZVRNPCBQD-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,6-dimethyl-1-(1-thiophen-3-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C2=CSC=C2)CC1 JOPDAZVRNPCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSNNDGOFSSMSHK-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-methyl-1-(1-thiophen-3-ylcyclopropyl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(C2=CSC=C2)CC1 BSNNDGOFSSMSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- TVUHDBRCDCCESH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-pyridin-2-ylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(C(=O)OC)CC1 TVUHDBRCDCCESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- XZPMLCSGVOWTBP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1CCC1 XZPMLCSGVOWTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NCZDFTODNVHCRC-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[1-(furan-2-yl)cyclopropyl]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2OC=CC=2)CC1 NCZDFTODNVHCRC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPFQKYHMMBYAZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C2C1C1(C#N)CC1 KGPFQKYHMMBYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKQSUJAZNQOLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C2C1C1(C(=O)O)CC1 BHKQSUJAZNQOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQDECWJFVZJOB-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclohex-2-en-1-ylcyclobutyl)-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C2C=CCCC2)CCC1 HTQDECWJFVZJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLYMQORXCJGANA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclohex-2-en-1-ylcyclobutyl)-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(C2C=CCCC2)CCC1 YLYMQORXCJGANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTGLXSOVIAMFP-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopentylmethyl)-n-[2-(4-methoxy-3-methylphenyl)ethyl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(CC2CCCC2)CC1 WGTGLXSOVIAMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNNVTYGMRNWJM-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopentylmethyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1CCCC1CC1(C#N)CC1 YRNNVTYGMRNWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRIYJASQXVNELH-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=COC=1C1(C#N)CC1 QRIYJASQXVNELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAMRLSCOVVWKSG-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=COC=1C1(C(=O)O)CC1 RAMRLSCOVVWKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADYXPHQHZYWCMM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(CC2CCCC2)CC1 ADYXPHQHZYWCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRHTAOTFIPCOC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(CC2CCCC2)CC1 LIRHTAOTFIPCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKIEGZTGULCPT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(furan-2-yl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2OC=CC=2)CC1 VIKIEGZTGULCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSSFZPSNFFCRD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(furan-2-yl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(C=2OC=CC=2)CC1 AUSSFZPSNFFCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXEPIQHXZKRMKH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1CCC1 BXEPIQHXZKRMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGAGSPFIYMVTG-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CSC=1C1(C#N)CC1 MYGAGSPFIYMVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZGVANXRGMMXGJ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C1(C(=O)O)CC1 JZGVANXRGMMXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPOWBNNEAXARZ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-ylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CSC=C1C1(C#N)CC1 BQPOWBNNEAXARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYUMIKAWWLEFY-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CSC=C1C1(C(=O)O)CC1 HWYUMIKAWWLEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSOLLIILMRZMID-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-(1-thiophen-2-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2SC=CC=2)CC1 FSOLLIILMRZMID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUNIRSYVKNLID-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1C(C)=CC=C2CN(C)CCC21 WTUNIRSYVKNLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAQZDZHAWDJHJF-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CO1 XAQZDZHAWDJHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)OC CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYSEHXFINJBBF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1C=CC=C2CN(C)CCC21 HWYSEHXFINJBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CS1 CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 3-bromocyclohexene Chemical compound BrC1CCCC=C1 AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WJPYDWQECCPTDQ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-(1-pyridin-2-ylcyclobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2CCNC1C1(C=2N=CC=CC=2)CCC1 WJPYDWQECCPTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMGJYNHLSMOTHT-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-(1-pyridin-2-ylcyclobutyl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCN=C1C1(C=2N=CC=CC=2)CCC1 LMGJYNHLSMOTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEWLYQMUFGITE-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-[1-(2-methylpropyl)cyclobutyl]-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCN=C1C1(CC(C)C)CCC1 IGEWLYQMUFGITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBDRIGMEDITMD-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,6-dimethyl-1-(1-thiophen-2-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2SC=CC=2)CC1 JDBDRIGMEDITMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSLXESURVMVQFB-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,6-dimethyl-1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)cyclopropyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C2C3=CC=CC=C3CCC2)CC1 CSLXESURVMVQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXMMXKCCDASQY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-methyl-1-(1-pyridin-2-ylcyclopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2N=CC=CC=2)CC1 PQXMMXKCCDASQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGHOUDUTYZBQCF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-methyl-1-(1-pyridin-2-ylcyclopropyl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(C=2N=CC=CC=2)CC1 HGHOUDUTYZBQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFSGPPDVDQTKH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-methyl-1-(1-thiophen-2-ylcyclopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2SC=CC=2)CC1 MLFSGPPDVDQTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRWWKMNVDAYGPZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-methyl-1-(1-thiophen-2-ylcyclopropyl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(C=2SC=CC=2)CC1 VRWWKMNVDAYGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENFISYGDQVQRX-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-methyl-1-(1-thiophen-3-ylcyclopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C2=CSC=C2)CC1 NENFISYGDQVQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTGGZYZJHCBYEW-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-methyl-1-(1-thiophen-3-ylcyclopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C2=CSC=C2)CC1 YTGGZYZJHCBYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUOYINYMBZYNM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-methyl-1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)cyclopropyl]-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(C2C3=CC=CC=C3CCC2)CC1 GLUOYINYMBZYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopentane Chemical compound BrCC1CCCC1 XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- UJNFXBCDXIUUHX-UHFFFAOYSA-N ditert-butylalumane Chemical compound CC(C)(C)[AlH]C(C)(C)C UJNFXBCDXIUUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- HZOCDMYIJAZMBZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxy-3-methylphenyl)ethyl]-1-thiophen-3-ylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(C2=CSC=C2)CC1 HZOCDMYIJAZMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHGLNZBJVQYGQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxy-3-methylphenyl)ethyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1CCC1 VFHGLNZBJVQYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUDCDUVHPDGJJE-UHFFFAOYSA-N n-thiophen-2-ylcyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC1=CC=CS1 ZUDCDUVHPDGJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MOZJEWLKYOOGHV-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2CNCCC2=C1 MOZJEWLKYOOGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical class B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KIMPPGSMONZDMN-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrogen phosphite Chemical compound [Na+].OP(O)[O-] KIMPPGSMONZDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Az alapul szolgáló szabadalom száma: 94/4424 országkódja: ZA Az alapul szolgáló külföldi szabadalomnak az oltalmi idő számítása szempontjából figyelembe veendő kezdő napja: 1994. 06. 21.
Az oltalom e naptól számított 20 évig tartható fenn.
A hazai oltalom kezdete: 1994. 07. 01.
(72) Feltalálók:
Sargent, Bruce Jeremy, Nottingham, Nottinghamshire (GB)
Johnston, Dávid Norman, Nottingham, Nottinghamshire (GB)
Crew, Andrew Philip Austin, Nottingham, Nottinghamshire (GB) (73) Szabadalmas:
The Boots Co. Plc„ Nottingham, Nottinghamshire (GB) (74) Képviselő:
S.B.G. & K. Budapesti Nemzetközi Szabadalmi Iroda, Budapest (54) Gyógyhatású szerek
Az átmeneti oltalom az 1-12., 19., 21. és 22. igénypontokra vonatkozik.
HU 211 157 A9
A leírás terjedelme: 26 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 211 157 A9
A találmány új tetrahidroizokinolin-származékokra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, a vegyületek előállítására és a vegyületek felhasználására vonatkozik a fájdalomcsillapításban vagy elmebetegségek (például skizofrénia), Parkinson kór, LeschNyan szindróma, a figyelem hiányának zavarai vagy a megértés romlása kezelésére: vagy drog-függőség vagy időskori mozgászavarok enyhítésére.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik, az egyes enantiomerek, racemátok vagy az enantiomerek más keverékei formájában - a képletben
R| egy vagy több szubsztituens, amelyek jelentése hidrogénatom halogénatom, hidroxicsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport (adott esetben szubsztituálva hidroxicsoporttal), 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkilszulfinil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-, nitro-, ciano-, polihalogénezett 1-3 szénatomos alkil-, polihalogénezett 1-3 szénatomos alkoxicsoport (adott esetben szubsztituál vagy egy vagy több szubsztituenssel. így halogén-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal); vagy Rj karbomilcsoport, adott esetben szubsztituálva egy vagy két, egymástól független 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
R2 1-3 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen alifás csoport, adott esetben hidroxi- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva:
E 2-5 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal; és
G jelentése:
(a) 3-8 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen aliciklusos csoport, adott esetben szubsztituálva egy vagy több szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, polihalogénezett 1-3 szénatomos alkil-, oxo-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénalomos alkil-szulfinilvagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal; és az aliciklusos csoport adott esetben kondenzálva van egy vagy több további gyűrűvel (például benzolgyűrűvel), így policiklusos csoportot képezve; vagy (b) 1-12 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen alifás lánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, polihalogénezett 1-3 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, oxo-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal; vagy (c) 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely egy vagy több nitrogén- vagy oxigénatomot vagy SOncsoportokat tartalmaz, amelyekben n = O,l vagy 2; a fenti gyűrű adott esetben szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxi- vagy halogéncsoporttal, és a gyűrű adott esetben kondenzálva van egy vagy több további gyűrűvel, s így policiklusos csoportot képez;
- valamint a fenti vegyületek O-acilezett származékai.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben a hidroxicsoport a 7-helyzetben van. Ennek megfelelően az előnyös találmány szerinti vegyületek egy csoportját a (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik jelentik, az egyes enantiomerek, racemátok vagy az enantiomerek más keverékei formájában, valamint a vegyületek O-acilezett származékai. A képletben R,, R2, E és G a fenti jelentésűek.
Az (I) általános képletű vegyületek O-acilezett származékainak egy előnyös csoportját a (III) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képviselik, az egyes enantiomerek, racemátok vagy az enantiomerek más keverékei formájában. A képletben R,, R2, E és a G a fenti jelentésűek és R7
6-20 szénatomos, előnyösen 7-18 szénatomos karbonsavból származó acilcsoport. A még előnyösebb (III) általános képletű vegyületekben R7 jelentése heptanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, hexadekanoil- vagy oktadekanoilcsoport. A legelőnyösebb (III) általános képletű vegyületekben az -0R7 csoport 7-helyzetben van.
Az előnyös (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, nitro-, polifluorozott 1-3 szénatomos alkil-, polifluorozott 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, adott esetben szubsztituálva fluor-, klór-, bróm-, metil- vagy metoxicsoporttal. A még előnyösebb (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben R| jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxi-, metil-, metoxi-, fenil- vagy nitrocsoport. A kiváltképpen előnyös (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben R, egy szubsztituenst jelent a 6-helyzetben, ami hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxi-, metil-, metoxi- vagy fenilcsoport. Az elsősorban előnyös (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben Rj hidrogénatom vagy metilcsoport a 6-helyzelben.
Az előnyös (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben R2 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben szubsztituálva hidroxi- vagy metoxi-csoporttal, vagy R2 2-3 szénatomos alkenilcsoport. A még előnyösebb (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben R2 jelentése metil-, etil-, 2-hidroxi-etil-,
2-metoxi-etil- vagy allilcsoport. A kiváltképpen előnyös (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben R2 jelentése metilcsoport.
Az előnyös (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben E jelentése a -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- vagy -CH2C(CH3)2CH2- képletű csoport. A kiváltképpen előnyös (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben E jelentése a -íCHjh- vagy -(CH2)3- képletű csoport.
Az előnyös (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületű vegyületekben G jelentése:
(a) 5-7 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen aliciklusos csoport, adott esetben szubsztituálva egy vagy több szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, polifluorozott
HU 211 157 A9
1-3 szénatomos alkil-, oxo-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfinolcsoporttal; az aliciklusos csoport adott esetben kondenzálva lehet egy vagy több további gyűrűvel (például benzolgyűruvel), s így policiklusos csoportot képez; vagy (b) 1-10 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen alifás lánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, polifluorozott 1-3 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, oxo-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal; vagy (c) tienil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, triazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, triazinil-, piridazinil-, piranil-, furazanil-, pirazolil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, benzotienil-, benzofuranil-, indolil-, benzimidazolil-, ftálazinil-, cinnolinil-, indazolil-, indolizinil-, benztiazolil-, benzoxazolinil-, benzodioxenil- vagy kromenilcsoport és ezeknek részben vagy teljesen redukált formái, például pirrolidinil-, piperidinil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrofuril-, tetrahidrotienil-, kromanil-, morfolinil-, dihidrobenzofuranil- vagy benzodioxanilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, így halogén-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy hidroxicsoportlal.
A még előnyösebb (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben G jelentése metil-alkil-, cikloalki 1metil-, cikloalkenil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, tienil-, furil- vagy piridilcsoport. A kiváltképpen előnyös (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben G jelentése 2-metil-propil-, ciklopentil-metil-, l-ciklohexén-3il-. 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-furilvagy 2-piridilcsoport.
Specifikus (I) általános képletű vegyületek a következők:
7-hidroxi-2-metil-1 -[-(2-metil-propil)-ciklobutilJ1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; l-[l-(ciklopentil-metil)-ciklopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
1-(1-(1 -ciklohexén-3-il)-ciklobutil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
7-hidroxi-2,6-dimetil-1-(1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)ciklopropil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
7-hidroxi-2,6-dimetil-l-[(2-tienil)-ciklopropil]-l,2,3,4tetrahidroizokinolin;
7-hidroxi-2,6-dimetil-l-[l-(3-tienil)-ciklopropil]1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
-(1 -(2-furil)-ciklopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil1.2.3.4- tetrahidroizokinolin;
7-hidroxi-2-metil-1 -[ 1 -(2-piridil )-ciklobuti 1]-1,2,3,4tetrahidroizokinolin;
7-hidroxi-2,6-dimetil-l-[l-(2-piridil)-ciklopropil]1.2.3.4- tetrahidroizokinolin és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, az egyes enantiomerek, racemátok vagy az enantiomerek más keverékei formájában.
Az (I) általános képletű vegyületek egy specifikus enantiomer formája a (-)-7-hidroxi-2,6-dimetil-1 -[ 1 -(3 - tieni 1 )-ci ki opropil ] 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Az (I), (II) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyületek lehetnek gyógyszerészetileg elfogadható sóik alakjában. Ilyen sók például a hidrogén-kloridok, hidrogénbromidok, hidrogén-jodidok, szulfátok, nitrátok, maleátok, acetátok, citrátok, fumarátok, tartarátok, szukcinátok, benzoátok, palmoátok, metil-szulfátok, dodecanoátok és a savas aminosavakkal, így a glutaminsavval képezett sók. Az (I), (Π) és (III) általános képletű vegyületek és sóik lehetnek szolvátok (például hidrátok) formájában.
A (III) általános képletű vegyületeknek igen nagy a lipid-oldhatósága, és ezért alkalmasak az úgynevezett depot-készítményekben való felhasználásra, amelyek a hatóanyag forrását biztosítják a testben elhelyezve (például intramuszkuláris injekcióval). A vegyületek készítményei lehetnek egy gyógyszerészetileg elfogadható olajban.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I), (Π) és (III) általános képletű vegyületek királis centrumot tartalmaznak. Ha az (I), (II) és (III) általános képletű vegyület egyetlen királis centrumot tartalmaz, akkor két enantiomer-formában létezik. A találmány oltalmi körébe tartoznak az egyes enantiomerek és ezeknek az enantiomereknek a keverékei is. Az enantiomerek a szakember által ismert módszerekkel előállíthatók. Ezek a módszerek általában a rezolválás, diasztereoizomer sók képzésével, amelyek például kristályosítással szétválaszthatók; diasztereoizomer származékok vagy komplexek képzésével, amelyek például kristályosítással, gáz-folyadék- vagy folyadék-kromatográfiával szétválaszthatók; az egyik enantiomer szelektív reakciójával egy, az enantiomerre specifikus reagenssel, például enzimes észterezéssel, oxidációval vagy redukcióval; vagy gáz-folyadék vagy folyadékkromatográfiával királis környezetben, például királis hordozón, így királis ligandummal kapcsolódó szilícium-dioxidon vagy egy királis oldószer jelenlétében. Nyilvánvaló, hogy ha a kívánt enantiomert egy másik kémiai entitássá alakítjuk a fent ismertetett szétválasztási módszerek egyikével, akkor ezt követően egy további műveletre lesz szükség a kívánt enantiomer-forma felszabadítása céljából. A specifikus enantiomereket szintetizálhatjuk aszimmetrikus szintézissel is, optikailag aktív reagenseket, szubsztrátumokat, katalizátorokat vagy oldószereket használva, vagy az egyik enantiomert a másikká aszimmetrikus transzformációval átalakítva.
Ha az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek egynél több királis centrumot tartalmaznak, akkor a vegyületek diasztereoizomer formában létezhetnek. A diasztereoizomer párok a szakember által ismert eljárásokkal, például kromatográfiával vagy kristályosítással szétválaszthatók, és az egyes enantiomerek mindegyik párban a fent leírtak szerint szétválaszthatók. A jelen találmány az (I), (II) vagy (III) általános képletű ve3
HU 211 157 A9 gyületek valamennyi diasztereoizomerjét és ezek keverékeit magába foglalja.
Bizonyos (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek egynél több kristályformában létezhetnek, és a jelen találmány valamennyi kristályformát és ezek keverékeit magába foglalja.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ezek a gyógyszerkészítmények alkalmazhatók a fájdalomcsillapításban vagy elmebetegségek (például skizofrénia), Parkinson-kór, Lesch-Nyan szindróma, a figyelem hiányának zavarai vagy a megértés romlása kezelésére; vagy drogfüggőség vagy időskori mozgászavarok enyhítésére.
A leírásban a „hatóanyag” kifejezés egy (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet jelent. A terápiás alkalmazásnál a hatóanyag beadható orálisan, rektálisan, parentálisan vagy helyileg, előnyösen orálisan. így a találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, parentális vagy helyi beadásra alkalmas bármely ismert gyógyszerkészítmény-formában. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozók, amelyek az ilyen készítményekben való alkalmazásra megfelelnek, a gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismertek. A találmány szerinti készítmények 0,1-90 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítményeket általában egységdózis formájában készítjük el.
Az orális beadásra szolgáló készítmények az előnyös találmány szerinti készítmények, és ezek az ilyen beadáshoz ismert gyógyszerészeti formák, például tabletták, kapszulák, granulátumok, szirupok, oldatok és vizes vagy olajos szuszpenziók. A készítmények előállításához használt kötőanyagok a gyógyszerészeti gyakorlatban ismert kötőanyagok. A tablettákat elkészíthetjük úgy, hogy a hatóanyagot keverjük töltőanyagokkal, például kalcium-foszfáttal; szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményítővel; síkositó anyagokkal, például magnézium-sztearáttal; kötőanyagokkal, például mikrokristályos cellulózzal vagy polivinilpirrolidonnal és más esetleges komponensekkel, amelyek a szakterületeken ismertek a keverék tablettazásának ismert módszerekkel való elvégzésére. A tablettákat kívánt esetben bevonhatjuk, ismert eljárásokat és kötőanyagokat használva. A bevonat lehet például bélben oldódó bevonat, például hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalátot használva. A tabletták elkészíthetők a szakember számára ismert módon úgy, hogy a találmány szerinti vegyületeket késleltetve adják le. Ezek a tabletták kívánt esetben ismert módszerekkel elkészíthetők bélben oldódó bevonatokkal, például cellulózacetát-ftalát alkalmazásával. Hasonlóképpen, ismert módszerekkel előállíthatunk kapszulákat, például kemény vagy lágy zselatinkapszulákat, amelyek a hatóanyagot kötőanyagokkal vagy ezek nélkül tartalmazzák, és kívánt esetben ezeket ismert módon bélben oldódó bevonattal láthatjuk el. A kapszulák tartalmát ismert eljárások alkalmazásával úgy állíthatjuk elő, hogy ezek a hatóanyagot késleltetve adják el. A tabletták és kapszulák célszerűen 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
Orális beadásra alkalmas egyéb készítmények például a vizes szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot vizes közegben tartalmazzák, nem-toxikus szuszpendálószer, így nátrium-karboximetil-cellulóz jelenlétében, továbbá az olajos szuszpenziók, amelyek a találmány szerinti vegyületet egy megfelelő növényi olajban, például földimogyoróolajban tartalmazzák. A hatóanyag lehet elkészítve granulátum formájában, kötőanyag adalékkal vagy anélkül. A granulátumokat a beteg közvetlenül beveheti vagy ezeket bevétel előtt egy megfelelő folyékony hordozóhoz (például vízhez) adhatjuk. A granulátumok tartalmazhatnak dezintegráló anyagokat, például egy pezsgő összetételű párt, amit egy savból és egy karbonát- vagy hidrogén-karbonátsóból állítunk elő a folyékony közegben való diszpergálódás megkönnyítésére.
A rektális beadásra szolgáló találmány szerinti készítmények az ilyen alkalmazásra megfelelő ismert gyógyszerészeti formák, például keményzsiradékvagy polietilén-glikol-alapú kúpok.
A parenterális beadásra megfelelő találmány szerinti készítmények az ilyen alkalmazásra szolgáló ismert gyógyszerészeti formák, például a steril szuszpenziók vagy steril oldatok megfelelő oldószerben.
A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények tartalmazhatnak egy mátrixot, amelyben a találmány szerinti gyógyszerészetileg aktív vegyületek diszpergálva vannak, úgy, hogy a vegyületek bőrön át való bejuttatása céljából a bőrrel érintkezést tartanak. A hatóanyagok lehetnek diszpergálva egy gyógyszerészetileg elfogadható krém-, gél- vagy kenőcsalapanyagban is. A hatóanyag mennyiségének a helyi alkalmazásra szolgáló készítményekben olyannak kell lenni, hogy a vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adja le az alatt az idő alatt, ameddig a helyi alkalmazásra szolgáló készítményt a bőrön akarjuk hagyni.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk folyamatos infúzióban is, külső forrásból, például intravénás infúzióval vagy a vegyületnek a testbe helyezett forrásából. A belső források magukba foglalják az implantált tárolóhelyeket, amelyek az infúzióban beadni kívánt vegyületeket tartalmazzák, s ez a vegyület folyamatosan felszabadul, például ozmózis útján; továbbá az implantált anyagokat, amelyek a) folyadékok, így a vegyületnek szuszpenziói vagy oldatai egy gyógyszerészetileg elfogadható olajban, a vegyületnek, például egy vízben igen kevéssé oldódó származéka, így egy fent említett (III) általános képletű vegyület dodekanoát sója alakjában adva be infúzióban; vagy b) szilárdak, implantált hordozó formájában, például az infúzióban beadni kívánt vegyülethez egy szintetikus gyantát vagy viaszos anyagot adva. A hordozó lehet egyetlen test, amely az összes vegyületet tartalmazza vagy több test sorozata, amelyek mindegyike a leadni szándékozott vegyület egy részét tartalmazza. Egy belső forrásban jelenlévő hatóanyag mennyiségének olyannak kell lenni, hogy a vegyület terápiásán hatásos mennyiségét szolgáltassa hosszú időtartamon át.
HU 211 157 A9
Némely készítményben előnyös lehet a találmány szerinti vegyületeket igen kis szemcsenagyságú részecskék alakjában használni, ilyenek például a fluid energiával Őrölt szemcsék.
A találmány szerinti készítményekben a hatóanyag kívánt esetben kombinálva lehet más kompatíbilis, gyógyszerészetileg aktív komponensekkel.
Az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó találmány szerinti gyógyszerkészítmények használhatók a fájdalomcsillapításban vagy elmebetegségek (például skizofrénia), Parkinson-kór, Lesch-Nyan szindróma, a figyelem hiányának zavarai vagy a megértés romlása kezelésére, vagy vagy drog-függőség, vagy időskori mozgászavarok enyhítésére. Az ilyen kezeléseknél az (I), (II) általános képletű vegyületek mennyisége, amit orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adunk be, előnyösen napi 0,1-5,000-mg, előnyösen 5-500 mg, egyetlen dózisban vagy osztott dózisokban, naponta egyszer vagy többször beadva.
Az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek Parkinson-kór kezelésére beadhatók önmagukban vagy kombinálva dopamin-prekurzorokkal, így levodopával és/vagy egy dopa-dekarboxiális inhibitorral, így karbidopával vagy benseraziddal.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek felhasználása gyógyszerek gyártásában, amelyek a fájdalomcsillapításban alkalmazhatók vagy elmebetegségek (például skizofrénia), Parkinson-kór, Lesch-Nyan szindróma, a figyelem hiányának zavarai vagy a megértés romlásának kezelésére használhatók; vagy drog-függőség, vagy időskori mozgászavarok enyhítésére alkalmazhatók.
A következőkben ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat. Ezek az eljárások ugyancsak a találmány tárgyát képezik.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben R3 adott esetben szubsztituált alkilcsoport (például metil- vagy benzilcsoport) és R4 azonos az R, csoporttal vagy R, csoporttá alakítható csoport - hasítjuk.
A demetilezést elvégezhetjük hidrogén-bromiddal végzett reakcióval, adott esetben jégecet jelentésében, bór-tribromiddal, piridin-hidrokloriddal, nátrium-etántioláttal, nátrium-cianiddal vagy trimetil-jód-szilánnal.
A debenzilezést elvégezhetjük hidrolízissel, például savas hidrolízissel vagy hidrogénolízissel, például palládium/aktívszén katalizátort használva.
Azokat az (I) általános képletű vegyület általános képletű vegyületeket, amelyekben R, hidroxicsoport, előállíthatjuk olyan (IV) általános képletű vegyületű vegyületek hasításával, amelyekben az -OR3 csoport és R4 azonosak (például metoxi- vagy benzil-oxi-csoport.) Az R4 csoport lehasítását egyidejűleg végezzük az -OR3 csoportéval.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (IV) általános képletű vegyületek alkilezésével vagy alkenilezésével, olyan körülmények között, amelyek nem eredményezik a hidroxicsoport alkilezését vagy alkenilezését. így például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 metilcsoport, előállíthatjuk az (V) általános képletű vegyületek metilezésével, például formaldehidet és hangyasavat vagy formaldehidet és nátrium-ciano-bór-hidridet használva.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, jelentése más mint hidrogénatom, a szakember által jól ismert szubsztitúciós reakciókkal állíthatjuk elő. így például azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Rj nitrocsoport, előállíthatjuk az olyan (I) általános képletű vegyületek salétromsavval végzett nitrálásával, amelyekben R,hidrogénatom, és azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, egy vagy több klóratomot jelent, előállíthatjuk klórozással olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyekben R, hidrogénatom, a klórozást például nátrium-hipoklorittal és sósavval végezve.
A (II) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállítására a fentiekben ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületekből, a vegyületeket acilezőszerrel, például egy R7C1 képletű karbonsavkloriddal vagy egy (R7)2O általános képletű karbonsavanhidriddel reagáltatva.
A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket alkilezzük vagy alkenilezzük, például a vegyületeket alkil-halogeniddel (például metil-jodiddal) vagy alkenil-halogeniddel (például allil-jodiddal vagy -bromiddal) reagáltatva. A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (VI) általános képletű vegyületek reduktív alkilezésével is, például a vegyületeket egy aldehiddel vagy ketonnal és redukálószerrel reagáltatva. így például azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 metilcsoport, előállíthatjuk a (VI) általános képletű vegyületek metilezésével, például formaldehidet és hangyasavat, formaldehidet és nátrium-dihidrogén-foszfitet vagy formaldehidet és nátrium-ciano-bórhidridet használva.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 metilcsoport, előállíthatjuk a (VII) általános képletű vegyületek - a képletben R5 az R3 csoport - olyan körülmények között végzett reakciójával, amely a (VII) általános képletű vegyület redukcióját és metilezését eredményezi, például a (VII) általános képletű vegyületet formaldehiddel és egy redukálószerrel, így nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy hangyasavval és egy redukálószerrel, így nátrium-bór-hidriddel reagáltatva.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületű vegyületet - a képletben R$ az R2 csoport - egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, sav, például sósav jelenlétében.
A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy a (X) általános képletű vegyületeket - a képletben Q~ megfelelő anion, így jodid vagy metilszulfát - redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel,
HU 211 157 A9 nátrium-ciano-bór-hidriddel, boránnal, borán/dimetilszulfid komplexszel, lítium-alumínium-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel. Királis redukálószereket, például királis nátrium-triacil-oxi-bór-hidrideket (például nátrium-trisz-[N-(benzil-oxi-karbonil)-proliloxi]-bór-hidrid vagy nátrium-tisz [N-2-(2-metil-propoxi-karbonil)-prolil-oxi]-bór-hidrid megfelelő enantiomerjeit}, királis dialkoxi-boránokat vagy királis oxazaborolidineket használva egy (IV) általános képletű vegyület egyik enantiomerjét kapjuk. A (IV) általános képletű vegyületek egyik enantiomerjét előállíthatjuk katalitikus hidrogénezéssel is, királis katalizátort használva. Megfelelő katalizátor egy királis foszfin [például 2,3-0-izopropilidén-2,3-dihidroxi-1,4-bisz(difenilfoszfino)-bután] és egy átmeneti fém komplexével [például a klór-1(1,5-ciklooktadién)-ródium(I)-dimerrel] képezett komplex.
Az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az olyan (VI) általános képletű vegyületek hasításával, amelyekben az R4 csoport az R, csoport vagy Rj csoporttá alakítható csoport, az (I) általános képletű vegyület előállítására a fentiekben leírtakhoz hasonló módon.
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy redukálunk egy olyan (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R5 hidrogénatom, például a fentiekben a (X) általános képletű vegyületek redukálására ismertetett redukciós reakciókat alkalmazva. Királis redukálószereket is használhatunk, így az (V) általános képletű vegyületek egyik enantiomerjét kapjuk, hasonló módon eljárva, mint ahogyan azt a (X) általános képletű vegyületek redukálásánál leírtuk.
A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk azoknak a (VII) általános képletű vegyületeknek a redukciójával, amelyekben R5 az R3 csoport, hasonló módon, mint ahogyan azt a (IV) és (V) általános képletű vegyületek előállítására leírtuk.
A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (XI) általános képletű vegyületek redukciójával is, például katalitikus hidrogénezést alkalmazva.
A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk még egy úgy is, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R^ hidrogénatom - sav, például sósav jelenlétében egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R5 hidrogénatom vagy R3 csoport - ciklizálunk. A ciklizálást végezhetjük egy kondenzálószer, így foszfor-triklorid-oxid, foszfor(V)-oxid, foszfor-pentaklorid, polifoszforsav-észter, polifoszforsav, cink-klorid, sósav, szulfinil-klorid vagy kénsav jelenlétében.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet bázissal, így lítium-diizopropil-amiddal és egy X-G általános képletű vegyülettel - a képletben X kilépő csoport, így tozil-oxi- vagy halogéncsoport - reagáltatunk.
Azokat a (VII) általános képletű vegyületeket, amelyekben G egy (XIV) általános képletű, hidroxicsoporttal szubsztituált csoport - a képletben R8 és R9 azonosak vagy különbözőek, jelentésük adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen alifás lánc; vagy a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben szubsztituált telített vagy telítetlen aliciklusos csoportot képeznek -, úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet egy bázissal, így lítiumdiizopropil-amiddal és egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Azokat a (VII) általános képletű vegyületeket, amelyekben G egy (XVI) általános képletű, hidroxicsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport - a képletben G' alkilénlánc, megszakítva egy vagy több oxigénatommal vagy egy vagy több SOn általános képletű csoporttal úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet bázissal, így lítium-diizopropilamiddal és egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (IX) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű cikloalkán-karbonitrilt di(terc-butil)-alumínium-hidriddel vagy diizobutil-alumínium-hidriddel redukálunk; vagy egy (XIX) általános képletű cikloalkán-karbonil-kloridot lítiumtri(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel redukálunk.
A (X) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R5 az R3 csoportot jelenti - egy R2Q általános képletű alkilezőszerrel, például metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal reagáltatunk.
A (XI) általános képletű vegyületeket a (XX) általános képletű vegyületek ciklizálásával állíthatjuk elő. A ciklizálást egy sav, így kénsav jelenlétében végezhetjük.
A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű fenil-etil-amint a képletben R5 hidrogénatom vagy R3 csoport - egy (XIX) általános képletű cikloalkán-karbonil-kloriddal reagáltatunk, például egy szerves bázis, így trietil-amin jelenlétében. A (XII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXI) általános képletű fenil-etil-amint egy (XXII) általános képletű cikloalkán-karbonsavval vagy észterével kondenzálunk, például fúzióval vagy egy kondenzálószer, így 1,1-karbonil-diimidazol vagy 1,3-diciklohexil-karbodiimid behatásával.
A (XIII) általános képletű vegyületeket a (XXIII) általános képletű vegyületek ciklizálásával állítjuk elő, a fentiekben a (XII) általános képletű vegyületek ciklizálására ismertetett körülményekhez hasonló körülmények között.
A (XVIII) általános képletű cikloalkán-karbonitrileket előállíthatjuk egy (XXIV) általános képletű karbonitril és egy (XXV) általános képletű diszubsztituált vegyület - a képletben Z és Z' azonosak vagy különbözőek, jelentésük kilépőcsoport, így halogén-, például klór-vagy brómatom - reakciójával, bázis, így nátriumhidrid vagy kálium-hidroxid jelenlétében.
A (XVIII) általános képletű cikloalkánkarbonitrileket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (XXVI) általános képletű karbonitrilt bázissal, így lítium-diizopropil6
HU 211 157 A9 amiddal és egy X-G általános képletű vegyülettel - a képletben X kilépő csoport (például halogénatom) reagáltatunk.
A (XIX) általános képletű cikloalkán-karbonil-kloridokat előállíthatjuk a (XXII) általános képletű cikloalkán-karbonsavakból, a szakterületen jól ismert módon, például szulfinil-kloriddal végzett reakcióval.
A (XX) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyületet egy halogén-acetaldehid-dimetil-acetáttal, például klór-acetaldehid-dimetil-acetállal reagáltatunk.
A (XXII) általános képletű cikloalkán-karbonsavakat előállíthatjuk a (XVIII) általános képletű cikloalkánkarbonitrilek hidrolízisével (például lúgos hidrolízisével), vagy hidrogén-peroxid és egy (XVIII) általános képletű cikloalkánkarbonitril reakciójával bázis jelenlétében, majd az így kapott vegyületet salétromossavval reagáltatva kapjuk a szükséges karbonsavat.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű fenil-etilamint egy (XXVIII) általános képletű cikloalkánkarbonil-kloriddal reagáltatunk.
A (XXVII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XXIX) általános képletű vegyületet - a képletben Y halogénatom (például klór- vagy brómatom) egy (XVIII) általános képletű cikloalkánkarbonitrillel reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet például nátrium-bór-hibriddel redukáljuk.
A (XXIX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy magnéziumot egy (XXX) általános képletű vegyülettel - a képletben Y halogén-, például klór- vagy brómatom - reagáltatunk.
Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeknek azon képességét, hogy a dopamin receptorokkal kölcsönhatásba lépnek, a következő kísérletekkel igazoltuk, amelyekkel meghatároztuk a vegyületek azon képességét, amelyekkel meghatároztuk a vegyületek azon képességét, hogy gátolják a triciumozott ligandum kötését a dopamin receptorokhoz in vitro, és főképpen a Dl és D2 dopamin receptorokhoz.
140-250 g tömegű Charles River CD hím patkányok agyából striatal mintákat homogenizáltunk jéghideg 50-M trisz-HCl pufferban (pH = 7,4 25 ”C-on mérve a Dl kötési vizsgálatokhoz és pH-7,7 25 °C-on mérve a D2 kötési vizsgálatokhoz) és 10 percig centrifugáltuk (21 000 g-nél, ha a Dl kötési vizsgálatokhoz használtuk és 40 000 g-nél, ha D2 kötési vizsgálatokhoz használtuk). Az üledéket ugyanilyen pufferben újra szuszpendáltuk, ismét centrifugáltuk, és a végső üledéket -80 °C-on tároltuk. Mindegyik teszt elvégzése előtt, az üledéket újra szuszpendáltuk 50 mM triszHCl-pufferban, amely 120 mM NaCl-ot, 5 mM KCl-ot, 2 mM CaCl2-ot és 1 mM MgCl2-ot tartalmazott és pH-értéke 7,4 volt a Dl kötési vizsgálatokhoz és 7,7 ρΗ-érték, hozzáadva még 6 mM aszkorbinsavat, a D2 kötési vizsgálatokhoz. Ezután a szuszpenzió alikvot részeit a ligandumot és/vagy a kísérleti vegyületet vagy a puffért tartalmazó csövekbe tettük. A Dl kötési vizsgálatokhoz a ligandum triciumozott SCH 23 390 volt, és a keveréket 37 °C-on 30 percig inkubáltuk, majd az inkubálást gyors szűréssel fejeztük be. A D2 kötési vizsgálatokhoz a ligandum triciumozott (S)-szulpirid volt, és a keveréket 4 *C-on 40 percig inkubáltuk, majd az inkubálást gyors szűréssel fejeztük be. A nem-specifikus kötést kísérletileg meghatároztuk úgy, hogy telítési koncentrációig klórpromazint vagy spiroperidolt adtunk a Dl, illetve D2 receptorokhoz.
A szűrőket jéghideg trisz-HCl-puferral mostuk és szárítottuk. A szűrőket szcintillációs folyadékot tartalmazó fiolákba tettük és ott hagytuk körülbelül 20 órán át, mielőtt szcintillációs spektrofotometriásán megszámláltuk. A kompetíciós kötési görbéket a kísérleti vegyület egy sorozat koncentrációjára felvettük, és a Ki inhibitor-koefficienst az adatokból kaptuk meg, nem-lineáris görbekészítő EBDA computer programot (Biosoft) használva.
Az alábbi példák végtermékeinek mindegyikére a fenti tesztekben a Dl és D2 kötésre a Ki értékeket a következő I. táblázatban adjuk meg, amely szemlélteti továbbá e két érték arányát is két szignifikáns számra.
/. táblázat
| Példa | K, a Dl kötésre (nM) | K; a D2 kötésre (nM) | Ki a D2-re Kj a Dl-re |
| 1 | 370 | 25 000 | 68 |
| 2 | 7,9 | 2300 | 290 |
| 3 | 77 | 9500 | 120 |
| 4 | 6,7 | 190 | 28 |
| 5 | 32 | 3000 | • 94 |
| 6 | 2,1 | 4900 | 2300 |
| 7 | 4,2 | 8500 | 2000 |
| 8 | 5,9 | 1300 | 220 |
| 9 | 40 | 8900 | 220 |
| 10 | 160 | 7000 | 44 |
| 11 | 140 | 1100 | 79 |
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, ezeket azonban csak illusztrálás céljából adjuk meg. A példákban a hőmérsékleti értékek Celsius-fokokban szerepelnek. Valamennyi példa végtermékét egy vagy több következő módszerrel jellemeztük: elemanalízis, MMR-spektroszkópia és IR-spektroszkópia.
1. példa g 2-(4-metoxi-fenil)-etiI-amin és 6,5 ml trietilamin 300 ml éténél készített oldatához szobahőmérsékleten 5,5 g ciklobután-karbonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és 2M sósavval megsavanyítjuk, és az elegyet 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot petroléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így szilárd tennék alakjában 9,54 g N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-ciklobután-karboxamidot kapunk.
g fenti szilárd terméket 23,7 ml foszfor-triklorid7
HU 211 157 A9 oxidot tartalmazó 170 ml acetonitrilben visszafolyató hűtő alkalmazásával 43 órán át melegítünk. A keveréket lehűtjük, hígított ammónia-oldatba öntjük, és a keveréket 3x100 ml hígított sósavval extraháljuk. A vizes, savas extraktumokat vizes ammónia-oldat hozzáadásával semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amit 190 °C hőmérsékleten 20 Pa (0,2 mbar) nyomáson desztillálunk, így színtelen szilárd termék alakjában 4 g l-ciklobutil-7-metoxi-3,4-dihidroizokinolint kapunk.
0,71 ml diizopropil-amin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 2,83 ml 1,8 M hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk. 15 perc múlva az oldatot lehűtjük -23 ’C-ra és lassan 11 ml tetrahidrofuránban oldott 1 g 1 -ciklobutil7-metoxi-3,4-dihidroizokinolint adunk hozzá. A sötétzöld színű oldatot 30 percig keverjük, majd -78 ’C-ra lehűtjük és 5,1 ml 1 -bróm-2-metil-propánnal kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át -78 ’C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, megsavanyítjuk és éterrel mossuk. Ezután a vizes fázist vizes nátrium-hidroxiid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így narancs színű gyantás anyagot kapunk, amit flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát és könnyű petroléter 1:4 arányú keverékét használva. Olaj alakjában 0,85 g 7-metoxi-l-[l-(2-metil-propil)-ciklobutil]-3,4-dihidroizokinolint kapunk.
A fentiekben hasonló módon készített 0,98 g olaj, 15 ml tetrahidrofurán és 1 g nátrium-bór-hidrid keverékét 0 ’C-ra lehűtjük és lassan 10,3 ml hangyasavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és két napig keverjük. A keveréket vízbe öntjük, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így gyantás anyagot kapunk, ami lassan megszilárdul. Ezt az anyagot éterben feloldjuk és racém dibenzol-borkősav-éteres oldatával kezeljük, a csapadékot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. A sót 2-propanolból átkristályosítjuk, így 0,8 g 7-metoxi-2-metil-ΙΕ l-(2-metil-propil)-ciklobutil]-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dibenzoil-borkősavas sót kapunk, olvadáspontja 135-136 ’C.
A fenti sót semlegesítjük, és a 0,3 g szabad bázist enyhe visszafolyatás közben 3 órán át melegítjük 12 ml 48%-os hidrogén-bromid és 12 ml ecetsav keverékében. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 2-propanollal azeotrop desztillálva szárítjuk. A maradékot 2-propanollal mossuk és a terméket vákuumban szárítjuk, így 0,3 g tiszta 7-hidroxi-2-metil-1 -[ 1 -(2-me ti 1-propi 1 )-ci ki ubut il ]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrogén-bromid-sót kapunk. Az olvadáspont 241-244 ’C (bomlás).
2. példa
27,8 ml diizopropil-amin és 28,6 ml 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2-(lH)-pirimidion 188 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on keverés közben 80 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet még 0,5 órán át keverjük, majd -78 ’C-ra lehűtjük és 13,4 g ciklopropán-karbonitrilt adunk hozzá. Az elegyet további 1 órán át -78 ’C-on keverjük és lassan 37,6 g ciklopentil-metil-bromidot adunk hozzá, majd a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és további 18 órán át keverjük. Ezután a keveréket 1 liter vízbe öntjük és 4x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük és a maradék olajat éterrel eldörzsöljük, a szilárd anyagot ismét kiszűrve. A maradék olajat csökkentett nyomáson desztillálva tiszü'tjuk, így olaj alakjában 8,9 g l-(ciklopentil-metil)-ciklopropán-karbonitrilt kapunk, forráspontja 50 ’C/lOO Pa (1 mbar).
8,9 g fenti terméket, 6,6 g 85%-os porított káliumhidroxidot és 65 ml 1,2-etándiolt együtt melegítünk visszafolyó hűtő alkalmazásával 50 órán át. A keveréket ezután 200 ml vízbe öntjük és éterrel mossuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, és 5x50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így sárgásbarna szilárd anyag alakjában 8,2 g l-(ciklopentil-metil)-cikloproán-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 42-45 ’C.
8,2 g fenti reakció szerinti termék 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on keverés közben 8,05 g 1,1-karbonil-diimidazol 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 8,9 g 2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil-amin-hidrogénklorid és 6,27 ml trietil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük és vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk. A keveréket 5x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat hígított sósavval, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így gyantás anyag alakjában 10,6 g N-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil]-l-(ciklopentil-metil)-ciklopropán-karboxamidot kapunk.
10,55 g fenti reakció szerinti termék, 21,3 ml foszfor-triklorid-oxid és 170 ml acetonitril keverékét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük és 200 ml jég-víz keverékbe öntjük. A keveréket vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk, majd 4x60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így viszkózus gyantát kapunk, amit részlegesen tisztítunk flash-kromatográfiával szilikagélen, eluensként 60-80 ’C forráspontú petroléter és etil-acetát 2:1 arányú keverékét használva. így 5,0 g nyers l-[l-(ciklopentil-metil)-ciklopropil]-7-metoxi-6-metil-3,4-dihidroizokinolint kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
HU 211 157 A9
5,0 g fenti reakció szerinti nyerstermék 25 ml metanol és 50 ml ecetsav keverékével készített jéghideg oldatához egy részletben 2,13 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A reakciólegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml hígított vizes nátriumhidroxid-oldatba öntjük, és 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Gyantás anyagot kapunk, amit flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként 60-80 C forráspontú petroléter és trietil-amin 5:1 arányú keverékét használva. így gyantás anyag alakjában 2,65 g l-[l-(ciklopentil-metil)-ciklopropil]-7-metoxi-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk.
2,65 g fenti reakció szerinti tennék és 4,65 ml 37%os vizes formaldehid-oldat 80 ml metanollal készített oldatához 2,37 g nátrium-ciano-bór-hibridet adunk, és az elegyet 5 órán át keveijük. A keveréket hígított vizes ammónia-oldatba (150 ml) öntjük, és 4x60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 150 ml éterben feloldjuk, és az oldaton sósavgázt vezetünk keresztül. Az így kapott csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk, a termék 2,1 g l-[l-(ciklopentil-metil)-ciklopropil]-7-metoxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrogénklorid, olvadáspontja 166-169 °C.
2,0 g fenti reakció szerinti terméket és 0,19 g tetrabutil-foszfónium-bromidot 15 ml 48%-os hidrogénbromidban 95 °C-on 24 órán át melegítünk, majd az elegyet 100 ml vízbe öntjük, és vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk. A reakciókeveréket 4x40 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva vörös színű olajat kapunk maradékként, ami még kiindulási anyagot látszik tartalmazni. Ezt a maradékot feloldjuk 20 ml ecetsav és 20 ml 48%-os hidrogén-bromid keverékében, és a keveréket 18 órán át 95 °C-on melegítjük, majd 150 ml vízbe öntjük és éterrel mossuk. A vizes fázist vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk, majd 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva barna olaj marad vissza, amit 150 ml éterben feloldunk, és feleslegben oxálsav telített éteres oldatával kezelünk. Az így kapott csapadékot acetonitrilből átkristályosítjuk, de a tennék még szennyezett marad. A szabad bázist regeneráljuk, úgy, hogy megosztjuk 50 ml vizes ammónia-oldat és 50 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük, így szilárd terméket kapunk, amit acetonitrilből átkristályosítunk. A termék 0,15 g 1 -[ 1 -(c iklopentil-metil )-ciklopropi l]-7-hidroxi-2,6-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, olvadáspontja 136— 138 ’C.
3. példa
11,36 g 2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil-amin és 13 ml trietil-amin 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 7 g ciklobután-karbonil-kloridot csepegtetünk, és az így kapott szuszpenziót 16 órán át keverjük. Ezután a keveréket 150 ml vízbe öntjük, hígított sósavval megsavanyítjuk és 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 4060 ’C forráspontú petroléterrel mossuk, így 12 g nyers N-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil]-ciklobután-karbox amidot kapunk. A termék egy mintáját acetonitrilből átkristályosítjuk, ennek olvadáspontja 102-104 ’C.
g fenti reakció szerinti nyerstermék és 28 ml foszfor-triklorid-oxid 240 ml acetonitrillel készített oldatát gyenge visszafolyatás közben 2,75 órán át melegítjük, majd lehűtjük és 700 ml hígított vizes ammónia-oldatba öntjük. A reakciókeveréket 4x80 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék gyantás anyagot megosztjuk 150 ml éter és 150 ml 3 M sósav között, és a szerves fázist 3x60 ml 3 M sósavval tovább extraháljuk. Az egyesített vizes, savas oldatokat éténél mossuk, vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk és 6x80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így gyantás anyag alakjában 8,4 g 1-ciklobutil7-metoxi-6-metil-3,4-dihidroizokinolint kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
8.4 g fenti reakció szerinti nyerstermék 130 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C-on nitrogénatmoszférában 25,8 ml 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 11,76 g 3-brómciklohexént csepegtetünk az elegyhez, és az oldatot -78 ’C-on 1 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékleten felmelegedni.
A fenti oldatot 300 ml hígított sósavba öntjük és éterrel mossuk. A vizes fázist vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk és 4x6 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így narancs színű olajat kapunk, ezt 25 ml éterben feloldjuk, és hozzáadunk 25 ml 0,3 M 186 dibenzoil-borkősav-oldatot. Az elegyet 20 percig keverjük, a csapadékot kiszűrjük és eldobjuk. A szűrletet tömény vizes ammónia-oldattal semlegesítjük és 4x50 ml éterrel extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk, amit flash-kromatográfiáva! szilikagélen tisztítunk, eluensként 60-80 ’C forráspontú petroléter és trietil-amin 5:1 arányú keverékét használva. így 5,9 g l-[l-(l-ciklohexén-3-il)-ciklobutil]-7-metoxi-6-metil-3,4-dihidroizokinolint kapunk gyantás anyag alakjában, amely lassan megszilárdul, olvadáspontja 70-73 ’C.
1.5 g fenti reakció szerinti termék 16 ml ecetsav és 8 ml metanol keverékével készített oldatához 0,6 g nát9
HU 211 157 A9 rium-ciano-bór-hibridet adunk, és az oldatot 16 órán át keverjük. Ezután 150 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk a keverékhez és 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat O,1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,47 g l-[l-(l-ciklohexén-3-iI)-ciklobutiI]-7-metoxi-6-metiI1,2,3,4-tetrahidroizokinolin marad vissza színtelen gyanta alakjában, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
1,47 g fenti reakció szerinti termék 60 ml acetonitrillel készített oldatához 1,8 ml 37 tömegszázalékos vizes formaldehid-oldatot adunk, így színtelen csapadék válik ki. Az elegyhez 0,47 g nátrium-ciano-bőrhibridet adunk, és az elegyet 20 percig keverjük, majd ecetsavval semlegesítjük. 50 perc múlva 200 ml 10%os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék szilárd anyagot 50 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, így színtelen szilárd termék alakjában 1,1 g l-[]-(]-ciklohexén-3-il)-ciklobutil]-7-metoxi-2,6-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk, olvadáspontja 124-125 °C.
0,94 ml etántiol 7,6 ml vízmentes dimetil formamiddal készített jéghideg oldatához részletekben 0,51 g nátrium-hidrid 60%-os olajos diszperzióját adjuk, és az elegyet keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékleten melegedni 20 perc alatt. 0,9 g fenti reakció szerinti termék 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját lassan a reakcióelegyhez adjuk, majd a keveréket 6 órán át 140 'C-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 2,5 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni és ezután 150 ml jeges vízbe öntjük, 60-80 ’C forráspontú petroléterrel mossuk, a pH-értékét 2M sósavval 6-ra beállítjuk, és a keveréket petroléterrel újra mossuk. A reakciókeveréket vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk és 3x40 ml metilén dikloriddal, majd 4x60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben feloldjuk, és feleslegben oxálsav éteres oldatával kezeljük. A kapott csapadékot metil-alkohollal denaturált alkoholból átkristályosítjuk, így 0,28 g l-[l-(ciklohexán-3-il)-ciklobutil]7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-oxalátot kapunk, mint a disztereoizomerek keverékét. Az olvadáspont 194-196 °C.
4. példa
17,14 g ciklopropán-karbonitrilt csepegtetünk lítiumdiizopropil-amid-oldat (128 ml, 2M, heptán, tetrahidrofurán és etil-benzol keverékében), 30 ml 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidion és 240 ml tetrahidrofurán elegyéhez -78 °C-on nitrogénatmoszférában keverés közben. A reakcióelegyet még 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd lassan hozzáadjuk 48,4 g 1-klórtetralin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, az oldatot 1 óra múlva hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és ezután 2 órán át gyenge visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 4x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így félig szilárd anyag marad vissza, amit kiszűrünk, acetonitrillel mosunk, és acetonból átkristályosítunk. A termék 8,3 g l-( 1,2,3,4-tetrahidronaft-l-il)-ciklopropán-karbonitril, amelynek olvadáspontja 91-93 'C.
Az előző reakcióban kapott 8,3 g termék, 4,66 g 85%-os porított kálium-hidroxid és 50 ml 1,2-etándiol keverékét nitrogénatmoszférában gyenge visszafolyatás közben 7 napig melegítjük. Ezután a keveréket 200 ml vízzel hígítjuk és éterei alaposan átmossuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk és 5x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így 2,25 g l-( 1,2,3,4-tetrahidronaft-l-il)-ciklopropánkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 140-142 ’C. Az éteres mosófolyadékok még nem reagált kiindulási nitrolt tartalmaznak, ezért ezeket 1,8 g 85%-os káliumhidroxiddal 20 ml 1,2-etándiolban 2,5 napig melegítjük. Az elegyet a fentiek szerint feldolgozzuk, a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így 2,45 g további kitermelést kapunk az előállítani kívánt termékből.
4,3 g előző reakció szerinti termék 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 50 ml tetrahidrofüránban oldott 3,2 g 1,1-karbonil-diimidazolt adunk lassan, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 4,0 g 2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil-amin-hidrokloridot, majd 2,8 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 18 órán át keverjük. Mivel a reakció nem ment tökéletesen végbe, további 3,09 g kiindulási amin és 2,1 ml trietilamin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk és még 3 napig keverjük. Mivel a reakció még mindig nem ment tökéletesen végbe, 200 ml hígított vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 18 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 4x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 60-80 °C forráspontú petroléterrel alaposan átmossuk, így 7,0 g nyers N-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil]-( 1,2,3,4-tetrahidronaft-l-il)-ciklopropán-karboxamidot kapunk mint barna gyantás anyagot, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
7,0 g előző reakció szerinti nyerstermék, 11 ml foszfor-triklorid-oxid és 90 ml acetonitril keverékét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük és elővigyázatosan 200 ml hígított vizes ammónia-oldatba öntjük, majd 4x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként 60-80 ’C forráspontú petroléter és etil10
HU 211 157 A9 acetát 2:1 arányú keverékét használva. így 1,5 g 7-metoxi-6-metil-1-[ 1 -(1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il)-ciklopropil]-3,4-dihidroizokinolint kapunk sötét színű gyantás anyag alakjában.
1,46 g előző reakció szerinti termék 7 ml metanol és 14 ml ecetsav keverékével készített oldatához egy részletben 0,53 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, és az elegyet 18 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 150 ml vízbe öntjük és tömény vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, majd 4x60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 1,58 g 7-metoxil-1 -(1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-l -il)-ciklopropil]1,2,3,4-tetradihidroizokinolint kapunk mint sárga olajat, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
1,5 g fenti reakció szerinti termék és 1,8 ml 37%-os vizes formaldehid oldat 60 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben 0,47 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. 20 perc múlva 2 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez és még 1 órán át keverjük, majd a keveréket 150 ml hígított vizes ammónia-oldatba öntjük és 4x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként 60-80 ’C forráspontú petroléter és etil-acetát 2:1 arányú keverékét használva. Színtelen olaj alakjában 1,2 g 7-metoxi-2,6-dimetil-l[ 1 -(1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il)-ciklopropil]-l ,2,3,4- tetrahidroizokinolint kapunk.
1,2 g előző reakció szerinti terméket 40 ml ecetsav és 40 ml 48%-os hidrogén-bromid keverékében 95 ’Con 3 napig melegítünk. Ezután a keveréket lehűtjük, 150 ml vízbe öntjük és éterrel mossuk. A vizes fázist tömény vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk, és 5x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így sötétbarna gyantás anyagot kapunk, ezt flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként 60-80 ’C forráspontú petroléter és etil-acetát 4:1 arányú keverékét használva. így gyantás anyagot kapunk, amit 150 ml éterben feloldunk és sósavval kezelünk. A képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 0,74 g 7-hidroxi-2,6-dimetil-1-[ 1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -i l)-ciklopropil ]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin x 1,05 hidrogénklorid x 0,7 hidrátot kapunk, olvadáspontja 160-163 ’C.
5. példa
190 ml 50 tömegszázalékos vizes nátrium-hidroxid-olatot, 150 g 1,2-dibróm-etán és 10 g benzil-trietilammónium-klorid keverékéhez erélyes keverés közben 50 g 2-tiofén-acetonitrilt csepegtetünk. Az elegyet keverés közben 3 órára 75 ’C-ra melegítjük, majd lehűtjük és 5 M sósavval megsavanyítjuk, a keveréket megszűrjük, és a szűrletet 4x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott fekete gyantát aktívszénnel színtelenítjük forrásban lévő metanolban, így 53,6 g barna gyantát kapunk. Ezt az anyagot könnyű petróleummal mossuk, így 42 g l-(2-tienil)-ciklopropán-karbonitrilt kapunk szilárd termék alakjában, olvadáspontja 118-122 ’C.
g fenti szilárd anyagot 31,2 g kálium-hidroxiddal 300 ml etilén-glikolban szuszpendálunk, a szuszpenziót 16 órán át gyenge visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük és 100 ml vízbe öntjük. Az oldatot éterrel alaposan átmossuk, megsavanyítjuk és 4x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, majd sóoldattal és ezután szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 37,6 g l-(2-tienil)-ciklopropán-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 116-118 ’C.
g 2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil-amin, 1,74 ml trietil-amin, 8,75 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid, 7 g 1(2-tienil)-ciklopropán-karbonsav és 5,6 g 1-hidroxibenztriazol keverékét 95 ml tetrahidrofuránban 16 órán át keverjük. Ezután a keveréket vízbe öntjük, vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk, az egyesített extraktumokat 1 M sósavval és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott gyantás anyagot acetonitrillel kezeljük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepárolva kapjuk a nyers N-[2-(4-metoxi-2-metil-fenil)-etil]-l(2-tienil)-ciklopropán-karboxamidot mint szilárd terméket, a kitermelés 10,7 g. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
3,5 g fenti karboxamid 52 ml acetonitrillel készített oldatát és 6.5 ml foszfor-triklorid-oxidot 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, hígított ammónia-oldatba öntjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így sötét színű gyantát kapunk. Ezt az anyagot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként könnyű petroléter és trietil-amin 5:1 arányú keverékét használva. A kitermelés 4,4 g nyers 7-metoxi-6-metil-l-[l-(2-tienil)-ciklopropil]-3,4-dihidroizokinolin.
1,85 g fenti dihidroizokinolin 20 ml jégecet és 10 ml metanol keverékével készített oldatát jégben lehűtjük és részletekben 0,77 g nátrium-ciano-hidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így kapjuk a 7-metoxi-6metil-l-[l-(2-tienil)-ciklopropil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint színtelen gyanta alakjában.
A fentiekhez hasonló módon készített 2 g gyantát 80 ml acetonitril és 2,6 ml 37 tömegszázalékos vizes formaldehid-oldat keverékében 0,67 g nátrium-cianobór-hidriddel kezelünk. 15 perc múlva a keveréket ecetsavval semlegesítjük és további 45 percig keverjük. A reakcióelegyet 2M nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, és a terméket 4x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 0,1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és
HU 211 157 A9 sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így gyantás anyagot kapunk, amit flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként metanol és metilén-diklorid 1:49 arányú keverékét használva. így szilárd anyag alakjában 1,1 g nyers 7-metoxi-2,6-dimetil-l(1 -(2-tienil)-ciklopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinol int kapunk.
2,07 g 2,6-dimetil-tetrahidroizokinolin (a fenti módon előállítva) 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát -76 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 6,6 ml metilén-dikloridban oldott 1 M bór-tribromid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, majd 150 ml metanolba öntjük és csaknem szárazra pároljuk. Ezután a maradékhoz metanolt adunk és további 3 alkalommal bepároljuk, majd végül 2-propanolt adunk a maradékhoz és az összes oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot metanollal denaturált alkoholból átkristályosítjuk, így 1,1 g 7-hidroxi-2,6-dimetil-l-[l(2-tienil)-ciklopropil]-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrogén-bromidot kapunk, olvadáspontja 245-246 °C.
6. példa g tiofén-3-acetonitril és 40,8 ml 1 -bróm-2-klóretán 120 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát lassan, 30-35 °C-on hozzácsepegtetjük nátrium-hidrid (60%-os ásványolajos diszperzió; 38,8 g) 800 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához erélyes keverés közben. Az oldatot 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá elővigyázatosan és ezután 100 ml 2 M sósavat. A reakcióelegyet 6x80 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat 2x100 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 60-80 °C forráspontú petroléterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. így olaj alakjában
26,3 g l-(3-tienil)-ciklopropán-karbonitrilt kapunk, amelynek forráspontja 82-86 °C, 200 Pa (2 mbar).
26,0 g előző reakció szerinti terméket és 19,0 g 85%-os porított kálium-hidroxidot 190 ml 1,2-etándiolban melegítünk éppen a visszafolyatás hőmérséklete alatt 3 napon át. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 600 ml vízbe öntjük és éterrel mossuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk és 6x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, így krémszínű szilárd termék alakjában 20 g l-(3-tienil)-ciklopropán-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 132-133 ’C.
g előző reakció szerinti termék, 22,2 g 2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil-amin-hidrogén-klorid és 13,4 g 4-(dimetil-amino)-piridin 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 30 ml tetrahidrofuránban oldott 24,76 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 18 órán át keverjük. A keveréket vízzel hígítjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és 4x100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat hígított vizes nátrium-hidroxid-oldattal és sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így halványsárga gyantás anyag alakjában 38,4 g nyers N-[2-(4-metoxi3-metil-fenil)-etil]-l-(3-tieniI)-cíklopropán-karboxamidot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
38,4 g előző reakció szerinti nyerstermék, 60 ml foszfor-triklorid-oxid és 500 ml acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, 1 liter vízbe öntjük és tömény vizes ammónia-oldattal elővigyázatosan meglúgosítjuk. A keveréket 5x100 ml éterrel extraháljuk. Az első extraktumból állás közben a kívánt termék kristályai válnak ki (3,8 g), ezeket kiszűrjük és szárítjuk. A többi extraktumot egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, így a termék 8,8 g második kitermelését kapjuk. Az anyalúgokat bepároljuk, és a maradékot flash-kromatográfiával szilikagél-oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát és 60-80 °C fomáspontú petroléter 2:1 arányú keverékét használva, majd a terméket acetonitrilből átkristályosítva, így 2,0 g harmadik kitermelést kapunk a termékből. A három kitermelést egyesítve 14,6 g 7-metoxi-6-metil-l-[l-(3-tienil)-ciklopropil]3,4-dihidroizokinolint kapunk, olvadáspontja 116— 118 ’C.
2,0 g előző reakció szerinti termék 10 ml metanol és 20 ml ecetsav keverékével készített oldatához egy részletben 0,84 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, és az elegyet 3 órán át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük és tömény vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk. A keveréket 4x60 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így színtelen gyantás anyag alakjában 2,1 g nyers 7-metoxi-6-metil-l-[l-(3-tienil)ciklopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk.
g előző reakció szerinti nyerstermék 2,6 ml 37%os formaldehid-oldat és 80 ml acetonitril keverékével készített oldatához 0,67 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd ecetsavval megsavanyítjuk és még egy órán át keverjük, ezután 200 ml vízbe öntjük, tömény vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk, és és 4x60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, így színtelen szilárd anyag alakjában 1,7 g 7-metoxi-2,6-dimetil-l-[l-(3-tienil)-ciklopropil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolínt kapunk, olvadáspontja 103-105 ’C.
1,7 g előző reakció szerinti termék, 60 ml 48%-os hidrogén-bromid és 60 ml ecetsav elegyét 150 ’C-on tartjuk keverés közben 3 órán át. Ezután a keveréket 300 ml vízbe öntjük, tömény vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk és 4x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így gyantás anyag alakjában 1,3 g 7-hidroxi2,6-dimetil-l-[2-(3-tienil)-ciklopropil]-1,2,3,4-tetrahidro12
HU 211 157 A9 izokinolint kapunk. Ennek a vegyületnek egy további, 1,8 g-os mintáját készítjük el a fentiek szerint 1,47-szeres méretben. Az egyesített anyagot ezután preparatív nagyságrendű királis, nagy teljesítményű folyadék-kromatográfiával szétválasztjuk az enantiomerekre, eluesnként hexán és 2-propanol 95:5 arányú keverékét használva [30 ml/perc] és ultraibolya kimutatással 254 nm-en. A (-)enantiomert, amelynek [a]D-értéke = -19,4‘ (c = 0,95; metilén-diklorid), feleslegben vett telített, éteres oxálsavoldattal kezeljük, és az így kapott sőt metanollal denaturált alkoholból átkristályosítjuk, fgy 140 g (-)-7-hidroxi2,6-dimetil-1 - [1 -(3-tenil)-ciklopropil]-l ,2,3,4-tetrahidro izokinolin-oxátot kapunk. Az olvadáspont 222 ’C; [a]D = -118,6° (c = 1; metanol).
7. példa
A 6. példában leírtak szerint előállított 2,0 g 7-metoxi-6-metil-l-[ 1 -(3-tienil)-ciklopropil]-3,4-dihidroizokinolin 87 ml metilén-dikloriddal készített oldatát lassan hozzáadjuk 11,4 g nátrium-trisz[[S(-N-)-terc-butoxi-karbonil]-prolil-oxi]-bór-hidrid és 70 ml metiléndiklorid jéghideg elegyéhez keverés közben. A reakcióelegyet körülbelül 4 ’C-on két napig állni hagyjuk, majd további 2,0 g redukálószert adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 150 ml telített vizes oxálsav-oldatot adunk hozzá. Ezt az elegyet 1 órán át keverjük, majd tömény vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk és 4x100 ml metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így halvány narancssárga gyantás anyagot kapunk, ezt a gyantát 150 ml éterben feloldjuk és 20 ml 0,43 M éteres oxálsav-oldattal kezeljük. A képződött csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így a 7-metoxi-6-metil-l-[l-(3-tienil)-ciklopropil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-oxalát egyik enantiomerjét kapjuk, amit további jellemzés nélkül használunk fel.
1,1 g előző reakció szerinti termék 35 ml acetonitril és 1,1 ml 37%-os vizes formaldehid-oldat keverékével készített szuszpenziójához keverés közben 0,28 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. 3 óra múlva a keveréket 150 ml vízbe öntjük, tömény vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk és 5x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így színtelen kristályos anyag alakjában 0,75 g (-)-7-metoxi-2,6-dimetil-l-[l-(3-tieniI)-ciklopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk. [aD = -44,8’ (c = 0,5; metilén-diklorid).
0,65 g előző reakció szerinti termék, 9 ml 48%-os hidrogén-bromid és 9 ml ecetsav keverékét 150 ’C-on nitrogénatmoszférában 3 órán át melegítjük. Ezután a keveréket megosztjuk 50 ml éter és 100 ml víz között, a vizes fázis pH-értékét tömény vizes ammónia-oldat lassú adagolásával 8-ra beállítjuk, az éteres fázist elválasztjuk. és a vizes fázist 2x100 ml éterrel, majd
3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így halványsárga gyantás anyagot kapunk, amit 150 ml éterben feloldunk, és az oldatot 7 ml 0,43 M éteres oxálsav-oldattal kezeljük. Az így kapott gélszerű csapadékot kiszűrjük, ezt az anyagot metanollal denaturált alkoholból átkristályosítjuk, így két kitermelésben 0,53 g (-)-7-hidroxi-2,6-dimeti1-l-[l-(3-tienil)-ciklopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-oxalátot kapunk, ami a 6. példa szerint előállított termékkel azonos.
A fenti oxalátot megosztjuk 50 ml éter és 100 ml víz között, és a vizes fázis pH-értékét tömény vizes ammónia-oldat lassú hozzáadásával 8-ra beállítjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2x100 ml éterrel, majd 3x100 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így halványsárga gyantás anyagot kapunk. Ezt a gyantás anyagot 2 ml metilén-dikloriddal eldörzsöljük, így 0,42 g megfelelő szabad bázist kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 155-157 ’C; [a]D = -19,4’ (c=0,95; metilén-dildorid). A szabad bázist 120 ml éterben feloldjuk, és egy percig sósavgázzal kezeljük. A csapadékot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, így 0,41 g (-)-7-hidroxi-2,6-dimetil-l-[l-(3-tienil)c iklopropi 1]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrogén-kloridx0,8 hidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 149— 152 ’C (bomlás); [aD = -124,3’ (c = 0,6; metanol).
8. példa
A 6. példa szerinti demetilezési eljárást ismételjük meg 1,2-szeres méretben, az oldószereket a lehűtött reakciókeverékről vákuumban eltávolítva. A maradékot acetonból átkristályosítjuk, így csaknem fehér szilárd anyag alakjában, 1,1 g (186)-7-hidroxi-2,6-dimetil-l-[l-(3-tienil)-ciklopropil]-l,2,3,4-tetrahidroizokin olin-hidrogén-bromidot kapunk, olvadáspontja 230 ’C (bomlás).
9. példa
28,4 g furán-2-acetonitril és 33,1 ml 1 -bróm-2-klóretán 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk nátrium-hidrid (60%-os ásványolajos diszperzió; 31,85 g) 300 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához, miközben a belső hőmérsékletet időnkénti hűtéssel éppen 35 ‘C alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd 500 ml vízzel hígítjuk és 1x200 ml, majd 2x100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonáton szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amit csökkentett nyomáson ledesztillálunk. Színtelen olaj alakjában 28,0 g l-(2-furil)ciklopropán-karbonitrilt kapunk, amelynek forráspontja 54 ’C/55 Pa (0,55 mbar).
28,0 g előző reakció szerinti tennék, 25,0 g káliumhidroxid, 20 ml metanol és 250 ml víz keverékét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 90 percig melegítjük. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és
HU 211 157 A9 a vizes oldatot éterrel mossuk, majd jéghideg 2 M sósavval megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk és levegőn szárítjuk, így színtelen szilárd termék alakjában 27,5 g l-(2-furil)-ciklopropán-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 113-114 C.
7,6 g előző reakció szerinti termék 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 8,1 g 1,1-karbonil-dimidazol 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, és az elegyet 18 órán át a nedvesség kizárásával állni hagyjuk. Ezután 9,8 g 2-(4-metoxi-3metil-fenil)-etil-amin-hidrogén-kloridot, majd 14,4 ml trietil-amint adunk a reakcióelegyhez és 18 órán át a nedvesség kizárásával keverjük. Ezután 200 2 vizet adunk a reakcióelegyhez és 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával erősen meglúgosítjuk. A keveréket 3x80 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat kálium-karbonáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így olaj alakjában 13,4 g nyers I-(2-furiI)-N-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil]ciklopropán-karboxamidot kapunk.
8,4 g előző reakció szerinti termék 40 g etil-polifoszfáttal készített oldatát 95 ’C-on nitrogénatmoszférával 40 percig keverjük. A keveréket 200 g jég és 60 ml vizes ammónia-oldat keverékébe öntjük, majd 3x70 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokból az oldószert kidesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiával szilikagél-oszlopon tisztítjuk. eluensként 40-60 ’C forráspontú petroléter, éter és trietil-amin 17:2:1 arányú keverékét használva. így színtelen kristályos szilárd termék alakjában 1,36 g 1[l-(2-furil)-ciklopropil]-7-metoxi-6-metil-3,4-dihidroizokinolint kapunk, olvadáspontja 98-100 ’C.
1,2 g előző reakció szerinti termék 100 ml metanollal denaturált alkohollal készített oldatához keverés közben kis részletekben 2,0 g nátrium-bór-hidridet adunk. A keveréket 18 órán át állni hagyjuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk, és 2x50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így olaj alakjában 1,2 g l-[l-(2-furil)-ciklopropil]-7-metoxi-6-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk.
1.2 g előző reakció szerinti termék 60 ml metanol és 3,0 ml 37%-os vizes formaldehid-oldat keverékével készített oldatához keverés közben 0,7 g nátrium-cianol-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd a metanolt vákuumban 40 ’C alatt lepároljuk, és a vizes maradékot 50 g jég és 20 ml vizes ammónia-oldat keverékével meglúgosítjuk, majd 3x40 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így gyantás anyag alakjában 1,3 g l-[l-(2-furil)-ciklopropil]-7-metoxi-2,6-dimetil-l,2,3,4tetrahidroizokinolint kapunk.
1.3 g előző reakció szerinti termék 25 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben 2,0 g nátrium-etántiolátot adunk, és a keveréket 180 ’C-on
1,5 órán át melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük,
200 ml vízzel hígítjuk, jéghideg 5 M sósavval megsavanyítjuk és 3x80 ml éterrel mossuk. A vizes fázist vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk és 3x80 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így barna olaj marad vissza, amit flashkromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként 40-60 ’C fonáspontú petroléter, éter és trietil-amin 50:45:5 arányú keverékét használva. Ezután a terméket maleinsav éteres oldatával kezeljük. Az oldószert dekantáljuk a képződött gyantás anyagról, amit forrásban lévő etil-acetáttal eldörzsölünk. A kapott színtelen szilárd terméket szárítjuk, így 0,77 g 1-[ 1-(2-furil)-ciklopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-maleátot kapunk, olvadáspontja 155 ’C.
10. példa g 2-(4-metoxi-fenil)-etil-amin és 6,5 ml trietilamin 300 ml éterrel készített oldatához szobahőmérsékleten 5,5 g ciklobután-karbonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és 2 M sósavval megsavanyítjuk, és a terméket 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, szántjuk és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot könnyű petróleummal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 9,54 g N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-ciklobután-karboxamidot kapunk, olvadáspontja 118-120 ’C.
g fenti amid 23,7 ml foszfor-triklorid-oxidot tartalmazó 170 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 43 órán át melegítjük. A keveréket lehűtjük és hígított ammónia-oldatba öntjük, és ezt a keveréket 3x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot 3x100 ml hígított sósavval extraháljuk. A vizes savas extraktumokat vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat sóoldattal mossuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amit 190 ’C-on, 20 Pa (0,2 mbar) nyomáson ledesztillálunk, így színtelen szilárd termék alakjában 4 g 1-ciklobutil7-metoxi-3,4-dihidroizokinolint kapunk, olvadáspontja 44-46 ’C.
2,12 ml diizopropil-amin 14 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten
7,3 ml 2,09 M hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk. 15 perc múlva az oldatot lehűtjük -23 ’C-ra, és hozzáadjuk 3 g l-ciklobutil-7-metoxi-3,4-dihidroizokinolin 34 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 30 perc múlva a keveréket lehűtjük -78 ’C-ra, 1,56 ml
2-klór-piridint adunk hozzá, 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük. A keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 percig melegítjük, 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig ismét visszafolyató hűtővel melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk, így narancs színű olajat kapunk maradékként. Ezt az olajat 90 ’Con 1330 Pa (13,3 mbar) nyomáson melegítjük a 2-klórpiridin feleslegének eltávolítása céljából. A maradékot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluens14
HU 211 157 A9 ként könnyű petróleum és trietil-amin 0,58 g 7-metoxi1- [l-(2-piridil)-ciklobutil]-3,4-dihidroizokinolint kapunk.
I, 06 g fenti dihidroizokinolin (a fentiek szerint előállítva), 12 ml jégecet és 6 ml metanol keverékét 010 ’C-on 0,47 g nátrium-ciano-bór-hidriddel kezeljük, és az elegyet 16 órán át keverjük, majd vizes nátriumhidroxid-oldatba öntjük. A terméket 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat hígított vizes ammónia-oldattal és sőoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradék olajat éterben feloldjuk és éteres oxálsav-oldattal kezeljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, a kitermelés 1,06 g 7-metoxi-l-[l-(2-piridil)ciklobutil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-oxalát, olvadáspontja 135-138 ’C.
0,95 g fenti szilárd terméket 32 ml metanolban, amely 1,9 ml 37 tömegszázalékos vizes formaldehid oldatot tartalmaz, 1 g nátrium-ciano-bór-hidriddel kezelünk, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. A keveréket koncentráljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A keveréket 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat hígított ammónia-oldattal és sóoldattal mossuk. Az extraktumokat szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként könnyű petróleum és trietil-amin 5:1 arányú keverékét használva. Olaj alakjában 0,52 g 7-metoxi2- metil-1 -[ 1 - [2-piridil )-ciklobutil]-1,2,3,4-tetrahidro izokinolint kapunk.
0,52 g 2-metil-tetrahidroizokinolin 15 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid és 15 ml jégecet keverékével készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át melegítjük. Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 2-propanollal azeotrópdesztillálva szárítjuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, így a hidrogén-bromid-sót kapjuk szilárd termék alakjában. Ezt a terméket kiszűrjük, semlegesítjük és éteres oxálsav oldattal kezelve 7-hidroxi-2-metil-1 -[ l-(2-piridil)-ciklobutil]-1,2,3,-tetrahidroizokinol in-oxaláttá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 9597 ’C (bomlás).
II. példa g 2-(2-piridil)-acetonitril, 26,5 ml l-bróm-2klór-etán, 1 g benzil-trietil-ammónium-klorid és 100 ml toluol keverékéhez 25 ’C-on keverés közben 100 ml 50 = -os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a keveréket 2 órán át 70-75 ‘C-on melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, aktívszenet adunk hozzá, és az oldatot celiten megszűrjük. A terméket 2x100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat kálium-karbonáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 28 g vörös/narancs színű szilárd anyagot kapunk, ezt az anyagot 150 ’C-on 1000 Pa (10 mbar) nyomáson desztilláljuk, a kitermelés 26,1 g l-(2-piridil)-ciklopropán-karbonitril szilárd termék alakjában.
g l-(2-piridil)-ciklopropán-karbonitrilt 140 ml
10%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át melegítünk- Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 2x100 ml toluollal mossuk, és
5,7 ml tömény sósav és 50 ml víz keverékét hozzáadva megsavanyítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanollal azeotróp-desztillálva szárítjuk. A maradékot 100 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Olaj alakjában 28 g l-(2-piridil)-ciklopropánkarbonsavat kapunk.
38,0 g trimetil-ortoacetátot adunk 17,2 g I-(2-piridil)-ciklopropán-karbonsav 200 ml toluollal készített oldatához nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át keverés közben melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 2x100 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 2x100 ml vízzel mossuk. A reakciókeveréket vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 12,8 g barna olajat kapunk, ezt a terméket flash-kromatográfiával szilikagél-oszlopon tisztítjuk, eluensként trietil-amin és 40-60 ’C forráspontú petroléter 5:1 arányú keverékét használva. Sárga/zöld színű olaj alakjában 11,5 g l-(2-piridil)-ciklopropán-karbonsav-metil-észtert kapunk.
9,4 g l-(2-piridil)-ciklopropán-karbonsav-metilésztert és 8,8 g 2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil-amint [14,6 g hidrogén-klorid-só semlegesítésével előállítva] 95 ’C-on nitrogénatmoszférában 16 órán át keverünk. A reakcióelegyet ezután 110 ’C-on nitrogénatmoszférában 24 órán keverjük, majd 100 ml metilén-dikloridban feloldjuk és 2x100 ml 2M vizes sósavval mossuk. A keveréket vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 2,1 g nyers N-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)etil]-1 -(2-piridil)-ciklopropán-karboxamidot kapunk. A vizes fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 2x10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, egyesítjük az eredeti 2,1 g karboxamiddal és vákuumban koncentráljuk. A terméket flash-kromatográfiával szilikagél-oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát és 40-60 ’C forráspontú petroléter 1:1 arányú keverékét használva. így 4,4 g N-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)etil-l-(2-piridil)-ciklopropán-karboxamidot kapunk, olvadáspontja 65-66 ’C.
A fentiekhez hasonló módon készített 1,0 g amid 10 g 50 tömegszázalékos kloroformos polifoszfát-észterrel készített oldatát nitrogénatmoszférában 95 ’C-on keverés közben 16 órán át melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, 100 ml jeges vizet adunk hozzá, 100 ml éterrel mossuk, 25 térfogatszázalékos vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk és 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 0,9 g 7-metoxi-6-metiI-l-[l-(2-piridil)ciklopropil]-3,4-dihidroizokinolint kapunk.
3,1 g (fentiekhez hasonló módon készített) dihidroizokinolin 18 ml jégecet keverékével készített oldatát 0-10 ’C-on keverjük és 1,38 g nátrium-ciano-bór-hidriddel kezeljük, majd az így kapott oldatot szobahő15
HU 211 157 A9 mérsékleten 14 órán át keverjük. Az oldatot 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml 25 térfogat%-os vizes ammónia-oldattal és 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 2,5 g barna olajat kapunk.
A fenti 2,5 g barna olajat éterben feloldjuk és éteres oxálsav-oldatot adunk hozzá. Fehér gyantás anyag válik ki, amit dekantálással izolálunk, majd éterrel és éter- és etil-acetát 3:1 arányú keverékével ismételten eldörzsölve tisztítunk. Az így kapott fehér port vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Barna olaj alakjában 0,7 g 7-metoxi-6-metil-l-[l-(2-piridil)-ciklopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk.
0,7 g fenti módon készített tetrahidroizokinolin 30 ml metanol és 1,9 ml 37—40 tömeg%-os formaldehid keverékével készített oldatát keverjük és 1 g nátrium-ciano-bór-hidridddel kezeljük. Az oldatot 5 percig keverjük, majd jégecetet adunk hozzá, amíg a pH-érték 6 lesz. Ezután az elegyet további 40 percig keverjük, vákuumban koncentrájuk, és a maradékot 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat 100 ml 25 térfogat%-os vizes ammónia-oldattal és 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így barna olajat kapunk, ezt az olajat éterben feloldjuk és éteres oxálsav-oldatot adunk hozzá. A képződött csapadékot éténél eldörzsöljük, így 0,7 g 7-metoxi-2,6-dimetil-l-[l-(2-piridil)-ciklopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk.
0,7 g 7-metoxi-2,6-dimetil-l-[l-(2-piridil)-ciklopropil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin 10 ml 48%-os hidrogén-bromid és 10 ml jégecet keverékével készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogénatmoszférában 5 órán át melegítjük. A keverékei szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, és az oldatot 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, amíg a pH-érték 8 lesz. A terméket 100 ml éterrel és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves frakciókat 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. így barna szilárd termék képződik, amit éterrel eldörzsölünk, így szilárd anyag alakjában 0,3 g 7-hídroxi-2,6-dimetiI-l-[l-(2-piridiI)ciklopropil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk, olvadáspontja 218 °C (bomlás).
72. példa
A találmány szerinti vegyületek felhasználását gyógyszerkészítmények gyártásában a következőkben szemléltetjük. A készítménypéldákban a „hatóanyag” kifejezés bármely találmány szerint vegyületet jelentheti, de elsősorban az előző példák szerinti valamely végtermék-vegyületet.
a) Kapszulák
Kapszulák előállításához 10 tömegrész hatóanyagot és 240 tömegrész laktózt aprítunk és összekeverünk. A keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük, minden egyes kapszula a hatóanyag egységdózisát vagy az egységdózis egy részét tartalmazza.
b) Tabletták
Tablettákat készítünk a következő komponensből:
Tómegrész hatóanyag 10 laktóz 190 kukoricakeményítő 22 polivinilpirrolidon 10 magnézium-sztearát 3
A hatóanyagot, a laktózt és a keményítő egy részét aprítjuk, összekeverjük, és az így kapott keveréket etanolos polivilpirrolidon-oldattal granuláljuk. A száraz granulátumot keverjük a magnézium-sztearáttal és a maradék keményítővel. A keverékből tablettázógépen tablettákat préselünk, amelyek mindegyike a hatóanyag egységdózisát vagy az egységdózis egy részét tartalmazza.
c) Bélben oldódó bevonatú tabletták
Tablettákat készítünk a fenti b) eljárásban leírtak szerint. A tablettákat bélben oldódó bevonattal látjuk el a szokásos módon, 20%-os cellulóz-acetát-ftalát- és 3%-os dietil-ftalát-oldatot használva. Az oldószer etanol: metilén-diklorid (1:1).
d) Kúpok
Kúpok készítéséhez 100 tömegrész hatóanyagot bekeverünk 1300 tömegrész triglicerid kúpalapanyaghoz, és a keverékből kúpokat formázunk, amelyek mindegyike a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
e) Injekciók
Injekciókat készítünk a következő komponensekből:
tömeg/térfogat
| hatóanyag | 0,4 |
| nátrium-hidrogén-foszfát (BP) | 0,8 |
| nátrium-foszfát (BP) | 0,02 |
| EDTA-Na2 (BP) | 0,05 |
| nátrium-klorid (BP) | 0,1 |
| víz, injekciós célra (BP) | 100-ra |
| A hatóanyagot feloldjuk az injekciós célra szolgá- |
ló vízben, a pH-értékét beállítva és/vagy puffer hozzáadásával. Az oldathoz adjuk a többi komponenst, majd vízzel a megfelelő térfogatra feltöltjük. Ezután az injekció-oldatot a szemcsés anyagok eltávolítása céljából megszűrjük és megfelelő módon sterilizáljuk (például autoklávban hővel vagy aszeptikus szűréssel). Az oldatot egységdózis ampullákba vagy fecskendőkbe töltjük.
j) Depó injekciók
Injekciókat készítünk a következő komponensekből:
HU 211 157 A9 tömeg/térfogat hatóanyag 2,5 szezámolaj (BP) 100-ra
A hatóanyagot feloldjuk a szezámolajban, majd szűréssel sterilizáljuk és aszeptikusán egységdózis ampullákba vagy fecskendőkbe töltjük.
Claims (22)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű tetrahidroizokinolinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, az egyes enantiomerek, recemátok vagy az enantiomerek más keverékei formájában - a képletben Rí egy vagy több szubsztituens, amelyek jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport (adott esetben szubsztituálva hidroxicsoporttal), 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkilszulfinil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-, nitro-, ciano-, polihalogénezett 1-3 szénatomos alkil-, polihalogénezett 1-3 szénatomos alkoxicsoport (adott esetben szubsztituálva egy vagy több szubsztituenssel, így halogén-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal); vagy R, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituálva egy vagy két, egymástól független 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;R2 1-3 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen alifás csoport, adott esetben hidroxi- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva;E 2-5 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal; ésG jelentése:(a) 3-8 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen diciklusos csoport, adott esetben szubsztituálva egy vagy több szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, polihalogénezett 1-3 szénatomos alkil-, oxo-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-3 szénatomos alkil szulfonilcsoporttal; és at aliciklusos csoport adott esetben kondenzálva van egy vagy több további gyűrűvel, így policiklusos csoportot képezve; vagy (b) 1-12 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen alifás lánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, polihalogénezett 1-3 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, oxo-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal; vagy (c) 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely egy vagy több nitrogén- vagy oxigénatomot vagy SOn. csoportokat tartalmaz, amelyekben n = O,l vagy 2; a fenti gyűrű adott esetben szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxi- vagy halogéncsoporttal, és a gyűrű adott esetben kondenzálva van egy vagy több további gyűrűvel, s így policiklusos csoportot képez; valamint a fenti vegyületek O-acilezett származékai.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékok, amelyekben R, hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, nitro-, polifluorozott 1-3 szénatomos alkil-, polifluorozott 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, adott esetben szubsztituálva fluor-, klór-, bróm-, metilvagy metoxicsoporttal.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület általános képletű tetrahidroizokinolin-származékok, amelyekben R| hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxi-, etil-, metoxi-, fenilvagy nitrocsoport.
- 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékok, amelyekben R2 1-3 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituálva hidroxi- vagy metoxicsoporttal, vagy R2 jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkenilcsoport.
- 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű hidroizokinolin származékok, amelyekben R2 metil-, etil-, 2-hidroxi-etil-, 2-metoxi-etilvagy allilcsoport.
- 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékok, amelyekben E jelentése a -(CH2)3-, -<CH2)3-, -(CH2)4, —(CH2)3- vagy -CH2C(CH3)2CH2- képletű csoport.
- 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékok, amelyekben G jelentése:(a) 5-7 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen aliciklusos csoport, adott esetben szubsztituálva egy vagy több szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, polifluorozott 1-3 szénatomos alkil-, oxo-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal, és az alkilciklusos csoport adott esetben kondenzálva van egy vagy több további gyűrűvel, így policiklusos gyűrűt képezve; vagy (b) 1-10 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen alifás lánc, adott esetben szubsztituálva egy vagy több szubsztituenssel, így 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, polifluorozott 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, polifluorozott 1-3 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, oxo-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal; vagy (c) tienil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, triazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, triazinil-, piridazinil-, piranil-, furazanil-, pirazolil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, benzotienil-, benzofuranil-, indolil-, benzimidazolil-, ftalazinil-, cinnolinil-, indazolil-, indolizinil-, benztiazolil-, benzoxazolinil-, benzodioxenil vagy kromenilcsoport, és ezeknek a csoportoknak részben vagy teljesen redukált formái, például pirrolidinil-, piperidinil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetra17HU 211 157 A9 hidrofuril-, tetrahidrotienil-, kromanil-, morfolinil-, dihidrobenzofuranil vagy benzodioxanilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, így halogén-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy hidroxicsoport tál.
- 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékok, amelyekben G jelentése metil-alkil-, cikloalkil-metil-, cikloalkenil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, tienil-, furilvagy piridilcsoport.
- 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékok közül a következők: 7-hidroxi-2-metil-l-[l-(2-metil-propil)-ciklobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;1 -[ 1 -(ciklopentil-metil)-ciklopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;1-(1-(1 -ciklohexén-3-il)-ciklobutil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin;7-hidroxi-2,6-dimetil-1-(1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il )ciklopropil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin;7-hidroxi-2,6-dimetil-l-[l-(2-tienil)-ciklopropil(1.2.3.4- tetrahidroizokinolin;7-hidroxi-2,6-dimetil-l-[l-(3-tienil)-ciklopropil]1.2.3.4- tetrahidroizokinolin;1 -[ 1 -(2-furil )-ciklopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil1.2.3.4- tetrahidroizokinolin;7-hidroxi-2-metíl-l-[l-(2-piridil)-ciklobutil]-l, 2,3,4tetrahidroizokinolin;7-hidroxi-2,6-dimetil-l-[l-(2-piridil)-ciklopropil]1.2.3.4- tetrahidroizokinolin és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, az egyes enantiomerek, racemátok vagy az enantiomerek más keverékei formájában.
- 10. A (II) általános képletű tetrahidroizokinolinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, az egyes enantiomerek, racemátok vagy az enantiomerek más keverékei formájában - a képletben Rh R2, E és G az előző igénypontok bármelyike szerinti jelentésűek - és a vegyületek O-acilezett származékai.
- 11. A (III) általános képletű tetrahidroizokinolinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, az egyes enantiomerek, racemátok vagy az enantiomerek más keverékei formájában, amelyekben R,, R2, E és G az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti jelentésű és R7 6-20 szénatomos, előnyösen 7-18 szénatomos karbonsavból származó acilcsoport; az előnyösebb (III) általános képletű vegyületekben R7 jelentése heptanoil, dekanoil-, dodekanoil-, hexadekanoil- vagy oktadekanoilcsoport; a legelőnyösebb (III) általános képletű vegyületekben az -OR7 csoport a 7-helyzetben van.
- 12. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal tartalmazzák.
- 13. Eljárás fájdalomcsillapításra vagy elmebetegségek, Parkinson-kór, Lesch-Nyan szindróma, a figyelem hiányának zavarai vagy a megértés romlása kezelésére, vagy drogfüggőség vagy időskori mozgászavarok enyhítésére, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét az erre rászoruló betegnek beadjuk.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás skizofrénia kezelésére.
- 15. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerekként.
- 16. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerekként, fájdalomcsillapításra vagy elmebetegségek, Parkinson-kór, Lesch-Nyan szindróma, a figyelem hiányának zavarai vagy a megértés romlása kezelésére vagy drog-függőség vagy időskori mozgászavarok enyhítésére.
- 17. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása gyógyszerek gyártására, amelyek fájdalomcsillapításra vagy elmebetegségek, Parkinson-kór, Lesch-Nyan szindróma, a figyelem hiányának zavarai vagy a megértés romlása kezelésére vagy drog-függőség vagy időskori mozgászavarok enyhítésére alkalmazhatók.
- 18. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rj adott esetben szubsztituált alkilcsoport és R4 az Rí csoport vagy Rj csoporttá átalakítható csoport hasítunk; vagyb) egy (V) általános képletű vegyület általános képletű vegyületet alkilezünk vagy alkenilezünk, olyan körülmények között, amelyek a hidroxilcsoport alkilezését vagy alkenilezését nem eredményezik.
- 19. Az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek, lényegileg a csatolt példák ismertetése szerint.
- 20. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, lényegileg a csatolt példákban ismertetett módon.
- 21. A 18. vagy 20. igénypont szerint előállított vegyületek.
- 22. A 19. vagy 21. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, lényegileg a csatolt példák ismertetése szerint.HU 211 157 A9Int. Cl.6: C 07 D 217/02
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939312807A GB9312807D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | Therapeutic agents |
| GB939312808A GB9312808D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211157A9 true HU211157A9 (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=26303101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00685P HU211157A9 (en) | 1993-06-22 | 1995-06-30 | Therapeutic agents |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5807868A (hu) |
| EP (1) | EP0707570B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08511549A (hu) |
| CN (1) | CN1046713C (hu) |
| AT (1) | ATE165823T1 (hu) |
| AU (1) | AU679765B2 (hu) |
| BG (1) | BG62403B1 (hu) |
| BR (1) | BR9406897A (hu) |
| CA (1) | CA2165823A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ290661B6 (hu) |
| DE (1) | DE69410093T2 (hu) |
| DK (1) | DK0707570T3 (hu) |
| ES (1) | ES2116601T3 (hu) |
| FI (1) | FI956150A0 (hu) |
| HU (1) | HU211157A9 (hu) |
| LV (1) | LV11323A (hu) |
| MY (1) | MY111699A (hu) |
| NO (1) | NO305434B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ268587A (hu) |
| PL (1) | PL177947B1 (hu) |
| RO (1) | RO117377B1 (hu) |
| RU (1) | RU2135472C1 (hu) |
| SK (1) | SK280108B6 (hu) |
| TW (1) | TW353658B (hu) |
| UA (1) | UA42730C2 (hu) |
| WO (1) | WO1995000489A1 (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6348474B1 (en) | 1997-06-27 | 2002-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide compounds and medicinal use thereof |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9524681D0 (en) | 1995-12-02 | 1996-01-31 | Knoll Ag | Chemical process |
| EP1023269A4 (en) * | 1997-09-30 | 2001-06-27 | Molecular Design Int | BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| BRPI0109200B8 (pt) * | 2000-03-14 | 2021-05-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | compostos e composições farmacêuticas |
| US6593341B2 (en) | 2001-03-29 | 2003-07-15 | Molecular Design International, Inc. | β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same |
| US6596734B1 (en) | 2002-10-11 | 2003-07-22 | Molecular Design International, Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists |
| ATE450513T1 (de) * | 2004-11-04 | 2009-12-15 | Mallinckrodt Inc | Opiatzwischenprodukte und syntheseverfahren |
| US7622586B2 (en) * | 2005-10-21 | 2009-11-24 | Mallinckrodt Inc. | Opiate intermediates and methods of synthesis |
| US7511060B2 (en) | 2005-10-21 | 2009-03-31 | Mallinckrodt Inc. | Opiate intermediates and methods of synthesis |
| CN105585527B (zh) * | 2015-12-17 | 2018-06-26 | 浙江工业大学 | 2-(3,4-二氢异喹啉-1(2h)-亚基)乙腈类化合物及其应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR868733A (fr) * | 1939-10-14 | 1942-01-14 | Troponwerke Dinklage & Co | Procédé pour la fabrication des composés d'isoquinoleine |
| CH420086A (de) * | 1962-01-19 | 1966-09-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten |
| JPS5734275B2 (hu) * | 1973-07-30 | 1982-07-22 | ||
| IL63918A0 (en) * | 1980-10-17 | 1981-12-31 | Pennwalt Corp | N-(amino(or hydroxy)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4766131A (en) * | 1980-10-17 | 1988-08-23 | Pennwalt Corporation | 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics |
| US4375471A (en) * | 1981-02-19 | 1983-03-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines |
| GB8501192D0 (en) * | 1985-01-17 | 1985-02-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8921304D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Wyeth John & Brother Ltd | New method of treatment and heterocyclic compounds used therein |
| JP2716548B2 (ja) * | 1989-11-01 | 1998-02-18 | 雅昭 廣部 | パーキンソニズム予防・治療剤 |
| GB9127306D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
-
1994
- 1994-06-10 CZ CZ19953427A patent/CZ290661B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 CA CA002165823A patent/CA2165823A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-10 UA UA96010210A patent/UA42730C2/uk unknown
- 1994-06-10 SK SK1604-95A patent/SK280108B6/sk unknown
- 1994-06-10 NZ NZ268587A patent/NZ268587A/en unknown
- 1994-06-10 AT AT94920931T patent/ATE165823T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 EP EP94920931A patent/EP0707570B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-10 CN CN94193000A patent/CN1046713C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-10 RU RU96102846/04A patent/RU2135472C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 BR BR9406897A patent/BR9406897A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-10 DK DK94920931T patent/DK0707570T3/da active
- 1994-06-10 AU AU71851/94A patent/AU679765B2/en not_active Ceased
- 1994-06-10 RO RO95-02230A patent/RO117377B1/ro unknown
- 1994-06-10 US US08/564,156 patent/US5807868A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-10 WO PCT/EP1994/001926 patent/WO1995000489A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-10 PL PL94312251A patent/PL177947B1/pl unknown
- 1994-06-10 JP JP7502404A patent/JPH08511549A/ja not_active Ceased
- 1994-06-10 ES ES94920931T patent/ES2116601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-10 DE DE69410093T patent/DE69410093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-16 MY MYPI94001537A patent/MY111699A/en unknown
- 1994-12-21 TW TW083112011A patent/TW353658B/zh active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00685P patent/HU211157A9/hu unknown
- 1995-12-06 BG BG100195A patent/BG62403B1/bg unknown
- 1995-12-20 FI FI956150A patent/FI956150A0/fi unknown
- 1995-12-21 NO NO955234A patent/NO305434B1/no unknown
-
1996
- 1996-01-22 LV LV960014A patent/LV11323A/xx unknown
-
1997
- 1997-03-27 US US08/826,012 patent/US5804586A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6348474B1 (en) | 1997-06-27 | 2002-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide compounds and medicinal use thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6043239A (en) | Heterocyclic compounds | |
| IE902706A1 (en) | Spirocyclic Antipsychotic Agents | |
| US6114354A (en) | N-substituted azaheterocyclic compounds | |
| JPH02138254A (ja) | 複素環誘導体 | |
| JPH01301662A (ja) | テトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
| JPH06505238A (ja) | ３−ピペリジニルメチルカルボキシレート置換インドール | |
| HU211157A9 (en) | Therapeutic agents | |
| CA1253159A (en) | 4-hydroxymethyl-pyrrolidinones substituted in the one position, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products | |
| US5780486A (en) | Heterocyclic compounds | |
| AU688186B2 (en) | (Thiophen-2-YL)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides | |
| CA1085403A (en) | 4-(9,10-dihydro-4h-benzo 4,5 cyclohepta 1,2- b thiophen-4-ylidene) piperidine compounds | |
| JPH05501551A (ja) | アザ環式誘導体 | |
| WO1992000963A1 (en) | Styryl compounds and use thereof as medicine | |
| GB1589792A (en) | F3-phenoxy-n-substituted morphinan derivatives their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH01228969A (ja) | ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン化合物およびその医薬用途 | |
| MXPA97000418A (en) | (1h-indol-4-il) -piperidine or tetrahydropyridine ethylamines etilcarboxami |