CZ291648B6 - Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů - Google Patents
Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291648B6 CZ291648B6 CZ2001434A CZ2001434A CZ291648B6 CZ 291648 B6 CZ291648 B6 CZ 291648B6 CZ 2001434 A CZ2001434 A CZ 2001434A CZ 2001434 A CZ2001434 A CZ 2001434A CZ 291648 B6 CZ291648 B6 CZ 291648B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- quinolizin
- benzo
- tetrahydro
- dimethyl
- chloro
- Prior art date
Links
- WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroquinolizin-3-one Chemical class C1=CC=CN2CC(=O)CC=C21 WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 53
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- -1 phenyloxy Chemical group 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NQRJJOIOVAOHLP-UHFFFAOYSA-N benzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N3C=CC(=O)C=C3C=CC2=C1 NQRJJOIOVAOHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIDYGJJHMJNMJM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C=C2C(C)CC3=CC(Cl)=CC=C3N21 DIDYGJJHMJNMJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXLGYJWIWHMDNY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)CC3=CC(=O)CCN3C2=C1 UXLGYJWIWHMDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical group COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALZCINZUQSIMON-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4,5,6-trimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)=C2C(C)C(C)C3=CC(Cl)=CC=C3N21 ALZCINZUQSIMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACIILYWZPSMNPS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4,5-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)=C2C(C)CC3=CC(Cl)=CC=C3N21 ACIILYWZPSMNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDARSTIBNDQLRM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4,6-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)CC3=C(C)C(=O)CCN3C2=C1 CDARSTIBNDQLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HHWOCYWGVOSDOP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical class C1=CC=C2N3CCC(=O)C=C3C=CC2=C1 HHWOCYWGVOSDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTGJFMJRRWDTL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C=C2CCC3=CC(Cl)=CC=C3N21 BRTGJFMJRRWDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSMQDGNHSBWBFH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,6-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound ClC1=CC=C2N3C(C)CC(=O)C=C3CC(C)C2=C1 QSMQDGNHSBWBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWGUKGCMIQALCV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2N2C1=C(C)C(=O)CC2 DWGUKGCMIQALCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100421674 Drosophila melanogaster slou gene Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob v²roby (1H)-benzo[c]chinolizin-3-onov²ch deriv t obecn ho vzorce I, kter² zahrnuje pouze t°i kroky a pou v , jako v²choz l tky, obchodn dostupn nebo snadno p°ipraviteln slou eniny. Thioamid III se N-alkyluje vinylketonem II za vzniku N-alkylovan ho thioamidu IV. Ten se methyluje na atomu s ry k poskytnut sole V, kter p° mo reaguje s b z k poskytnut slou eniny I. Slou eniny vzorce I jsou prosp Ün jako inhibitory 5.alfa.-redukt z.\
Description
Předkládaný vynález se týká způsobu (lH)-benzo[c]chinolizin-3-onových derivátů obecného vzorce I, který zahrnuje pouze tři kroky a používá, jako výchozí látky, obchodně dostupné nebo snadno připravitelné sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce I, jak bude dále definován, jsou známé jako inhibitory 5a-reduktáz, vhodné k léčbě chorobných změn, zprostředkovaných enzymy (například akné, holohlavosti, rakoviny prostaty a zbytnění prostaty u mužů a hirsutismu u žen) (viz mezinárodní přihlášku WO 9729107). Působí také jako regulátory rostlinného růstu.
Jak je popsáno ve výše zmíněné patentové přihlášce, až do nynějška se sloučeniny o vzorci I
(I), vyrábějí způsobem zahrnujícím různé kroky a vycházejícím ze sloučeniny vzorce II
V tomto způsobu je amidová skupina sloučeniny II chráněna jako N-Boc-derivát, získaná sloučenina se redukuje, reaguje se silyloxydienem vytvářeným „in šitu“ a hydrolyzuje se k získání sloučeniny vzorce III
(III),
-1 CZ 291648 B6
Nakonec se zavádí dvojná vazba do polohy b reakcí s dichlordikyanchinonem, s odpovídajícími silylenolethery nebo oxidací s octanem rtuťnatým.
Jak je zřejmé, výše popsaný způsob zahrnuje mnoho kroků, tj. má negativní účinek na konečné 5 výtěžky požadovaných sloučenin.
Vzhledem k důležitosti těchto sloučenin jako inhibitorů 5a-reduktázy, je zájem zpřístupnit nové způsoby přípravy požadovaných sloučenin účinnější cestou zřejmý.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby (lH)-benzo[c]chinolizin-3-onových derivátů obecného vzorce I,
kde
Ri, R2, R3, R4 a R5, stejné nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny, sestávající zH, C|_8alkylu, C2_8alkenylu, C2_8alkinylu, cykloalkylu, arylu, heterocyklu, halogenu, CN, azido, NRR', 20 Ci-galkylaminoskupiny, Ci_8alkyloxyskupiny, aryloxyskupiny, COOR, CONRR' kde R a R', stejné nebo rozdílném, jsou zvoleny ze skupiny sestávající z H, Ci_8alkylu, cykloalkylu, arylu, heterocyklu, arylCi_8alkylu;
substituent Q je zvolen ze skupiny, sestávající zjednoduché vazby, C^alkylu, C2_8alkenylu, 25 C2_8alkinylu, cykloalkylu, CO, CONR, NR, kde R odpovídá dříve uvedené definici;
substituent W je zvolen ze skupiny, sestávající z H, Ci_8alkylu, C2_8alkenylu, C2_8alkinylu> cykloalkylu, trifluormethylu, Ci_8alkoxyskupiny, Ci_salkoxyCi_8alkylu, arylCi_8alkylu, arylu, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, Ci_8alkylkarbonylu, arylkarbonylu, arylkarboxylu, arylkarboxy30 amidu, halogenu, CN, NRR', Ci_8alkylaminoskupiny a heterocyklu, kde skupiny alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, arylu a heterocyklu mohou být substituovány;
n je celé číslo od 1 do 4;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, přičemž se vychází z obchodně dostupných, nebo snadno připravitelných sloučenin a tento způsob zahrnuje pouze tři kroky.
Podle předkládaného vynálezu ve sloučeninách o vzorci I skupiny Ci_8alkylu, C2_galkenylu a C2_8alkinylu představují rovné nebo větvené alkylové radikály, jako například: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, ethylen, propen, buten, isobuten, acetylen, propin, butin a podobně.
Výraz „cykloalkyl“ představuje: cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norboman, canfan, adamantan.
Výraz „aryl“ představuje: fenyl a naftyl.
Výraz „heterocykl“ představuje zejména: nasycené nebo aromatické heterocyklv. obsahující jeden nebo více dusíkových atomů, konkrétněji: pyridin, imidazol, pyrrol, indol, triazoly, pyrrolidin, piperidin.
Halogenem se míní fluor, chlor, brom a jod.
Substituenty výše uvedené skupiny W jsou s výhodou: halogen, OR, fenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', C]_8alkyl (kde R a R' odpovídají již dříve uvedené definici).
Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje výrobu sloučenin o vzorci I, kde:
Q = jednoduchá vazba, CO, CONR, NR (kde R odpovídá dříve uvedené definici), W = H, F, Cl, Br, Me, t-butyl, Ci_8alkoxyskupina, 2,5-dímethylhexyl, trífluormethyl, 2,5-di(trifluormethyl)fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-fluorofenyl, fenyl, fenylCi_8alkyl, Cj_8alkylkarbonyl, fenylkarbonyl.
njelnebo2.
Ri, R2, R3, Ri a R5 = H, Me, CN, fenyl, COOR, CONRR' (kde R a R' odpovídají již dříve uvedené definici).
Z farmaceuticky přijatelných esterů a solí podle tohoto vynálezu mohou být zmíněny následující: hydrochlorid, síran, citrát, mravenčan, fosforečnan.
Specifickými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou:
2.3.5.6- tetrahydro-/7ř/)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-8-methyl-(77^-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4-methyl-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l-methyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(7.ř/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,8-dimethyl-(7í/)-benzo[c]chinolízin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l-methyl-(77#-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4-dimethyl-/7ř/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-6-methyl-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-6-methyl-(7í()-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-6,8-dimethyl-/7f/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6-dimethyl-(7Z#-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,6-dimethyl-/777)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimethyl-/77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6,8-trimethyl-f7ZZ)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,6-dimethyl-f7//)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4,6-trimethyl-/777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5-methyl-(77^-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5-methyI-<7J/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5,8-dimethy l-(7 H)-be nzo [c ] chinol izin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5-dimethyl-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,5-dimethyl-(7.ř7)-benzo[c]chinolizin-3-on;
-3 CZ 291648 B6
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimethyl-(77#-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,8-trimethyl-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,5-dimethyl-(7/()-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4,5-trimethyl-(7/#-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6-dimethyl-(72#-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimethyl-(77ú-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6,8-tnmethyl-/J27/-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6-trimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimethyl-/777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,5,6-trimethyl-('777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,5,6-trimethyl-/77/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6,8-tetramethyl-(77#-benzo[c]chinolizin-3-on.
Podle vynálezu mohou být výše uvedené sloučeniny o vzorci I vyrobeny tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce II a III:
R3 (II) (III), kde Rb R2, R3, R4, R5, W, Q a n odpovídají dříve uvedené definici.
Sloučeniny (II) a (III) jsou obchodně dostupné, anebo mohou být připraveny známými postupy.
Jak je zřejmé ze schématu 1, výroba sloučenin I podle vynálezu zahrnuje N-alkylaci thioamidu III vinylketonem II za vzniku 7V-alkylovaného thioamidu IV v přítomnosti silné, ne však nukleofilní báze. Reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, THF) při teplotě mezi 0 a 30 °C po dobu dvou až čtyř hodin. Ještě výhodněji se vinylketon přidává k thioamidu přerušovaně.
Charakteristiky báze jsou pro účinnost reakce nejdůležitější: silné nukleofilní báze samozřejmě vyvolávají polymerizaci vinylketonu, zatímco se slabými bázemi nedochází k reakci. Upřednostňovanými bázemi, majícími výše charakteristicky, jsou: K2CO3/18-crown-6 nebo diazabicykloundecen (DBU). JV-alkylovaný thioamid IV se poté methyluje na atomu síry k poskytnutí sole V, která se obvykle neizoluje, ale ponechá se reagovat s bází za vzniku konečné sloučeniny. Také pro tento krok jsou reakční podmínky (teplota a doba reakce) a typ báze důležité.
Nejlepší výsledky byly dosaženy za použití dimethylsulfátu jako methylačního činidla, silné, ne však nukleofilní báze (např. DBU) a při provádění reakce při teplotě varu pod zpětným chladičem (refluxu) v organickém rozpouštědle (například v toluenu) po dobu 30 minut až 1 hodiny.
Syntéza dvou sloučenin vzorce I je popsána v následujících příkladech k lepšímu dokreslení vynálezu.
-4CZ 291648 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 6-chlor-l(3-oxo-l-pentyl)-(77^-3,4-dihydrochinolin-2-thionu [sloučenina IV, kde (QW)n = Cl, R, = R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me]
Ethylvinylketon (sloučenina II, kde Ri = R5 = H, R2 = Me) (340 ml, 3,42 mmol) se přidá pod dusíkovou atmosféru a za ochlazování na 0 °C k míchané suspenzi 6-chloro-(777)-3,4-dihydrochinolin-2-thionu (sloučenina III, kde (QW)n = Cl, R3 = R4 = H) (450 ml, 2,28 mmol), bezvodého K2CO3 (692 mg, 5,01 mmol) a 18-crown-6 (60 mg, 0,23 mmol) v bezvodém THF (41 ml). Suspenze se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a po 30 minutách míchání se ochladí na 0 °C a přidá se další díl ethylvinylketonu (3,42 mmol). Po 1 hodině při teplotě místnosti se suspenze opět ochladí na 0 °C a přidá se k ní poslední díl ethylvinylketonu (3,42 mmol). Po 1 hodině při teplotě místnosti je reakce skončena. Reakční směs se zfiltruje přes nízkou vrstvu bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý olej se chromatografuje (soustava ethylacetát:petrolether 1:9, R/= 0,29) k poskytnutí čistého 6-chloro-l-(3-oxo-l-pentyl)-(lH}-3,4dihydrochinolin-2-thionu [sloučenina IV, kde (QW)n = Cl, Rj = R3 = R4 = R5 H, R2 = Me] (277 mg, 45%) jako světle žluté pevné látky (o tep. tání 68-70 °C).
Jinou možností je rozpuštění thioamidu 3 (450 mg, 2,28 mmol) v 5 ml bezvodého THF, přidání DBU (69 ml, 0,46 mmol) a po ochlazení na 0 °C přidání ethylvinylketonu 2 (275 ml, 2,76 mmol) po kapkách a za míchání pod dusíkovou atmosférou. Po 2,5 hod při 0 °C se přidá další díl ethylvinylketonu (113 ml, 1,38 mmol), reakce se ponechá další hodinu při 0 °C a poté se rozpouštědlo odpaří, zbylý olej se zředí pomocí CH2C12 (30 ml), promyje 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem NaHCO3 a vodou. Organická vrstva se suší průchodem přes síran sodný, poté se zfiltruje a odpaří. Získaný surový olej se chromatografuje stejným způsobem, jaký byl popsán výše. Sloučenina IV je takto získána v podobě směsi s nezreagovaným thioamidem 3 v poměru 1,6:1. Vypočítaný výtěžek vzhledem ke sloučenině IV je 35%.
Příklad 4
Výroba 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(7/()-benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina I, kde (QW)n = Cl, Ri = R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me].
K roztoku 6-chloro-l-(3-oxo-l-pentyl)-f7f/)-3,4-dihydrochinolin-2-thionu [sloučenina IV, kde (QW)n = Cl, Ri = R3 = R4 = R5 H, R2 = Me] (250 mg, 0,93 mmol) v bezvodém toluenu (3 ml) se přidá Me2SO4 (149 ml, 1,57 mmol) za míchání a pod dusíkovou atmosférou. Roztok se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem a po 5 minutách se začíná oddělovat červený olej. Po dalších 10 minutách se k vařiči dvoufázové reakční směsi po kapkách přidá DBU (235 ml, 1,57 mmol), což v několika minutách vyvolá ztmavnutí směsi. Var pod zpětným chladičem (reflux) se udržuje 20 minut, poté se roztok ochladí na teplotu místnosti, naředí se dichlormethanem (50 ml), promyje se 50 ml vody a vysuší se průchodem přes síran sodný. Po zfiltrování a odpaření rozpouštědla se zbylý tmavý olej chromatografuje (směs ethylacetát:petrolether v poměru 1:1, Rf=0,28) k poskytnutí čistého 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-('7/7)-benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina I, kde (QW)„ = Cl, Rj = R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me] (90 mg, 41%) jako oleje, který se stáním mění v pevnou látku (tepl. tání 112-114 °C).
-5CZ 291648 B6
Příklad 3
Výroba 6-chloro-l-(3-oxo-l-pentyl)-(77í)-3,4-dihydrochinolin-2-thionu [sloučenina 4, kde (QW)n = Me, R] = R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me]
Ethylvinylketon (sloučenina II, kde Ri = R5 = H, R2 = Me) (380 ml, 3,81 mmol) se přidá pod dusíkovou atmosférou a za ochlazování na 0 °C k míchané suspenzi 6-chloro-(7/7)-3,4-dihydrochinolin-2-thionu (sloučenina III, kde (QW)n = Me, R3 = R4 H) (500 ml, 2,82 mmol), bezvodého K2CO3 (900 mg, 6,5 mmol) a 18-crown-6 (89 mg, 0,28 mmol) v bezvodém THF (47 ml). Suspenze se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a po 60 minutách míchání se ochladí na 0 °C a přidá se další díl ethylvinylketonu (3,81 mmol). Po 2 hodinách při teplotě místnosti je reakce skončena. Reakční směs se zfiltruje přes tenkou vrstvu bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý olej se chromatografuje (soustava ethylacetát: petrolether 1:9, Rf= 0,23) k poskytnutí čistého 6-chloro-l-(3-oxo-l-pentyl)-(lH)-3,4-dihydrochinolin-2-thionu [sloučenina IV, kde (QW)n = Me, Ri = R3 = R4 = R5 = H, R2 Me] (500 mg, 68%) jako bílé pevné látky (o tepl. tání 70-71 °C).
Příklad 4
Výroba 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(7Z()-benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina I, kde (QW)n = Me, Rj = R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me].
K roztoku 6-chloro-l-(3-oxo-l-pentyl)-(77^-3,4-dihydrochinolin-2-thionu [sloučenina IV, kde (QW)n = Me, Ri = R3= R» = R5 = H, R2 = Me] (350 mg, 1,40 mmol) v bezvodém toluenu (4 ml) se přidá Me2SO4 (227 ml, 2,40 mmol) za míchání a pod dusíkovou atmosférou. Roztok se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem a po 5 minutách se začíná oddělovat červený olej. Po dalších 15 minutách se k vařící dvoufázové reakční směsi po kapkách přidá DBU (365 ml, 2,40 mmol), což v několika minutách vyvolá ztmavnutí směsi. Var pod zpětným chladičem (reflux) se udržuje 20 minut, poté se roztok ochladí na teplotu místnosti, naředí se dichlormethanem (50 ml), promyje se 50 ml vody a vysuší se průchodem před síran sodný. Po zfiltrování a odpaření rozpouštědla se zbylý tmavý olej chromatografuje (směs ethylacetát:petrolether v poměru 1:1, Rf=0,29) k poskytnutí čistého 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(777)benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina I, kde (QW)n = Mel, R] = R3 = R4 = R5 = H, R2 - Me] (152 mg, 50%) jako oleje, který se stáním mění v pevnou látku (tepl. tání 143 až 145 °C).
-6CZ 291648 B6
Schéma 1
Claims (9)
1. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů obecného vzorce I (I), kde:
Ri, R2, R3, R4 a R5, stejné nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny, sestávající zH, C^alkylu, C2_8alkenylu, C2_8alkinylu, cykloalkylu, jímž je C3_8cykloalkyl, norboman, canfan či adamantan, arylu, jímž je naftyl či fenyl, heterocyklu, jímž jsou nasycené nebo aromatické heterocykly, obsahující jeden nebo více dusíkových atomů, kterým je pyridin, imidazol, pyrrol, indol, pyrrolidin, piperidin nebo triazoly, halogenu, jímž jsou fluor, chlor, brom a jod, CN, azido, NRR', Ci_8alkylaminoskupiny, Ci_8alkyloxyskupiny, aryloxyskupiny, zahrnující fenyloxyskupinu nebo naftyloxyskupinu, COOR, CONRR' kde R a R', stejné nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny sestávající zH, C^8alkylu, cykloalkylu, arylu, heterocyklu, arylCi-salkylu, kde tyto skupiny odpovídají výše uvedené definici;
substituent Q je zvolen ze skupiny, sestávající zjednoduché vazby, Ci_8alkylu, C2_8alkenylu, C2_salkinylu, cykloalkylu podle výše uvedené definice, CO, CONR, NR, kde R odpovídá dříve uvedené definici;
substituent W je zvolen ze skupiny, sestávající zH, Ci_8alkylu, C2_8alkenylu, C2_8alkinylu, trifluormethylu, Ct_8alkoxyskupiny, Ci-salkoxy-C^alkylu, Ct_8alkylkarbonylu, CN, NRR', Ci_8alkylaminoskupiny, cykloalkylu podle výše uvedené definice, arylC]_8alkylu, arylu podle výše uvedené definice, aryloxyskupiny zahrnující fenyloxyskupinu nebo naftyloxyskupinu, arylaminoskupiny zahrnující fenylaminoskupinu nebo naftylaminoskupinu, arylkarbonylu zahrnujícího fenylakarbonyl nebo naftylkarbonyl, arylkarboxylu zahrnujícího fenylkarboxyl nebo naftylkarboxyl, arylkarboxyamidu zahrnujícího fenylkarboxyamid nebo naftylkarboxyamid, halogenu podle výše uvedené definice a heterocyklu podle výše uvedené definice, kde skupiny alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, arylu a heterocyklu mohou být substituovány halogenem podle výše uvedené definice, fenylem, Ci_8alkylem nebo skupinami OR, NRR', CN, COOR, COONRR', přičemž R a R' odpovídají výše uvedené definici;
n je celé číslo od 1 do 4;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, vyznačující se tím, že thioamid obecného vzorce III (ni), kde Q, W, n, R3 a R» odpovídají dříve uvedené definici, se alkyluje vinylketonem obecného vzorce II ai), kde Ri, R2 a R5 odpovídají dříve uvedené definici, k poskytnutí odpovídající sloučeniny obecné· (IV), »
kde všechny substituenty odpovídají drive uvedené definici, která se methyluje na atomu síry k poskytnutí sole obecného vzorce V (V), kde všechny substituenty odpovídají dříve uvedené definici, a Me je methyl která přímo reaguje s bází k poskytnutí požadované sloučeniny obecného vzorce I.
2. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 1, vyznačující se t í m , že reakce sloučenin II a III se provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné, ne však neukleofilní báze.
3. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že konečný krok cyklizace se provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné, ne však nukleofilní báze.
4. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 2, vyznačující se t í m, že bází je směs K2CO3/18-crown-6, anebo diazabicykloundecen, DBU.
5. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 3, vyznačující se t í m, že bází je diazabicykloundecen, DBU.
6. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároků 2, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
7. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 1 a 3, vyznačující se t í m , že methylačním činidlem je dimethylsulfát a rozpouštědlem je toluen při teplotě varu pod zpětným chladičem.
8. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 7, vyznačující se t í m, že celková doba reakce se pohybuje od 30 do 60 minut.
9. Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů podle nároku 1 až 8, vyznačující se t í m , že sloučeninou vzorce I je:
2.3.5.6- tetrahydro-(7/#-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-/7/()-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-8-methyl-f7f()-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4-methyl-f7/()-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l-methyl-(7//)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-f777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,8-dimethyl-(77#-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l-methyl-/7/()-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4-dimethyl-(777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
-9CZ 291648 B6
2.3.5.6- tetrahydro-6-methy I-/7/7)-benzo[c]ch inol izi n-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-6-methyl-(7.ř/)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-6,8-dimethyl-/777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6-dimethyl-/7/()-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,6-dimethyl-/7/^-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimethyl~/77#-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6,8-trimethyl-/7/Ú-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,6-dimethyl-<7/7)-benzo[c]chinoIizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4,6-trimethyl-<7/ú_benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5-methyl-/7/()-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5-methyl-/7/í)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5,8-dimethyl-/7/7)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5-dimethyl-(7/()-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,5-dimethyl-f7/()-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimethyl-f7//)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,8-trimethyl-/777)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,5-dimethyl-(7/#-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l,4,5-trimethyl-/7/7)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6-dimethyl-(7//)_benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimethyl-(7J7)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6,8-trirnethyl-/7/7)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6-trimethyl-f7ř7)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimethyl-(7/()-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-l ,5,6-trimethyl-/777)-benzo[c]chinolizin-3—on;
8-chlor-2,3,5,6-tetrahydro-l,5,6-trimethyl-(72#-benzo[c]chinolizin-3-on;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6,8-tetramethyl-(7fí/-benzo[c]chinolizin-3-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98114524 | 1998-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001434A3 CZ2001434A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ291648B6 true CZ291648B6 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=8232396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001434A CZ291648B6 (cs) | 1998-08-03 | 1999-07-23 | Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723850B1 (cs) |
| EP (1) | EP1102765B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002522435A (cs) |
| KR (1) | KR100624239B1 (cs) |
| CN (1) | CN1128148C (cs) |
| AT (1) | ATE250057T1 (cs) |
| AU (1) | AU751873B2 (cs) |
| BG (1) | BG65062B1 (cs) |
| BR (1) | BR9912870A (cs) |
| CA (1) | CA2338498C (cs) |
| CZ (1) | CZ291648B6 (cs) |
| DE (1) | DE69911430T2 (cs) |
| DK (1) | DK1102765T3 (cs) |
| EA (1) | EA003997B1 (cs) |
| EE (1) | EE04642B1 (cs) |
| ES (1) | ES2203169T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0103241A3 (cs) |
| IL (2) | IL141212A0 (cs) |
| NO (1) | NO20010559L (cs) |
| NZ (1) | NZ509243A (cs) |
| PL (1) | PL198963B1 (cs) |
| PT (1) | PT1102765E (cs) |
| SI (1) | SI1102765T1 (cs) |
| SK (1) | SK285438B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100286T2 (cs) |
| UA (1) | UA67787C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000008019A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200100365B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| SI2489659T1 (en) * | 2004-06-24 | 2018-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| US8354427B2 (en) * | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| WO2007075901A2 (en) * | 2005-12-24 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters |
| LT1993360T (lt) | 2005-12-28 | 2017-06-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma |
| SG10201504084QA (en) | 2009-03-20 | 2015-06-29 | Vertex Pharma | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| JP5918256B2 (ja) * | 2010-12-14 | 2016-05-18 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | ストリゴラクタム誘導体および植物成長調節剤としてのこれらの使用 |
| AU2013226076B2 (en) | 2012-02-27 | 2017-11-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| MX370450B (es) | 2014-10-07 | 2019-12-13 | Vertex Pharma | Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia de transmembrana en fibrosis quistica. |
| CN105001216B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-03-01 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种喹嗪酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| FR2696465B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IT1286545B1 (it) * | 1996-02-09 | 1998-07-15 | Antonio Guarna | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
| JPH09316076A (ja) * | 1996-05-24 | 1997-12-09 | Nippon Paper Ind Co Ltd | ９−置換プリン誘導体及びその抗ウイルス剤としての用途 |
-
1999
- 1999-07-23 CZ CZ2001434A patent/CZ291648B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 DE DE69911430T patent/DE69911430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 US US09/743,373 patent/US6723850B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 PT PT99941269T patent/PT1102765E/pt unknown
- 1999-07-23 JP JP2000563652A patent/JP2002522435A/ja active Pending
- 1999-07-23 AU AU63123/99A patent/AU751873B2/en not_active Ceased
- 1999-07-23 TR TR2001/00286T patent/TR200100286T2/xx unknown
- 1999-07-23 ES ES99941269T patent/ES2203169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 WO PCT/EP1999/005277 patent/WO2000008019A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-23 EE EEP200100060A patent/EE04642B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 BR BR9912870-5A patent/BR9912870A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-23 KR KR1020017000325A patent/KR100624239B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 PL PL345802A patent/PL198963B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 CN CN99809204A patent/CN1128148C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 HU HU0103241A patent/HUP0103241A3/hu unknown
- 1999-07-23 EA EA200100213A patent/EA003997B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 CA CA002338498A patent/CA2338498C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 AT AT99941269T patent/ATE250057T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 IL IL14121299A patent/IL141212A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-23 UA UA2001020777A patent/UA67787C2/uk unknown
- 1999-07-23 EP EP99941269A patent/EP1102765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 SI SI9930419T patent/SI1102765T1/xx unknown
- 1999-07-23 SK SK167-2001A patent/SK285438B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 DK DK99941269T patent/DK1102765T3/da active
- 1999-07-23 NZ NZ509243A patent/NZ509243A/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-12 ZA ZA200100365A patent/ZA200100365B/en unknown
- 2001-01-30 BG BG105198A patent/BG65062B1/bg unknown
- 2001-02-01 IL IL141212A patent/IL141212A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 NO NO20010559A patent/NO20010559L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2748026A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CZ291648B6 (cs) | Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů | |
| EP0880520B1 (en) | Benzo [c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alpha-reductases inhibitors | |
| AU6328399A (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate) | |
| Riepl et al. | Improved Synthesis of Indirubin Derivatives by Sequential Build‐Up of the Indoxyl Unit: First Preparation of Fluorescent Indirubins | |
| RU2105007C1 (ru) | Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов | |
| HRP20020143B1 (en) | Ðew process for the preparation of spiro [(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-one derivatives | |
| MXPA01000869A (en) | Process for the synthesis of (1h | |
| HK1037368B (en) | Process for the synthesis of (1h)-benzo[c]quinolizin-3-ones derivatives | |
| JPH07509240A (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| RU2003129723A (ru) | Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100723 |