RU2003129723A

RU2003129723A - Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе

Info

Publication number: RU2003129723A
Application number: RU2003129723/04A
Authority: RU
Inventors: Михаил Алексеевич Кирпиченок (RU); Михаил Алексеевич Кирпиченок; Дмитрий Владимирович Генис (RU); Дмитрий Владимирович Генис; Олег Геннадьевич Родин (RU); Олег Геннадьевич РОДИН; Александр Николаевич Соловьев (RU); Александр Николаевич Соловьев; Валерий Сергеевич Кочубей (RU); Валерий Сергеевич Кочубей; Владимир Николаевич Саеков (RU); Владимир Николаевич Саеков
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Асинэкс Медхим" (RU); Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим"
Priority date: 2003-10-07
Filing date: 2003-10-07
Publication date: 2005-03-27
Also published as: RU2267485C2

Claims

1. Производные 3-аминометилхинолона-2 формулы (1)

в которой R₁=Н или Alk;

R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂О-; 3,4-СН₂-; 2,3-(СН₂)₄-; 4-OCF₃; -CONR₁R₂; -SO₂NR₁R₂; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 4-ОСН₃; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R₃=Н или СН₃;

X выбран из Н; 6-(C₁-C₃)Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C₁-C₂)Alk; 8-(C₁-C₂)Alk; 6,7-CH₂-CH₂-; 6-(C₁-C₂)OAlk; 6-OCF₃; 6-OPh; 7-(C₁-C₂)OAlk; 7-SCH₃; 6,7-OCH₂O-; 6,7-OCH₂CH₂O-; 5,6,7-ОСН₃; 6-F.

2. Производные 3-аминометилхинолона-2 по п.1, выбранные из:

3-[(2,4-диметоксифениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(4-этоксифениламино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она;

3-[1-(2,4-диметоксифениламино)-этил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

3-(бензо-[1,3]-диоксолил-5-аминометил)-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(1Н-индазолил-5-амино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

6-метил-3-(хинолил-5-аминометил)-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2-хлорфениламино)-метил]-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(3-метокси-4-тетразолилфениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3-[(2-метил-4-нитрофениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3-{[2-морфолил-4-карбонил)фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3-[(4-феноксифениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3{[4-пиролидин-1-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2,4-диметилфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(5-хлор-2-метоксифениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(4-метоксифениламино)-метил]-6-трифторметокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(3-фтор-4-метилфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[1-(4-этоксифениламино)-этил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(3,4-диметоксифениламино)-метил]-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она;

3-(бензо[1,3]-диоксолил-5-аминометил)-7метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она;

6-третбутил-3-{[4-(пироллидин-1-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2,4-диметоксифениламино)-метил]1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она;

7-[(4-метилсульфанилфениамино)-метил-5H-[1,3]диоксоло[4,5g]хинолин-6-она;

7-(хинолинил-5-аминометил)-5H-[1,3]диоксоло[4,5g]хинолин-6-она.

3. Производные З-аминометилхинолона-2 формулы (2)

в которой R₁=Н или Alk;

R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂O-; 3,4-СН₂-; 2,3-(СН₂)₄-; 4-OCF₃; -CONR₁R₂; -SO₂NR₁R₂; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 4-ОСН₃; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R₃=Н или СН₃;

X и У являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН₃; 6,8-СН₃; 5,8-СН₃; 5,7-СН₃; 6,7-СН₃; 6,7-ОСН₃; 6-СН_з, 7-Cl.

4. Производные 3-аминометилхинолона-2 по п.3, выбранные из:

7-хлор-3-(4-метоксифениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

7-хлор-6-метил-3-(о-толиламинометил)-1Н-хинолин-2-она;

3-[(4-метоксибифенилил-3-амино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил-6-амино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(1Н-индазолил-5-амино)-метил]-5,7-диметил-1Н-хинолин-2-она.

5. Производные 3-аминометилхинолона-2 формулы (3)

в которой R₁=Н или Alk;

r₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂О-; 3,4-ОСН₂O-; 3,4-СН₂-; 2,3-(СН₂)₄-; 4-OCF₃; -CONR₁R₂; -SO₂NR₁R₂; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 4-ОСН₃; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R₃=Н или СН₃.

6. Способ получения производных 3-аминометилхинолона-2 по пп.1, 3 или 5, содержащий следующие стадии:

а) синтез 2-хлорхинолин-3-карбальдегидов, включающий получение формилирующей смеси Вильсмейера путем взаимодействия диметилформамида и POCl₃ при охлаждении, добавление к полученной смеси Вильсмейера замещенного ацетанилида, выдержку этой реакционной смеси при комнатной температуре, ее нагрев до 90-100°С и выдержку при этой температуре 8-24 ч с последующим гидролизом в большом избытке мелкоизмельченного льда;

б) гидролиз до 2-хинолон-3-карбальдегида путем кипячения соединения, полученного на стадии а), в 80-90% уксусной кислоте в течение 4-12 ч, охлаждения реакционной смеси, отделения и промывки осадка;

в) синтез оснований Шиффа путем взаимодействия продукта, полученного на стадии б), при нагревании до 100-120°С в присутствии первичного амина, взятого в избытке, в среде диметилформамида;

г) восстановление оснований Шиффа, полученных на предыдущей стадии.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве исходных замещенных ацетанилидов используют соединения, содержащие электронодонорные заместители в бензольном кольце.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве исходных замещенных ацетанилидов используют соединения, содержащие слабые электроноакцепторные заместители в бензольном кольце.

9. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что добавление замещенного ацетанилида к смеси Вильсмейера осуществляют небольшими порциями при интенсивном перемешивании и охлаждении.

10. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что добавление замещенного ацетанилида к смеси Вильсмейера осуществляют небольшими порциями при температуре около 50°С.

11. Способ по любому из пп.6-10, отличающийся тем, что продукт, полученный на стадии а), перед подачей на стадию б) подвергают очистке путем перекристаллизации из ацетона, хлороформа или этилацетата.

12. Способ по любому из пп.6-11, отличающийся тем, что продукт, полученный на стадии б), перед подачей на стадию в) подвергают очистке путем перекристаллизации из уксусной кислоты или диметилформамида.

13. Способ по любому из пп.6-12, отличающийся тем, что для получения 1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида продукт, полученный на стадии б), растворяют при нагревании в метаноле, добавляют к нему раствор щелочи и йодистый метил, кипятят, осадок отфильтровывают и промывают.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что осадок очищают перекристаллизацией в ацетонитриле и направляют на стадию в).

15. Способ по любому из пп.6-14, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего реагента на стадии г) используют комплексный гидрид.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что в качестве комплексного гидрида используют боргидрид натрия, цианоборгидрид, триацетоборгидрид натрия или диборан.

17. Способ по любому из пп.6-16, отличающийся тем, что целевой продукт после стадии г) очищают перекристаллизацией из спирта.

18. Биологически активное соединение, ингибирующее NO-синтетазу, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного компонента соединение по любому из пп.1-5.

19. Фармацевтическая композиция, ингибирующая NO-синтетазу, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит соединение по любому из пп.1-5.